VazonaT®

INSTRUKCJA dotycz ąca stosowania leczniczego leku VazonaT® (VAZONAT)

Skład:

substancja czynna: meldoniu digidrat (meldoniu)

1 ampułka (5 ml roztworu do wstrzykiwań) zawiera meldoniu digidratu 500 mg;

substancje pomocnicze: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczyście bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01E B22.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium odwracalnie hamuje γ-butyrobetainę hydroksylazę, co prowadzi do obniżenia biosyntezy karnityny i przeciwdziała transportowi długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając gromadzeniu się w komórkach silnego detergentu – nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób meldonium zapobiega uszkodzeniom błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, hamowana jest beta-oksydacja kwasów tłuszczowych, optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymulowane jest utlenianie glukozy oraz przywracany jest transport adenozynotrzefosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy wzroście biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza NO, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że skuteczność działania meldonium opiera się na zwiększeniu tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny, a sam przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodźce ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się biosyntezę GBB, co prowadzi do wzrostu stężenia eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, hydroksylaza GBB „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, działając jako „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, powoduje rozwój odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca, zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba niedokrwienna serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy, a także ilość stosowanego nitrogliceryny. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CHS) i komorowymi ekstrasystolami, słabsze działanie obserwuje się u pacjentów z nadkomorowymi ekstrasystolami.

Szczególnie ważną cechą jest zdolność leku do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko dławicy CHS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi i indeks aterogenny.

Niewydolność serca przewlekła.

W dużej liczbie badań klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CHS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości wykonywanej pracy przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i Tomsku oceniano skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) I–III klasy funkcjonalnej średniego stopnia nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca II klasy funkcjonalnej, zostało zakwalifikowanych do grupy I klasy funkcjonalnej. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Meldonium optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium charakteryzuje się stymulującym działaniem na CNS: zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych – a także działanie antystresowe: stymulacja układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami spowodowanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowej terapii ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznych organizmu), a także sprzyja usuwaniu zaburzeń psychicznych.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji autonomicznych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnej i doustnie.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym dożylnej podaniu dawek Cmax osiąga 25,5 ± 3,63 μg/ml.

Po dożylnej podaniu powierzchnia pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) po jednorazowym i powtarzalnym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu ważną rolę odgrywa wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnej podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg wczesny okres półwydalenia meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których występuje zwiększona biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się nerkowy klirens karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium i GBB na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których zwiększa się biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Podczas badań toksyczności na zwierzętach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg obserwowano żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Zmiany wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu dużych dawek 400–800 mg nie obserwowano. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W terapii skojarzonej następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (według klasyfikacji NYHA I–III), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na meldonium lub na substancje pomocnicze leku.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniu odpływu żylnego, przy guzach wewnątrzczaszkowych).

Ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Wiek dziecięcy (do 18. roku życia).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławicowymi (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca).

Możliwe jest również stosowanie w połączeniu z lekami przeciwzakrzepowymi, przeciwpłytkowymi, przeciwarytmicznymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokery β-adrenergiczne i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz rozkurczowe naczyń obwodowych.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Przy stosowaniu meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odkrwieniem obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego spowodowane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ w terapii nabytego zespołu niewydolności odpornościowej (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. W przypadku drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy stosowaniu przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowane jest działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Właściwości stosowania.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcję wątroby i/lub nerek).

Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie są wystarczające, aby ocenić wpływ meldonium na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci niemowląt, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Brak danych dotyczących negatywnego wpływu leku na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosuje się dorosłym dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed podaniem.

Ze względu na możliwy efekt stymulujący zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka dobową dożylną wynosi 500 mg–1000 mg (5–10 ml) podaną w 1 lub 2 dawkach. Czas leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w formie doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może istnieć konieczność zmniejszenia dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ze względu na to, że lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Przypadki przedawkowania nie są znane. Lek jest małotoksyczny i nie wywołuje groźnych skutków ubocznych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku przedawkowania należy kontrolować funkcje nerek i wątroby.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania leku ze względu na silne wiązanie z białkami krwi.

Niepożądane działania.

Klasyfikacja niepożądanych działań według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie postmarketingowym:

*Efekty uboczne obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Termin ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 ml roztworu do wstrzykiwań w 1 ampułce.

10 ampułek w opakowaniu konturowym blisterowym w tece kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

AT „Olainfarm”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Rupnīcu 5, Olaine, LV-2114, Łotwa / 5 Rupnicu street, Olaine, LV-2114, Latvia.