VIRPAS

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VİRPAS (VIRPAS)

Composición:

Principios activos: ledipasvir, sofosbuvir;

1 tableta recubierta con película contiene 90 mg de ledipasvir y 400 mg de sofosbuvir;

Excipientes: copovidona, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; recubrimiento de la tableta: Opadry II Brown (85F565071).

Forma farmacéutica.

Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color marrón, forma ovalada con bisel, marcadas con el relieve «SL» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales de uso sistémico. Antivirales de acción directa. Medicamentos antivirales para el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC).

Código ATC: J05AP51.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Ledipasvir es un inhibidor del VHC cuyo objetivo es la proteína NS5A del VHC, necesaria para la replicación del ARN y el ensamblaje del virión del VHC. Dado que la NS5A carece de actividad enzimática, hasta la fecha no ha sido posible confirmar bioquímicamente la inhibición de NS5A por el ledipasvir. Estudios in vitro de sensibilidad y resistencia cruzada han demostrado que el ledipasvir actúa sobre la proteína NS5A como su diana.

Sofosbuvir es un inhibidor pan-genotípico de la ARN polimerasa ARN-dependiente NS5B del VHC, enzima esencial para la replicación del virus.

Sofosbuvir es una forma profármaco de nucleótido que, tras el metabolismo intracelular, se convierte en un análogo de uridina trifosfato (GS-461203) farmacológicamente activo, el cual puede incorporarse al ARN del VHC mediante la polimerasa NS5B y actuar como terminador de la síntesis. GS-461203 (el metabolito activo del sofosbuvir) no es un inhibidor de las ARN y ADN polimerasas humanas, ni tampoco un inhibidor de la ARN polimerasa mitocondrial.

Actividad antiviral

Los valores de EC₅₀ de ledipasvir y sofosbuvir frente a réplicones completos o réplicones quiméricos que codifican secuencias NS5A y NS5B en cultivos clínicos se presentan en la tabla 1. La adición de suero sanguíneo humano a una concentración del 40 % no afectó la actividad antiviral del sofosbuvir, pero redujo 12 veces la actividad antiviral del ledipasvir frente a réplicones del genotipo 1a del VHC.

Tabla 1. Actividad de ledipasvir y sofosbuvir frente a réplicones quiméricos

a Réplicas transitorias que contienen NS5A o NS5B, aisladas de pacientes.

b Réplicas quiméricas que portan genes NS5A de los genotipos 2b, 5a, 6a y 6e se utilizaron en estudios con ledipasvir, y réplicas quiméricas que portan genes NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a se utilizaron en estudios con sofosbuvir.

Resistencia

En cultivos celulares

Se seleccionaron réplicas del VHC con sensibilidad reducida a ledipasvir en cultivos celulares para los genotipos 1a y 1b. La reducción de sensibilidad a ledipasvir se asoció con el cambio primario NS5A Y93H en los genotipos 1a y 1b. Además, en réplicas del genotipo 1a se produjo el reemplazo Q30E. El mutagénesis sitio-específica de RAV NS5A mostró que los reemplazos que conducen a un cambio de sensibilidad a ledipasvir >100 y ≤1000 veces son Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T en el genotipo 1a y P58D e Y93S en el genotipo 1b; los reemplazos que conducen a un cambio >1000 veces son M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S en el genotipo 1a y A92K e Y93H en el genotipo 1b.

Se seleccionaron réplicas del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir en cultivos celulares para varios genotipos, incluyendo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La reducción de sensibilidad a sofosbuvir se asoció con el cambio primario NS5B S282T en réplicas de todos los genotipos estudiados. El mutagénesis sitio-específica del fragmento sustituido S282T en réplicas de 8 genotipos condujo a una reducción de sensibilidad a sofosbuvir de 2 a 18 veces y una reducción de la capacidad de replicación viral del 89-99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente.

En estudios clínicos, genotipo 1

Los resultados del análisis agrupado de pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir en estudios de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) mostraron que 37 pacientes (29 con genotipo 1a y 8 con genotipo 1b) cumplieron los criterios para análisis de resistencia debido a fracaso virológico o finalización prematura del tratamiento con carga de ARN del VHC >1000 UI/ml. Se obtuvieron datos de secuenciación profunda de NS5A y NS5B posteriores al valor basal (límite de detección del análisis 1 %) para 37/37 y 36/37 pacientes, respectivamente.

Variantes NS5A asociadas a resistencia (VAR) detectadas posteriores al valor basal en aislados de 29/37 pacientes (22/29 con genotipo 1a y 7/8 con genotipo 1b) que no alcanzaron respuesta virológica sostenida (RVS). De los 29 pacientes con genotipo 1a aptos para análisis de resistencia, 22 de 29 (76 %) presentaron uno o más VAR NS5A en las posiciones K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 en el momento del fracaso, mientras que en los restantes 7/29 pacientes no se detectó ningún VAR NS5A en el momento del fracaso. Los variantes más frecuentes fueron Q30R, Y93H y L31M. De los 8 pacientes con genotipo 1b aptos para análisis de resistencia, 7/8 (88 %) presentaron uno o más VAR NS5A en las posiciones L31 e Y93 en el momento del fracaso, mientras que en 1/8 pacientes no se detectó VAR NS5A en el momento del fracaso. El variante más frecuente fue Y93H. De los 8 pacientes sin VAR NS5A en el momento del fracaso, 7 recibieron un tratamiento de 8 semanas (n = 3 con ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina) y 1 recibió un tratamiento de 12 semanas con ledipasvir/sofosbuvir. En el análisis de fenotipos se determinó que los aislados de pacientes con VAR NS5A detectados posteriores al valor basal en el momento del fracaso mostraron una sensibilidad reducida a ledipasvir de 20 a al menos 243 veces (dosis más alta estudiada). El mutagénesis sitio-específica de los fragmentos sustituidos Y93H de ambos genotipos 1a y 1b, así como de los fragmentos sustituidos Q30R y L31M del genotipo 1a, condujo a una reducción de sensibilidad a ledipasvir (múltiplo de cambio EC50 de 544 a 1677 veces).

El cambio S282T en NS5B, que confiere resistencia a sofosbuvir, no se registró en ningún aislado con fracaso virológico en estudios de fase 3. Sin embargo, el cambio NS5B S282T junto con cambios NS5A L31M, Y93H y Q30L se detectó en un paciente con fracaso tras 8 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir en un estudio de fase 2 (LONESTAR). Este paciente posteriormente recibió un tratamiento repetido con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas y alcanzó RVS tras finalizar el tratamiento.

En el estudio SIRIUS, se observó recurrencia de la infección en 5 pacientes con virus genotipo 1 tras tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con o sin ribavirina. VAR NS5A durante la recurrencia estuvieron presentes en 5/5 pacientes (genotipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] y Q30R [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3]).

En el estudio SOLAR-1, se observó recurrencia de la infección en 13 pacientes con virus genotipo 1 tras tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina. VAR NS5A durante la recurrencia estuvieron presentes en 11/13 pacientes (genotipo 1a: solo Q30R [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; genotipo 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

En estudios clínicos, genotipos 2, 3, 4, 5 y 6

VAR NS5A: ningún paciente infectado con genotipo 2 tuvo recurrencia durante el estudio clínico, por lo tanto no hay datos sobre VAR NS5A en el momento del fracaso.

En pacientes infectados con genotipo 3, en los que se observó fracaso virológico, la emergencia de VAR NS5A (incluyendo aumento en la cantidad de VAR presentes en el valor basal) no se observó principalmente en el momento del fracaso (n = 17).

En infecciones con genotipo 4, 5 y 6 solo un número pequeño de pacientes fue evaluado (5 pacientes en total con fracaso). El cambio NS5A Y93C surgió en VHC de un paciente (genotipo 4), mientras que VAR NS5A presentes en el valor basal se observaron en el momento del fracaso en todos los pacientes.

VAR NS5B: el cambio NS5B S282T surgió en VHC en 1/17 casos de fracaso con genotipo 3, así como en VHC en 1/3, 1/1 y 1/1 casos de fracaso con genotipos 4, 5 y 6 respectivamente.

Impacto de las variantes asociadas a resistencia del VHC en el valor basal sobre los resultados del tratamiento

Genotipo 1

Se realizó un análisis para estudiar la relación entre VAR NS5A en el valor basal y los resultados del tratamiento. Los resultados del análisis agrupado en estudios de fase 3 mostraron que en el 16 % de los pacientes se detectaron VAR NS5A en el valor basal mediante secuenciación poblacional o profunda independientemente del subtipo. VAR NS5A en el valor basal fueron más frecuentes en pacientes con recurrencia en estudios de fase 3.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir sin ribavirina en pacientes tratados (grupo 1 del estudio ION-2), 4/4 pacientes con VAR NS5A en el valor basal, cuyo múltiplo de cambio con ledipasvir fue ≤100, alcanzaron RVS. En el mismo grupo de tratamiento, todos los pacientes con VAR NS5A cuyo múltiplo de cambio fue >100 tuvieron recurrencia en 4/13 (31 %) en comparación con 3/95 (3 %) en pacientes sin VAR en el valor basal o con VAR que contenía múltiplo de cambio ≤100.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina en pacientes con cirrosis compensada (SIRIUS, n = 77), 8/8 pacientes con VAR NS5A en el valor basal que condujeron a una reducción >100 veces en la sensibilidad a ledipasvir alcanzaron RVS12.

El grupo de VAR NS5A que condujeron a un desplazamiento >100 veces y se observaron en pacientes incluyeron los siguientes reemplazos en genotipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) o en genotipo 1b (Y93H). La proporción de estos VAR NS5A en el valor basal detectados mediante secuenciación profunda varió desde muy baja (límite de detección del análisis 1 %) hasta alta (mayoría de la población con muestras seleccionadas del plasma).

El reemplazo S282T, asociado con resistencia a sofosbuvir, no se encontró en la secuencia NS5B en el valor basal en ningún paciente en estudios de fase 3, mediante secuenciación poblacional o profunda. Se alcanzó RVS en 24 pacientes (n = 20 con L159F + C316N; n = 1 con L159F; n = 3 con N142T) que tenían variantes asociadas con resistencia a inhibidores nucleósidos de NS5B en el valor basal.

Tras 12 semanas de tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina en pacientes trasplantados hepáticos con enfermedad hepática compensada (SOLAR-1), no hubo recurrencias en ninguno (n = 8) de los pacientes con VAR NS5A en el valor basal que condujeron a un múltiplo de cambio >100 con ledipasvir. Tras tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina durante 12 semanas en pacientes con enfermedad descompensada (independientemente de si se realizó trasplante hepático o no), se observó recurrencia en 3/7 pacientes con VAR NS5A que condujeron a una reducción >100 veces en la sensibilidad a ledipasvir en comparación con 4/68 pacientes sin VAR en el valor basal o con VAR que condujeron a una reducción ≤100 veces en la sensibilidad a ledipasvir.

Genotipos 2, 3, 4, 5 y 6

Debido a la limitación del estudio, el impacto de VAR NS5A en el valor basal sobre los resultados del tratamiento en pacientes con hepatitis C crónica (HCC) genotipo 2, 3, 4, 5 o 6 no fue evaluado completamente. No se observaron diferencias significativas en los resultados del tratamiento con o sin presencia de VAR NS5A en el valor basal.

Resistencia cruzada

Ledipasvir fue completamente activo frente al reemplazo asociado a resistencia S282T en NS5B, mientras que todos los reemplazos asociados a resistencia a ledipasvir en NS5A fueron completamente sensibles a sofosbuvir. Tanto sofosbuvir como ledipasvir fueron activos frente a reemplazos asociados a resistencia a otras clases de antivirales de acción directa con mecanismos de acción diferentes, por ejemplo inhibidores no nucleósidos de NS5B e inhibidores de proteasa NS3. Los reemplazos NS5A que confieren resistencia a ledipasvir pueden suprimir la actividad antiviral de otros inhibidores NS5A.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral de ledipasvir/sofosbuvir a pacientes infectados con VHC, la mediana de la concentración máxima de ledipasvir en plasma (Cmax) se observó a las 4,0 horas tras la administración. La absorción de sofosbuvir fue rápida, la mediana de Cmax se observó aproximadamente a la 1 hora tras la ingestión. La mediana de Cmax de GS-331007 en plasma se observó a las 4 horas tras la ingestión.

Según los resultados del análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados con VHC, en estado estacionario la media geométrica del área bajo la curva farmacocinética durante el intervalo de dosificación (AUC0-24) de ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) y GS-331007 (n = 2113) fue 7290, 1320 y 12 000 ng•h/ml respectivamente. La Cmax de ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en estado estacionario fue 323, 618 y 707 ng/ml respectivamente. AUC0-24 y Cmax de GS-331007 fueron similares en voluntarios adultos sanos y pacientes infectados con VHC. En comparación con voluntarios sanos (n = 191), en pacientes infectados con VHC, AUC0-24 y Cmax de ledipasvir fueron un 24 % y 32 % más bajas respectivamente. En el rango de dosis de 3 a 100 mg, el área bajo la curva farmacocinética <concentración-tiempo> (AUC) de ledipasvir fue proporcional a la dosis. En el rango de dosis de 200 a 400 mg, AUC de sofosbuvir y GS-331007 fue casi proporcional a la dosis.

Efecto de la ingesta de alimentos

En comparación con el ayuno, la administración única de ledipasvir/sofosbuvir con alimentos con contenido moderado o alto en grasas aumentó aproximadamente dos veces el AUC0-inf de sofosbuvir, pero tuvo un efecto insignificante sobre la Cmax de sofosbuvir. Los parámetros de concentración de GS-331007 y ledipasvir no se modificaron con la presencia de alimentos de cualquier tipo. Por lo tanto, el medicamento Vireak puede tomarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución

Ledipasvir se une a proteínas del plasma sanguíneo humano en >99,8 %. Tras la administración única a voluntarios sanos de 90 mg de [14C]-ledipasvir, la relación de concentración de [14C]-ledipasvir en sangre y plasma varió de 0,51 a 0,66.

Sofosbuvir se une a proteínas del plasma sanguíneo humano aproximadamente en un 61-65 %, la unión no depende de la concentración del fármaco en el rango de 1 a 20 µg/ml. La unión de GS-331007 al plasma sanguíneo humano fue mínima. Tras la administración única a voluntarios sanos de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la relación de concentración de [14C]-sofosbuvir en sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.

Biotransformación

In vitro no se observó metabolismo evidente de ledipasvir por las enzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 humanas. Hubo un metabolismo oxidativo lento cuyo mecanismo no se ha aclarado. Tras la administración única de [14C]-ledipasvir a dosis de 90 mg, la exposición sistémica se determinó casi completamente por el fármaco original (> 98 %). Ledipasvir sin cambios también es el principal compuesto excretado en heces.

Sofosbuvir sufre un intenso metabolismo hepático que produce el análogo de nucleótido trifosfato farmacológicamente activo GS-461203. No se detectó metabolito activo. La vía de activación metabólica incluye hidrólisis secuencial del componente carboxil-éster, que se transforma por cathepsina A o carboxilesterasa 1 humana y escisión de fosforamidato por la proteína de unión a nucleótidos 1 con tríadas de histidina, seguida de fosforilación por la vía de biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos. El resultado de la defosforilación es la formación del metabolito nucleósido GS-331007, que no puede fosforilarse eficazmente y tiene actividad reducida frente al VHC in vitro. En la combinación de ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 representa aproximadamente el 85 % de la exposición sistémica total.

Eliminación

Tras la administración oral única de [14C]-ledipasvir a dosis de 90 mg, la excreción media total de compuestos [14C]-radiactivos en heces y orina fue del 87 %, siendo la mayor parte de las sustancias radiactivas excretadas en heces (86 %). Ledipasvir sin cambios en heces representó en promedio el 70 % de la dosis administrada, el metabolito oxidado M19 representó el 2,2 % de la dosis administrada. Según estos datos, se puede afirmar que la excreción de ledipasvir sin cambios en bilis es la vía principal de eliminación, y la excreción renal es una vía secundaria (aproximadamente 1 %). La mediana del período terminal de semivida de ledipasvir en voluntarios sanos tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir en ayunas fue de 47 horas.

Tras la administración oral única de [14C]-sofosbuvir a dosis de 400 mg, la excreción media total de la dosis superó el 92 %: aproximadamente 80 %, 14 % y 2,5 % se excretaron en orina, heces y aire espirado respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir excretada en orina fue en forma de GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se excretó como sofosbuvir. Estos datos indican que el aclaramiento renal es la vía principal de eliminación de GS-331007, siendo la mayor parte excretada por secreción activa. La mediana del período terminal de semivida de sofosbuvir y GS-331007 tras la administración de ledipasvir/sofosbuvir fue de 0,5 y 27 horas respectivamente.

Ni ledipasvir ni sofosbuvir son sustratos de transportadores hepáticos de absorción, transportador de cationes orgánicos (OCT) 1, péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 u OATP1B3. GS-331007 no es sustrato de transportadores renales, incluyendo transportador de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3 u OCT2.

Potencial de ledipasvir/sofosbuvir para influir sobre otros medicamentos in vitro

A concentraciones alcanzadas en condiciones clínicas, ledipasvir no fue inhibidor del transporte celular en hígado, incluyendo OATP 1B1 u 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportador de extrusión de medicamentos y toxinas (MATE) 1, proteína de resistencia múltiple a medicamentos (MRP) 2 o MRP4. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos glicoproteína P (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, y GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OCT2 y MATE1.

Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores ni inductores de enzimas CYP ni uridina difosfato glucuronosil transferasas (UGT) 1A1.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Etnia y sexo

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007 según la etnia. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de sofosbuvir o GS-331007 según el sexo. AUC y Cmax de ledipasvir fueron un 77 % y 58 % más altas en mujeres que en hombres, sin embargo, las asociaciones entre sexo y AUC de ledipasvir no fueron clínicamente relevantes.

Pacientes de edad avanzada

El análisis de farmacocinética poblacional realizado en pacientes infectados con VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (de 18 a 80 años), la edad no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre AUC de ledipasvir, sofosbuvir o GS-331007. En estudios clínicos de ledipasvir/sofosbuvir se incluyeron 235 pacientes (8,6 % del número total de pacientes) de 65 años o más.

Insuficiencia renal

Se estudió la farmacocinética de ledipasvir tras la administración única de ledipasvir a dosis de 90 mg a pacientes VHC-negativos con insuficiencia renal aguda (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault, mediana [rango] aclaramiento de creatinina (CrCl) – 22 [17-29] ml/min). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de ledipasvir entre voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia renal aguda.

Se estudió la farmacocinética de sofosbuvir en pacientes VHC-negativos con insuficiencia renal leve (TFGe ≥50 y <80 ml/min/1,73 m2), moderada (TFGe ≥30 y <50 ml/min/1,73 m2), grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2) y pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) que requirieron hemodiálisis tras la administración única de sofosbuvir a dosis de 400 mg. En comparación con pacientes con función renal normal (TFGe >80 ml/min/1,73 m2), AUC0-inf de sofosbuvir fue un 61 %, 107 % y 171 % más alta en insuficiencia renal leve, moderada y grave respectivamente, y AUC0-inf de GS-331007 fue un 55 %, 88 % y 451 % más alta respectivamente. En pacientes con ERET, en comparación con pacientes con función renal normal, AUC0-inf de sofosbuvir fue un 28 % más alta tras la administración de sofosbuvir 1 hora antes de hemodiálisis y un 60 % más alta tras la administración de sofosbuvir 1 hora después de hemodiálisis. AUC0-inf de GS-331007 en pacientes con ERET que tomaron sofosbuvir 1 hora antes y 1 hora después de hemodiálisis fue al menos 10 veces y 20 veces más alta respectivamente. GS-331007 se elimina eficazmente durante hemodiálisis, con un coeficiente de depuración de aproximadamente 53 %. Tras la administración única de sofosbuvir a dosis de 400 mg, durante 4 horas de hemodiálisis se eliminó el 18 % de la dosis administrada de sofosbuvir. La seguridad y eficacia del uso de sofosbuvir en pacientes con insuficiencia renal aguda y ERET no han sido establecidas.

Insuficiencia hepática

Se estudió la farmacocinética de ledipasvir tras la administración única de ledipasvir a dosis de 90 mg a pacientes VHC-negativos con insuficiencia hepática aguda (clase C según clasificación de Child-Pugh). La exposición de ledipasvir en plasma (AUCinf) fue similar en pacientes con insuficiencia hepática aguda y en pacientes del grupo control con función hepática normal. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que la cirrosis no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la acción de ledipasvir.

Se estudió la farmacocinética de sofosbuvir tras 7 días de tratamiento con sofosbuvir a dosis de 400 mg en pacientes infectados con VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clases B y C según clasificación de Child-Pugh). En comparación con pacientes con función hepática normal, AUC0-24 de sofosbuvir fue un 126 % y 143 % más alta en insuficiencia hepática moderada y grave respectivamente, y AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y 9 % más alta respectivamente. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que la cirrosis no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la acción de sofosbuvir y GS-331007.

Masa corporal

La masa corporal no tuvo un impacto significativo sobre la exposición a sofosbuvir según los resultados del análisis de farmacocinética poblacional. La exposición a ledipasvir disminuye con el aumento de masa corporal, aunque esta dependencia no se consideró clínicamente relevante.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de ledipasvir, sofosbuvir y GS-331007 en pacientes pediátricos no ha sido establecida (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Virpas está indicado para el tratamiento del hepatitis crónica C (HCV) en adultos (ver las secciones «Farmacodinámica», «Precauciones especiales» y «Modo de administración y dosis»).

Para la actividad específica según el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones especiales».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con rosuvastatina (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con inductores potentes de la glucoproteína P (P-gp)

Medicamentos que son inductores potentes de la P-gp intestinal (rifampicina, rifabutina, hipérico (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenobarbital y fenitoína). La administración concomitante reduce significativamente la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir y puede provocar una disminución de la eficacia del medicamento Virpas (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales.

El medicamento Virpas no debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan sofosbuvir.

Actividad específica según el genotipo

Los regímenes de tratamiento recomendados para los distintos genotipos del VHC se indican en la sección «Modo de administración y dosis». La información sobre la actividad virológica y clínica específica según el genotipo se encuentra en la sección «Farmacodinámica».

Los datos clínicos que respaldan el uso de Virpas para el tratamiento de pacientes infectados con el genotipo 3 del VHC son limitados (ver la sección «Farmacodinámica»). No se ha estudiado la eficacia relativa de un régimen de tratamiento de 12 semanas con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina frente a un régimen de 24 semanas con sofosbuvir + ribavirina. Para todos los pacientes con genotipo 3 que hayan recibido tratamiento previo, así como para pacientes con cirrosis hepática y genotipo 3 que no hayan recibido tratamiento previo, se recomienda un régimen conservador de 24 semanas (ver la sección «Modo de administración y dosis»).

Los datos clínicos que respaldan el uso de Virpas para el tratamiento de pacientes infectados con los genotipos 2 y 6 del VHC son limitados (ver la sección «Farmacodinámica»).

Bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca cuando Virpas se administra junto con amiodarona, con o sin otros medicamentos que disminuyan la frecuencia cardíaca. El mecanismo de este fenómeno no está claro.

Durante el desarrollo clínico de sofosbuvir con antivirales de acción directa (AAD), el uso concomitante con amiodarona fue limitado. Dado que la combinación puede poner en riesgo la vida, la amiodarona solo debe administrarse a pacientes que estén recibiendo tratamiento con Virpas si otros fármacos antiarrítmicos alternativos no son bien tolerados o están contraindicados.

Si el uso concomitante de amiodarona es necesario, se recomienda un monitoreo continuo del paciente tras iniciar Virpas. Si se determina que el paciente tiene un alto riesgo de desarrollar bradicardia, se debe garantizar un monitoreo continuo durante 48 horas en condiciones adecuadas de atención médica.

Debido al largo periodo de semivida de la amiodarona, se debe realizar un monitoreo adecuado en pacientes que hayan interrumpido recientemente (en los últimos meses) el tratamiento con amiodarona y que hayan iniciado Virpas.

Todos los pacientes que tomen Virpas junto con amiodarona o con otros medicamentos que disminuyan la frecuencia cardíaca, o sin ellos, deben conocer los síntomas de bradicardia y bloqueo de la conducción cardíaca y deben buscar atención médica inmediatamente si presentan tales síntomas.

Uso en pacientes previamente tratados con antivirales de acción directa para la infección por VHC

En pacientes en los que el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir no fue eficaz, en la mayoría de los casos se observa la presencia de mutaciones de resistencia NS5A que reducen la sensibilidad al ledipasvir (ver la sección «Farmacodinámica»). Algunos datos indican que estas mutaciones NS5A no reaparecen durante un seguimiento prolongado. Hasta la fecha, no existen datos que confirmen la eficacia del tratamiento repetido con un inhibidor NS5A en pacientes que no respondieron al tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir. De forma similar, actualmente no hay datos que respalden la eficacia del uso de inhibidores de proteasa NS3/4A en pacientes cuyo tratamiento previo con inhibidores de proteasa NS3/4A fue ineficaz. Por lo tanto, tales pacientes podrían depender de otras clases de medicamentos para eliminar la infección por VHC. En consecuencia, debe considerarse la posibilidad de prolongar el periodo de tratamiento en pacientes con opciones terapéuticas posteriores no definidas.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis de Virpas en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado la seguridad del uso de Virpas en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m²) o con diálisis. Si Virpas se administra junto con ribavirina a pacientes con ClCr <50 ml/min, también debe seguirse la información proporcionada en el prospecto de ribavirina (ver la sección «Farmacocinética»).

Pacientes con cirrosis descompensada y/o pacientes que esperan trasplante hepático o que ya lo han recibido

No se ha estudiado la eficacia del uso de ledipasvir/sofosbuvir en pacientes infectados con los genotipos 5 y 6 del VHC con cirrosis descompensada y/o que esperan o han recibido un trasplante hepático. El tratamiento con Virpas debe realizarse considerando la relación beneficio-riesgo para cada paciente individual.

Uso con inductores moderados de P-gp

Los medicamentos que son inductores moderados de P-gp intestinal (por ejemplo, oxcarbazepina) pueden reducir la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir, lo que conduce a una disminución del efecto terapéutico de Virpas. No se recomienda el uso concomitante de tales medicamentos con Virpas (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso con ciertos medicamentos de terapia antirretroviral para el VIH

Se ha demostrado que Virpas aumenta la exposición a tenofovir, especialmente cuando se administra simultáneamente con terapia anti-VIH que incluye tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha estudiado la seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato durante el uso de Virpas junto con un potenciador farmacocinético. Deben considerarse siempre los riesgos y beneficios potenciales asociados con el uso concomitante de Virpas y combinaciones fijas de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir disoproxilo fumarato junto con un inhibidor de proteasa anti-VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente al tratar pacientes con riesgo aumentado de disfunción renal. Debe realizarse un seguimiento cuidadoso en pacientes que tomen Virpas junto con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o con tenofovir disoproxilo fumarato más un inhibidor de proteasa anti-VIH potenciado, para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir. Las recomendaciones para el monitoreo de la función renal se encuentran en los prospectos de tenofovir disoproxilo fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato o elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato.

Uso con inhibidores de la HMG-CoA reductasa

La administración concomitante de Virpas e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) puede provocar un aumento significativo en la concentración de estatinas, lo que aumenta la probabilidad de desarrollar miopatía y rabdomiólisis (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Infección concomitante por VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar cribado para VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con infección concomitante por VHC/VHB tienen riesgo de reactivación del VHB y deben ser monitoreados y tratados según las recomendaciones clínicas vigentes.

Pacientes pediátricos

No se recomienda administrar Virpas a niños y adolescentes menores de 18 años, ya que la seguridad y eficacia del medicamento en esta población no han sido establecidas.

Excipientes

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que Virpas contiene ledipasvir y sofosbuvir, cualquier interacción establecida para estos componentes puede ocurrir durante el tratamiento con Virpas.

Capacidad de Virpas para afectar la acción de otros medicamentos

In vitro, el ledipasvir actúa como inhibidor del transportador de fármacos P-gp y de la proteína que determina la resistencia al cáncer de mama (BCRP), y puede aumentar la absorción intestinal de fármacos coadministrados que sean sustratos de estos transportadores. Los datos in vitro indican que el ledipasvir puede actuar como un inductor débil de enzimas metabolizantes, como CYP3A4, CYP2C y UGT1A1. Cuando se administra junto con ledipasvir/sofosbuvir, la concentración plasmática de sustancias que son sustratos de estas enzimas puede disminuir. In vitro, el ledipasvir también ha provocado la inhibición de CYP3A4 y UGT1A1 en el intestino. Los medicamentos con un estrecho margen terapéutico, así como aquellos que son metabolizados por estas enzimas, deben administrarse con precaución y con monitoreo continuo.

Capacidad de otros medicamentos para afectar la acción de Virpas

El ledipasvir y el sofosbuvir son sustratos de los transportadores de fármacos P-gp y BCRP, a diferencia de GS-331007.

Los medicamentos que son inductores potentes de P-gp (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, productos a base de hipérico, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir, disminuyendo así la eficacia terapéutica de ledipasvir/sofosbuvir; por lo tanto, su uso con Virpas está contraindicado (ver la sección «Contraindicaciones»). Los medicamentos que son inductores moderados de P-gp intestinal (por ejemplo, oxcarbazepina) pueden reducir la concentración plasmática de ledipasvir y sofosbuvir, lo que conduce a una disminución del efecto terapéutico de Virpas. No se recomienda el uso concomitante de tales medicamentos con Virpas (ver la sección «Precauciones especiales»). La administración concomitante con medicamentos que inhiben P-gp y/o BCRP puede aumentar la concentración de ledipasvir y sofosbuvir sin aumentar la concentración de GS-331007 en plasma; el uso concomitante de Virpas con inhibidores de P-gp y/o BCRP no está excluido. Es poco probable que ocurran interacciones clínicamente relevantes entre ledipasvir/sofosbuvir mediadas por enzimas CYP450 o UGT1A1.

Pacientes que reciben antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con Virpas, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los valores de la Relación Normalizada Internacional (INR) en estos pacientes.

Interacción de Virpas con otros medicamentos

En la tabla 2 se presenta una lista de interacciones establecidas o potencialmente clínicamente relevantes entre medicamentos (donde el intervalo de confianza del 90 % [IC] del límite de la media geométrica [MG] de la razón se encuentra dentro de «↔», aumenta «↑» o disminuye «↓» respecto a los límites previamente establecidos de equivalencia). Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con ledipasvir/sofosbuvir, con ledipasvir y sofosbuvir como medicamentos independientes, o representan interacciones probables que podrían ocurrir con el uso de ledipasvir/sofosbuvir. Los datos de la tabla no son exhaustivos.

Tabla 2. Interacción de Virpas con otros medicamentos

a Relación media (IC del 90 %) de la farmacocinética del medicamento concomitante administrado junto con los medicamentos en estudio, ya sea en monoterapia o en combinación. Ausencia de efecto = 1,00.

b Todos los estudios de interacción se realizaron con participación de voluntarios sanos.

c Administración en forma de medicamento Virepax.

d Límites de ausencia de interacción farmacocinética: 70-143 %.

e Estos medicamentos pertenecen a una clase de fármacos en la que no es posible predecir este tipo de interacciones.

f La administración escalonada (cada 12 horas) de atazanavir/ritonavir + emtricitabina/fumarato de tenofovir disoproxilo o darunavir/ritonavir + emtricitabina/fumarato de tenofovir disoproxilo y el medicamento Virepax produjo resultados similares.

g El estudio se realizó con la administración de otros dos antivirales de acción directa.

h Límites de bioequivalencia/equivalencia: 80-125 %.

Características de uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Cuando se administre el medicamento Varpas en combinación con ribavirina, se deben tomar todas las medidas posibles para prevenir el embarazo en pacientes mujeres y en las parejas femeninas de pacientes hombres. En animales a los que se administró ribavirina, se han observado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos. Las mujeres en edad fértil y sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y tras la finalización del mismo, según las recomendaciones indicadas en el prospecto de la ribavirina. Para obtener información adicional, véase el prospecto de la ribavirina.

Embarazo

No existen datos o existen muy pocos datos (menos de 300 embarazos) sobre la utilización de ledipasvir, sofosbuvir o del medicamento Varpas durante el embarazo.

En estudios realizados en animales no se observaron signos de toxicidad reproductiva. En ratas y conejos no se detectó un efecto significativo sobre el desarrollo fetal tras la administración de ledipasvir o sofosbuvir. No fue posible establecer completamente los límites de exposición a sofosbuvir en ratas en comparación con la exposición humana a la dosis clínica recomendada.

Como medida preventiva, se recomienda evitar el uso del medicamento Varpas durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si ledipasvir o sofosbuvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna.

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado que ledipasvir y los metabolitos de sofosbuvir están presentes en la leche materna.

El riesgo para recién nacidos/lactantes no puede descartarse. Por lo tanto, durante la lactancia no se debe utilizar el medicamento Varpas.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del medicamento Varpas sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no mostraron efectos negativos de ledipasvir o sofosbuvir sobre la fertilidad.

Cuando se administre Varpas en combinación con ribavirina, se aplican las contraindicaciones relacionadas con el uso de ribavirina durante el embarazo y la lactancia (véase también el prospecto de la ribavirina).

Capacidad de influir sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

Varpas (cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con ribavirina) no afecta negativamente la capacidad de conducir vehículos de motor o de trabajar con maquinaria. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir la fatiga se ha observado con mayor frecuencia que con placebo.

Vía de administración y dosis.

La prescripción del medicamento Vírpas y el seguimiento de su toma deben ser realizados por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica (HCV).

Dosificación

La dosis recomendada de Vírpas es de 1 tableta una vez al día. Se administra independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»).

Tabla 3. Duración recomendada del tratamiento con el medicamento Vírpas y métodos recomendados para la administración de ribavirina concomitante en ciertos subgrupos de pacientes

* Incluidos pacientes coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Si se utiliza en combinación con ribavirina, véase también el prospecto de la ribavirina.

En pacientes con cirrosis descompensada que requieran la adición de ribavirina al régimen de tratamiento (véase la tabla 3), la dosis diaria de ribavirina depende del peso corporal (<75 kg = 1000 mg y ≥75 kg = 1200 mg); se deben tomar dos dosis separadas por vía oral durante las comidas.

En pacientes con cirrosis descompensada, la ribavirina debe administrarse inicialmente a una dosis de 600 mg, fraccionada en la dosis diaria. Si la tolerabilidad del fármaco es adecuada con esta dosis inicial, se permite el ajuste de la dosis hasta la dosis máxima de 1000-1200 mg por día (1000 mg si el peso del paciente es <75 kg y 1200 mg si el peso del paciente es ≥75 kg). Si la tolerabilidad del fármaco con la dosis inicial es inadecuada, deberá reducirse según criterios clínicos, en función del nivel de hemoglobina.

Ajuste de la dosis de ribavirina en pacientes que reciben 1000-1200 mg/día.

Cuando se administre VIRPAS en combinación con ribavirina y el paciente presente una reacción adversa grave potencialmente relacionada con la ribavirina, deberá realizarse un ajuste de la dosis de ribavirina o suspenderse si fuera necesario, hasta que la reacción adversa haya desaparecido o disminuido su gravedad. En la tabla 4 se incluyen recomendaciones para el ajuste de la dosis y la interrupción del tratamiento según el nivel de hemoglobina y el estado cardiológico del paciente.

Tabla 4. Recomendaciones para el ajuste de la dosis de ribavirina al administrarse conjuntamente con VIRPAS

Tras la interrupción de ribavirina debido a alteraciones en los parámetros de laboratorio o al desarrollo de manifestaciones clínicas, se debe intentar reanudar la administración de ribavirina a una dosis de 600 mg/día, aumentando posteriormente la dosis hasta 800 mg/día. No se recomienda aumentar la dosis de ribavirina hasta la dosis inicialmente prescrita (de 1000 mg a 1200 mg por día).

Se debe informar a los pacientes de que, si presentan vómitos dentro de las 5 horas posteriores a la ingestión, deben tomar la siguiente tableta. Si los vómitos ocurren más de 5 horas después de la ingestión, no se requiere una dosis adicional (véase la sección «Farmacodinámica»).

Si se omite la toma del medicamento y aún no han transcurrido 18 horas desde la dosis olvidada, el paciente debe tomar la tableta lo antes posible y continuar con la siguiente dosis en el horario programado. Si ya han pasado más de 18 horas desde la dosis omitida, el paciente debe esperar hasta el próximo horario programado para la toma. Está prohibido que los pacientes tomen una dosis doble del medicamento.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de dosis del medicamento Vipas para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado la seguridad de ledipasvir/sofosbuvir en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m²) o con enfermedad renal terminal (ERT) que requieran hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de dosis del medicamento Vipas para pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (véase la sección «Farmacocinética»). La seguridad y eficacia de ledipasvir/sofosbuvir han sido establecidas en pacientes con cirrosis descompensada (véase la sección «Farmacodinámica»).

Vía de administración

Vía oral.

La tableta debe tragarse entera. Se puede administrar independientemente de la ingestión de alimentos. Las tabletas recubiertas con película tienen un sabor amargo, por lo que no se recomienda masticarlas ni triturarlas (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

No se ha estudiado la seguridad del medicamento Vipas en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

Las dosis más altas documentadas de ledipasvir y sofosbuvir fueron de 120 mg dos veces al día durante 10 días y una dosis única de 1200 mg, respectivamente. En estudios realizados con voluntarios sanos, no se observaron efectos inesperados con estos niveles de dosis, y la frecuencia y gravedad de los eventos adversos fueron similares a las observadas en el grupo placebo. No se conoce el efecto del medicamento a dosis más altas.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con Vipas. En caso de sobredosis, se debe monitorear al paciente en busca de signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis con Vipas incluye medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de las funciones vitales y la observación del estado clínico del paciente. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz para eliminar el ledipasvir, ya que este se une intensamente a las proteínas plasmáticas. La hemodiálisis permite eliminar eficazmente el metabolito principal del sofosbuvir en sangre, GS-331007, con un coeficiente de eliminación del 53 %.

Reacciones adversas.

Información general sobre el perfil de seguridad

El análisis de la seguridad de ledipasvir/sofosbuvir se basa en datos agregados de tres estudios clínicos de Fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) con la participación de 215, 539 y 326 pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente, y 216, 328 y 328 pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina como parte de una terapia combinada durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente. En estos estudios no hubo un grupo control sin tratamiento con ledipasvir/sofosbuvir. Los datos adicionales incluyen una comparación doble ciego de la seguridad de ledipasvir/sofosbuvir (12 semanas) frente a placebo en 155 pacientes con cirrosis.

La proporción de pacientes que interrumpieron prematuramente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0 %, <1 % y 1 % entre los pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente, y del <1 %, 0 % y 2 % entre los pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina como parte de una terapia combinada durante 8, 12 y 24 semanas, respectivamente.

En los estudios clínicos, la fatiga y el dolor de cabeza se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir en comparación con aquellos que recibieron placebo. Cuando se estudió el uso de ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, las reacciones adversas más frecuentes con ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina en terapia combinada correspondieron al perfil de seguridad establecido de la ribavirina, sin aumento en la frecuencia o gravedad de las reacciones adversas esperadas.

Las reacciones adversas observadas con el uso del medicamento Virepas se presentan clasificadas por órganos y sistemas afectados y por frecuencia (ver Tabla 5). La frecuencia se define como sigue: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

Tabla 5. Reacciones adversas medicamentosas notificadas durante el uso del medicamento Virepas

Pacientes con cirrosis descompensada y/o pacientes en espera de trasplante hepático o trasplantados hepáticos

El perfil de seguridad de ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina administrado durante 12 o 24 semanas a pacientes con enfermedad hepática descompensada y/o pacientes trasplantados hepáticos fue evaluado en un estudio abierto (SOLAR-1). En pacientes con cirrosis descompensada y/o pacientes trasplantados hepáticos que recibieron ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, no se identificaron nuevas reacciones adversas. Aunque los eventos adversos, incluidos los graves, se observaron con mayor frecuencia que en estudios en los que no participaron pacientes con descompensación hepática y/o pacientes en el período posterior al trasplante hepático, los eventos adversos observados fueron previsibles como consecuencias clínicas de la enfermedad hepática avanzada y/o del trasplante o correspondieron al perfil de seguridad establecido de la ribavirina.

La disminución del nivel de hemoglobina a <10 g/dL y <8,5 g/dL durante el tratamiento se observó en el 39 % y 13 % de los pacientes que recibieron ledipasvir/sofosbuvir con ribavirina, respectivamente. La ribavirina fue interrumpida en el 19 % de los pacientes.

El 10 % de los receptores de trasplante hepático tuvieron que cambiar sus medicamentos inmunosupresores.

Pacientes pediátricos

La seguridad del uso de Virpas en niños y adolescentes menores de 18 años no ha sido estudiada. No hay datos disponibles.

Descripción de reacciones adversas individuales

Arritmia cardíaca

Se han observado casos de bradicardia grave y bloqueo de la conducción cardíaca con el uso de Virpas junto con amiodarona y/u otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (ver secciones «Precauciones especiales» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales del sistema de salud notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración de la validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Frasco blanco de polietileno de alta densidad, cerrado con una lámina de aluminio y tapa de polipropileno con protección infantil. Cada frasco contiene 28 comprimidos recubiertos con película, con un desecante de gel de sílice y una bobina de poliéster. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Strides Pharma Sciences Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

N.º 36/7, Suragadajakkana Hally, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.

Solicitante.

Strides Pharma Sciences Limited.

Domicilio del solicitante.

201, Devavrata Sector 17, Vashi, Navi Mumbai – 400 703, India.