Vazostat-Zdorovia: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VASOSTAT-ZDOROVYE (VASOSTAT-ZDOROVYE)

Composición:

Principio activo: simvastatina;

1 tableta contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg de simvastatina;

Sustancias auxiliares:

Dosificación de 10 mg o 20 mg: butilhidroxianisol (E 320); ácido ascórbico; ácido cítrico, monohidrato; celactosa (mezcla de lactosa monohidrato y celulosa en polvo (75:25)); dióxido de silicio coloidal anhidro; almidón de patata; estearato de magnesio; hipromelosa; candurina (brillo plateado), que contiene aluminosilicato de potasio y dióxido de titanio (E 171); colorante «Sepispers seco amarillo R», que contiene hipromelosa, celulosa microcristalina y riboflavina (E 101); polietilenglicol 4000; dióxido de titanio (E 171);

Dosificación de 40 mg: butilhidroxianisol (E 320); ácido ascórbico; ácido cítrico, monohidrato; lactosa, monohidrato; estearato de magnesio; hipromelosa; celulosa microcristalina; copovidona; croscarmelosa sódica; candurina (brillo plateado), que contiene aluminosilicato de potasio y dióxido de titanio (E 171); colorante «Sepispers seco amarillo R», que contiene hipromelosa, celulosa microcristalina y riboflavina (E 101); polietilenglicol 4000; dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de forma redonda, con superficie biconvexa, de color amarillo claro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Tras la administración oral, la simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado formando el correspondiente derivado beta-hidroxioácido, que posee una elevada actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa), enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y más significativa de la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que la simvastatina reduce los niveles normales y elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Las LDL se forman a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se catabolizan principalmente mediante receptores de alta afinidad para LDL. El mecanismo del efecto reductor del C-LDL de la simvastatina puede deberse tanto a la disminución de la concentración de C-VLDL como a la estimulación de los receptores de LDL, lo que conduce a una menor producción y mayor catálisis del colesterol LDL. El nivel de apolipoproteína B también disminuye significativamente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta notablemente el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y reduce los niveles de triglicéridos en plasma. Como resultado de estos cambios, disminuye la relación entre el colesterol total y el C-HDL, así como la relación entre el C-LDL y el C-HDL.

Farmacocinética.

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza fácilmente, transformándose in vivo en el ácido beta-hidroxioácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en el plasma humano es muy baja.

Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en adultos. No existen datos farmacocinéticos disponibles en niños y adolescentes.

Absorción. En humanos, la simvastatina se absorbe bien y sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso. La eliminación hepática depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el principal sitio de acción de la forma activa. Se ha observado que la entrada del ácido beta-hidroxioácido en la circulación sistémica tras una dosis oral de simvastatina representa menos del 5 % de la dosis administrada. La concentración máxima de inhibidores activos en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración de simvastatina. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción. La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina ha demostrado que no se produce acumulación del fármaco tras la administración repetida.

Disposición. La unión de la simvastatina y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas es >95 %.

Eliminación. La simvastatina es sustrato del CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ácido beta-hidroxioácido y cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración oral de simvastatina radiomarcada en humanos, en un periodo de 96 horas se recuperó el 60 % de la dosis marcada en las heces y el 13 % en la orina. La cantidad recuperada en heces representa el fármaco absorbido equivalente excretado por la bilis, así como el fármaco no absorbido. Tras la inyección intravenosa del metabolito ácido beta-hidroxioácido, su vida media de eliminación es de aproximadamente 1,9 horas. En forma de inhibidores, se excreta en orina una media del 0,3 % de la dosis.

El ácido simvastatínico es captado activamente por los hepatocitos mediante el transportador OATP1B1.

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Grupos de pacientes especiales.

Polimorfismo SLCO1B1.

En portadores del alelo c.521T>C del gen SLCO1B1 se observa una actividad reducida de la proteína OATP1B1. El área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) media del principal metabolito activo, el ácido simvastatínico, es del 120 % en portadores heterocigotos (CT) del alelo C y del 221 % en portadores homocigotos (CC), en comparación con pacientes con el genotipo más común (TT). La frecuencia del alelo C en pacientes de raza caucásica es del 18 %. En pacientes con polimorfismo del gen SLCO1B1 existe riesgo de exposición aumentada al ácido simvastatínico, lo que puede incrementar el riesgo de desarrollar rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta como complemento de la dieta cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) es insuficiente.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota como complemento de la dieta y de otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad) o cuando tales métodos terapéuticos no son adecuados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta o diabetes mellitus con niveles normales o elevados de colesterol, como terapia adicional para la corrección de otros factores de riesgo y junto con otra terapia cardioprotectora (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al simvastatina o a cualquiera de los componentes del medicamento.
Enfermedad hepática en fase activa o aumento persistente e inexplicado de los niveles séricos de transaminasas.
Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan la AUC aproximadamente 5 veces o más), tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, y medicamentos que contienen cobicitastat (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones especiales de uso»).
Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones especiales de uso»).
En caso de hipercolesterolemia familiar homocigota, está contraindicado el simvastatina en dosis superiores a 40 mg en pacientes que reciben lomitapida (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones especiales de uso» y «Posología y forma de administración»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Varios mecanismos de acción de los medicamentos pueden contribuir a una interacción potencial con las inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos y productos de origen vegetal que inhiben ciertas enzimas (por ejemplo, CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, OATP1B) pueden aumentar la concentración de simvastatina y del ácido simvastatínico en plasma y provocar un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Consulte la información en el prospecto de todos los medicamentos que se estén utilizando simultáneamente para obtener más detalles sobre su posible interacción con la simvastatina y/o sobre posibles cambios en enzimas o transportadores, así como sobre posibles ajustes de dosis y regímenes de administración.

Los datos sobre interacciones disponibles corresponden únicamente a adultos.

Interacción farmacodinámica

Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que por separado pueden causar miopatía. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de fibratos. Además, se observa una interacción farmacocinética con el gemfibrozilo, lo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de simvastatina (ver subsección «Interacción farmacocinética» más adelante y secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones especiales de uso»). En cuanto a la combinación de simvastatina y fenofibrato, no hay evidencia de que el riesgo de miopatía supere la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. Para otros fibratos no existen datos adecuados de farmacovigilancia ni estudios farmacocinéticos.

En ocasiones, casos de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de simvastatina junto con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Interacción farmacocinética

Las recomendaciones sobre la administración concomitante de medicamentos que interactúan con la simvastatina se resumen en la siguiente tabla (ver también secciones «Contraindicaciones», «Precauciones especiales de uso» y «Posología y forma de administración»).

Interacción con otros medicamentos asociada con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Medicamentos que interactúan	Recomendaciones correspondientes
Inhibidores potentes de CYP3A4, por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, cobicistat, ciclosporina, danazol, gemfibrozil	Contraindicados durante el tratamiento con simvastatina
Otros fármacos fibratos (excepto fenofibrato)	No exceder 10 mg de simvastatina al día
Ácido fusídico	No se recomienda asociarlo con simvastatina
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día)	No se recomienda administrar conjuntamente con simvastatina en pacientes de origen asiático
Amiodarona, amlodipino, verapamilo, diltiazem, elbasvir, grazoprevir	No exceder 20 mg de simvastatina al día
Lomitapida	En pacientes con HHL, la simvastatina debe administrarse en una dosis no superior a 40 mg al día
Zumo de pomelo	Evitar el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina.

Interacción con otros medicamentos

Interacción con inhibidores de CYP3A4. Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis debido al incremento de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en plasma durante la terapia con simvastatina. Entre estos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat. La administración concomitante de itraconazol provocó un aumento superior a 10 veces en la exposición a ácido simvastatínico (metabolito activo de ácido beta-hidroxibutírico). La telitromicina provocó un aumento 11 veces mayor en la exposición al ácido simvastatínico. La combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona, así como con medicamentos que contienen cobicistat, está contraindicada, al igual que la combinación con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (ver sección «Contraindicaciones»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe interrumpir la terapia con simvastatina y considerar el uso de una estatina alternativa. Se debe tener precaución al combinar simvastatina con otros inhibidores de CYP3A4 menos potentes: fluconazol, verapamilo o diltiazem (ver secciones «Precauciones y advertencias», «Dosificación y administración»).

Fluconazol. Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Ciclosporina. El riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración combinada de ciclosporina y simvastatina, por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). Aunque el mecanismo de acción no está completamente claro, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de simvastatina ocurre principalmente debido a la inhibición de CYP3A4 y/o de la proteína OATP1B1.

Danazol. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración combinada de danazol y simvastatina, por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Gemfibrozilo. El gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido simvastatínico en 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de glucuronidación y/o de la proteína OATP1B1 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.

Ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar durante la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) es desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. La administración concomitante de esta combinación puede provocar un aumento en la concentración plasmática de ambos medicamentos. Si es necesario un tratamiento sistémico con ácido fusídico, se debe suspender temporalmente la terapia con simvastatina (ver sección «Precauciones y advertencias»). La administración concomitante de esta combinación puede provocar un aumento en la concentración de ambos medicamentos en plasma.

Amiodarona. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de simvastatina y amiodarona (ver sección «Precauciones y advertencias»). En un estudio clínico, el 6 % de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg y amiodarona presentaron miopatía. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben este medicamento concomitantemente con amiodarona.

Bloqueadores de canales de calcio.

Verapamilo. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de verapamilo y simvastatina 40 mg o 80 mg (ver sección «Precauciones y advertencias»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo provocó un aumento 2,3 veces mayor del AUC del ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben este medicamento concomitantemente con verapamilo.
Diltiazem. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de diltiazem y simvastatina 80 mg (ver sección «Precauciones y advertencias»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con diltiazem provocó un aumento 2,7 veces mayor del AUC del ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben este medicamento concomitantemente con diltiazem.
Amlodipino. Los pacientes que toman amlodipino concomitantemente con simvastatina tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con amlodipino provocó un aumento 1,6 veces mayor del AUC del ácido simvastatínico. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben este medicamento concomitantemente con amlodipino.
Lomitapida. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina (ver secciones «Precauciones y advertencias», «Contraindicaciones» y «Dosificación y administración»). Por lo tanto, en pacientes con hipercolesterolemia homocigota (HoFH) que reciben lomitapida concomitantemente, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg/día.

Inhibidores moderados de CYP3A4. Los pacientes que toman otros medicamentos con efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, especialmente con dosis más altas de simvastatina, tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Inhibidores del transportador OATP1B1. El ácido simvastatínico es un sustrato del transportador OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos conocidos como inhibidores del transportador OATP1B1 puede provocar un aumento en la concentración plasmática del ácido simvastatínico y un riesgo aumentado de desarrollar miopatía (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante con inhibidores de BCRP (incluyendo medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de simvastatina y un riesgo aumentado de desarrollar miopatía (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Dosificación y administración»).

Niacina (ácido nicotínico). Se han notificado casos raros de miopatía/rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de dosis lipomoduladoras (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 2 g de ácido nicotínico de liberación prolongada con 20 mg de simvastatina provocó un aumento moderado del AUC de simvastatina y del ácido simvastatínico, así como de la concentración máxima en plasma (Cmax) del ácido simvastatínico.

Zumo de pomelo. El zumo de pomelo inhibe la actividad del citocromo P450 3A4. La ingesta simultánea de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1 L/día) y simvastatina provocó un aumento siete veces mayor en la actividad del medicamento. La ingesta de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también provocó un aumento 1,9 veces mayor en la acción. Por lo tanto, durante el tratamiento con simvastatina se debe evitar el consumo de zumo de pomelo.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso en pacientes que reciben esta combinación.

Rifampicina. Dado que la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, en pacientes que reciben tratamiento prolongado con rifampicina (por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis) puede producirse una pérdida de eficacia de simvastatina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, el AUC del ácido simvastatínico disminuyó un 93 % con la administración concomitante de rifampicina.

Efecto de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos. Simvastatina no tiene efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4, por lo que no se espera que simvastatina afecte la concentración plasmática de sustancias que se metabolizan mediante el citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales. En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes con hipercolesterolemia, simvastatina en dosis de 20–40 mg/día aumentó moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, determinado como relación internacional normalizada (INR), aumentó de un valor inicial de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en voluntarios sanos y pacientes, respectivamente. En casos muy raros se observaron aumentos en los valores de INR. En pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos, se debe evaluar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y con frecuencia al comienzo del tratamiento, para asegurarse de que no haya cambios significativos. Tras alcanzar la estabilidad del tiempo de protrombina, este puede evaluarse en intervalos similares a los recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Este procedimiento debe repetirse si se cambia la dosis o se suspende simvastatina. Durante el tratamiento con simvastatina en pacientes que no reciben anticoagulantes, no se han observado hemorragias ni cambios en el tiempo de protrombina.

Características de uso.

En casos aislados se ha informado de que las estatinas pueden inducir miastenia gravis de novo o empeorar una miastenia gravis o miastenia ocular ya existente (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el medicamento. Se han informado recurrencias al reutilizar la misma o una estatina diferente.

Miopatía/rabdomiólisis. La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede provocar miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad y se asocia con un aumento de la actividad de la creatincinasa superior a 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces progresa a rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria; muy raramente se han notificado casos fatales. El riesgo de miopatía aumenta con una alta actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en plasma (incremento de los niveles de simvastatina y ácido simvastatínico en plasma), lo cual puede estar parcialmente relacionado con interacciones con medicamentos que interfieren con el metabolismo y/o transporte de la simvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis depende de la dosis del fármaco. En una base de datos de estudios clínicos con 41413 pacientes que tomaron simvastatina, de los cuales 24747 (aproximadamente el 60 %) participaron en estudios con un período medio de observación de al menos 4 años, la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y 0,61 % con dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. Durante estos estudios, se realizó un seguimiento cuidadoso de los pacientes y se excluyeron ciertos medicamentos concomitantes con potencial de interacción.

En un estudio clínico en el que pacientes con antecedente de infarto de miocardio tomaron simvastatina 80 mg/día (período medio de observación de 6,7 años), la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0 %, en comparación con el 0,02 % en pacientes que tomaron 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de aparición de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente del 0,1 % (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

El riesgo de aparición de miopatía es mayor en pacientes que toman 80 mg de simvastatina en comparación con aquellos que reciben terapia con otras estatinas con eficacia similar para reducir el colesterol LDL. Por lo tanto, la dosis de 80 mg de simvastatina debe utilizarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado el efecto terapéutico con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales. En pacientes que toman simvastatina 80 mg y que necesiten un medicamento concomitante que pueda interactuar potencialmente, debe considerarse una dosis más baja de simvastatina o una estatina alternativa con menor potencial de interacción con otros medicamentos (véase más adelante «Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos», «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

En un estudio clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular recibieron simvastatina 40 mg/día (mediana del período de observación de 3,9 años), la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 0,05 % en pacientes no chinos (n=7367) en comparación con el 0,24 % en pacientes chinos (n=5468). A pesar de que en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, debe tenerse precaución al administrar simvastatina a pacientes de origen asiático y prescribirles la dosis más baja posible.

Disminución de la función de las proteínas transportadoras. Una disminución de la función de las proteínas transportadoras hepáticas OATP puede aumentar la exposición sistémica al ácido simvastatínico y elevar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta disminución puede deberse a la inhibición por medicamentos interaccionantes (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del genotipo SLCO1B1 (c.521T>C).

En pacientes portadores del alelo del gen SLCO1B1 (c.521T>C), que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, se observa un aumento de la exposición sistémica al ácido simvastatínico y un riesgo elevado de miopatía. Independientemente de la prueba genética, el riesgo de desarrollar miopatía asociada con dosis altas (80 mg) de simvastatina es aproximadamente del 1 %. Los resultados del estudio SEARCH muestran que en portadores homocigotos del alelo C (denominados CC) que toman simvastatina 80 mg, el riesgo de miopatía durante un año es del 15 %, mientras que en portadores heterocigotos del alelo C (CT) es del 1,5 %. El riesgo correspondiente en pacientes con el genotipo más común (TT) es del 0,3 %. Siempre que sea posible, antes de prescribir simvastatina 80 mg a pacientes individuales, debe considerarse la conveniencia de realizar genotipificación para detectar el alelo C como parte de la evaluación del balance beneficio-riesgo y evitar prescribir dosis altas a portadores del genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en la genotipificación no excluye la posibilidad de desarrollar miopatía en estos pacientes.

Medición de la creatincinasa. El nivel de creatincinasa no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa probable de elevación de la creatincinasa, ya que esto dificulta la interpretación de los valores. Si se observa un aumento significativo del nivel de creatincinasa (más de 5 veces el LSN), debe realizarse una medición repetida tras 5-7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento. Todos los pacientes que comienzan la terapia con simvastatina, así como aquellos a los que se ha aumentado la dosis de simvastatina, deben advertirse sobre la posibilidad de desarrollar miopatía y la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante cualquier dolor muscular de origen desconocido, sensibilidad muscular o debilidad muscular. Debe tenerse precaución con pacientes que presenten factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial adecuado, el nivel de creatincinasa debe medirse antes de iniciar el tratamiento en las siguientes situaciones:

edad avanzada (≥ 65 años);
sexo femenino;
disfunción renal;
hipotiroidismo no controlado;
antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
antecedentes de toxicidad muscular inducida por estatinas o fibratos;
abuso de alcohol.

En tales situaciones, debe evaluarse el riesgo del tratamiento en relación con el beneficio potencial, y también se recomienda el monitoreo clínico. Si previamente un paciente ha tenido trastornos musculares al tomar un fibrato o una estatina, el tratamiento con otro fármaco de esta clase debe iniciarse con precaución. No debe iniciarse el tratamiento si previamente se observó una elevación significativa del nivel basal de creatincinasa (más de 5 veces el LSN).

Durante el tratamiento. Si durante la toma de una estatina aparecen dolor, debilidad o calambres musculares, debe medirse el nivel de creatincinasa. Si se detecta un aumento significativo de este nivel (>5 veces el LSN) sin esfuerzo físico intenso, debe suspenderse el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, incluso si el nivel de creatincinasa es <5 veces el LSN, puede considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra causa, debe suspenderse el tratamiento. Muy raramente, durante o después del tratamiento con estatinas, se han observado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) asociada con el uso de estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y aumento del nivel de creatincinasa en suero, que no desaparecen a pesar de la suspensión de la estatina (véase la sección «Reacciones adversas»).

Si los síntomas desaparecen y el nivel de creatincinasa vuelve a la normalidad, debe considerarse la reintroducción de la misma estatina o una estatina alternativa en dosis baja y bajo control estricto. Se ha observado un porcentaje más alto de miopatía en pacientes a los que se aumentó la dosis a 80 mg (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda realizar determinaciones periódicas del nivel de creatincinasa, ya que esto puede ayudar a detectar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay datos concluyentes que demuestren que este monitoreo pueda prevenir el desarrollo de miopatía.

La terapia con simvastatina debe suspenderse temporalmente unos días antes de intervenciones quirúrgicas mayores, así como tras procedimientos médicos o quirúrgicos.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con la administración concomitante de simvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol. La administración de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con la administración concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con HOPC, este riesgo aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina.

Por lo tanto, la administración de simvastatina con inhibidores del CYP3A4, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible suspender la terapia con inhibidores potentes del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), debe suspenderse la terapia con simvastatina durante el tratamiento con estos fármacos y considerarse una estatina alternativa. Además, debe tenerse precaución al administrar simvastatina concomitantemente con ciertos inhibidores menos potentes del CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La administración de simvastatina con gemfibrozilo está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Debido al riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día en pacientes que toman simvastatina con otros fibratos distintos del fenofibrato (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). Debe tenerse precaución al prescribir fenofibrato junto con simvastatina, ya que cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía.

No debe tomarse simvastatina concomitantemente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. Si es necesario el uso de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que tomaron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente debe recomendársele que consulte inmediatamente al médico si presenta síntomas de debilidad o dolor muscular, dolor o sensibilidad. El tratamiento con estatina puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar simvastatina y ácido fusídico concomitantemente debe evaluarse caso por caso y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Debe evitarse la administración concomitante de simvastatina en dosis superiores a 20 mg/día con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem. Está contraindicado el uso concomitante de lomitapida y simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día en pacientes con HOPC (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Los pacientes que toman otros medicamentos con efecto inhibitorio moderado sobre el CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, especialmente con dosis altas de simvastatina, pueden tener un riesgo aumentado de miopatía. En caso de administración concomitante de simvastatina con un inhibidor moderado del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 2-5 veces), puede ser necesario ajustar la dosis de simvastatina. En caso de administración concomitante con ciertos inhibidores moderados del CYP3A4, como diltiazem, se recomienda una dosis máxima de 20 mg de simvastatina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La simvastatina es sustrato del transportador de salida proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante con inhibidores del BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) puede aumentar la concentración de simvastatina en plasma y elevar el riesgo de miopatía. Por lo tanto, dependiendo de la dosis prescrita de los inhibidores del BCRP, debe ajustarse la dosis de simvastatina. No se ha estudiado la administración concomitante de elbasvir y grazoprevir con simvastatina; sin embargo, la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Casos raros de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico); cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía.

En un estudio clínico (mediana del período de observación de 3,9 años) con pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles de colesterol LDL bien controlados con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no se observó beneficio adicional cardiovascular al añadir dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). Los médicos que consideren la terapia combinada de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente el beneficio potencial frente a los riesgos. Debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar dolor muscular, sensibilidad o debilidad, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y al aumentar la dosis de cualquiera de estos medicamentos.

En el estudio, la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 0,24 % entre pacientes chinos que tomaron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg, en comparación con el 1,24 % en pacientes chinos que recibieron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg junto con un medicamento combinado de liberación modificada de ácido nicotínico/laropipranto 2000 mg/40 mg. A pesar de que en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, dado que la frecuencia de miopatía es mayor en pacientes chinos que en no chinos, no se recomienda administrar simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) concomitantemente a pacientes de origen asiático.

El acipimox es estructuralmente similar a la niacina. A pesar de que no se ha estudiado el acipimox, el riesgo de efectos tóxicos musculares puede ser similar al de la niacina.

Efecto sobre el hígado. Durante estudios clínicos, en varios adultos que recibieron simvastatina se observó un aumento persistente de los niveles de transaminasas en suero (>3 veces el LSN). Al suspender o interrumpir la simvastatina en estos pacientes, la actividad de las transaminasas generalmente volvió gradualmente al nivel basal.

Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas a todos los pacientes. En pacientes cuya dosis de simvastatina se vaya a aumentar a 80 mg/día, deben realizarse pruebas funcionales hepáticas adicionales antes del inicio del ajuste de dosis, luego a los 3 meses tras alcanzar la dosis de 80 mg/día y posteriormente de forma periódica (por ejemplo, cada 6 meses) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes con niveles elevados de transaminasas séricas. En estos pacientes, el control de la función hepática debe repetirse inmediatamente y con mayor frecuencia posteriormente. Si los niveles de transaminasas aumentan, especialmente con un aumento persistente superior a 3 veces el LSN, debe suspenderse el medicamento. Debe tenerse en cuenta que la alanina aminotransferasa puede liberarse desde el tejido muscular, por lo que un aumento de alanina aminotransferasa junto con creatincinasa puede indicar miopatía (véase más arriba «Miopatía/rabdomiólisis»).

En la fase poscomercialización, rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática (incluyendo casos fatales) en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo simvastatina. Si durante el tratamiento con simvastatina aparece una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, debe interrumpirse inmediatamente la terapia. Si no se encuentra otra causa para estos síntomas, no debe reiniciarse el tratamiento con simvastatina.

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con abuso de alcohol.

Con el tratamiento con simvastatina, al igual que con otros medicamentos hipolipemiantes, se han notificado aumentos moderados (<3 veces el LSN) de la actividad de las transaminasas séricas. Estos cambios aparecen poco después del inicio del tratamiento, suelen ser transitorios, no se asocian con síntomas y no requieren suspensión del tratamiento.

Diabetes mellitus. Existen evidencias de que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes pueden provocar niveles de hiperglucemia que requieren iniciar tratamiento para la diabetes. Sin embargo, el beneficio de la reducción del riesgo vascular con estatinas supera este riesgo, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. El estado de pacientes con riesgo de diabetes (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión arterial) debe controlarse clínica y bioquímicamente según normas nacionales.

Enfermedad pulmonar intersticial. Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de ciertas estatinas, incluyendo simvastatina, especialmente durante terapia prolongada (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse la terapia con estatinas.

Examen oftalmológico. En ausencia de tratamiento farmacológico, el aumento del área de opacidad del cristalino se considera consecuencia del proceso de envejecimiento. Los datos actuales de ensayos clínicos a largo plazo no indican un efecto perjudicial de la simvastatina sobre el cristalino humano.

Uso en pacientes de edad avanzada. La eficacia del uso de simvastatina en pacientes de 65 años o más que la recibieron durante estudios clínicos controlados se evaluó en relación con la reducción del colesterol total y del colesterol LDL y fue similar a la de la población general. No se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas clínicamente o analíticamente detectables.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Si un paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo.

No se ha establecido la seguridad del medicamento durante el embarazo. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente, con exposición a simvastatina u otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa durante el primer trimestre, mostró una frecuencia de anomalías congénitas comparable con la de la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de anomalías congénitas de 2,5 veces o más en comparación con la población general. Aunque no hay evidencia de que la frecuencia de anomalías congénitas en descendientes de pacientes que tomaron simvastatina u otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa difiera de la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles de mevalonato en el feto, precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico. La suspensión de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo generalmente tiene un impacto insignificante en el riesgo a largo plazo asociado con hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, no debe administrarse simvastatina a mujeres embarazadas, ni a mujeres que intentan quedar embarazadas o que sospechan estar embarazadas. La simvastatina debe suspenderse durante todo el embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada.

Período de lactancia. No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Dado que una cantidad considerable de medicamentos se excretan en la leche materna y debido al alto riesgo de reacciones adversas graves en mujeres que toman simvastatina, debe evitarse la lactancia.

Fertilidad. No hay datos de estudios clínicos sobre el efecto de la simvastatina en la fertilidad humana. La simvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el período poscomercialización se han notificado raramente casos de mareo.

Vía de administración y dosis.

El rango de dosis de simvastatina es de 5 a 80 mg por vía oral una vez al día, por la noche. Si es necesario, la dosis de simvastatina debe aumentarse con intervalos de al menos 4 semanas hasta la dosis máxima diaria de 80 mg, que se administra una vez al día, por la noche. La dosis de 80 mg se recomienda únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Hipercolesterolemia.

Al paciente se le debe recetar una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento con simvastatina.

La dosis inicial habitual de simvastatina es de 10–20 mg por día, administrada una vez al día por la noche. Para pacientes que requieran una reducción importante (más del 45 %) del colesterol-LDL, la dosis inicial puede ser de 20–40 mg una vez al día, por la noche. Si es necesario, el ajuste de la dosis debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota.

De acuerdo con los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis inicial recomendada de simvastatina − es de 40 mg por día, administrada una vez al día por la noche. El medicamento debe utilizarse como complemento a otro tratamiento reductor de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dicho tratamiento no esté disponible.

En pacientes que toman lomitapida junto con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Prevención cardiovascular.

La dosis habitual de simvastatina en pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria (con o sin hiperlipidemia) es de 20–40 mg por día, administrada una vez al día por la noche. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultáneamente con dieta y ejercicio físico. Si es necesario, el ajuste de la dosis debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Terapia concomitante.

El medicamento es eficaz como monoterapia, así como en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse o bien >2 horas antes o bien >4 horas después de la toma del secuestrante de ácidos biliares. En pacientes que toman simvastatina junto con fibratos, excepto gemfibrozilo (véase la sección «Contraindicaciones»), o con fenofibrato, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día. En pacientes que toman simvastatina junto con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiacem, la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de iniciar una dosis de 10 mg por día. Si se considera necesaria esta dosis, el medicamento debe administrarse con precaución.

Uso en pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes (10-17 años).

Para niños y adolescentes (varones en la etapa Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido) con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg una vez al día, por la noche. Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta estándar reductora de colesterol, que debe seguirse durante todo el tratamiento con simvastatina.

Las dosis recomendadas son de 10–40 mg por día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg por día. La dosis debe ajustarse individualmente, según el objetivo terapéutico, siguiendo las recomendaciones de tratamiento en pediatría (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Precauciones de uso»). El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. La experiencia con simvastatina en niños prepuberales es limitada.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso de dosis superiores a 40 mg/día en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota. No se ha demostrado la eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Niños.

La seguridad y eficacia de simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado con varones en la etapa Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido. El perfil de reacciones adversas en pacientes que tomaron simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que tomaron placebo. No se estudiaron dosis superiores a 40 mg en este grupo de pacientes. En este estudio no se observó impacto de simvastatina sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»). A las niñas se les debe aconsejar sobre los métodos anticonceptivos disponibles durante el tratamiento con simvastatina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»). En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad del medicamento no han sido estudiadas durante periodos de tratamiento superiores a 48 semanas; el efecto a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual es desconocido. Simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años, en niños prepuberales ni en niñas que aún no han comenzado la menstruación.

Sobredosis.

Hasta la fecha se conocen pocos casos de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación, notificadas durante estudios clínicos y/o en el período poscomercialización, se clasifica según la evaluación de sus tasas durante grandes ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de larga duración, incluyendo el HPS y el 4S, con participación de 20536 y 4444 pacientes, respectivamente. En el HPS se registraron únicamente reacciones adversas graves, así como mialgias, elevación de transaminasas séricas y creatincinasa. En el 4S se registraron todas las reacciones adversas indicadas a continuación. Si durante estos estudios las tasas con simvastatina fueron inferiores o similares a las del grupo placebo, y si los informes espontáneos de eventos tuvieron una relación causal razonable, dichas reacciones adversas se clasificaron como raras. En el estudio HPS, que incluyó a 20536 pacientes que recibieron 40 mg/día de simvastatina (n=10269) o placebo (n=10267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg y los que recibieron placebo durante un período medio de 5 años de seguimiento. Las tasas de abandono del estudio por reacciones adversas fueron comparables (4,8 % en pacientes que recibieron simvastatina 40 mg frente a 5,1 % en los que recibieron placebo). La frecuencia de miopatía fue <0,1 % en pacientes que recibieron simvastatina 40 mg. El aumento de transaminasas (>3 veces por encima del límite superior normal, confirmado mediante análisis repetidos) ocurrió en el 0,21 % (n=21) de los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg, en comparación con el 0,09 % (n=9) de los pacientes que recibieron placebo.

Frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (≥ 1/100, <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, <1/100), raras (≥ 1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático. Raras: anemia.

Del sistema inmunitario. Muy raras: anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos. Muy raras: insomnio. Frecuencia desconocida: depresión.

Del sistema nervioso. Raras: cefalea, parestesia, vértigo, neuropatía periférica. Muy raras: trastornos de la memoria. Frecuencia desconocida: miastenia grave.

Órganos de la visión. Frecuencia desconocida: miastenia ocular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Frecuencia desconocida: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tubo digestivo. Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares. Raras: hepatitis/ictericia. Muy raras: insuficiencia hepática fatal y no fatal.

De la piel y tejidos subcutáneos. Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia.

Del aparato músculo-esquelético y tejido conjuntivo. Raras: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (ver sección «Precauciones de uso»), mialgia, calambres musculares.

* Durante los estudios clínicos, la miopatía ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron simvastatina a una dosis de 80 mg/día en comparación con aquellos que la recibieron a 20 mg/día (0,1 % frente a 0,02 %, respectivamente).

Frecuencia desconocida: tendinopatía, a veces complicada con rotura, miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM)**.

** Muy raramente se han observado casos de IMNM, miopatía autoinmune, durante o después del tratamiento con estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatincinasa sérica que no desaparece a pesar de la suspensión de la estatina, hallazgos de miopatía necrótica en la biopsia muscular sin inflamación significativa, y mejoría con el uso de inmunosupresores (ver sección «Precauciones de uso. Miopatía/rabdomiólisis»).

Del sistema reproductor y glándulas mamarias. Frecuencia desconocida: disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Raras: astenia. Rara vez se han notificado síndromes de hipersensibilidad que incluyen algunos de los siguientes síntomas: angioedema, lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, velocidad de sedimentación globular elevada, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, disnea y debilidad.

De laboratorio. Raras: aumento de las transaminasas séricas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa) (ver secciones «Precauciones de uso», «Efecto sobre el hígado»); aumento de la fosfatasa alcalina; aumento de la creatincinasa sérica (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante el uso de estatinas, incluyendo simvastatina, se han notificado aumentos de HbA1c y de la glucosa sérica en ayunas.

Durante el período poscomercialización, rara vez se han notificado alteraciones cognitivas (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, trastornos de la memoria, confusión) asociadas al uso de estatinas, incluyendo simvastatina. En general, estos casos fueron leves y reversibles tras la suspensión de la estatina; el tiempo hasta el inicio de los síntomas (desde 1 día hasta años) y la desaparición de los síntomas (en promedio 3 semanas) fue variable.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado reacciones adversas adicionales: trastornos del sueño, incluyendo pesadillas; disfunción sexual; diabetes mellitus: la frecuencia de aparición dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

niños y adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio de 48 semanas con participación de niños y adolescentes (varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclos menstruales) de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota (n=175), el perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes que recibieron simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que recibieron placebo. El impacto a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual es desconocido. No hay suficientes datos disponibles tras un año de tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Período de validez. 3 años. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. Tabletas, 10x3 en blísters, en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA».

SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIYA»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP»)