Vazopros

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Vazopros (VASOPRO®)

Sk³ad:

substancja czynna: meldonium;

1 kapsu³ka zawiera metonat (meldonium) w przeliczeniu na substancjê o zawarto¶ci 100% \u2013 250 mg lub 500 mg;

substancje pomocnicze: skrobiemia ziemniaczana, ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian wapnia;

sk³ad pow³oki kapsu³ki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), azorubina, karminazyna (E 122).

Postaæ leku. Kapsu³ki.

G³ówne w³a¶ciwo¶ci fizykochemiczne: kapsu³ki 250 mg \u2013 twarde żelatynowe kapsu³ki nr 1, korpus bia³y, czapka różowa. Zawarto¶æ kapsu³ek \u2013 krystaliczny proszek bia³y lub niemal bia³y o lekkim zapachu. Proszek jest higroskopijny;

kapsu³ki 500 mg \u2013 twarde żelatynowe kapsu³ki nr 00, korpus bia³y, czapka różowa. Zawarto¶æ kapsu³ek \u2013 krystaliczny proszek bia³y lub niemal bia³y o lekkim zapachu. Proszek jest higroskopijny.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainohydrolazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i tym samym przeciwdziała transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniom błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, hamowana jest beta-oksydacja kwasów tłuszczowych, optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się oksydację glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W istocie komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się NO-syntetaza, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że skuteczność działania meldonium opiera się na zwiększeniu tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jajników, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących leczenia stabilnej dławicy wysiłkowej za pomocą meldonium wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Lek wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i komorowymi ekstrasystolami, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z nadkomorowymi ekstrasystolami.

Szczególnie ważną cechą leku jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antykościowej CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w surowicy krwi oraz indeks aterogenny.

Niewydolność serca przewlekła.

W wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I-III o średnim stopniu ciężkości. W wyniku terapii meldonium 59-78 % pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca klasy II, zakwalifikowano do grupy klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych. Zaznaczono jednak, że meldonium może powodować nieznaczną hipotensję. Inne możliwe działania niepożądane meldonium – reakcje alergiczne skóry, bóle głowy, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie sprzyjające przepływowi krwi do mózgu. Lek optymalizuje ponowny rozdział objętości przepływu krwi do mózgu na rzecz ognisk niedokrwieniowych, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek wykazuje działanie stymulujące na OUN – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulację układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi do mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi do mózgu). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i tętniczek mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym odrzwęstym zapaleniu mózgu).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na działanie dawkozależne, pozytywne wpływające na wytrzymałość fizyczną i przywracanie funkcjonalnej niezależności w okresie rekonwalescencji.

Przy analizie zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku stwierdzono pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium charakteryzuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego – zmniejszenie zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów, mózgu i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po pojedynczej dawce doustnej maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 2,23–2,43 μg/ml, a po wielokrotnym podawaniu – 2,77 μg/ml. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 1–3 godziny. Bio dostępność po podaniu doustnym wynosi 78 %. Pokarm nieco opóźnia wchłanianie.

Rozkład.

Meldonium szybko rozkłada się w tkankach z krwiobiegu. Objętość rozkładu wynosi 88,07±8,56 l, wiązanie z białkami osocza wynosi 78 %. Meldonium i jego metabolity częściowo przenikają przez barierę łożyskową.

Biotransformacja.

Badania metabolizmu na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie.

Istotne znaczenie w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Po jednorazowym doustnym podaniu okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium (t1/2) wynosi około 3,5–4 godziny. Przy wielokrotnym podawaniu okres półtrwania wydalania się różni. Te wyniki wskazują na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których wzrasta bio dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta bio dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta bio dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Badania toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg wykazały zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. Badania histopatologiczne u zwierząt po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) wykazały gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Nie zaobserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 roku życia, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu kompleksowym w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I-IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
• obniżona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• w okresie rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalicie.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium i/lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławicowymi (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można je również łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwnadżernymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokery β-adrenergiczne i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz rozszerzające naczynia obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odkrwieniem obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) i pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego spowodowane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).
W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. Podczas drgawek wywołanych pentylotetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera johimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowano działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje podczas stosowania meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem i neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować kapsułek meldonium razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek o lekkim lub średnim nasileniu w wywiadzie należy stosować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek).

Wieloletnie doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Z uwagi na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego, lek zaleca się stosować w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brakuje badań na zwierzętach oceniających wpływ meldonium na przebieg ciąży, rozwój embrionu/łódki, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka kobiet. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ leku na zdolność kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania wewnętrznego. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli.
Choroby serca i układu krążenia, zaburzenia krążenia mózgowego.

Dawka wynosi 500 – 1000 mg na dobę. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na 2 dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.

Obniżona wydolność, przeciążenie i okres rekonwalescencji.

Dawka wynosi 500 mg na dobę. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki. Maksymalna dawka dobowa wynosi 500 mg.

Czas trwania leczenia wynosi 4–6 tygodni. Kurację można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może istnieć konieczność zmniejszenia dawki meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek od łagodnego do umiarkowanego stopnia ciężkości należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby od łagodnego do umiarkowanego stopnia ciężkości należy stosować mniejszą dawkę meldonium.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie meldonium u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldonium. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje zagrożnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami osocza.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/100), bardzo rzadko (<1/10000).

Niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pozarejestracyjnym:

* Efekty uboczne obserwowane w wcześniej prowadzonych niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności.

Dla kapsułek 250 mg – 2 lata.

Dla kapsułek 500 mg – 4 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w suchym miejscu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 250 mg: po 10 kapsułek w blistrze. Po 4 blistery w opakowaniu.

Kapsułki 500 mg: po 10 kapsułek w blistrze. Po 6 blisterów w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

AT «Farmak».

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylowska 74.