Virpas

INSTRUKCJA dot. stosowania leku VİRPAS (VIRPAS)

Skład:

substancje czynne: ledipasvir, sofosbuvir;

1 tabletka powlekana zawiera 90 mg ledipasviru i 400 mg sofosbuviru;

substancje pomocnicze: kopovidon, laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa só kroskarboksymetylowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka tabletki: Opadry II Brown (85F565071).

Postać leku.

Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, brązowe, o kształcie owalnym z ryflowaniem, z oznaczeniem „SL” po jednej stronie i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

Kod ATX: J05A P51.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Ledipasvir – inhibitor WZW oddziałujący na białko NS5A WZW, konieczne do replikacji RNA oraz składania wirionów WZW. Ponieważ NS5A nie wykazuje aktywności enzymatycznej, potwierdzenie biochemiczne inhibicji NS5A pod wpływem ledipaswiru do tej pory nie jest możliwe. Badania in vitro dotyczące selektywnej i krzyżowej oporności wykazały, że ledipasvir działa na NS5A jako na cel swojego działania.

Sofosbuwir – inhibitor RNA-zależnej RNA polimerazy NS5B WZW o działaniu pan-genotypowym, niezbędnym do replikacji wirusa.

Sofosbuwir to postać prolekowej nukleotydowej, która w wyniku metabolizmu wewnątrzkomórkowego przekształca się w farmakologicznie aktywny analog trójfosforanu urydyny (GS-461203), mogący być włączony do RNA WZW przez polimerazę NS5B i pełnić rolę terminatora syntezy. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuviru) nie jest inhibitorem DNA- i RNA-polimeraz człowieka oraz nie jest inhibitorem mitochondrialnej RNA polimerazy.

Działanie przeciwwirusowe

Wartości EC50 ledipaswiru i sofosbuviru wobec pełnych lub chimerowych replikonów kodujących sekwencje NS5A i NS5B w kulturach klinicznych przedstawiono w tabeli 1. Dodanie surowicy krwi człowieka w stężeniu 40% nie wpływało na działanie przeciwwirusowe sofosbuviru, jednakże 12-krotnie obniżało działanie przeciwwirusowe ledipaswiru wobec replikonów WZW genotypu 1a.

Tabela 1. Aktywność ledipaswiru i sofosbuviru wobec chimerowych replikonów

a Replikony przejściowe zawierające NS5A lub NS5B wyizolowane od pacjentów.

b Chimerne replikony niosące geny NS5A genotypów 2b, 5a, 6a i 6e wykorzystywano w badaniach ledipaswiru, a chimerne replikony niosące geny NS5B genotypów 2b, 5a lub 6a wykorzystywano w badaniach sofosbuviru.

Odporność

W kulturach komórkowych

Replikony HCV o obniżonej wrażliwości na ledipaswir wyselekcjonowano w kulturach komórkowych dla genotypów 1a i 1b. Obniżona wrażliwość na ledipaswir była związana z pierwotną substytucją NS5A Y93H w genotypach 1a i 1b. Ponadto u replikonów w składzie genotypu 1a pojawiła się substytucja Q30E. Mutageneza miejscowa RAV NS5A wykazała, że substytucjami prowadzącymi do >100- i ≤1000-krotnej zmiany wrażliwości na ledipaswir są substytucje Q30H/R, L31I/M/V, P32L oraz Y93T w genotypie 1a oraz P58D i Y93S – w genotypie 1b; substytucjami prowadzącymi do >1000-krotnej zmiany są M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S w genotypie 1a oraz A92K i Y93H – w genotypie 1b.

Replikony HCV o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir wyselekcjonowano w kulturach komórkowych dla różnych genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Obniżona wrażliwość na sofosbuvir była związana z pierwotną substytucją NS5B S282T w replikonach wszystkich badanych genotypów. Mutageneza miejscowa zmodyfikowanego fragmentu S282T w replikonach 8 genotypów doprowadziła do obniżenia wrażliwości na sofosbuvir 2–18-krotnie oraz do zmniejszenia zdolności do replikacji wirusowej o 89–99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim.

W badaniach klinicznych, genotyp 1

Wyniki analizy łącznej pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuvir w badaniach III fazy (ION-3, ION-1 i ION-2) wykazały, że 37 pacjentów (29 z genotypem 1a i 8 z genotypem 1b) spełniało kryteria analizy oporności ze względu na niepowodzenie wirusologiczne lub przedwczesne zakończenie przyjmowania badanego leku przy zawartości RNA HCV >1000 IU/ml. Dane głębokiego sekwencjonowania NS5A i NS5B poziomu wyjściowego (limit wykrywalności analizy 1%) uzyskano odpowiednio dla 37/37 i 36/37 pacjentów.

Warianty NS5A związane z opornością (RAV) stwierdzono poziomu wyjściowego w izolatach u 29/37 pacjentów (22/29 – genotyp 1a i 7/8 – genotyp 1b), którzy nie osiągnęli trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR). Spośród 29 pacjentów z genotypem 1a, kwalifikujących się do analizy oporności, u 22 z 29 (76%) pacjentów stwierdzono jeden lub więcej RAV NS5A w pozycjach K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u pozostałych 7/29 pacjentów w momencie niepowodzenia nie wykryto żadnego RAV NS5A. Najczęstsze warianty to Q30R, Y93H i L31M. Spośród 8 pacjentów z genotypem 1b, kwalifikujących się do analizy oporności, u 7/8 (88%) pacjentów stwierdzono jeden lub więcej RAV NS5A w pozycjach L31 i Y93 w momencie niepowodzenia, podczas gdy u 1/8 pacjentów w momencie niepowodzenia nie wykryto RAV NS5A. Najczęstszy wariant to Y93H. Spośród 8 pacjentów, u których w momencie niepowodzenia nie stwierdzono RAV NS5A, 7 pacjentów przebyło 8-tygodniowy cykl leczenia (n = 3 z ledipaswir/sofosbuvir; n = 4 z ledipaswir/sofosbuvir + rybawiryna) i 1 pacjent przebył cykl leczenia ledipaswir/sofosbuvir trwający 12 tygodni. W analizie fenotypów stwierdzono, że izolaty pacjentów, u których w momencie niepowodzenia wykryto RAV NS5A, poziomu wyjściowego charakteryzowały się obniżoną wrażliwością na ledipaswir od 20 do co najmniej 243 razy (najwyższa badana dawka). Mutageneza miejscowa zmodyfikowanych fragmentów Y93H obu genotypów 1a i 1b oraz zmodyfikowanych fragmentów Q30R i L31M genotypu 1a doprowadziła do obniżonej wrażliwości na ledipaswir (wielokrotność zmian EC50 – od 544 do 1677 razy).

Zmodyfikowany fragment S282T w NS5B, określający oporność na sofosbuvir, nie został zarejestrowany w żadnym izolacie przy niepowodzeniu wirusologicznym w badaniach III fazy. Jednak substytucję NS5B S282T w połączeniu z substytucjami NS5A L31M, Y93H i Q30L stwierdzono u jednego pacjenta z niepowodzeniem po 8 tygodniach leczenia ledipaswir/sofosbuvir w badaniu II fazy (LONESTAR). Ten pacjent w dalszym ciągu przebył ponowny cykl leczenia ledipaswir/sofosbuvir + rybawiryna przez 24 tygodnie i osiągnął SVR po zakończeniu leczenia.

W badaniu SIRIUS u 5 pacjentów z wirusem genotypu 1 odnotowano nawrót infekcji po leczeniu ledipaswir/sofosbuvir z jednoczesnym stosowaniem rybawiryny lub bez niej. RAV NS5A podczas nawrotu występowały u 5/5 pacjentów (przy genotypie 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; przy genotypie 1b: Y93H [n = 3]).

W badaniu SOLAR-1 u 13 pacjentów z wirusem genotypu 1 odnotowano nawrót infekcji po leczeniu ledipaswir/sofosbuvir z jednoczesnym stosowaniem rybawiryny. RAV NS5A podczas nawrotu występowały u 11/13 pacjentów (przy genotypie 1a: wyłącznie Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; przy genotypie 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

W badaniach klinicznych, genotyp 2, 3, 4, 5 i 6

RAV NS5A: żaden pacjent zakażony genotypem 2 nie miał nawrotu w trakcie badania klinicznego, więc dane dotyczące RAV NS5A w momencie niepowodzenia są niedostępne.

U pacjentów zakażonych genotypem 3, u których obserwowano niepowodzenie wirusologiczne, produkcja RAV NS5A (w tym zwiększenie liczby RAV obecnych poziomu wyjściowego) w większości przypadków nie była obserwowana w momencie niepowodzenia (n = 17).

Przy zakażeniu genotypem 4, 5 i 6 tylko niewielka liczba pacjentów została oceniona (łącznie 5 pacjentów z niepowodzeniem). Substytucja NS5A Y93C pojawiła się u jednego pacjenta (genotyp 4), podczas gdy RAV NS5A obecne poziomu wyjściowego obserwowano w momencie niepowodzenia u wszystkich pacjentów.

RAV NS5B: substytucja NS5B S282T pojawiła się u HCV w 1/17 przypadków niepowodzenia przy genotypie 3 oraz u HCV w 1/3, 1/1 i 1/1 przypadków niepowodzenia przy genotypach 4, 5 i 6 odpowiednio.

Wpływ wariantów związanych z opornością HCV poziomu wyjściowego na wyniki leczenia

Genotyp 1

Przeprowadzono analizę w celu zbadania związku między RAV NS5A poziomu wyjściowego a wynikami leczenia. Wyniki analizy łącznej w badaniach III fazy wykazały, że u 16% pacjentów poziomu wyjściowego stwierdzono obecność RAV NS5A za pomocą sekwencjonowania populacyjnego lub głębokiego niezależnie od podtypu. RAV NS5A poziomu wyjściowego były bardziej wyrażone u pacjentów, u których zarejestrowano nawrót w badaniach III fazy.

Po 12-tygodniowym leczeniu ledipaswir/sofosbuvir bez rybawiryny u pacjentów, którzy byli leczeni (grupa 1 badania ION-2), u 4/4 pacjentów z RAV NS5A poziomu wyjściowego, u których wielokrotność zmian przy zastosowaniu ledipaswiru była ≤100, osiągnięto SVR. W tej samej grupie leczenia u wszystkich pacjentów z RAV NS5A, u których wielokrotność zmian była >100, nawrót wystąpił u 4/13 (31%) w porównaniu z 3/95 (3%) u pacjentów bez RAV poziomu wyjściowego lub RAV, które zawierały wielokrotność zmian ≤100.

Po 12-tygodniowym cyklu leczenia ledipaswir/sofosbuvir z rybawiryną u pacjentów z kompensowaną postacią marskości wątroby (SIRIUS, n = 77), którzy byli leczeni, 8/8 pacjentów z RAV NS5A poziomu wyjściowego, które prowadziły do >100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na ledipaswir, osiągnęło SVR12.

Grupa RAV NS5A, które prowadziły do >100-krotnego przesunięcia i obserwowane u pacjentów, to następujące substytucje w genotypie 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) lub w genotypie 1b (Y93H). Odsetek takich RAV NS5A poziomu wyjściowego, wykrytych metodą głębokiego sekwencjonowania, wahał się od bardzo niskiego (limit wykrywalności analizy wynosi 1%) do wysokiego (główna część populacji z wyselekcjonowanymi próbkami osocza).

Substytucja S282T, związana z opornością na sofosbuvir, nie została wykryta w sekwencji NS5B poziomu wyjściowego u żadnego pacjenta w badaniach III fazy, zarówno w sekwencjonowaniu populacyjnym, jak i głębokim. SVR osiągnięto u 24 pacjentów (n = 20 – w przypadku L159F + C316N; n = 1 – w przypadku L159F i n = 3 – w przypadku N142T), u których poziomu wyjściowego obecne były warianty związane z opornością na inhibitory nukleozydowe NS5B.

Po 12-tygodniowym leczeniu ledipaswir/sofosbuvir z rybawiryną u pacjentów po przeszczepieniu wątroby z kompensowanym stanem choroby wątroby (SOLAR-1) u żadnego (n = 8) z pacjentów, u których poziomu wyjściowego obecne były RAV NS5A prowadzące do wielokrotności zmian przy zastosowaniu ledipaswiru >100, nie odnotowano nawrotów. Po przeprowadzonym leczeniu ledipaswir/sofosbuvir z rybawiryną przez 12 tygodni u pacjentów z dekompenzowanym stanem choroby (niezależnie od tego, czy przeszczepienie wątroby miało miejsce) u 3/7 pacjentów z RAV NS5A prowadzącymi do >100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na ledipaswir odnotowano nawrót w porównaniu do 4/68 pacjentów bez RAV poziomu wyjściowego lub z RAV prowadzącymi do ≤100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na ledipaswir.

Genotypy 2, 3, 4, 5 i 6

Ze względu na ograniczoność badań wpływ poziomu wyjściowego RAV NS5A na wynik leczenia pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (ZZW) genotypu 2, 3, 4, 5 lub 6 nie został w pełni oceniony. Nie zaobserwowano istotnych różnic w wynikach leczenia w przypadku obecności lub braku RAV NS5A poziomu wyjściowego.

Odporność krzyżowa

Ledipaswir był w pełni aktywny wobec substytucji S282T związanej z opornością w NS5B, podczas gdy wszystkie substytucje związane z opornością na ledipaswir w NS5A były w pełni wrażliwe na działanie sofosbuviru. Zarówno sofosbuvir, jak i ledipaswir były aktywne wobec substytucji związanych z opornością na inne klasy wirusowych leków bezpośredniego działania o różnych mechanizmach działania, np. nienukleozydowych inhibitorów NS5B i inhibitorów proteazy NS3. Substytucje NS5A, które determinują oporność na ledipaswir, mogą tłumić działanie przeciwwirusowe innych inhibitorów NS5A.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu ledipaswir/sofosbuvir przez pacjentów zakażonych HCV, mediana maksymalnej stężenia ledipaswiru w osoczu (Cmax) obserwowana była po 4,0 godziny po podaniu. Wchłanianie sofosbuviru było szybkie, mediana Cmax obserwowana była około 1 godzinę po przyjęciu. Mediana Cmax GS-331007 w osoczu obserwowana była po 4 godzinach po przyjęciu.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV ustalono, że w stanie stacjonarnym geometryczna średnia powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną w okresie obserwacji (AUC0–24) ledipaswiru (n = 2113), sofosbuviru (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) wynosiła odpowiednio 7290, 1320 i 12 000 ng•h/ml. Cmax ledipaswiru, sofosbuviru i GS-331007 w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 323, 618 i 707 ng/ml. AUC0–24 i Cmax GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów zakażonych HCV. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (n = 191), u pacjentów zakażonych HCV AUC0–24 i Cmax ledipaswiru były odpowiednio o 24% i 32% niższe. W zakresie dawek od 3 do 100 mg powierzchnia pod krzywą farmakokinetyczną <stężenie-czas> (AUC) ledipaswiru była proporcjonalna do dawki. W zakresie dawek od 200 do 400 mg AUC sofosbuviru i GS-331007 były niemal proporcjonalne do dawki.

Wpływ przyjęcia pokarmu

W porównaniu z stanem na czczo, jednorazowe przyjęcie ledipaswir/sofosbuvir z posiłkiem o umiarkowanym lub wysokim zawartości tłuszczu prowadziło do podwojenia AUC0–inf sofosbuviru, ale nieznacznie wpływało na Cmax sofosbuviru. Wskaźniki stężenia GS-331007 i ledipaswiru nie zmieniały się w obecności pokarmu dowolnego rodzaju. Dlatego lek Virpas można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Ledipaswir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w >99,8%. Po jednorazowym przyjęciu przez zdrowych ochotników 90 mg [14C]-ledipaswiru stosunek stężenia [14C]-ledipaswiru w krwi do osocza wynosił od 0,51 do 0,66.

Sofosbuvir wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w przybliżeniu w 61–65%, wiązanie nie zależy od stężenia leku w zakresie od 1 do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 w osoczu krwi człowieka było minimalne. Po jednorazowym przyjęciu przez zdrowych ochotników 400 mg [14C]-sofosbuviru stosunek stężenia [14C]-sofosbuviru w krwi do osocza wynosił około 0,7.

Biotransformacja

In vitro nie zaobserwowano wyraźnego metabolizmu ledipaswiru przez enzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 człowieka. Obserwowano powolny metabolizm oksydacyjny, którego mechanizm nie został wyjaśniony. Po jednorazowym przyjęciu [14C]-ledipaswiru w dawce 90 mg ekspozycja systemowa była określana niemal całkowicie przez lek pierwotny (>98%). Niezmieniony ledipaswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem.

Sofosbuvir podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie z powstaniem farmakologicznie aktywnego trifosforanu analogu nukleozydowego GS-461203. Aktywny metabolit nie został wykryty. Ścieżka metabolicznej aktywacji obejmuje kolejny hydrolizę składnika karboksylowo-estrowego, który ulega przekształceniu pod działaniem katepsyny A lub karboksylesterazy 1 człowieka oraz rozszczepienie fosforamidatu przez białko wiążące nukleotydy 1 z trójka histydynową z dalszym fosforylowaniem drogą biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Wynikiem defosforylacji jest powstanie metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie może być skutecznie fosforylowany, z obniżoną aktywnością wobec HCV in vitro. W składzie ledipaswir/sofosbuvir GS-331007 określa około 85% całkowitej ekspozycji systemowej.

Wydalanie

Po jednorazowym doustnym przyjęciu [14C]-ledipaswiru w dawce 90 mg średnie całkowite wydalanie [14C]-związków radioaktywnych z kałem i moczem wynosiło 87%, przy czym główna część związków radioaktywnych była wydalana z kałem (86%). Niezmieniony ledipaswir w składzie kału stanowił średnio 70% podanej dawki, metabolit oksydacyjny M19 stanowił 2,2% podanej dawki. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że wydalanie niezmienionego ledipaswiru z żółcią jest główną drogą eliminacji, a wydalanie z nerek – drogą wtórną (około 1%). Mediana okresu półtrwania eliminacji ledipaswiru u zdrowych ochotników po przyjęciu ledipaswir/sofosbuvir na czczo wynosiła 47 godzin.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu [14C]-sofosbuviru w dawce 400 mg średnie całkowite wydalanie dawki przekraczało 92%: około 80%, 14% i 2,5% było wydalane z moczem, kałem i wydychanym powietrzem odpowiednio. Główna część dawki sofosbuviru wydalanej z moczem była w formie GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było wydalane w formie sofosbuviru. Te dane wskazują, że klirens nerkowy jest główną drogą wydalania GS-331007, przy czym większa część była wydalana drogą sekrecji aktywnej. Mediana okresu półtrwania eliminacji sofosbuviru i GS-331007 po przyjęciu ledipaswir/sofosbuvir wynosiła odpowiednio 0,5 i 27 godzin.

Ani ledipaswir, ani sofosbuvir nie są substratami transporterów wątrobowych, transporterów organicznych kationów (OCT) 1, polipeptydowego transportera organicznych anionów (OATP) 1B1 ani OATP1B3. GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, w tym transporterów organicznych anionów (OAT) 1, OAT3 ani OCT2.

Potencjał ledipaswir/sofosbuvir w zakresie wpływu na inne leki in vitro

Przy stężeniach osiąganych w warunkach klinicznych ledipaswir nie działał jako inhibitor transportu komórkowego w wątrobie, w tym wobec OATP 1B1 lub 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transporterów eksportowych leków i toksyn (MATE) 1, białka wielolekowej oporności (MRP) 2 ani MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków glikoproteiny P (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani uridylo-dwufosfato-glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach

Rasa i płeć

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ledipaswiru, sofosbuviru lub GS-331007 w zależności od rasy. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sofosbuviru lub GS-331007 w zależności od płci. AUC i Cmax ledipaswiru były odpowiednio o 77% i 58% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, jednak zależności między płcią a AUC ledipaswiru nie były klinicznie istotne.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzona wśród pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w zakresie analizowanego przedziału wieku (od 18 do 80 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na AUC ledipaswiru, sofosbuviru lub GS-331007. Do badań klinicznych ledipaswir/sofosbuvir włączono 235 pacjentów (8,6% całkowitej liczby pacjentów) w wieku od 65 lat.

Niewydolność nerek

Farmakokinetykę ledipaswiru badano po jednorazowym podaniu ledipaswiru w dawce 90 mg pacjentom HCV-negatywnym z ostrą niewydolnością nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min wg wzoru Cockcroft-Gault, mediana [zakres] klirens kreatyniny (CrCl) – 22 [17–29] ml/min). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ledipaswiru między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z ostrą niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u pacjentów HCV-negatywnych z łagodną (eGFR ≥50 i <80 ml/min/1,73 m²), umiarkowaną (eGFR ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²), ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z terminalnym stadium niewydolności nerek (ESRD) wymagających hemodializy po jednorazowym podaniu sofosbuviru w dawce 400 mg. W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR >80 ml/min/1,73 m²), AUC0–inf sofosbuviru była o 61%, 107% i 171% wyższa przy łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek, przy czym AUC0–inf GS-331007 była odpowiednio o 55%, 88% i 451% wyższa. U pacjentów z ESRD, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, AUC0–inf sofosbuviru była o 28% wyższa po podaniu sofosbuviru godzinę przed hemodializą i o 60% wyższa – po podaniu sofosbuviru godzinę po hemodializie. AUC0–inf GS-331007 u pacjentów z ESRD, którzy przyjmowali sofosbuvir godzinę przed i godzinę po hemodializie, była co najmniej 10-krotnie i 20-krotnie wyższa odpowiednio. GS-331007 jest skutecznie usuwany podczas hemodializy, przy czym współczynnik klirensu wynosi około 53%. Po jednorazowym podaniu sofosbuviru w dawce 400 mg w trakcie 4-godzinnej hemodializy wydalone zostało 18% podanej dawki sofosbuviru. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sofosbuviru u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek i ESRD nie zostały ustalone.

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę ledipaswiru badano po jednorazowym przyjęciu ledipaswiru w dawce 90 mg przez pacjentów HCV-negatywnych z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte). Ekspozycja ledipaswiru w osoczu krwi (AUCinf) była podobna u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i u pacjentów z grupy kontrolnej z normalną funkcją wątroby. Analiza populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że marskość nie miała klinicznie istotnego wpływu na działanie ledipaswiru.

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po 7-dniowym przyjmowaniu sofosbuviru w dawce 400 mg przez pacjentów zakażonych HCV z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (klasy B i C wg klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, AUC0–24 sofosbuviru była o 126% i 143% wyższa przy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby odpowiednio, przy czym AUC0–24 GS-331007 była o 18% i 9% wyższa odpowiednio. Analiza populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że marskość nie miała klinicznie istotnego wpływu na działanie sofosbuviru i GS-331007.

Masa ciała

Masa ciała nie miała istotnego wpływu na ekspozycję sofosbuviru, zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ekspozycja ledipaswiru zmniejsza się ze wzrostem masy ciała, jednak zależność ta nie została uznana za klinicznie istotną.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Farmakokinetyka ledipaswiru, sofosbuviru i GS-331007 u pacjentów w wieku dziecięcym nie została ustalona (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Virpas jest wskazany w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (ZZW C) u dorosłych pacjentów (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Specjalne środki ostrożności” i „Sposób dawkowania i dawka”).

W kwestii genotypowo-specyficznej aktywności wirusa zapalenia wątroby typu C (WZW C) patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Specjalne środki ostrożności”.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Stosowanie współbieżne z rosuwastatyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie z silnymi induktorami białka P-glikoproteiny (P-gp)

Leki będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (ryfampicyna, ryfabutyna, dziurawiec (Hypericum perforatum), karbamazepina, fenytoina i fenylobutyrazyna). Stosowanie współbieżne znacząco obniża stężenie ledipaswiru i sofosbuviru we krwi i może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku Virpas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Specjalne środki ostrożności.

Nie należy stosować leku Virpas razem z innymi lekami zawierającymi sofosbuvir.

Aktywność specyficzna dla genotypu

Zalecane schematy leczenia dla różnych genotypów WZW C podano w sekcji „Sposób dawkowania i dawka”. Informacje dotyczące genotypowo-specyficznej aktywności wirusologicznej i klinicznej zawarte są w sekcji „Farmakodynamika”.

Dane kliniczne potwierdzające stosowanie leku Virpas w leczeniu pacjentów zakażonych genotypem 3 wirusa WZW C są ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie badano względnej skuteczności 12-tygodniowego trybu leczenia ledipaswir/sofosbuvir + rybawiryna w porównaniu z 24-tygodniowym trybem leczenia sofosbuvir + rybawiryna. Wszystkim pacjentom z genotypem 3, którzy ukończyli terapię, oraz nieleczonym wcześniej pacjentom z genotypem 3 z marskością wątroby zaleca się 24-tygodniowy tryb leczenia zachowawczego (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Dane kliniczne potwierdzające stosowanie leku Virpas w leczeniu pacjentów zakażonych genotypem 2 i 6 wirusa WZW C są ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Ciężka bradykardia i blok przewodzenia serca

Zarejestrowano przypadki ciężkiej bradykardii i bloku przewodzenia serca u pacjentów stosujących współbieżnie lek Virpas i amiodaron, zarówno z innymi lekami opóźniającymi rytm serca, jak i bez nich. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony.

Podczas klinicznego rozwoju sofosbuviru z lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego (PPD) stosowanie współbieżne z amiodaronem było ograniczone. Ze względu na możliwość zagrożenia życia, amiodaron należy przepisywać pacjentom leczonym lekiem Virpas wyłącznie wtedy, gdy inne alternatywne leki przeciwarytmiczne są źle tolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli konieczne jest współbieżne stosowanie amiodaronu, zaleca się ciągłe monitorowanie stanu pacjenta po rozpoczęciu leczenia lekiem Virpas. Jeśli ustali się, że pacjent należy do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia bradykardii, należy zapewnić ciągłe monitorowanie przez 48 godzin w odpowiednich warunkach placówki medycznej.

Z uwagi na długi okres półtrwania amiodaronu należy zapewnić odpowiednie monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli przyjmowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i rozpoczynają terapię lekiem Virpas.

Wszyscy pacjenci przyjmujący lek Virpas w połączeniu z amiodaronem lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca, lub bez takich leków, powinni znać objawy bradykardii i bloku przewodzenia serca oraz od razu zgłaszać się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia takich objawów.

Stosowanie u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwwirusowe działania bezpośredniego w leczeniu zakażenia WZW C

U pacjentów, u których leczenie ledipaswir/sofosbuvir nie przyniosło efektu, w większości przypadków stwierdza się obecność mutacji oporności NS5A, które obniżają wrażliwość na ledipaswir (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Niektóre dane wskazują, że takie mutacje NS5A nie powtarzają się w długotrwałym okresie obserwacji. Do chwili obecnej nie ma danych potwierdzających skuteczność ponownego leczenia z wykorzystaniem inhibitora NS5A u pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności ledipaswir/sofosbuvir. Podobnie, obecnie brak danych potwierdzających skuteczność stosowania inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których poprzednia terapia inhibitorami proteazy NS3/4A okazała się nieskuteczna. Takie pacjentów mogą być uzależnieni od innych klas leków w celu eliminacji zakażenia WZW C. Należy zatem rozważyć możliwość przedłużenia okresu leczenia pacjentów z nieokreślonymi opcjami dalszej terapii.

Niewydolność nerek

Nie wymaga się korekty dawki leku Virpas u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. Bezpieczeństwo stosowania leku Virpas u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lub z przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą dializy nie zostało zbadane. W przypadku stosowania leku Virpas z rybawiryną u pacjentów z ClCr <50 ml/min należy również kierować się informacjami zawartymi w ulotce do rybawiryny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z dekompenzowaną marskością wątroby i/lub pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub po przeszczepieniu wątroby

Skuteczność stosowania ledipaswir/sofosbuvir u pacjentów zakażonych genotypem 5 i genotypem 6 wirusa WZW C z dekompenzowaną marskością wątroby i/lub oczekujących na przeszczepienie wątroby lub po przeszczepieniu wątroby nie została zbadana. Leczenie lekiem Virpas należy prowadzić z uwzględnieniem stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka dla każdego poszczególnego pacjenta.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Leki będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina) mogą obniżać stężenie ledipaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Virpas. Współbieżne stosowanie takich leków z lekiem Virpas nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie niektórych leków terapii przeciwwirusowej w leczeniu HIV

Stwierdzono, że lek Virpas prowadzi do zwiększenia ekspozycji na tenofovir, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania z terapią HIV zawierającą tenofovir disoproxil fumaran i aktywatorem farmakokinetycznym (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru disoproxil fumaranu podczas terapii lekiem Virpas i aktywatorem farmakokinetycznym nie zostało zbadane. Potencjalne ryzyka i korzyści związane ze współbieżnym stosowaniem leku Virpas i tabletek o stałym składzie elwitewir/kobicystat/emtrycytabina/tenofovir disoproxil fumaran lub tenofoviru disoproxil fumaranu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir) należy zawsze uwzględniać, szczególnie przy leczeniu pacjentów z zwiększonym ryzykiem zaburzeń nerek. Pacjentom przyjmującym lek Virpas razem z elwitewir/kobicystat/emtrycytabina/tenofovir disoproxil fumaran lub z tenofovir disoproxil fumaran i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy zapewnić kontrolę w celu wykrycia niepożądanych reakcji związanych z działaniem tenofoviru. Rekomendacje dotyczące monitorowania funkcji nerek zawarte są w ulotkach do tenofoviru disoproxil fumaranu, emtrycytabiny/tenofoviru disoproxil fumaranu lub elwitewiru/kobicystatu/emtrycytabiny/tenofoviru disoproxil fumaranu.

Stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA

Współbieżne stosowanie leku Virpas i inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn) może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia statyn, co zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współistniejące zakażenie WZW C/WZW B (wirus zapalenia wątroby typu B)

Zarejestrowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (WZW B), niektóre z nich śmiertelne, podczas lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi działania bezpośredniego. Należy wykonać badanie przesiewowe WZW B u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z współistniejącym zakażeniem WZW C/WZW B są narażeni na ryzyko reaktywacji WZW B i powinni być poddawani monitorowaniu oraz otrzymywać leczenie zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Nie zaleca się przepisywania leku Virpas dzieciom i młodzieży do 18 roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku u tej grupy pacjentów nie zostały ustalone.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z dziedzicznymi schorzeniami takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Ponieważ lek Virpas zawiera ledipaswir i sofosbuvir, wszelkie interakcje ustalone dla tych składników mogą wystąpić podczas leczenia lekiem Virpas.

Możliwość wpływu leku Virpas na działanie innych leków

Ledipaswir in vitro działa jako inhibitor przenośnika leków P-gp i białka odporności na raka piersi (BCRP) i może nasilać wchłanianie w jelitach współbieżnie stosowanych substratów tych przenośników. Dane in vitro wskazują, że ledipaswir może działać jako słaby induktor enzymów metabolizujących, np. CYP3A4, CYP2C i UGT1A1. Przy jednoczesnym stosowaniu substancji będących substratami tych enzymów z ledipaswir/sofosbuvir stężenie ich we krwi może obniżać się. Ledipaswir in vitro prowadził do hamowania CYP3A4 i UGT1A1 w jelitach. Leki o wąskim zakresie działania terapeutycznego, a także te, które są metabolizowane przez te enzymy, należy przepisywać z ostrożnością i prowadzić ciągłe monitorowanie.

Możliwość wpływu innych leków na działanie leku Virpas

Ledipaswir i sofosbuvir są substratami przenośników leków P-gp i BCRP, w przeciwieństwie do GS-331007.

Leki będące silnymi induktorami P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, preparaty dziurawca, karbamazepina, fenytoina i fenylobutyrazyna) mogą znacząco obniżyć stężenie ledipaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia skuteczności terapii ledipaswir/sofosbuvir, dlatego ich stosowanie z lekiem Virpas jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. okskarbazepina) mogą obniżać stężenie ledipaswiru i sofosbuviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Virpas. Współbieżne stosowanie takich leków z lekiem Virpas nie jest zalecane (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”). Współbieżne stosowanie z lekami hamującymi P-gp i/lub BCRP może prowadzić do zwiększenia stężenia ledipaswiru i sofosbuviru bez zwiększenia stężenia GS-331007 we krwi; współbieżne stosowanie leku Virpas z inhibitorami P-gp i/lub BCRP nie jest wykluczone. Klinicznie istotne interakcje lekowe z ledipaswir/sofosbuvir pośredniczone przez enzymy CYP450 lub UGT1A1 są mało prawdopodobne.

Pacjenci przyjmujący antagoniści witaminy K

Ze względu na możliwość zmiany funkcji wątroby podczas leczenia lekiem Virpas, u tych pacjentów zaleca się staranne monitorowanie wartości Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku (INR).

Interakcje leku Virpas z innymi lekami

W tabeli 2 przedstawiono listę ustalonych lub możliwych klinicznie istotnych interakcji lekowych (gdzie 90% przedział ufności [PU] granic geometrycznej średniej [GS] stosunku znajdował się w granicach „↔”, zwiększał się „↑” lub zmniejszał się „↓” w odniesieniu do wcześniej ustalonych granic równoważności). Opisane interakcje lekowe oparte są na badaniach przeprowadzonych z użyciem ledipaswir/sofosbuvir, ledipaswiru i sofosbuviru jako niezależnych leków lub stanowią prawdopodobne interakcje lekowe możliwe podczas stosowania ledipaswir/sofosbuvir. Dane w tabeli nie są wyczerpujące.

Tabela 2. Interakcje leku Virpas z innymi lekami

a Średnie stosunki (90 % przedział ufności) farmakokinetyki leku współpodawanego razem z badanymi lekami, podawanymi niezależnie lub w kombinacji. Brak efektu = 1,00.

b Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono na zdrowych ochotnikach.

c Podawanie w postaci leku Virpas.

d Granice braku interakcji farmakokinetycznej 70–143 %.

e Te leki należą do klasy leków, w przypadku których nie można przewidywać tego rodzaju interakcji.

f Stosowanie naprzemiennego (1 raz na 12 godzin) atazanawiru/rytonawiru + emtrycytabinu/tenofoviru disoproxilu fumaranu lub darunawiru/rytonawiru + emtrycytabinu/tenofoviru disoproxilu fumaranu oraz leku Virpas dawało podobne wyniki.

g Badanie przeprowadzono przy stosowaniu dwóch innych leków przeciwwirusowych działania bezpośredniego.

h Granice bioekwiwalentności/ekwiwalentności 80–125 %.

Właściwości dotyczące stosowania.

Zastosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrahencja u mężczyzn i kobiet

W przypadku stosowania leku Virpas w połączeniu z rybawiryną należy podjąć maksymalne starania w celu zapobiegania zajścia w ciążę u pacjentek oraz partnerki mężczyzn-pacjentów. U zwierząt, którym podawano rybawirynę, odnotowano istotne działanie teratogenne i/lub embriocydy. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z ulotką do rybawiryny.

Ciąża

Brak danych lub dostępnych jest bardzo niewiele danych (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczących stosowania ledipaswiru, sofosbuviru lub leku Virpas u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano objawów toksyczności rozrodczej. Nie stwierdzono istotnego wpływu ledipaswiru ani sofosbuviru na rozwój płodu u szczurów i królików. Nie było możliwości pełnego ustalenia granic ekspozycji sofosbuviru u szczurów w porównaniu z ekspozycją u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Z powodu środków ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku Virpas w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuvir i jego metabolity wydzielają się w mleko matki.

Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wykazały obecność ledipaswiru oraz metabolitów sofosbuviru w mleku matki.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów. W związku z tym w okresie karmienia piersią nie należy stosować leku Virpas.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu leku Virpas na płodność człowieka. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu ledipaswiru ani sofosbuviru na płodność.

W przypadku jednoczesnego stosowania rybawiryny i leku Virpas, przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w czasie ciąży i karmienia piersią są również ważne (zob. także ulotkę do rybawiryny).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Virpas (stosowany jako monoterapia lub w połączeniu z rybawiryną) nie wywiera negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Należy jednak podkreślić pacjentom, że podczas stosowania ledipaswiru/sofosbuviru zmęczenie występowało częściej niż po podaniu placebo.

Sposób stosowania i dawki.

Przepisywanie leku Virpas oraz monitorowanie jego stosowania powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Virpas to 1 tabletka 1 raz dziennie. Stosuje się niezależnie od przyjmowania pokarmu (patrz punkt «Farmakokinetyka»).

Tabela 3. Zalecana długość leczenia lekiem Virpas oraz zalecane sposoby stosowania rybawiryny przepisywanej równolegle dla określonych podgrup pacjentów

* W tym przypadku pacjenci zakażeni wirusem HIV (wirus HIV).

W przypadku stosowania w kombinacji z rybawiryną, patrz również instrukcja lekarska dla rybawiryny.

U pacjentów z cyrozą dekompensowaną, wymagającą dodania rybawiryny do schematu leczenia (patrz tabela 3), dawka dzienna rybawiryny zależy od masy ciała (<75 kg = 1000 mg oraz ≥75 kg = 1200 mg); dwie oddzielne dawki należy przyjmować doustnie podczas posiłków.

Pacjentom z cyrozą dekompensowaną należy podawać rybawirynę w dawce początkowej 600 mg, podzielonej na dawki dobowe. W przypadku wystarczającej tolerancji leku w dawce początkowej, dopuszczalne jest dopasowanie dawki do maksymalnej – 1000–1200 mg na dobę (1000 mg, jeśli masa ciała pacjenta <75 kg, oraz 1200 mg, jeśli masa ciała pacjenta ≥75 kg). W przypadku niewystarczającej tolerancji leku w dawce początkowej, należy zmniejszyć dawkę zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę poziom hemoglobiny.

Korekta dawki rybawiryny u pacjentów przyjmujących 1000–1200 mg/na dobę.

W przypadku stosowania leku Virpas w kombinacji z rybawiryną oraz wystąpienia u pacjenta poważnej niepożądanej reakcji, potencjalnie związanej z rybawiryną, należy przeprowadzić korektę dawki rybawiryny lub odstawić ją w razie potrzeby, aż do wyeliminowania niepożądanej reakcji lub zmniejszenia jej nasilenia. W tabeli 4 przedstawiono zalecenia dotyczące korekty dawki oraz odstawienia leczenia w zależności od poziomu hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta.

Tabela 4. Zalecenia dotyczące korekty dawki rybawiryny przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem Virpas

Po przerwaniu rybawiryny z powodu zaburzeń wyników badań laboratoryjnych lub rozwoju objawów klinicznych należy spróbować wznowić przyjmowanie rybawiryny w dawce 600 mg/doba, a następnie stopniowo zwiększyć dawkę do 800 mg na dobę. Nie zaleca się zwiększania dawki rybawiryny do początkowo przepisanej (od 1000 mg do 1200 mg na dobę).

Pacjentom należy podkreślić, że w przypadku wymiotów w ciągu 5 godzin od momentu przyjęcia tabletki należy przyjąć następną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpiły ponad 5 godzin po przyjęciu, dodatkowe przyjmowanie nie jest wymagane (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli pominięto przyjmowanie leku i nie upłynęło jeszcze 18 godzin od pominiętego dawkowania, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć tabletkę, a kolejne dawkowanie należy przeprowadzić w zaplanowanym czasie. Jeśli od pominiętego przyjęcia upłynęło 18 godzin, pacjent powinien poczekać na następne zaplanowane dawkowanie. Pacjentom zabrania się przyjmowania leku w podwójnej dawce.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Virpas u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. Bezpieczeństwo ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lub z przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą dializy nie zostało zbadane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Virpas u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh-Turcotte [CPT]) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru zostały potwierdzone u pacjentów z cyrozem dekompensowanym (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Sposób podania

Do doustnego przyjmowania.

Tabletkę należy połknąć w całości. Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Tabletki powlekane powłoką filmową mają gorzki smak, dlatego nie należy ich żuć ani kruszyć (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo leku Virpas u dzieci i młodzieży do 18. roku życia nie zostało zbadane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Najwyższe udokumentowane dawki ledipaswiru i sofosbuwiru wynosiły odpowiednio 120 mg dwa razy dziennie przez 10 dni oraz jednorazowo 1200 mg. W badaniach przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach nie zaobserwowano nieprzewidzianych efektów przy tych dawkach, a częstość i ciężkość działań niepożądanych były zbliżone do tych w grupie placebo. Wpływ leku w dawkach wyższych niż zalecane nie jest znany.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania leku Virpas. W przypadku przedawkowania należy prowadzić monitorowanie stanu pacjenta pod kątem toksyczności. Leczenie przedawkowania leku Virpas obejmuje ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie podstawowych funkcji życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Efektywne usunięcie ledipaswiru za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne, ponieważ ledipaswir silnie wiąże się z białkami osocza krwi. Hemodializa umożliwia skuteczne usuwanie głównego metabolitu sofosbuwiru w osoczu krwi, GS-331007, z współczynnikiem klirensu wynoszącym 53%.

Działania niepożądane.

Ogólne informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa

Analiza bezpieczeństwa lekipawiru/sofosbuviru oparta jest na danych złączeniowych trzech badań klinicznych fazy III (ION-3, ION-1 oraz ION-2), w których brało udział 215, 539 i 326 pacjentów przyjmujących lekipawir/sofosbuvir przez 8, 12 i 24 tygodnie odpowiednio, oraz 216, 328 i 328 pacjentów przyjmujących lekipawir/sofosbuvir + rywabirynę w ramach terapii skojarzonej przez 8, 12 i 24 tygodnie odpowiednio. W tych badaniach nie występowała grupa kontrolna nieprzyjmująca lekipawiru/sofosbuviru. Dodatkowe dane obejmują podwójne ślepe porównanie bezpieczeństwa lekipawiru/sofosbuviru (12 tygodni) i placebo u 155 pacjentów z marskością wątroby.

Odsetek pacjentów, którzy przedwczesnie przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił 0 %, <1 % oraz 1 % wśród pacjentów przyjmujących lekipawir/sofosbuvir przez 8, 12 i 24 tygodnie odpowiednio oraz <1 %, 0 % i 2 % wśród pacjentów przyjmujących lekipawir/sofosbuvir + rywabirynę w ramach terapii skojarzonej przez 8, 12 i 24 tygodnie odpowiednio.

W badaniach klinicznych uczucie zmęczenia i ból głowy występowały częściej u pacjentów przyjmujących lekipawir/sofosbuvir w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. W badaniach oceniających działanie lekipawiru/sofosbuviru w połączeniu z rywabiryną najczęstsze działania niepożądane związane z lekipawir/sofosbuvir + rywabiryna w ramach terapii skojarzonej odpowiadały ustalonej profilowi bezpieczeństwa rywabiryny bez wzrostu częstości lub nasilenia przewidywanych działań niepożądanych.

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania leku Virpas wymieniono według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości występowania (patrz tabela 5). Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 5. Działania niepożądane lekowe wykryte w okresie stosowania leku Virpas

Pacjenci z dekompenzowaną postacią marskości wątroby oraz/lub pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby lub po przeszczepieniu wątroby

Profil bezpieczeństwa lekipaswiru/sofosbuwiru w połączeniu z rybawiryną stosowanym przez 12 lub 24 tygodnie u pacjentów z dekompenzowaną chorobą wątroby oraz/lub u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oceniano w badaniu otwartym (SOLAR-1). U pacjentów z dekompenzowaną postacią marskości wątroby oraz/lub u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którzy przyjmowali lekipaswir/sofosbuwir w połączeniu z rybawiryną, nie stwierdzono nowych działań niepożądanych. Choć działania niepożądane, w tym poważne, występowały częściej niż w badaniach, w których nie uczestniczyli pacjenci z dekompenzacją i/lub po przeszczepieniu wątroby, zaobserwowane działania niepożądane były przewidywalne jako kliniczne następstwa zaawansowanej choroby wątroby i/lub przeszczepienia lub odpowiadały ustalonej charakterystyce bezpieczeństwa rybawiryny.

Obniżenie stężenia hemoglobiny do <10 g/dl oraz <8,5 g/dl podczas leczenia obserwowano odpowiednio u 39% i 13% pacjentów przyjmujących lekipaswir/sofosbuwir w połączeniu z rybawiryną. Rybawirynę odstawiono u 19% pacjentów.

10% biorcom przeszczepu wątroby zmieniono leki immunosupresyjne.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Bezpieczeństwo stosowania leku Virpas u dzieci i nastolatków w wieku do 18 lat nie zostało zbadane. Brak danych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

Obserwowano przypadki ciężkiej bradykardii oraz blokady przewodzenia sercowego podczas stosowania leku Virpas w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca (patrz punkty «Szczególne środki ostrożności» oraz «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w systemie opieki zdrowotnej proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pomocą krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Biała butelka z polietylenu o wysokiej gęstości, zamknięta aluminiową folią i polipropilenowym korkiem zabezpieczającym przed dziećmi. Każda butelka zawiera 28 tabletek powlekanych, wraz z żelikiem krzemionkowym i wkładem poliestrowym. Po jednej butelce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Strides Pharma Science Limited.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby zakładu prowadzącego działalność.

Nr 36/7, Suragajakkanhalli, Indlavadi Cross, Ankale Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.

Wniosek składający.

Strides Pharma Science Limited.

Miejsce składania wniosku.

201, Devawrata Sector 17, Vashi, Navi Mumbai – 400 703, Indie.