Venlaxor®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku VENLAXOR® (VENLAXOR)

Skład:

substancja czynna: venlafaxine;

1 tabletka zawiera 37,5 mg lub 75 mg wenvlafaksyny (w postaci chlorku);

substancje pomocnicze: wapnia hydrogofosforan, laktoza bezwodna, sodu krzemionkoglikolan skrobiowy (typ A), stearynian magnezu, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: jasnoróżowe tabletki płaskocylin­d­ryczne z ciemnoróżowymi plamkami, z podziałem i żłobkiem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdziałające depresji. Kod ATC N06A X16.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego wenlafaksyny u człowieka wiąże się z wzmacnianiem aktywności neuroprzekaźnikowej w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Wenlafaksyna oraz jej aktywny metabolit orto-dewetylwenlafaksyna (ODW) są silnymi, selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i noradrenaliny oraz słabymi inhibitorami zwrotnego wychwytu dopaminy. Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym zmniejszają reakcje beta-adrenergiczne. Jednakowo wpływają na zwrotny wychwyt neuroprzekaźników i wiązanie z receptorami.

Wenlafaksyna praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, cholinergicznych, H1-histaminowych ani alfa1-adrenergicznych in vitro. Działanie farmakologiczne na te receptory może być związane z różnymi niepożądanymi reakcjami obserwowanymi również przy stosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych, a mianowicie: działaniem antycholinergicznym, uspokajającym oraz niepożądanymi reakcjami sercowo-naczyniowymi.

Wenlafaksyna nie hamuje aktywności monoaminooksydazy (MAO).

Badania in vitro wykazały, że wenlafaksyna nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych ani benzodiazepinowych.

Farmakokinetyka.

Wenlafaksyna ulega intensywnemu metabolizmowi przy pierwszym przejściu przez wątrobę, tworząc aktywny metabolit ODW. Okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, a ODW – 11±2 godziny. Po wielokrotnym stosowaniu stężenia stacjonarne wenlafaksyny i ODW osiągane są w ciągu 3 dni. Wenlafaksyna i ODW wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek 75–450 mg/dobę.

Absorpcja

Po przyjęciu pojedynczej dawki wenlafaksyny o szybkim uwalnianiu, około 92 % substancji jest wchłaniane. Biodostępność wynosi 40–45 % na skutek presystemowego metabolizmu. Po podaniu wenlafaksyny o szybkim uwalnianiu maksymalne stężenie wenlafaksyny i ODW w osoczu osiągane jest odpowiednio po 2 i 3 godzinach. Podanie pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODW.

Rozkład

Stopień wiązania wenlafaksyny i ODW z białkami osocza wynosi odpowiednio 27 % i 30 %. Objętość rozkładu wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 4,4±1,6 l/kg po podaniu dożylnym.

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że wenlafaksyna metabolizowana jest do swojego aktywnego metabolitu ODW za pomocą układu CYP2D6. Badania wykazały również, że wenlafaksyna za pomocą CYP3A4 metabolizowana jest do mniej aktywnego metabolitu N-dewetylwenlafaksyny oraz że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Wenlafaksyna nie hamuje CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4.

Wydalanie

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin w moczu wykrywa się około 87 % dawki wenlafaksyny, w postaci niezmienionej wenlafaksyny (5 %), niezwiązanej ODW (29 %), związanego ODW (26 %) lub innych nieaktywnych metabolitów (27 %). Średni klirens wenlafaksyny i ODW w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/godz/kg i 0,4±0,2 l/godz/kg.

Osobliwe kategorie chorych

Wiek i płeć

Wiek i płeć pacjenta nie wpływają istotnie na farmakokinetykę wenlafaksyny i ODW.

Szybki/powolni metabolizatorzy CYP2D6

Stężenia wenlafaksyny w osoczu u powolnych metabolizatorów CYP2D6 są wyższe niż u szybkich metabolizatorów. Ponieważ całkowite narażenie (AUC) na wenlafaksynę i ODW było podobne w obu grupach, nie ma potrzeby stosowania różnych schematów dawkowania dla tych dwóch grup.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z uszkodzeniem wątroby klasy A wg klasyfikacji Childa-Puga (łagodne uszkodzenie wątroby) i klasy B (umiarkowane uszkodzenie wątroby) okres półtrwania wenlafaksyny i ODW był wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Całkowity klirens wenlafaksyny i ODW był obniżony. Zaobserwowano wysoki stopień międzyosobniczej zmienności. Dane dotyczące pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby są ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów poddawanych dializie okres półtrwania wenlafaksyny wydłużał się o około 180 %, a klirens obniżał się o około 57 % w porównaniu do zdrowych ochotników. W przypadku ODW zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania o około 142 % i obniżenie klirensu o 56 %. Pacjentom z ciężką niewydolnością nerek oraz pacjentom poddawanym hemodializie wymagane jest dostosowanie dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie ciężkich epizodów depresyjnych.
• Zapobieganie nawrotom ciężkich epizodów depresyjnych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na wenvlafaksynę lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu;
• jednoczesna terapia z dowolnymi inhibitorami MAO (odwracalnymi, nieodwracalnymi, selektywnymi i nieselektywnymi);
• pacjenci z wysokim ryzykiem ciężkiej arytmii komorowej (np. z istotną dysfunkcją lewej komory serca, III–IV klasa czynnościowa wg NYHA);
• ciężka hipertensja tętnicza (ciśnienie tętnicze 180/115 mmHg i wyższe przed rozpoczęciem terapii);
• pierwotne zamknięcie kąta drzewienia;
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek;
• zaburzenia mikcji związane z niedostatecznym odpływu moczu (np. choroby prostaty).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory MAO

Nieodwracalne, nieselektywne inhibitory MAO

Jednoczesne stosowanie wenvlafaksyny z nieodwracalnymi, nieselektywnymi inhibitorami MAO jest przeciwwskazane. Leczenie wenvlafaksyną można rozpocząć nie wcześniej niż po upływie 14 dni od zakończenia terapii nieodwracalnymi, nieselektywnymi inhibitorami MAO. Po odstawieniu wenvlafaksyny należy odczekać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem terapii nieodwracalnymi, nieselektywnymi inhibitorami MAO.

Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A (moklobemid)

Z powodu ryzyka wystąpienia zespołu serotonergowego, kombinacja wenvlafaksyny z odwracalnymi, selektywnymi inhibitorami MAO, takimi jak moklobemid, jest przeciwwskazana. Leczenie wenvlafaksyną można rozpocząć nie wcześniej niż po upływie 14 dni od zakończenia terapii odwracalnymi inhibitorami MAO. Po odstawieniu wenvlafaksyny należy odczekać co najmniej 7 dni przed rozpoczęciем terapii odwracalnymi inhibitorami MAO.

Odwracalne, nieselektywne inhibitory MAO (linezolid)

Jednoczesne stosowanie antybiotyku linezolidu (słaby, odwracalny, nieselektywny inhibitor MAO) z wenvlafaksyną jest przeciwwskazane.

Zgłaszano ciężkie reakcje niepożądane u pacjentów, którzy niedawno zakończyli leczenie inhibitorami MAO i rozpoczęli terapię wenvlafaksyną lub odstawili wenvlafaksynę krótko przed rozpoczęciem przyjmowania inhibitorów MAO. Reakcje te obejmowały drżenie, mioklonus, nasilone pocenie, nudności, wymioty, zaczerwienienie, zawroty głowy i hipertermię z objawami przypominającymi zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNS), drgawki oraz skutki śmiertelne.

Zespół serotonergowy

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków serotonergicznych, podczas leczenia wenvlafaksyną może rozwinąć się zespół serotonergowy, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na serotonergiczny układ neuroprzekaźniczy (w tym triptany, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), amfetaminy, lit, sibutramina, preparaty z zioła św. Jana (Hypericum perforatum), fentanylu i jego analogi, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, petydyna, metadon, pentazocyna), leków pogarszających metabolizm serotoniny (w tym inhibitory MAO, np. błękit metylenowy), prekursorów serotoniny (np. tryptofan) lub leków przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy.

Objawy zespołu serotonergowego obejmują zmiany stanu psychicznego, niestabilność wegetatywną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Jeśli jednoczesne stosowanie wenvlafaksyny z SSRI, SNRI lub agonistami receptorów serotoniny (tryptofanem) jest uzasadnione klinicznie, zaleca się ścisłą kontrolę pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wenvlafaksyny z prekursorami serotoniny (np. tryptofanem).

Leki wpływające na OUN

Ryzyko stosowania wenvlafaksyny w połączeniu z innymi lekami wpływającymi na OUN nie było systematycznie badane. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu wenvlafaksyny w połączeniu z innymi lekami wpływającymi na OUN.

Etanol

Należy zalecać pacjentom unikania spożywania alkoholu, ze względu na jego wpływ na OUN oraz możliwość pogorszenia się stanu psychiatrycznego, a także możliwość wystąpienia niekorzystnych interakcji z wenvlafaksyną, w tym depresji OUN.

Leki wydłużające interwał QT

Stosowanie wenvlafaksyny w połączeniu z innymi lekami wydłużającymi interwał QTc zwiększa ryzyko przedłużenia interwału QTc i/lub arytmii komorowych (np. torsades de pointes). Należy unikać jednoczesnego stosowania takich leków.

Do odpowiednich grup leków należą:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylidyna);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna);
• niektóre antybiotyki z grupy makrolidów (np. erytromycyna);
• niektóre leki przeciwhistaminowe;
• niektóre antybiotyki z grupy chinolonów (np. moxifloksacyna).

Powyższa lista nie jest wyczerpująca, dlatego należy unikać stosowania leków, które znacząco wydłużają interwał QT.

Wpływ innych leków na wenvlafaksynę

Ketonazol (inhibitor CYP3A4)

Badania dotyczące wpływu farmakokinetyki ketonazolu na szybkich (SM) i powolnych metabolizatorach (PM) CYP2D6 wykazały wzrost AUC wenvlafaksyny (o 70 % i 21 % u PM i SM CYP2D6 odpowiednio) oraz ODD (o 33 % i 23 % u PM i SM CYP2D6 odpowiednio) po podaniu ketonazolu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 (np. atazanawir, klaritromycyna, indynawir, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, ketonazol, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna) i wenvlafaksyny może prowadzić do podwyższenia stężenia wenvlafaksyny i ODD. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora CYP3A4 i wenvlafaksyny.

Wpływ wenvlafaksyny na inne leki

Lit

Jednoczesne stosowanie wenvlafaksyny i litu może prowadzić do rozwoju zespołu serotonergowego. Diazepam

Wenvlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę diazepamu oraz jego aktywnego metabolitu – desmetylodiazepamu. Diazepam nie wpływa na farmakokinetykę wenvlafaksyny i ODD. Nie wiadomo, czy istnieje farmakokinetyczna i/lub farmakodynamiczna interakcja z innymi benzodiazepinami.

Imipramina

Imipramina nie wpływa na farmakokinetykę wenvlafaksyny i ODD. Wenvlafaksyna nie wpływa na farmakokinetykę imipraminy i 2-OH-imipraminy. Obserwowano zależne od dawki zwiększenie AUC 2-OH-desimipraminy o 2,5–4,5 raza przy podawaniu wenvlafaksyny w dawce 75–150 mg na dobę. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wenvlafaksyny i imipraminy.

Haloperidol

W badaniu farmakokinetyki haloperidolu zaobserwowano 42 % spadek klirensu nerkowego, 88 % wzrost maksymalnej stężenia w osoczu i 70 % zwiększenie AUC haloperidolu bez zmiany jego okresu półtrwania. Należy wziąć to pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu haloperidolu i wenvlafaksyny.

Rysperydon

Wenvlafaksyna zwiększa AUC ryserpydonu o 50 %, ale nie wpływa istotnie na farmakokinetykę aktywnych składników (ryserpydonu i 9-hydroksyryserpydonu). Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane.

Metoprolol

Jednoczesne stosowanie wenvlafaksyny i metoprololu u zdrowych ochotników w badaniu farmakokinetyki obu leków prowadziło do wzrostu stężenia metoprololu w osoczu o około 30–40 %, bez zmiany stężenia jego aktywnego metabolitu – alfa-hydroksymetoprololu. Kliniczne znaczenie tego zjawiska u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jest nieznane. Metoprolol nie wpływa na farmakokinetykę wenvlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODD. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wenvlafaksyny i metoprololu.

Indynawir

Przy jednoczesnym stosowaniu wenvlafaksyny z indynawirem AUC indynawiru zmniejsza się o 28 %, a Cmax – o 36 %. Parametry farmakokinetyczne wenvlafaksyny i jej metabolitu ODD nie ulegają zmianie. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane.

Warfaryna

Wenvlafaksyna może nasilać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny.

Cymetydyna

W stanie stacjonarnym cymetydyna hamuje metabolizm „pierwszego przejścia” wenvlafaksyny, ale nie wpływa istotnie na powstawanie i wydalanie ODD. Jednak u osób starszych i pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby interakcja lekowa może być bardziej wyrażona.

Leki hamujące CYP2D6

Badania in vitro i in vivo wykazały, że wenvlafaksyna jest metabolizowana do aktywnego metabolitu ODD pod wpływem CYP2D6. Ten izoenzym, odpowiedzialny za polimorfizm genetyczny, jest głównym enzymem metabolizującym wiele antydepresantów. W związku z tym istnieje możliwość interakcji lekowej między wenvlafaksyną a lekami – inhibitorami CYP2D6. Interakcje lekowe prowadzące do zmniejszenia przekształcania wenvlafaksyny w ODD potencjalnie zwiększają stężenie wenvlafaksyny we krwi i obniżają stężenie jej aktywnego metabolitu. Profil farmakokinetyczny wenvlafaksyny u pacjentów przyjmujących jeden inhibitor CYP2D6 w tym samym czasie nie różni się istotnie od profilu u pacjentów o niskiej zdolności metabolicznej CYP2D6; z tego powodu nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450

Wenvlafaksyna nie hamuje CYP3A4 (alprazolam i karbamazepina), CYP1A2 (kofeina) i CYP2C9 (tolbutamid) ani CYP2C19 (diazepam) in vivo.

Oralne środki antykoncepcyjne

W okresie po rejestracji zgłaszano niepożądane ciążenia u kobiet stosujących jednocześnie doustne środki antykoncepcyjne i wenvlafaksynę. Brak wystarczających dowodów, że ciążenia te były wynikiem interakcji lekowej z wenvlafaksyną. Badania interakcji z lekami hormonalnymi nie były prowadzone.

Leki przeciwciśnieniowe i przeciwdiabetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji wenvlafaksyny z lekami przeciwciśnieniowymi i przeciwdiabetycznymi.

Nie oceniano potencjalnej korzyści z łączonej terapii wenvlafaksyną i innymi antydepresantami.

Nie oceniano korzyści z połączenia elektrowstrząsowej terapii z leczeniem wenvlafaksyną.

Po zakończeniu leczenia wenvlafaksyną wzrost stężenia klozapinu był tymczasowo związany z wystąpieniem niepożądanych efektów, w tym napadów drgawkowych.

Wenvlafaksyna wiąże się z białkami osocza krwi w 27 %, a ODD – w 30 %. W związku z tym interakcje lekowe związane z wiązaniem z białkami osocza wenvlafaksyny i jej głównego metabolitu nie są oczekiwane. Wenvlafaksyna nie hamuje tolbutamidu – substratu CYP1A2 in vitro, nie hamuje metabolizmu kofeiny; nie hamuje CYP2C19 in vitro; nie hamuje CYP3A4 in vitro; wenvlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6; ponieważ eliminacja wenvlafaksyny odbywa się za pomocą CYP2D6 i CYP3A4, niezalecane jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów tych enzymów.

Szczególne środki ostrożności.

Przedawkowanie.

Pacjentom należy zalecić, aby nie spożywali alkoholu, biorąc pod uwagę jego wpływ na OUN oraz możliwość pogorszenia stanu psychiatrycznego, a także możliwość wystąpienia niekorzystnych interakcji z wenlaksoryną, w tym depresji OUN (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Przedawkowanie wenlaksoryny obserwowano głównie w przypadkach jednoczesnego spożycia alkoholu i/lub innych leków, w tym przypadkach zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Wenlaksorynę należy stosować w najniższej dawce przy odpowiedniej kontroli stanu pacjenta w celu zmniejszenia ryzyka przedawkowania (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Ryzyko samobójstwa / myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego.

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i prób samobójstwa (działania samobójcze). Ryzyko to istnieje aż do osiągnięcia istotnej remisji. Ponieważ brak poprawy może występować w pierwszych kilku tygodniach lub przez dłuższy czas po rozpoczęciu leczenia, pacjenci wymagają ścisłej kontroli aż do poprawy ich stanu. Ogólne doświadczenie w leczeniu lekami przeciwdepresyjnymi wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać w wczesnych stadiach poprawy.

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się wenlaksorynę, mogą również charakteryzować się zwiększonym ryzykiem działań samobójczych. Ponadto mogą one współwystępować z dużym zaburzeniem depresyjnym, dlatego przy leczeniu pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, co przy leczeniu pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym.

Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono działania samobójcze, oraz pacjenci z wyraźnym stopniem myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, mają większe ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójstwa i powinni być pod ścisłą kontrolą w trakcie leczenia. W trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych analiza meta antydepresantów u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych pod wpływem antydepresantów w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku do 25 lat.

W trakcie leczenia wenlaksoryną, szczególnie na wczesnym etapie leczenia oraz po zmianie dawki, konieczna jest ścisła kontrola pacjentów, a zwłaszcza pacjentów z grupy ryzyka.

Pacjentów (oraz osoby opiekujące się pacjentami) należy uprzedzić o konieczności monitorowania pogorszenia stanu klinicznego, pojawienia się myśli lub działań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o tym, że w przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Dzieci.

Wenlaksoryny nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży do 18 roku życia. Objawy zachowania wskazujące na skłonności samobójcze (próby samobójstwa i myśli samobójcze), a także agresywność (głównie agresywność, zachowanie wrogie, gniew) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących terapię antydepresyjną niż u tych leczonych metodą placebo. Jeśli z uwagi na konieczność kliniczną podejmuje się decyzję o rozpoczęciu tej terapii, pacjenta należy dokładnie monitorować w celu wczesnego wykrycia objawów zachowania wskazujących na skłonności samobójcze. Ponadto dane dotyczące bezpieczeństwa preparatu u dzieci i młodzieży w długim okresie, w tym dotyczące wpływu na wzrost, dojrzewanie, rozwój poznawczy i rozwój zachowania, są niewystarczające.

Mania/hipomania

U pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy otrzymują antydepresanty, w tym wenlaksorynę, może rozwinąć się mania lub hipomania. Jak i inne antydepresanty, wenlaksorynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem dwubiegunowym w rodzinie.

Agresja

U pacjentów otrzymujących antydepresanty, w tym wenlaksorynę, może rozwinąć się agresja. Zgłaszano to na początku leczenia, po zmianie dawki i po zaprzestaniu leczenia. Jak i inne antydepresanty, wenlaksorynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem agresji.

Akatezja/psychomotoryczne niepokoje

Stosowanie wenlaksoryny wiąże się z rozwojem akatezji, która subiektywnie charakteryzuje się przykrym lub niepokojącym niepokojem i potrzebą częstego przemieszczania się, towarzyszącą niemożności siedzenia lub stania w spokoju. Najczęściej pojawia się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwijają się takie objawy, zwiększenie dawki może okazać się szkodliwe.

Zespół serotonergiczny

W trakcie leczenia wenlaksoryną istnieje ryzyko wystąpienia zespołu serotonergicznego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na serotonergiczny układ neuroprzekaźników (w tym triptany, SSRI, SNRI, amfetaminy, lit, sybutraminę, ziele św. Jana (Hypericum perforatum), fentanil i jego analogi, tramadol, dekstrometorfan, tapentadol, meperydynę, metadon i pentazocynę), z lekami pogarszającymi metabolizm serotoniny (takimi jak inhibitory MAO, np. błękit metylenowy), z prekursorami serotoniny (np. suplementy triptofanu) lub z neuroleptykami czy innymi antagonistami dopaminy. Objawy zespołu serotonergicznego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. niepokojące pobudzenie, halucynacje, śpiączkę), zaburzenia układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie tętnicze, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksję, zaburzenia koordynacji) i/lub zaburzenia przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunkę). Ciężka forma zespołu serotonergicznego może przypominać zespół neuroleptyczny złośliwy, obejmujący hipertermię, sztywność mięśni, niestabilność układu autonomicznego z możliwymi gwałtownymi zmianami wskaźników życiowych i zmianami stanu psychicznego.

Jeśli jednoczesne stosowanie wenlaksoryny z innymi środkami, które mogą wpływać na serotonergiczny i/lub dopaminergiczny układ neuroprzekaźników, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się ścisłą kontrolę pacjentów, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki.

Jednoczesne stosowanie wenlaksoryny z prekursorami serotoniny (np. suplementy zawierające tryptofan) nie jest zalecane.

Zespół neuroleptyczny złośliwy

Stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki neuroleptyczne ze względu na ryzyko rozwoju zespołu neuroleptycznego złośliwego.

Glaukoma zamkniętociątkowe

W związku z przyjmowaniem wenlaksoryny zgłaszano przypadki midriazy. Dlatego zaleca się, aby pacjenci z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem rozwoju ostrego glaukomatu zamkniętociątkowego byli pod ścisłą kontrolą.

Ciśnienie tętnicze

Wenlaksoryna, zależnie od dawki, może podnosić ciśnienie tętnicze. W niektórych przypadkach w okresie po rejestracji obserwowano silne podwyższenie ciśnienia tętniczego, wymagające leczenia nagłego. Przed rozpoczęciem stosowania wenlaksoryny należy sprawdzić ciśnienie tętnicze i dokładnie kontrolować istniejącą nadciśnienie tętnicze. Ciśnienie tętnicze zaleca się mierzyć okresowo – na początku leczenia i po zwiększeniu dawki. Zaleca się zachować ostrożność u pacjentów, u których choroba podstawowa może być spowodowana podwyższeniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności serca.

Prędkość skurczów serca

Możliwe jest zwiększenie częstości skurczów serca, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek wenlaksoryny. Pacjentom, których stan ogólny może zależeć od częstości skurczów serca, należy zachować ostrożność.

Choroby serca i ryzyko arytmii

Stosowanie wenlaksoryny nie było badane u pacjentów, którzy niedawno przechorowali zawał mięśnia serca lub którzy cierpią na niewydolność serca w stadium dekompensacji. Takim pacjentom należy stosować wenlaksorynę ostrożnie.

W okresie po rejestracji stosowania wenlaksoryny zgłaszano przypadki wydłużenia interwału QT, tachykardii komorowej typu torsade de pointes, tachykardii komorowej i śmiertelnych arytmii, szczególnie przy przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia interwału QT/tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Na początku leczenia wenlaksoryną należy wziąć pod uwagę stosunek ryzyka do korzyści u pacjentów z wysokim ryzykiem poważnych arytmii serca lub wydłużenia interwału QT.

Drżenie

W trakcie terapii wenlaksoryną możliwe są drgawki. Wenlaksorynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem drgawek. Takich pacjentów należy poddać ścisłej kontroli. W przypadku wystąpienia drgawek leczenie należy przerwać.

Hiponatremia

Przy stosowaniu wenlaksoryny może rozwijać się hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego. Zjawisko to najczęściej obserwowano u pacjentów z odwodnieniem lub zmniejszoną objętością krwi. Pacjenci starsi, pacjenci przyjmujący diuretyki oraz pacjenci z obniżoną objętością krwi z innych przyczyn należą do grupy wysokiego ryzyka rozwoju tego powikłania.

Nietypowe krwawienia

Leki hamujące wychwyt serotoniny mogą prowadzić do obniżenia funkcji płytek krwi. Krwawienia związane ze stosowaniem SSRI i SNRI obejmują od sinic, siniaków, krwawień z nosa i plamieni do krwawień przewodu pokarmowego i krwawień zagrażających życiu. Ryzyko wystąpienia krwawień może być zwiększone u pacjentów przyjmujących wenlaksorynę. Jak i inne SSRI, wenlaksorynę należy stosować ostrożnie u pacjentów skłonnych do krwawień, w tym u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe lub inhibitory funkcji płytek krwi.

SSRI / SNRI mogą zwiększać ryzyko krwawień poporodowych (patrz sekcje „Zastosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią” i „Efekty niepożądane”).

Cholesterol surowicy krwi

Klinicznie istotne podwyższenie poziomu cholesterolu surowicy krwi zarejestrowano u 5,3% pacjentów przyjmujących wenlaksorynę i u 0,0% pacjentów przyjmujących placebo w trakcie 3 miesięcy w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych. Przy długotrwałym leczeniu wenlaksoryną należy mierzyć poziom cholesterolu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie z lekami obniżającymi masę ciała

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wenlaksoryny w połączeniu z lekami obniżającymi masę ciała, w tym fenterminem, nie są ustalone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wenlaksoryny i leków obniżających masę ciała. Wenlaksoryna nie jest wskazana do obniżania masy ciała ani jako monoterapia, ani w połączeniu z innymi środkami.

Dysfunkcja seksualna

Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą być przyczyną dysfunkcji seksualnych. Zgłaszano przypadki długotrwałych dysfunkcji seksualnych pomimo zaprzestania przyjmowania SNRI.

Przerywanie leczenia

Dobrze wiadomo, że efekty przerywania leczenia występują przy stosowaniu antydepresantów, a czasem mogą być one długotrwałe i poważne. Samobójstwo / myśli samobójcze i agresja obserwowano u pacjentów podczas zmiany schematu dawkowania wenlaksoryny, w tym po zaprzestaniu leczenia. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować podczas zmniejszania dawki lub przerywania leczenia.

Przy przerywaniu leczenia zazwyczaj pojawiają się objawy odstawienia, szczególnie przy nagłym zaprzestaniu. W trakcie badań klinicznych reakcje niepożądane po zaprzestaniu leczenia (w trakcie i po stopniowym zmniejszaniu dawki) występowały u około 31% pacjentów przyjmujących wenlaksorynę i u 17% pacjentów przyjmujących placebo.

Ryzyko rozwoju objawów odstawienia może zależeć od kilku czynników, w tym od długości leczenia i dawki, a także od szybkości zmniejszania dawki. Zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i sen głęboki), pobudzenie lub niepokój, nudności i/lub wymioty, drżenie i ból głowy, zaburzenia wzroku oraz nadciśnienie tętnicze są najczęstszymi reakcjami odstawienia, o których donoszono. Zazwyczaj te objawy są łagodne lub umiarkowane; jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Objawy zazwyczaj pojawiają się w pierwszych kilku dniach po zaprzestaniu leczenia, choć zarejestrowano kilka przypadków pojawienia się takich objawów u pacjentów, którzy przypadkowo pominięli przyjęcie dawki leku. Zazwyczaj objawy te ustępują bez leczenia w ciągu 2 tygodni, choć u niektórych pacjentów mogą trwać dłużej (2–3 miesiące i więcej). Dlatego przy przerywaniu leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki wenlaksoryny przez kilka tygodni lub miesięcy, w zależności od potrzeb pacjenta. U niektórych pacjentów zaprzestanie leczenia może trwać kilka miesięcy lub dłużej.

Susza w ustach

Przy leczeniu wenlaksoryną może wystąpić uczucie suchości w ustach. Może to zwiększyć ryzyko próchnicy, a pacjentom należy przypomnieć o ważności higieny jamy ustnej.

Cukrzyca

U pacjentów z cukrzycą stosowanie SSRI lub wenlaksoryny może zmienić kontrolę glikemiczną. Może być konieczna zmiana dawki insuliny i/lub doustnych leków przeciwdiabetycznych.

Interakcja lek – badanie laboratoryjne

Zgłaszano, że u pacjentów przyjmujących wenlaksorynę stwierdza się fałszywie pozytywne stwierdzenie obecności fencyklidyny i amfetaminy w badaniu przesiewowym moczu z powodu braku specyficzności. Fałszywie pozytywne wyniki badań można oczekiwać kilka dni po zaprzestaniu leczenia wenlaksoryną. Wenlaksorynę można odróżnić od fencyklidyny i amfetaminy badaniami potwierdzającymi, takimi jak chromatografia gazowa / spektrometria mas.

Laktoza

Tabletki Venlaxor® zawierają laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy Lapp lub zespolem złego wchłaniania glukozy/galaktozy nie należy stosować tego preparatu.

Związki sodu

Ten lek zawiera sodę skrobioglikolanową (typ A). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety ograniczonej w sodzie.

Zastosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ilość danych dotyczących stosowania wenlaksoryny u ciężarnych kobiet jest niewystarczająca.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Wenlaksorynę można stosować ciężarnym tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa możliwe ryzyko.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI, SNRI), objawy odstawienia mogą pojawić się u noworodków, jeśli ciężarna kobieta stosowała wenlaksorynę tuż przed porodem. U niektórych noworodków, którzy byli narażeni na wpływ wenlaksoryny w III trymestrze ciąży, rozwijały się powikłania, do leczenia których konieczne było karmienie przez zgłębnik, stosowanie respiratora i długotrwała hospitalizacja. Takie powikłania mogą pojawić się bezpośrednio po porodzie.

Dane obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko (mniej niż 2 razy) krwawień poporodowych po wpływie SSRI/SNRI w ciągu miesiąca przed porodem (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”).

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w okresie ciąży, szczególnie w późnym okresie ciąży, może zwiększyć ryzyko trwałej nadciśnienia płuc u noworodków (PPHN). Choć nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących związku PPHN z stosowaniem SNRI, biorąc pod uwagę podobny mechanizm działania (hamowanie zwrotnego wychwytu serotoniny), nie można wykluczyć tego możliwego ryzyka dla wenlaksoryny.

Przy stosowaniu przez matkę SSRI / SNRI w późnym okresie ciąży u noworodków mogą występować następujące objawy: pobudzenie, drżenie, hipotonia, ciągłe płaczenie, trudności w ssaniu lub zaburzenia snu. Przyczyną tych objawów może być działanie serotonergiczne lub mogą one być objawami odstawienia. W większości przypadków te powikłania pojawiają się bezpośrednio po porodzie lub rozwijają się w ciągu 24 godzin.

Karmienie piersią

Wenlaksoryna i jej metabolit ODB przenikają do mleka matki. Doświadczenie z okresu po rejestracji wskazuje na płacz, pobudzenie i zaburzenia snu u niemowląt. Objawy obserwowane po zaprzestaniu stosowania wenlaksoryny pojawiają się również po zaprzestaniu karmienia piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią. Dlatego decyzję o karmieniu dziecka piersią lub jego zaprzestaniu, a także o kontynuacji/zaprzestaniu terapii wenlaksoryną należy podjąć po ocenie korzyści dla dziecka z karmienia piersią i korzyści dla kobiety z terapii wenlaksoryną.

Plodność

Obniżenie płodności obserwowano w badaniu, w którym szczury samce i samice były narażone na działanie ODB. Znaczenie tego odkrycia w populacji ludzkiej jest nieznane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych maszyn.

Każda terapia lekami psychotropowymi może zaburzać zdolność myślenia lub wykonywania funkcji ruchowych. Biorąc pod uwagę efekty niepożądane ze strony OUN, pacjentom przyjmującym wenlaksorynę należy upewnić się, że ich zdolność koncentracji uwagi i koordynacji ruchów nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie podczas posiłku, najlepiej o tej samej porze dnia.

Epizody depresyjne duże

Zalecana dawka początkowa wenvlaksynu wynosi 75 mg na dobę; stosuje się ją w 2 lub 3 dawkach. Pacjentom, u których dawka początkowa 75 mg na dobę nie okazuje się skuteczna, można ją zwiększyć do maksymalnej dawki – 375 mg na dobę. Zwiększanie dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 2 tygodnie. W cięższych przypadkach dawkę można zwiększać częściej, jednak nie częściej niż co 4 dni.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych zależnych od dawki, zwiększenie dawki należy przeprowadzać dopiero po ocenie stanu klinicznego. Należy stosować minimalną skuteczną dawkę.

Leczenie pacjentów wymaga dość długiego czasu, zazwyczaj kilku miesięcy lub dłużej. Skuteczność leczenia należy regularnie oceniać w zależności od konkretnego przypadku. Długotrwałe leczenie może być również wskazane w celu zapobiegania nawrotom epizodów depresyjnych dużych. W większości przypadków zalecana dawka stosowana w celu zapobiegania nawrotom epizodów depresyjnych dużych odpowiada dawce stosowanej w leczeniu zwykłego epizodu depresji.

Po osiągnięciu remisji leczenie lekami przeciwdrgawkowymi należy kontynuować przez co najmniej 6 miesięcy.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie wymaga zmiany dawki. Jednak przy leczeniu pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (np. ze względu na możliwość zaburzeń funkcji nerek, prawdopodobieństwo zmiany wrażliwości i powinowactwa do neuroprzekaźników, które występują z wiekiem). W takim przypadku należy stosować najniższą skuteczną dawkę, a pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją podczas zwiększania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50%. Jednak ze względu na międzyindywidualną zmienność klirensu, dobór dawki powinien być przeprowadzany indywidualnie.

Dane dotyczące stosowania wenvlaksynu u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby są ograniczone. Dlatego przy leczeniu takich pacjentów należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę dobową o więcej niż 50%. Przed przepisaniem leku pacjentom z ciężkim stopniem niewydolności wątroby należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Chociaż pacjentom z szybkością filtracji kłębuszkowej 30–70 ml/min nie wymaga się korekty dawki, należy zachować ostrożność. Pacjentom poddawanym hemodializie oraz pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. Ze względu na międzyindywidualną zmienność klirensu u tych pacjentów, dobór dawki powinien być przeprowadzany indywidualnie.

Zespół odstawienia po przerwaniu stosowania wenvlaksynu

Należy unikać nagłego przerwania leczenia wenvlaksynem. Dlatego po zakończeniu leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki w ciągu 1–2 tygodni, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu odstawienia. Jednak okres czasu wymagany do zmniejszenia dawki oraz zakres zmniejszenia dawki może zależeć od dawki, długości terapii oraz konkretnego pacjenta. U niektórych pacjentów przerwanie leczenia może wymagać bardzo stopniowego zmniejszania dawki przez miesiące lub dłużej. Jeśli po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia wystąpią objawy nietolerancji, należy rozważyć możliwość powrotu do wcześniej przepisanej dawki. W dalszym ciągu lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale wolniej.

• Dzieci.*

Wenvlaksyn nie jest zalecany dzieciom i młodzieży do 18 roku życia.

Kontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży z zaburzeniem depresyjnym dużym nie wykazały skuteczności i nie wspierają stosowania wenvlaksynu u tych pacjentów (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Reakcje niepożądane”).

Przedawkowanie.

W okresie po rejestracji przedawkowanie wenvlaksynu obserwowano głównie w przypadkach łączenia go z alkoholem i/lub innymi lekami, w tym przypadkach zakończonych śmiercią.

Objawy: tachykardia, zmiany poziomu świadomości (od senności do śpiączki), midriaza, drgawki, wymioty, zmiany na EKG (wydłużenie odcinka QT, blokada włókien nerwowych, wydłużenie QRS), tachykardia komorowa i bradykardia, hipotensja tętnicza, hipoglikemia, zawroty głowy. Możliwy jest zgon. Ciężkie objawy zatrucia mogą wystąpić u dorosłych po przyjęciu około 3 gramów wenvlaksynu.

W opublikowanych retrospektywnych badaniach stwierdzono, że przedawkowanie wenvlaksynu może być związane z podwyższonym ryzykiem śmiertelności w porównaniu z pacjentami przyjmującymi leki przeciwdrgawkowe z grupy SSRI, ale niższym niż u tych, którzy stosowali trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe. Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów przyjmujących wenvlaksyn więcej czynników ryzyka samobójstwa niż u pacjentów przyjmujących SSRI. Nie ustalono, czy te wnioski dotyczące podwyższonego ryzyka śmiertelności są związane z toksycznością wenvlaksynu przy przedawkowaniu, czy z indywidualnymi cechami pacjentów przyjmujących wenvlaksyn.

Leczenie. Ciężkie zatrucia mogą wymagać skomplikowanej terapii ratunkowej i monitorowania. Dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania wenvlaksynu zaleca się natychmiastowe skontaktowanie się np. z toksykologiem (oddział toksykologiczny).

Zaleca się ogólną terapię wspierającą i leczenie objawowe; monitorowanie rytmu serca i parametrów życiowych. Jeśli istnieje ryzyko aspiracji, nie zaleca się wywoływania wymiotów. Jeśli leki zostały przyjęte niedawno i pacjent jest przytomny, należy przeprowadzić przepłukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego może również zmniejszyć wchłanianie substancji czynnej. Skuteczność takich zabiegów jak wymuszone moczowanie, dializa, hemoperfuzja i wymienne przetaczanie krwi jest mało prawdopodobna. Nie zna się specyficznego antydota dla wenvlaksynu.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych jako bardzo częste (> 1/10): nudności, suchość w ustach, ból głowy i nadmierne pocenie się (w tym nocne).

Efekty uboczne w postaci tabeli

Efekty uboczne są pogrupowane według układów narządów, częstości występowania oraz stopnia nasilenia w obrębie każdej kategorii częstości. Częstość występowania określa się jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

*Doświadczenie pozarejestracyjne.

a) Znane są przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas leczenia wенlaxorem® lub bezpośrednio po przerwaniu leczenia.

b) patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”

c) W połączonych badaniach klinicznych częstość bólu głowy przy stosowaniu wенlaxoru® była porównywalna z grupą placebo.

d) O tym zdarzeniu donoszono w ramach klasy terapeutycznej SSRI/SNRI (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)

Przerywanie leczenia.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia może zależeć od kilku czynników, w tym od długości trwania leczenia i dawki, a także od szybkości zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawy odstawienia to zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensyfikacja snu), pobudzenie lub niepokój, nudności i/lub wymioty, drżenie i ból głowy, objawy grypopodobne, zaburzenia wzroku oraz nadciśnienie. W większości przypadków wymienione objawy są łagodne lub umiarkowane; jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Dlatego przy przerywaniu leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki wенlaxoru® przez kilka tygodni lub miesięcy, w zależności od potrzeb pacjenta. Jednakże u niektórych pacjentów podczas zmniejszania dawki lub przerywania leczenia wystąpiły ciężkie napady agresji i myśli samobójcze (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci.

Ogólnie profil działań niepożądanych wенlaxoru® (w randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem placebo) u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) był podobny do profilu u dorosłych. U dzieci i młodzieży obserwowano zmniejszenie apetytu, spadek masy ciała, wzrost ciśnienia tętniczego oraz poziomu cholesterolu we krwi.

W badaniach klinicznych pediatrycznych obserwowano działania niepożądane związane z myślami samobójczymi. Zgłaszano również nasilenie wrogości oraz samouszkodzenia, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.

U pacjentów pediatrycznych szczególnie często obserwowano następujące działania niepożądane: ból brzucha, niepokój, wzdęcia, krwawienia, krwawienie z nosa oraz bóle mięśni.

Okres ważności. 5 lat.

Nie stosować po upływie terminu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistry w pudełku z tektury.

Kategoria recepturowa.

Na receptę.

Producent.

AT „Grindeks”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Wnioskodawca.

AT „Grindeks”.

Adres wnioskodawcy i/lub jego przedstawiciela.

ul. Krustpils 53, Ryga, LV-1057, Łotwa.

Tel./faks: +371 67083205 / +371 67083505.

Adres e-mail: [email protected]