Vazostat-Zdorovia

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Vazostat-Zdorovia (VASOSTAT-ZDOROVYE)

Skład:

substancja czynna: simvastatin;

1 tabletka zawiera 10 mg lub 20 mg lub 40 mg simvastatynu;

substancje pomocnicze:

dawkowanie 10 mg lub 20 mg: butylohydroksyanizol (E 320); kwas askorbinowy; kwas cytrynowy, monohydrat; celaktóza (mieszanka laktozy monohydratu i celulozy proszkowej (75:25)); dwutlenek krzemu, koloidalny bezwodny; skrobia ziemniaczana; stearynian magnezu; hipromeloza; kandurin (srebrny połysk) zawierający glinokrzemian potasu, dwutlenek tytanu (E 171); barwnik „Sepispers suchy żółty R” zawierający hipromeloza, celuloza mikrokryształ, ryboflawina (E 101); polietylenoglikol 4000; dwutlenek tytanu (E 171);

dawkowanie 40 mg: butylohydroksyanizol (E 320); kwas askorbinowy; kwas cytrynowy, monohydrat; laktoza, monohydrat; stearynian magnezu; hipromeloza; celuloza mikrokryształ; kopowidon; sodowa króska karboksymetyloceluloza; kandurin (srebrny połysk) zawierający glinokrzemian potasu, dwutlenek tytanu (E 171); barwnik „Sepispers suchy żółty R” zawierający hipromeloza, celuloza mikrokryształ, ryboflawina (E 101); polietylenoglikol 4000; dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki powlekane, o kształcie okrągłym, z powierzchnią dwuwypukłą, od jasnożółtej do żółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10AA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Po podaniu doustnym symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, ulega hydrolizie w wątrobie z tworzeniem odpowiedniego pochodnego kwasu beta-hydroksykwasowego, które wykazuje silną aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA-reduktazę) – enzym katalizujący przemianę HMG-CoA w mewalonat, będącą początkowym i najważniejszym etapem biosyntezy cholesterolu. Wykazano, że symwastatyna obniża zarówno normalny, jak i podwyższony poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL). Ch-LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (Lp(a)) i ulega katabolizmowi głównie poprzez receptory LDL o wysokiej powinowactwie. Mechanizm obniżania poziomu LDL przez symwastatynę może obejmować zarówno obniżenie stężenia Ch-Lp(a), jak i stymulację receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszonej produkcji i zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL. Poziom apolipoproteiny B znacząco obniża się również podczas stosowania symwastatyny. Ponadto symwastatyna istotnie zwiększa poziom Ch-HDL oraz obniża stężenie trójglicerydów w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do Ch-HDL oraz Ch-LDL do Ch-HDL.

Farmakokinetyka.

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który łatwo ulega hydrolizie, przekształcając się in vivo w kwas beta-hydroksykwasowy – silny inhibitor HMG-CoA-reduktazy. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; szybkość hydrolizy w osoczu krwi człowieka jest bardzo niska.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży.

Wchłanianie. U człowieka symwastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnemu wczesnemu metabolizmowi wątrobowemu. Wydzielanie do wątroby zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy. Stwierdzono, że ilość kwasu beta-hydroksykwasowego docierającego do krwiobiegu ogólnego po doustnej dawce symwastatyny stanowi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu symwastatyny. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie. Farmakokinetyka pojedynczej i wielokrotnej dawki symwastatyny wykazała brak akumulacji leku po wielokrotnym stosowaniu.

Rozkład. Wiązanie symwastatyny i jej aktywnego metabolitu z białkami osocza przekracza 95%.

Eliminacja. Symwastatyna jest substytutem CYP3A4 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w osoczu człowieka są kwas beta-hydroksykwasowy oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity. Po podaniu człowiekowi doustnej dawki radioaktywnej symwastatyny w ciągu 96 godzin 60% znacznika wykryto w kale, a 13% – w moczu. Ilość wykryta w kale reprezentuje równoważnik zaabsorbowanego leku wydalanego z żółcią oraz niezaabsorbowany lek. Po wstrzyknięciu dożylnym metabolitu – kwasu beta-hydroksykwasowego – średni okres półtrwania wynosi 1,9 godziny. W formie inhibitorów z moczem wydala się średnio jedynie 0,3% dawki.

Kwas symwastatynowy jest aktywnie wychwytywany przez hepatocyty za pomocą białka przenośnika OATP1B1.

Symwastatyna jest substytutem przenośnika eflluksowego białka oporności nowotworowej piersi (BCRP).

Osobliwe grupy pacjentów.

Polimorfizm SLCO1B1.

U nosicieli allelu c.521T>C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnia powierzchnia pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu symwastatynowego – wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozigotycznych (CC) w porównaniu z pacjentami o najczęstszym genotypie (TT). Allel C występuje u pacjentów rasy europejskiej z częstością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatynowy, co może zwiększać ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Hypercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę oraz inne nielikowe środki leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Leczenie homozigotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jako uzupełnienie diety oraz innego leczenia obniżającego poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub gdy takie metody leczenia nie są akceptowalne.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa

Redukcja śmiertelności sercowo-naczyniowej oraz zachorowalności u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą sercowo-naczyniową lub cukrzycą z normalnym lub podwyższonym poziomem cholesterolu, jako terapia uzupełniająca w korekcji innych czynników ryzyka oraz w stosunku do innej terapii kardioprotekcyjnej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na symwatarynę lub którykolwiek składnik preparatu.
• Choroba wątroby w fazie aktywnej lub niejasne i trwałe podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy.
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (preparatów zwiększających AUC o około 5 razy lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprywir, telaprewir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna oraz nefazodon, oraz leków zawierających kobicystat (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• W przypadku homozigotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, u pacjentów otrzymujących lomitapid, symwataryna w dawkach przekraczających 40 mg jest przeciwwskazana (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób podania i dawki”).

Współdziałanie z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Kilka mechanizmów działania leku może przyczyniać się do potencjalnej interakcji z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Leki oraz leki roślinnego pochodzenia, które hamują działanie niektórych enzymów (np. CYP3A4) i/lub transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększyć stężenie symwataryny i kwasu symwatarynowego w osoczu oraz prowadzić do zwiększenia ryzyka miopatii/śródmięśniowego zespółu rozpadu mięśni (rabdomiolizy).

Zapoznaj się z instrukcją do stosowania medycznego wszystkich jednocześnie stosowanych leków w celu uzyskania dodatkowych informacji o ich potencjalnej interakcji z symwataryną i/lub możliwości zmian w działaniu enzymów lub transporterów oraz możliwej korekcie dawek i trybów podania.

Dane dotyczące interakcji dotyczą wyłącznie dorosłych.

Interakcja farmakodynamiczna

Interakcje z lekami obniżającymi poziom lipidów, które przy stosowaniu oddzielnie mogą powodować miopatię. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z fibratami. Ponadto obserwuje się interakcję farmakokinetyczną z gemfibrozylem, prowadzącą do zwiększenia stężenia symwataryny we krwi (patrz podrozdział „Interakcja farmakokinetyczna” poniżej oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W odniesieniu do kombinacji symwataryny i fenofibratu nie ma potwierdzenia, że ryzyko miopatii przekracza sumę indywidualnych ryzyk każdego z leków. W odniesieniu do innych fibratów brakuje wystarczających danych z nadzoru farmakologicznego i badań farmakokinetycznych.

Czasami przypadki miopatii/rabdomiolizy były kojarzone z jednoczesnym przyjmowaniem symwataryny z modyfikującymi poziom lipidów dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcja farmakokinetyczna

Rekomendacje dotyczące jednoczesnego stosowania leków oddziałujących z symwataryną zostały ujęte w poniższej tabeli (patrz również sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób podania i dawki”).

Interakcja z innymi lekami, związanymi ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Wpływ innych leków na symwastatynę

Interakcje z inhibitorami CYP3A4. Symwastatyna jest substytutem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy z powodu podniesienia stężenia aktywnych metabolitów HMG-CoA-reduktazy w osoczu podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadziło do ponad 10-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatynowy (aktywny metabolit kwasu beta-hydroksykwasowego). Telitromycyna spowodowała 11-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatynowy. Kombinacja z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną i nefazodonem, a także z lekami zawierającymi kobicystat, jest przeciwwskazana, podobnie jak kombinacja z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli nie można odstawić silnych inhibitorów CYP3A4 (leków zwiększających AUC około 5-krotnie lub więcej), należy wstrzymać terapię symwastatyną i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny. Należy ostrożnie łączyć symwastatynę z innymi, mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawki”).

Flukenazol. Rzadko opisywano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna. Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni zrozumiały, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Zwiększenie AUC symwastatyny następuje głównie w wyniku hamowania CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu danazolu z symwastatyną, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Gemfibrozyl. Gemfibrozyl zwiększa AUC kwasu symwastatynowego o 1,9 raza, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fuzydynowy. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fuzydynowego w formie systemowej i statyn. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, lub oba mechanizmy) jest nieznany. Były doniesienia o rabdomiolizie (w tym kilka przypadków śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jednoczesne przyjmowanie tej kombinacji może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków w osoczu. Jeśli konieczne jest długoterminowe leczenie kwasem fuzydynowym, terapię symwastatyną należy wstrzymać na ten okres (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne przyjmowanie tej kombinacji może spowodować zwiększenie stężenia obu leków w osoczu.

Amiodaron. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania symwastatyny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badania klinicznego o miopatii zgłoszono u 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z amiodaronem.

Blokery kanałów wapniowych.

• Werapamil. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania werapamylu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie z werapamylem spowodowało 2,3-krotne zwiększenie AUC kwasu symwastatynowego, głównie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z werapamylem.
• Diltiazem. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie z diltiazemem spowodowało 2,7-krotne zwiększenie AUC kwasu symwastatynowego, głównie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z diltiazemem.
• Amlodypina. Pacjenci przyjmujący amlodypinę jednoczesnie z symwastatyną mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie z amlodypiną spowodowało 1,6-krotne zwiększenie AUC kwasu symwastatynowego. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednoczesnie z amlodypiną.
• Lomitapid. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Przeciwwskazania” i „Sposób podania i dawki”). Dlatego u pacjentów z HoFH przy jednoczesnym stosowaniu z lomitapidem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Średnie inhibitory CYP3A4. Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 jednoczesnie z symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach, mają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory białka-transportera OATP1B1. Kwas symwastatynowy jest substytutem białka-transportera OATP1B1. Jednoczesne stosowanie leków znanych jako inhibitory białka-transportera OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatynowego w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory białka oporności nowotworu piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (w tym lekami zawierającymi elbasvir lub grazoprevir) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Sposób podania i dawki”).

Niacyna (kwas nikotynowy). Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem lipidomodyfikujących dawek niacyny (≥ 1 g/dobę). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie jednorazowo 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu z 20 mg symwastatyny prowadziło do umiarkowanego wzrostu AUC symwastatyny i kwasu symwastatynowego oraz maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) kwasu symwastatynowego.

Sok grejpfrutowy. Sok grejpfrutowy hamuje aktywność cytochromu P450 3A4. Jednoczesne spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 l na dobę) i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie aktywności leku. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i symwastatyny wieczorem również prowadziło do 1,9-krotnego zwiększenia działania. Dlatego podczas leczenia symwastatyną należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Kolchicyna. Były doniesienia o miopatii i rabdomiolizie przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Ryfampycyna. Ponieważ ryfampycyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii ryfampycyną (np. w leczeniu gruźlicy) może dojść do utraty skuteczności symwastatyny. W trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem zdrowych ochotników AUC kwasu symwastatynowego zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym podawaniu ryfampycyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych leków. Symwastatyna nie hamuje cytochromu P450 3A4, dlatego nie przewiduje się, że symwastatyna będzie wpływać na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych za pomocą cytochromu P450 3A4.

Leki przeciwpłytkowe doustne. W dwóch badaniach klinicznych, jednym z udziałem zdrowych ochotników, a drugim z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawkach 20–40 mg/dobę umiarkowanie zwiększała działanie antykoagulantów kumarynowych: czas protrombinowy, określany jako międzynarodowe znormalizowane stosunku (INR), wzrósł z początkowej wartości 1,7 do 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 u zdrowych ochotników i pacjentów odpowiednio. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano podwyższone wartości INR. U pacjentów leczonych antykoagulantami kumarynowymi należy sprawdzić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii symwastatyną i często monitorować na początku terapii, aby upewnić się o braku istotnej zmiany tego parametru. Po osiągnięciu stabilizacji czasu protrombinowego można go kontrolować w odstępach czasu zalecanych dla pacjentów leczonych antykoagulantami kumarynowymi. W przypadku zmiany dawki lub odstawienia symwastatyny procedurę tę należy powtórzyć. Podczas terapii symwastatyną u pacjentów nie przyjmujących antykoagulantów nie obserwowano krwawień ani zmian czasu protrombinowego.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny mogą wywoływać „de novo” miastenię gravis lub pogłębiać już istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Powikłania uboczne”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie leku. Donoszono o nawrotach po ponownym zastosowaniu tej samej lub innej statyny.

Miopatia/rabdomioliza. Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, może powodować miopatię, objawiającą się bólem mięśni, bolesnością lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej ponad dziesięć razy wyższym niż górna granica normy (GGN). Miopatia może czasem przyjmować postać rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią; bardzo rzadko donoszono o przypadkach śmiertelnych. Ryzyko miopatii zwiększa się w wyniku wysokiej aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę we krwi (zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatynowego we krwi), co częściowo może być związane z interakcją z lekami, które przeszkadzają w metabolizmie i/lub transporcie symwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki leku. W bazie danych badań klinicznych, w których 41413 pacjentów przyjmowało symwastatynę, w tym 24747 (około 60%) uczestniczyło w badaniach z średnią długością obserwacji co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach 20, 40 i 80 mg/dobę. W trakcie tych badań pacjenci byli dokładnie monitorowani, a wykluczono jednoczesne stosowanie niektórych leków potencjalnie oddziałujących.

W trakcie badania klinicznego, w którym pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego przyjmowali symwastatynę w dawce 80 mg/dobę (średni czas obserwacji – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu do 0,02% u pacjentów przyjmujących 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Powikłania uboczne”).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących 80 mg symwastatyny w porównaniu do pacjentów leczonych innymi statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu cholesterolu LPN. Dawkę symwastatyny 80 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli efektu leczenia niższymi dawkami, oraz wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którym konieczne jest jednoczesne stosowanie leku potencjalnie oddziałującego, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki symwastatyny lub alternatywnej statyny o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami (patrz poniżej „Środki zapobiegające ryzyku miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami”, „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych otrzymywali symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,05% u pacjentów niebędących Chińczykami (n=7367) w porównaniu do 0,24% u pacjentów chińskich (n=5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy ostrożnie stosować symwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i przepisywać im najniższą dawkę.

Zaburzona funkcja białek transportujących. Przy obniżonej funkcji wątrobowych białek transportujących OATP może wzrastać ekspozycja systemowa na kwas symwastatynowy i zwiększać się ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Obniżenie funkcji może być spowodowane hamowaniem przez oddziałujące leki (np. cyklosporynę) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T>C).

U pacjentów nosicieli allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększoną ekspozycję systemową na kwas symwastatynowy i zwiększone ryzyko miopatii. Bez względu na testowanie genetyczne, ryzyko rozwoju miopatii związane z wysokimi dawkami (80 mg) symwastatyny wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u homozgotycznych nosicieli allelu C (oznaczanych jako CC), przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku wynosi 15%, podczas gdy ryzyko u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi 1,5%. Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najczęstszym genotypem (TT) wynosi 0,3%. Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg poszczególnym pacjentom, należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu wykrycia allelu C w ramach oceny stosunku korzyści do ryzyka i uniknięcia przepisywania wysokich dawek nosicielom genotypu CC. Jednak brak tego genu w wyniku genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar kinazy kreatynowej. Poziom kinazy kreatynowej nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny podwyższenia aktywności kinazy kreatynowej, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Przy znacznym wzroście poziomu kinazy kreatynowej (ponad 5-krotnie w porównaniu z GGN) należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem. Wszystkim pacjentom rozpoczynającym terapię symwastatyną oraz pacjentom, u których zwiększono dawkę symwastatyny, należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu mięśni o niejasnym pochodzeniu, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. W celu ustalenia odpowiedniego początkowego poziomu, aktywność kinazy kreatynowej należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• wiek starszy (≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• nieleczony hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• wywiad o toksyczności mięśni spowodowanej statyną lub fibratem;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko leczenia należy rozważyć w stosunku do możliwej korzyści, zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli pacjent miał wcześniej zaburzenia mięśni przy stosowaniu fibratu lub statyny, leczenie innym lekiem z tej klasy należy rozpocząć ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli stwierdzono istotnie podwyższony początkowy poziom kinazy kreatynowej (ponad 5-krotnie GGN).

Podczas leczenia. W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów podczas przyjmowania statyny przez pacjenta, należy oznaczyć poziom kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzono, że poziom ten, przy braku poważnego obciążenia fizycznego, jest znacznie podwyższony (>5-krotnie GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziom kinazy kreatynowej <5-krotnie GGN, można rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać. Bardzo rzadko podczas lub po leczeniu statynami obserwowano przypadki autoimmunologicznej miopatii nekrotycznej (IMN) związanej z przyjmowaniem statyn. IMN charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje pomimo przerwania przyjmowania statyn (patrz sekcja „Powikłania uboczne”).

Jeśli objawy ustąpiły i poziom kinazy kreatynowej powrócił do normy, należy rozważyć ponowne przyjmowanie tej samej statyny lub alternatywnej statyny w niskiej dawce i pod ścisłym nadzorem. Wyższy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których zwiększono dawkę do 80 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Zaleca się okresowe oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej, ponieważ może to pomóc w wykryciu przypadków miopatii bezobjawowych. Jednak nie ma wiarygodnych danych, że takie monitorowanie może zapobiegać rozwojowi miopatii.

Terapię symwastatyną należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużymi zabiegami operacyjnymi, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

Środki zapobiegające ryzyku miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami symwastatyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z HChG ryzyko to wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny.

W związku z tym, stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem i lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5 razy lub więcej) nie można odstawić, należy przerwać terapię symwastatyną na czas stosowania tych leków i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny. Ponadto, należy ostrożnie jednoczesnie stosować symwastatynę z pewnymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: fluconazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku grejpfrutowego i symwastatyny.

Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami poza fenofibratem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Należy ostrożnie przepisywać fenofibrat w połączeniu z symwastatyną, ponieważ każdy z tych leków może wywołać miopatię.

Symwastatyny nie należy przyjmować jednoczesnie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fusydowy ani w ciągu 7 dni po odstawieniu kwasu fusydowego. Jeśli konieczne jest zastosowanie kwasu fusydowego, leczenie statynami należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia lub bólu mięśni, bólu lub bolesności. Lecenie statyną można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fusydowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach powyżej 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i symwastatyny w dawkach powyżej 40 mg na dobę jest przeciwwskazane u pacjentów z HChG (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4, jednocześnie z symwastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy jednoczesnym przyjmowaniu symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 2–5 razy) może być konieczna korekta dawki symwastatyny. Przy jednoczesnym stosowaniu niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. diltiazemu, zalecana jest maksymalna dawka – 20 mg symwastatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Symwastatyna jest substratem białka transportującego odporności na raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (np. elbaswir, grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii. Dlatego, w zależności od przepisanej dawki inhibitorów BCRP, konieczna jest korekta dawki symwastatyny. Jednoczesne stosowanie elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną nie było badane, jednak dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego); każdy z tych leków może wywołać miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LPN podczas przyjmowania symwastatyny w dawce 40 mg/dobę z eszetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, dodatkowa korzyść kardiologiczna z dodania lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) nie była obserwowana. Lekarze rozważający opcję terapii skojarzonej symwastatyną z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę, powinni dokładnie rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia bólu mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków.

W badaniu częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,24% wśród pacjentów chińskich przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 1,24% pacjentów chińskich, którym przepisano symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg razem z kombinowanym lekiem z modyfikowanym uwalnianiem kwasu nikotynowego/laropiprantu 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość rozwoju miopatii u pacjentów chińskich jest wyższa niż u pacjentów niebędących Chińczykami, jednoczesne przepisywanie pacjentom pochodzenia azjatyckiego symwastatyny i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) nie jest zalecane.

Acipimoks jest strukturalnie podobny do niazyny. Pomimo że acipimoks nie był badany, ryzyko rozwoju toksycznych skutków mięśniowych może być podobne do takiego przyjmowanego niazyny.

Wpływ na wątrobę. W trakcie badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów przyjmujących symwastatynę obserwowano trwałe podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy (powyżej 3-krotnie GGN). Po przerwaniu przyjmowania symwastatyny lub odstawieniu leku u tych pacjentów aktywność transaminaz zazwyczaj stopniowo powracała do poziomu wyjściowego.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, wszystkim pacjentom zaleca się przeprowadzenie badań funkcji wątroby. Pacjentom, u których planuje się zwiększenie dawki symwastatyny do 80 mg na dobę, dodatkowe badania funkcji wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem dozowania, następnie po 3 miesiącach od osiągnięcia dawki 80 mg na dobę, a następnie okresowo powtarzać (np. raz na pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy. U tych pacjentów kontrolę funkcji wątroby należy powtarzać natychmiastowo i częściej w przyszłości. W przypadku wzrostu poziomu transaminaz, szczególnie przy trwałym przekroczeniu 3-krotnie GGN, lek należy odstawić. Należy zauważyć, że alanina aminotransferaza może być wydzielana z tkanki mięśniowej, dlatego podwyższenie alaniny aminotransferazy wraz z kinazą kreatynową może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”).

W okresie postmarketingowym rzadko donoszono o niewydolności wątroby (w tym śmiertelnej) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. W przypadku wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia symwastatyną, terapię należy natychmiast przerwać. Jeśli nie stwierdza się innej przyczyny takich objawów, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania symwastatyny.

Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu.

Podczas leczenia symwastatyną, podobnie jak innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, donoszono o umiarkowanym (<3-krotnie GGN) zwiększeniu aktywności transaminaz w surowicy. Zmiany te pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przemijający, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia terapii.

Cukrzyca. Istnieją dowody, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiper- glikemii, przy którym zaleca się rozpoczęcie leczenia cukrzycy. Jednak korzyść wynikająca ze zmniejszenia ryzyka naczyniowego przez statyny przeważa nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno ono być przyczyną przerwania leczenia statynami. Stan pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, indeks masy ciała >30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze) należy kontrolować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z zaleceniami krajowymi.

Choroba płuc międzywistowata. O przypadkach choroby płuc międzywistowatej donoszono podczas przyjmowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz sekcja „Powikłania uboczne”). Odpowiednie objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się u pacjenta rozwój choroby płuc międzywistowatej, terapię statyną należy przerwać.

Badanie okulistyczne. W przypadku braku jakiejkolwiek terapii lekowej zwiększenie powierzchni zamglenia soczewki uważa się za skutek procesu starzenia. Dane z długotrwałych badań klinicznych nie wskazują na szkodliwy wpływ symwastatyny na soczewkę oka człowieka.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy przyjmowali ją podczas kontrolowanych badań klinicznych, oceniano pod względem obniżenia poziomu cholesterolu ogólnego i cholesterolu LPN i była ona taka sama jak w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości powikłań ubocznych, które byłyby klinicznie lub laboratoryjnie widoczne.

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktazy Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Jeśli pacjent ma stwierdzoną nietolerancję niektórych cukrów, przed przyjęciem tego leku należy skonsultować się z lekarzem.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży.

Bezpieczeństwo stosowania leku w ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych symwastatyny u kobiet w ciąży. Otrzymano rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wpływie wewnątrzmacicznym inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Jednak analiza około 200 ciąż, które były obserwowane prospektywnie i w których w pierwszym trymestrze wystąpiła ekspozycja na symwastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, wykazała częstość wad wrodzonych porównywalną do tej w populacji ogólnej. Liczba takich przypadków ciąż była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć zwiększenie liczby wad wrodzonych o 2,5 razy lub więcej w porównaniu do częstości w populacji ogólnej. Chociaż nie ma żadnych dowodów, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentek przyjmujących symwastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy różni się od tej w populacji ogólnej, leczenie matki symwastatyną może obniżyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym. Przerywanie leczenia lekami obniżającymi poziom lipidów w czasie ciąży zazwyczaj nieznacznie wpływa na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów symwastatyna nie może być przepisywana kobietom w ciąży, ani kobietom próbującym zajść w ciążę lub u których istnieje podejrzenie ciąży. Symwastatynę należy przerwać na cały okres ciąży lub do momentu potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity wydzielają się w mleku matki. Ponieważ znaczna liczba leków wydzielających się w mleko matki, a także z powodu dużego ryzyka poważnych powikłań u kobiet przyjmujących symwastatynę, należy wstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność. Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność człowieka. Symwastatyna nie wpływała na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych maszyn.

Lek nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i innych maszyn. Jednak przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi maszynami mechanicznymi należy wziąć pod uwagę, że w okresie postmarketingowym rzadko pojawiały się doniesienia o zawrotach głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Zakres dawkowania simwastatyny to 5–80 mg doustnie 1 raz na dobę, wieczorem. W razie potrzeby dawkę simwastatyny należy zwiększać w odstępach co najmniej 4 tygodnie, aż do maksymalnej dawki dobowej 80 mg, którą podaje się 1 raz na dobę wieczorem. Dawka 80 mg zalecana jest wyłącznie dla pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów leczenia niższymi dawkami, oraz wtedy, gdy oczekuje się, że korzyści będą przewyższały potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hipercholesterolemia.

Pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia simwastatyną.

Zwykle początkowa dawka simwastatyny wynosi 10–20 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne (powyżej 45%) obniżenie poziomu LDL-C, dawkę początkową może stanowić 20–40 mg 1 raz na dobę wieczorem. W razie potrzeby dobór dawek należy przeprowadzać zgodnie z wyżej opisanym sposobem.

Hipercholesterolemia rodzinna typu homozygotycznego.

Ze względu na wyniki kontrolowanego badania klinicznego, zalecana dawka początkowa simwastatyny − 40 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. Lek należy stosować jako dodatek do innej terapii obniżającej poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują lomitapid, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg/dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Profilaktyka sercowo-naczyniowa.

Zwykła dawka simwastatyny u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (z hiperlipidemią lub bez niej) wynosi 20–40 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. Terapię farmakologiczną można rozpocząć równocześnie z dietą i aktywnością fizyczną. W razie potrzeby dobór dawek należy przeprowadzać zgodnie z wyżej opisanym sposobem.

Terapia towarzysząca.

Lek jest skuteczny zarówno jako monoterapia, jak i w połączeniu z sekwestrantami kwasów żółciowych. Dawkę należy przyjmować albo >2 godziny przed, albo >4 godziny po przyjęciu sekwestranta kwasów żółciowych. U pacjentów przyjmujących jednocześnie simwastatynę z fibratami, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) lub fenofibrynatem, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie simwastatynę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem, dobowe dawkowanie simwastatyny nie powinno przekraczać 20 mg (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność nerek.

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy ostrożnie rozważyć stosowność dawki 10 mg na dobę. Jeśli takie dawkowanie uznaje się za konieczne, lek należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10–17 lat).

Dla dzieci i młodzieży (chłopców w II stopniu dojrzewania wg Tanner’a i starszych oraz dziewcząt, u których cykl menstruacyjny występuje co najmniej od jednego roku) z hipercholesterolemią rodzinną typu heterozygotycznego zalecana standardowa dawka początkowa wynosi 10 mg 1 raz na dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną dzieciom i młodzieży należy zalecić standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać w trakcie leczenia simwastatyną.

Zalecane dawki to 10–40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem terapii i zaleceniami dotyczącymi leczenia w pediatrii (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dobór dawek należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie. Doświadczenie w stosowaniu simwastatyny u dzieci w okresie przedpłciowym jest ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z hipercholesterolemią rodzinną typu heterozygotycznego nie zostały przebadane. Długoterminowa skuteczność leczenia simwastatyną w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłym życiu nie została ustalona.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania simwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z hiperlipidemią rodzinną typu heterozygotycznego oceniano w trakcie kontrolowanego badania klinicznego obejmującego chłopców w II stopniu dojrzewania wg Tanner’a i starszych oraz dziewczęta, u których cykl menstruacyjny występuje co najmniej od jednego roku. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu pacjentów przyjmujących placebo. Dawek powyżej 40 mg nie badano w tej grupie pacjentów. W badaniu tym nie odnotowano wpływu simwastatyny na wzrost i rozwój płciowy dzieci ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Dziewczynki należy poinstruować o dostępnych metodach antykoncepcji podczas stosowania simwastatyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”). U pacjentów w wieku do 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku nie były badane w okresach leczenia dłuższych niż 48 tygodni; długoterminowy wpływ na fizyczny, intelektualny i płciowy rozwój jest nieznany. Simwastatyna nie była badana u pacjentów w wieku do 10 lat, u dzieci w okresie przedpłciowym oraz u dziewcząt, u których nie rozpoczęły się jeszcze miesiączki.

Przedawkowanie.

Obecnie znane są pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez skutków. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy podjąć działania objawowe i wspierające.

Efekty niepożądane.

Częstotliwość niżej wymienionych efektów niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i/lub w okresie postmarketingowym sklasyfikowano na podstawie oceny ich występowania w trakcie długotrwałych, dużych, randomizowanych badań kontrolowanych placebo, w tym HPS oraz 4S, z udziałem odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów. W badaniu HPS odnotowano jedynie poważne efekty niepożądane, a także mialgia, podwyższenie aktywności transaminaz oraz kinazy kreatynowej w surowicy. W badaniu 4S rejestrowano wszystkie niżej wymienione efekty niepożądane. Jeśli w trakcie tych badań częstość występowania efektów niepożądanych podczas przyjmowania simwastatyny była niższa lub zbliżona do tej obserwowanej przy przyjmowaniu placebo, a zgłoszenia spontaniczne dotyczące tych zjawisk wskazywały na uzasadnione powiązanie przyczynowe, efekty te sklasyfikowano jako rzadkie. W trakcie badania HPS z udziałem 20536 pacjentów przyjmujących 40 mg/dobę simwastatyny (n=10269) lub placebo (n=10267), profile bezpieczeństwa były porównywalne u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg oraz u pacjentów przyjmujących placebo, średnio przez okres 5 lat badania. Częstość odstawienia leku z powodu efektów niepożądanych była porównywalna (4,8% u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg oraz 5,1% u pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii wynosiła <0,1% u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg. Podwyższenie aktywności transaminaz (>3-krotnie wyższe od GUM, potwierdzone powtórnym oznaczeniem) wystąpiło u 0,21% (n=21) pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg, w porównaniu do 0,09% (n=9) pacjentów przyjmujących placebo.

Częstotliwość efektów niepożądanych: bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), nieczęsto (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu limfatycznego. Rzadko: anemia.

Ze strony układu odpornościowego. Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo rzadko: bezsenność. Częstość nieznana: depresja.

Ze strony układu nerwowego. Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci. Częstość nieznana: miastenia gravis.

Ze strony narządu wzroku. Częstość nieznana: miastenia oczna.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersia. Częstość nieznana: choroba płucna międzywątrobowa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ze strony przewodu pokarmowego. Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe. Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: ostra i przewlekła niewydolność wątroby (letalna i nietrwałej charakter).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Rzadko: wysypka, świąd, łysienie.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: miopatia* (w tym mięsień), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), mialgia, skurcze mięśni.

* Podczas badań klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg na dobę w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek w dawce 20 mg na dobę (0,1% vs. 0,02%).

Częstość nieznana: tendynopatia, czasem z komplikacją w postaci zerwania ścięgna, IMNM**.

** Bardzo rzadko obserwowano przypadki IMNM (autoimmunologicznej miopatii zapalnej) podczas lub po leczeniu statynami. IMNM charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych oraz podwyższeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje pomimo przerwania leczenia statynami, obecnością cech miopatii nekrotycznej w badaniu biopsji mięśnia bez znaczącego stanu zapalnego oraz poprawą pod wpływem leczenia immunosupresyjnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem. Miopatia/rabdomioliza”).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Częstość nieznana: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania. Rzadko: osłabienie. Czasem zgłaszano zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z poniższych objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół podobny do toczenia, reumatyczna polimialgia, dermatomiozycyty, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, podwyższone OB, artretyzm i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, napoty, duszność i osłabienie.

Badania laboratoryjne. Rzadko: podwyższenie aktywności transaminaz surowicy (alaninotransaminazy, asparaginianotransaminazy i gammaglutamylotranspeptydazy) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”, „Wpływ na wątrobę”); podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej; podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Podczas stosowania statyn, w tym simwastatyny, obserwowano podwyższenie stężenia HbA1c oraz glukozy we krwi na czczo.

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związane ze stosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie przypadki były łagodne i odwracalne po odstawieniu statyny; czas od początku leczenia do pojawienia się objawów (od 1 dnia do lat) oraz czas ustąpienia objawów (średnio 3 tygodnie) był zróżnicowany.

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano dodatkowe efekty niepożądane: zaburzenia snu, w tym noce mroczne; zaburzenia seksualne; cukrzycę: częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała >30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (10–17 lat)

W trakcie 48-tygodniowego badania z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w stadium II lub wyższym wg skali Tanner’a oraz dziewczęta z co najmniej jednym rokiem regularnych cykli miesięcznych) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Długotrwały wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i płciowy jest nieznany. Brakuje wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Okres ważności. 3 lata. Nie należy stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki № 10x3 w blistrach w pudełku.

Kategoria dostępności. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDOROVIA”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispił, ulica Szewczenki 100.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”)