Vancomycyna

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Vанкобацид (VancoВacid)

Skład:

substancja czynna: wancomycyna;

1 fiolka zawiera chlorowodorek wancomycyny odpowiadający 500 mg lub 1000 mg wancomycyny.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: porysowana masa o barwie od białej do prawie białej lub lekko różowej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Glikopeptydowe antybiotyki.

Kod ATC J01X A01 (do stosowania dożylnego), kod ATC A07A A09 (do stosowania doustnego).

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Wancomycyna jest trójcyklicznym antybiotykiem z grupy glikopeptydów, który hamuje syntezę ściany komórkowej w wrażliwych bakteriach poprzez wiązanie się z dużym powinowactwem do końcówki D-alaminylo-D-alaminy prekursorów ściany komórkowej. Lek wykazuje powolne działanie bakteriobójcze wobec mikroorganizmów dzielących się. Ponadto zaburza on przepuszczalność błony komórkowej bakterii oraz syntezę RNA.

Zależność farmakokinetyczna (FK)/farmakodynamiczna (FD)

Wancomycyna wykazuje zależność niezależną od stężenia, przy czym pole pod krzywą stężenia (AUC) podzielone przez minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu jest głównym parametrem prognostycznym skuteczności. Na podstawie danych uzyskanych in vitro oraz badań na zwierzętach, a także ograniczonych danych dotyczących ludzi, ustalono, że stosunek AUC/MIC równy 400 jest docelowym wskaźnikiem FK/FD niezbędnym do osiągnięcia skuteczności klinicznej wancomycyny. Aby osiągnąć ten cel przy MIC ≥ 1,0 mg/l, konieczne jest dawkowanie w wyższym zakresie oraz uzyskanie wysokich stężeń surowicy (15–20 mg/l) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Mechanizm oporności

Nabyta oporność na glikopeptydy występuje najczęściej u enterokoków i polega na nabywaniu różnych kompleksów genów van, które modyfikują cel D-alaminylo-D-alaminy do D-alaminylo-D-laktatu lub D-alaminylo-D- seryny, które słabo wiążą wancomycynę. W niektórych krajach obserwuje się wzrost przypadków oporności, szczególnie u enterokoków; szczególną troskę budzą szczepy wielooporne Enterococcus faecium.

Geny van rzadko występują u Staphylococcus aureus, gdzie zmiany w strukturze ściany komórkowej prowadzą do „pośredniej” wrażliwości, która najczęściej ma charakter heterogeniczny. Opisano również szczepy metycylinoopornego Staphylococcus aureus (MRSA) o obniżonej wrażliwości na wancomycynę. Mechanizm obniżonej wrażliwości lub oporności na wancomycynę u stafilokoków nie jest w pełni poznany. Wymaga on obecności kilku elementów genetycznych oraz licznych mutacji.

Brak krzyżowej oporności między wancomycyną a innymi klasami antybiotyków. Krzyżowa oporność z innymi antybiotykami z grupy glikopeptydów, takimi jak teykoplanina, nadal występuje. Wtórny rozwój oporności w trakcie terapii występuje rzadko.

Synergia

Połączenie wancomycyny z antybiotykiem z grupy aminoglikozydów wykazuje działanie synergiczne wobec wielu szczepów Staphylococcus aureus, streptokoków grupy D nienależących do enterokoków, enterokoków oraz streptokoków grupy Viridans. Połączenie wancomycyny z cefalosporyną wykazuje efekt synergiczny wobec niektórych szczepów Staphylococcus epidermidis opornych na oksacylinę, a połączenie wancomycyny z ryfampicyną wykazuje efekt synergiczny wobec Staphylococcus epidermidis oraz częściowy efekt synergiczny wobec niektórych szczepów Staphylococcus aureus. Ponieważ wancomycyna w połączeniu z cefalosporyną może również wykazywać działanie antagonystyczne wobec niektórych szczepów Staphylococcus epidermidis, a w połączeniu z ryfampicyną – wobec niektórych szczepów Staphylococcus aureus, zaleca się wykonanie wstępnego testu synergizmu.

Należy uzyskać próbki kultur bakteryjnych w celu wyizolowania i identyfikacji patogenów oraz określenia ich wrażliwości na wancomycynę.

Granice wrażliwości

Wancomycyna jest aktywna wobec bakterii Gram-dodatnich, takich jak stafilokoki, streptokoki, enterokoki, pneumokoki i clostridia. Bakterie Gram-ujemne są oporne na wancomycynę.

Zasięg nabytej oporności poszczególnych gatunków może się różnić geograficznie i w czasie, dlatego pożądane jest posiadanie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się z ekspertem, jeśli lokalny zasięg oporności jest taki, że celowość stosowania leku przy niektórych rodzajach infekcji budzi wątpliwości. Informacje te stanowią jedynie przybliżone wyobrażenie o wrażliwości mikroorganizmów na wancomycynę.

Granice minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Testowania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST)

1S. Aureus z wartościami MIC dla wancomycyny 2 mg/l znajdują się na granicy typu dzikiego, i może występować pogorszenie klinicznej odpowiedzi.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Wankomycynę podaje się dożylnie w celu leczenia zakażeń systemowych.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek wielokrotne dawki wankomycyny w dawce 1 g (15 mg/kg) podawane dożylnie w formie infuzji trwającej 60 minut powodują osiągnięcie średnich stężeń w osoczu rzędu około 50–60 mg/l, 20–25 mg/l oraz 5–10 mg/l bezpośrednio po zakończeniu infuzji, po 2 godzinach oraz po 11 godzinach odpowiednio. Stężenia osiągane po podaniu dawek wielokrotnych są podobne do tych uzyskiwanych po podaniu dawki pojedynczej.

Wankomycyna zazwyczaj nie jest wchłaniana do krwi po podaniu doustnym. Jednak wchłanianie może mieć miejsce po podaniu doustnym u pacjentów z kolitem (pseudomembranous). Może to prowadzić do akumulacji wankomycyny u pacjentów z współistniejącą niewydolnością nerek.

Rozkład

Objętość rozkładu wynosi około 60 l/1,73 m² powierzchni ciała. Przy stężeniach wankomycyny w surowicy krwi od 10 mg/l do 100 mg/l wiązanie leku z białkami osocza wynosi około 30–55% (pomiar metodą ultrafiltracji).

Wankomycyna łatwo dyfunduje przez łożysko i rozkłada się we krwi pępowinowej. W niezapalonych oponach mózgowo-rdzeniowych wankomycyna jedynie w niewielkim stopniu przenika barierę krew-mózg.

Biota transformacja

Metabolizm tego leku jest niewielki. W ciągu pierwszych 24 godzin około 75–90% podanej dawki wankomycyny wydala się z moczem w wyniku filtracji kłębuszkowej.

Eliminacja

Okres półwyluwania wynosi średnio 4–6 godzin u pacjentów z prawidłową funkcją nerek oraz 2,2–3 godziny u dzieci. Klirens osoczowy wynosi około 0,058 l/kg/godz, a klirens nerek wynosi około 0,048 l/kg/godz. W ciągu pierwszych 24 godzin około 80% podanej dawki wankomycyny wydala się z moczem w wyniku filtracji kłębuszkowej. Upośledzenie funkcji nerek opóźnia wydalanie wankomycyny. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie wankomycyny jest opóźnione, szczególnie u pacjentów po usunięciu nerki, okres półwyluwania wynosi 7,5 dnia.

Ze względu na ototoksyczność wankomycyny w takich przypadkach zaleca się monitorowanie stężenia w osoczu krwi podczas terapii.

Wydalanie z żółcią jest niewielkie (mniej niż 5% dawki).

Chociaż wankomycyna nie jest skutecznie usuwana w trakcie hemodializy lub dializy otrzewnowej, istnieją doniesienia o zwiększeniu klirensu wankomycyny podczas hemoperfuzji i hemofiltraции.

Po podaniu doustnym tylko część podanej dawki pojawia się w moczu. Z kolei w kale stwierdza się wysokie stężenia wankomycyny (> 3100 mg/kg przy dawkach 2 g/dobę).

Liniowość/nieliniowość

Stężenie wankomycyny zazwyczaj wzrasta proporcjonalnie do zwiększania dawki. Stężenia w osoczu krwi podczas podawania dawek wielokrotnych są podobne do stężeń po podaniu dawki pojedynczej.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek.

Wankomycyna jest wydalana głównie w wyniku filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek okres końcowy półwyluwania wankomycyny jest wydłużony, a całkowity klirens zmniejszony. W związku z tym należy dobrać optymalną dawkę zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania podanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby.

Farmakokinetyka wankomycyny nie zmienia się u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby.

Kobiety w ciąży.

Do osiągnięcia stężeń terapeutycznych w surowicy krwi u kobiet w ciąży mogą być potrzebne znacznie większe dawki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z nadmierną masą ciała. Rozkład wankomycyny może być zmieniony u pacjentów z nadmierną masą ciała z powodu zwiększonej objętości rozkładu, klirensu nerek oraz możliwych zmian w wiązaniu z białkami osocza. W tej subpopulacji stężenia wankomycyny w surowicy krwi były wyższe niż oczekiwane u zdrowych dorosłych mężczyzn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Farmakokinetyka wankomycyny wykazuje dużą międzyosobniczą zmienność u noworodków przedwczesnych i urodzonych w terminie. U noworodków po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu wankomycyny waha się od 0,38 do 0,97 l/kg, podobnie jak u dorosłych, natomiast klirens waha się od 0,63 do 1,4 ml/kg/min. Okres półwyluwania waha się od 3,5 do 10 godzin i jest dłuższy niż u dorosłych, co odzwierciedla typowo niższe wartości klirensu u noworodków.

U niemowląt i dzieci w starszym wieku objętość rozkładu waha się w granicach 0,26–1,05 l/kg, a klirens – 0,33–1,87 ml/kg/min.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Podanie dożylne

Wancomycyna jest wskazana we wszystkich grupach wiekowych w leczeniu następujących zakażeń:

• powikłane infekcje skóry i tkanek miękkich;
• infekcje kości i stawów;
• zapalenie płuc nabyte spoza szpitala;
• zapalenie płuc nabyte w szpitalu, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną;
• zapalenie wsierdzia.

Wancomycyna jest również wskazana we wszystkich grupach wiekowych w celu profilaktyki przeciwbakteryjnej w okresie okołochirurgicznym u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju bakteryjnego zapalenia wsierdzia podczas dużych zabiegów chirurgicznych.

Podanie doustne

Wancomycyna jest wskazana we wszystkich grupach wiekowych w leczeniu infekcji spowodowanych przez Clostridium difficile.

W trakcie leczenia należy zwrócić uwagę na oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na wancomycynę.

Wancomycyny nie wolno podawać do wewnątrzmięśniowo ze względu na ryzyko martwicy w miejscu wstrzyknięcia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie wancomycyny i leków stosowanych w znieczuleniu może powodować rumień, reakcje przypominające działanie histaminy, reakcje anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszano, że jednoczesne stosowanie z anestetykami zwiększa częstość zdarzeń związanych z infuzją. Reakcje związane z infuzją można zminimalizować, podając wancomycynę w formie 60-minutowej infuzji przed podaniem anestetyku. Podczas podawania w trakcie znieczulenia dawki należy rozcieńczyć do 5 mg/ml lub mniej i podawać powoli, z dokładnym monitorowaniem czynności serca. Pacjenci nie powinni się poruszać ani zmieniać położenia poziomego przed zakończeniem infuzji.

Jednoczesne lub kolejne stosowanie systemowe lub miejscowe innych potencjalnie ototoksycznych lub nefrotoksycznych leków, takich jak amfoterycyna B, aminoglikozydy, wiomycyna, bakitracyna, polimyksyna B, kolistyna, cisplatyna, moczopętne z grupy pętli, piperycyllina/tazobaktam oraz leki przeciwbólowe niesteroidowe może zwiększać toksyczność wancomycyny. Takie kombinacje należy stosować z ostrożnością, z odpowiednim monitorowaniem.

Stosowanie doustne

Należy unikać stosowania leków hamujących perystaltykę jelit oraz inhibitorów pompy protonowej, zgodnie z lokalnymi zaleceniami dotyczącymi infekcji Clostridium difficile.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Możliwe są poważne i czasami śmiertelne reakcje nadwrażliwościowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościowego leczenie wancomycyną należy natychmiast przerwać i podjąć odpowiednie działania nagłe. U pacjentów otrzymujących wancomycynę przez dłuższy okres czasu lub w połączeniu z innymi lekami, które mogą powodować neutropenię lub agranulocytozę, należy okresowo kontrolować liczbę leukocytów. Wszyscy pacjenci otrzymujący wancomycynę powinni regularnie poddawać się badaniom krwi, moczu, funkcji wątroby i nerek.

Wancomycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergicznymi reakcjami na teykoplaninę, ponieważ może wystąpić krzyżowa alergia, w tym śmiertelny wstrząs anafilaktyczny.

Właściwości przeciwbakteryjne

Zakres działania przeciwbakteryjnego wancomycyny ogranicza się do bakterii Gram-dodatnich. Nie nadaje się ona jako lek monoterapii do leczenia niektórych typów infekcji, jeśli patogen nie został potwierdzony jako wrażliwy lub nie istnieje wysokie prawdopodobieństwo, że obecne patogeny będą reagować na leczenie wancomycyną.

Przy stosowaniu wancomycyny należy uwzględnić bakteryjny zakres działania, profil bezpieczeństwa oraz dostępność standardowej terapii przeciwbakteryjnej w leczeniu każdego poszczególnego pacjenta.

Ototoxiczność

Istnieje ryzyko rozwoju ototoksyczności podczas leczenia wancomycyną, która może być tymczasowa lub trwała (patrz sekcja „Działania niepożądane”), zarejestrowana u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami słuchu, którzy otrzymywali nadmierną dawkę dożylną lub leczenie wspomagające innym środkiem o działaniu ototoksycznym, takim jak aminoglikozyd. Należy również unikać stosowania wancomycyny u pacjentów z wcześniejszą utratą słuchu. Początkowym objawem zaburzeń słuchu może być szum w uszach. Doświadczenie z zastosowania innych antybiotyków wskazuje, że głuchota może postępować pomimo przerwania leczenia. Aby zmniejszyć ryzyko ototoksyczności, należy okresowo oznaczać poziom wancomycyny we krwi oraz okresowo kontrolować słuch. Osoby starsze są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia słuchu. Monitorowanie funkcji przedsionkowej i słuchu u osób starszych należy prowadzić podczas i po zakończeniu leczenia. Należy unikać jednoczesnego lub kolejnego stosowania innych substancji o działaniu ototoksycznym.

Reakcje związane z infuzją

Szybkie podanie leku w formie iniekcji bolusowej (w ciągu kilku minut) może spowodować znaczną hipotensję tętniczą (w tym wstrząs, rzadko z zatrzymaniem krążenia), reakcje podobne do działania histaminy oraz wysypkę makulopapularną lub rumieniową („zespół czerwonego człowieka” lub „zespół czerwonej szyi”). Wancomycynę należy podawać powoli w rozcieńczonym roztworze (2,5–5,0 mg/ml) z szybkością nie przekraczającą 10 mg/min przez co najmniej 60 minut, aby uniknąć szybkich reakcji związanych z infuzją. Przecięcie infuzji zwykle prowadzi do szybkiego ustąpienia tych reakcji. Częstość reakcji związanych z infuzją (hipotensja tętnicza, rumień, zaczerwienienie, pokrzywka i świąd) wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu środków znieczulenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Można to zmniejszyć, podając wancomycynę w formie infuzji przez co najmniej 60 minut przed indukcją znieczulenia.

Ciężkie działania niepożądane na skórę

Podczas stosowania wancomycyny odnotowano ciężkie działania niepożądane na skórę, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwicy nabłonka, reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostrą ogólnoustrojową pustularną egzantemę, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do śmierci (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Większość tych reakcji pojawiała się w ciągu kilku dni do ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia wancomycyną. Podczas stosowania leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach, które mogą wystąpić, oraz dokładnie monitorować ich stan pod kątem pojawienia się reakcji skórnych. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie wancomycyny i rozważyć leczenie alternatywne. Jeśli u pacjenta wystąpiły ciężkie działania niepożądane na skórę po stosowaniu wancomycyny, leczenia wancomycyną nie należy nigdy wznowić.

Reakcje w miejscu podania

Ból i zapalenie żył (tromboflebita), które mogą występować u wielu pacjentów otrzymujących wancomycynę dożylnie, czasem są ciężkie. Częstość i nasilenie tromboflebitu można zminimalizować, podając lek powoli w postaci rozcieńczonego roztworu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) oraz regularnie zmieniając miejsce infuzji.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa wancomycyny przy stosowaniu drogą intratekalną, intralumbalną i do komór mózgu.

Neurotoksyczność

Z uwagi na potencjalną neurotoksyczność wancomycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością nerek (w tym z anurią); ponieważ ryzyko rozwoju efektów toksycznych jest znacznie wyższe przy długotrwałej obecności wysokich stężeń we krwi. Ryzyko działania toksycznego znacznie wzrasta przy wysokim stężeniu leku we krwi lub przy długotrwałym leczeniu.

Monitorowanie stężenia wancomycyny we krwi jest wskazane przy terapii wysokimi dawkami i długotrwałym stosowaniu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub zaburzeniem słuchu, a także przy jednoczesnym stosowaniu leków nefrotoksycznych lub ototoksycznych (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ na wzrok

Wancomycyna nie jest wskazana do stosowania wewnątrzkameralnego lub wewnątrzszklistkowego, w tym do profilaktyki endoftalmii.

W pojedynczych przypadkach po zastosowaniu wewnątrzkameralnym lub wewnątrzszklistkowym wancomycyny podczas lub po operacji zaćmy obserwowano krwotoczne okluzywne zapalenie naczyń siatkówki, w tym trwałą utratę wzroku.

Pacjenci pediatryczni

Obecne zalecenia dotyczące dawkowania dożylnej wancomycyny u pacjentów pediatrycznych mogą prowadzić do subterapeutycznego poziomu wancomycyny u dużej liczby dzieci, szczególnie u dzieci poniżej 12 roku życia. Bezpieczeństwo wyższych dawek wancomycyny nie zostało dokładnie zbadane, dlatego dawki powyżej 60 mg/kg/dobę zazwyczaj nie są zalecane.

Wancomycynę należy stosować z dużą ostrożnością u noworodków przedwcześnie urodzonych ze względu na niedojrzałość układu nerkowego, co może prowadzić do wzrostu stężenia wancomycyny w surowicy. Zaleca się monitorowanie stężenia wancomycyny w surowicy krwi u wcześniaków i niemowląt. Jednoczesne stosowanie wancomycyny i środków znieczulenia wiązane było z rumieniem i reakcjami podobnymi do działania histaminy u dzieci. Podobnie jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, takich jak aminoglikozydowe antybiotyki, leki przeciwwskazane (np. ibuprofen do zamknięcia otwartej przewodu tętniczego) lub amfoterycyna B, wiązane jest z zwiększonym ryzykiem nefrotoksyczności (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), dlatego zaleca się częstsze monitorowanie stężenia wancomycyny w surowicy krwi i funkcji nerek.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Naturalny spadek filtracji kłębuszkowej z wiekiem może prowadzić do wzrostu stężenia wancomycyny w surowicy krwi, jeśli dawkę nie skoryguje się odpowiednio (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Interakcje z anestetykami

Wancomycyna może nasilać depresję mięśnia sercowego wywołaną przez środki znieczulenia. Podczas znieczulenia dawki należy odpowiednio rozcieńczyć i podawać powoli, z jednoczesnym dokładnym monitorowaniem czynności serca. Pacjenci nie powinni poruszać się ani zmieniać położenia horyzontalnego przed zakończeniem infuzji.

Pseudomembranous enterocolitis

W przypadku długotrwałej ciężkiej biegunki należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia pseudomembranous enterocolitis, która może być zagrażająca życiu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Nie należy stosować leków przeciwbiegunkowych.

Superinfekcja

Długotrwałe stosowanie wancomycyny może prowadzić do rozwoju mikroorganizmów opornych i grzybów. Dokładna obserwacja pacjenta ma duże znaczenie. W przypadku wystąpienia superinfekcji (wtórne zakażenie na tle trwającej choroby zakaźnej) należy podjąć odpowiednie działania.

Stosowanie doustne

Podanie dożylne wancomycyny jest nieskuteczne w leczeniu infekcji Clostridium difficile. W tym przypadku wancomycynę należy stosować doustnie. Badania kolonizacji lub toksyny Clostridium difficile nie zaleca się przeprowadzać u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na wysoki poziom bezobjawowej kolonizacji, z wyjątkiem przypadków ciężkiej biegunki u niemowląt z czynnikami ryzyka stazu, takimi jak choroba Hirschsprunga, operowana atrezja odbytu lub inne poważne zaburzenia motoryki. Zawsze należy rozważyć alternatywną etiologię i potwierdzić enterokolitę wywołaną przez Clostridium difficile.

Możliwość wchłaniania systemowego

Wchłanianie może być wzmocnione u pacjentów z chorobami zapalnymi błony śluzowej jelita lub z pseudomembranous kolitem spowodowanym Clostridium difficile. Ci pacjenci mogą mieć ryzyko rozwoju działań niepożądanych, szczególnie jeśli występuje współistniejąca niewydolność nerek. Im większe zaburzenie funkcji nerek, tym większe ryzyko rozwoju działań niepożądanych związanych z podaniem parenteralnym wancomycyny. Należy prowadzić monitorowanie stężenia wancomycyny w surowicy krwi u pacjentów z chorobami zapalnymi błony śluzowej jelita.

Neurotoksyczność

Podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą aminoglikozydami lub innymi lekami nefrotoksycznymi, należy prowadzić kolejne monitorowanie funkcji nerek.

Ototoxiczność

Kolejne badania funkcji słuchu mogą być przydatne do minimalizacji ryzyka ototoksyczności u pacjentów z podstawową utratą słuchu lub u tych, którzy otrzymują terapię wspomagającą środkiem ototoksycznym, takim jak aminoglikozyd.

Interakcje wancomycyny z lekami hamującymi motorykę i inhibitorami pompy protonowej

Należy unikać stosowania leków hamujących motorykę i przeanalizować stosowanie inhibitorów pompy protonowej.

Rozwój opornych na lek bakterii

Stosowanie wancomycyny doustnie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia populacji opornych na wancomycynę enterokoków w przewodzie pokarmowym. W związku z tym zaleca się ostrożne stosowanie wancomycyny doustnej.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

W badaniach teratologicznych na zwierzętach, w których szczurom i królikom podawano dawki wancomycyny odpowiednio 5 i 3 razy wyższe niż dawki dla ludzi, nie stwierdzono dowodów szkodliwości dla płodu.

W kontrolowanym badaniu klinicznym oceniano potencjalne efekty ototoksyczne i nefrotoksyczne wancomycyny chlorowodorowej u noworodków, gdy lek był stosowany u ciężarnych kobiet z powodu ciężkich infekcji gronkowcowych. Wancomycynę chlorowodorową wykryto we krwi pępowinowej. Nie zaobserwowano utraty słuchu typu czuciowo-nerwowego ani nefrotoksyczności związanej z wancomycyną. U jednego noworodka, którego matka otrzymywała wancomycynę w trzecim trymestrze, zaobserwowano przewodzącą utratę słuchu, która nie była związana z wancomycyną. Ponieważ wancomycynę stosowano tylko w drugim i trzecim trymestrze, nie wiadomo, czy szkodzi ona płodowi. Wancomycynę należy stosować w czasie ciąży tylko w przypadku absolutnej konieczności i należy dokładnie monitorować poziom leku we krwi, aby zminimalizować ryzyko toksycznego wpływu na płód. Jednak wiadomo, że ciężarnym pacjentkom mogą być potrzebne znacznie większe dawki wancomycyny w celu osiągnięcia stężenia terapeutycznego w surowicy krwi.

Okres karmienia piersią

Wancomycyna wydostaje się do mleka matki.

Wancomycynę należy przepisywać z ostrożnością kobietom karmiącym piersią. Uważa się, że ilość wancomycyny, która może dostać się do organizmu niemowlęcia z mlekiem matki, jest niewielka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

W okresie stosowania leku może wystąpić zmniejszenie zdolności koncentracji, co należy uwzględnić podczas prowadzenia samochodu lub wykonywania pracy wymagającej zwiększonej uwagi.

Sposób stosowania i dawki

W razie potrzeby wancomycynę stosuje się w połączeniu z innymi środkami przeciwbakteryjnymi.

Podanie dożylnie

Dawkę początkową należy ustalać zgodnie z całkowitą masą ciała. Dalszą korektę dawki należy opierać na stężeniach w surowicy krwi w celu osiągnięcia docelowych stężeń terapeutycznych. Przy przepisywaniu kolejnych dawek i odstępów między ich podawaniem należy uwzględnić funkcję nerek.

Pacjenci w wieku od 12 lat: zalecana dawka wynosi 15–20 mg/kg masy ciała co 8–12 godzin (nie więcej niż 2 g na dawkę).

Pacjentom ciężko chorym można podać dawkę ładującą 25–30 mg/kg masy ciała w celu szybkiego osiągnięcia docelowej minimalnej stężenia wancomycyny w surowicy krwi.

Dzieci w wieku od 1 miesiąca do 12 lat: zalecana dawka wancomycyny wynosi 10–15 mg/kg masy ciała co 6 godzin.

Noworodki dojrzale (w wieku od urodzenia do 27 dni życia po porodzie) oraz wcześniaki (od urodzenia do przewidywanej daty porodu plus 27 dni)

W celu ustalenia schematu dawkowania u noworodków należy skonsultować się z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu noworodków. Jeden z możliwych sposobów dawkowania wancomycyny u noworodków przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

PMW: okres popołogowy [czas, który upłynął od pierwszego dnia ostatniej miesiączki do porodu (wiek ciążowy) plus czas, który upłynął po porodzie (okres poporodowy)].

Profilaktyka perioperacyjna bakteryjnego zapalenia wsierdzia we wszystkich grupach wiekowych
Zalecana dawka to dawka wstępna 15 mg/kg przed indukcją znieczulenia. W zależności od czasu trwania operacji może być konieczna druga dawka wancomycyny.

Czas trwania leczenia
Zalecany czas trwania leczenia przedstawiono w tabeli 2. W każdym przypadku czas trwania leczenia powinien być dostosowany do typu i ciężkości zakażenia oraz indywidualnej odpowiedzi klinicznej.

Tabela 2

*Kontynuować stosowanie do momentu, gdy nie będzie konieczne dalsze leczenie ran, do uzyskania poprawy klinicznej u pacjenta oraz gdy u pacjenta występuje gorączka przez 48–72 godziny.

**Dłuższe kursy doustnej terapii supresyjnej należy rozważyć w przypadku zakażeń zastawionych stawów.

***Czas trwania i potrzeba terapii skojarzonej zależą od typu zastawki oraz drobnoustroju.

Grupy specjalne populacji

Pacjenci starsi: może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na obniżoną funkcję nerek spowodowaną wiekiem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

U dorosłych i dzieci z niewydolnością nerek może być konieczne dostosowanie dawki na podstawie stężenia wancomycyny w surowicy, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub u tych, którzy poddawani są terapii nerkozastępczej (ZNT), z uwagi na wiele różnych czynników, które mogą wpływać na stężenie wancomycyny.

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek nie należy zmniejszać dawki początkowej. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zaleca się wydłużenie przedziału podawania, a nie stosowanie niższych dawek dobowych.

Należy starannie rozważyć stosowność jednoczesnego stosowania leków, które mogą obniżać klirens wancomycyny i/lub nasilać jego niepożądane działania (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wancomycyna słabo usuwana jest podczas przerywanego hemodializy. Jednak zastosowanie membran o wysokiej przepuszczalności oraz ciągła terapia nerkozastępcza (CZNT) zwiększa klirens wancomycyny i zazwyczaj wymaga zmiany dawkowania (zwykle po sesji przerywanego hemodializy).

Dorośli. Korekta dawki u dorosłych pacjentów może opierać się na oszacowaniu szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) według następującego wzoru:

Kobiety: 0,85 wartości uzyskanej według powyższego wzoru.

Zwykła dawka początkowa dla dorosłych pacjentów wynosi od 15 do 20 mg/kg, którą można podawać co 24 godziny pacjentom z klirem kreatyniny od 20 do 49 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klir kreatyniny poniżej 20 ml/min) lub u pacjentów otrzymujących leczenie nerkozastępcze, dawkowanie oraz liczba kolejnych dawek w znacznym stopniu zależą od metody leczenia nerkozastępczego i powinny opierać się na minimalnych stężeniach wancomycyny w surowicy oraz resztkowej czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). W zależności od sytuacji klinicznej, kolejna dawka może nie być podawana do momentu otrzymania wyników oznaczenia stężenia wancomycyny.

U ciężko chorych pacjentów z niewydolnością nerek nie należy zmniejszać początkowej dawki załadunkowej (25–30 mg/kg).

Pacjenci pediatryczni

Dostosowanie dawki u dzieci w wieku od 1 roku może opierać się na oszacowaniu szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) według zmodyfikowanego wzoru Schwartz:

eGFR (ml/min/1,73 m²) = (wzrost cm x 0,413)/stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl).

eGFR (ml/min/1,73 m²) = (wzrost cm x 36,2)/stężenie kreatyniny w surowicy (µmol/l).

W przypadku noworodków i niemowląt w wieku do 1 roku należy skonsultować się z ekspertem, ponieważ zmodyfikowany wzór Schwartz nie stosuje się do tej grupy wiekowej.

Orientacyjne zalecenia dotyczące dawkowania w populacji pediatrycznej przedstawiono w tabeli 3, które odpowiadają tym samym zasadom, co u dorosłych pacjentów.

Tabela 3

*Odpowiedni czas i dawki kolejnych dawek w dużej mierze zależą od metody TDM i powinny opierać się na stężeniu wancomycyny w surowicy uzyskanym przed dawkowaniem oraz na resztkowej funkcji nerek. W zależności od sytuacji klinicznej można rozważyć odmowę kolejnej dawki do uzyskania wyników stężenia wancomycyny.

Pacjenci z niewydolnością wątroby: nie wymagają korekty dawki dobowej.

Ciąża

W celu osiągnięcia stężenia terapeutycznego w surowicy u kobiet w ciąży mogą być wymagane znacznie większe dawki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z otyłością

U pacjentów z otyłością dawkę początkową należy dobrać indywidualnie zgodnie z całkowitą masą ciała, tak jak u pacjentów bez otyłości.

Stosowanie doustne

Pacjenci w wieku od 12 lat.

Leczenie infekcji wywołanych przez Clostridium difficile:

Zalecana dawka wancomycyny to 125 mg co 6 godzin przez 10 dni w przypadku pierwszego epizodu choroby o łagodnym nasileniu. Dawkę tę można zwiększyć do 500 mg co 6 godzin przez 10 dni w przypadku ciężkiej lub skomplikowanej choroby.

Maksymalna dawka dobową nie powinna przekraczać 2 g.

U pacjentów z wielokrotnymi nawrotami można rozważyć leczenie aktualnego epizodu choroby wancomycyną w dawce 125 mg 4 razy dziennie przez 10 dni z następującym zmniejszeniem dawki, tj. stopniowym obniżeniem do 125 mg dziennie, lub trybem pulsacyjnym, tj. 125–500 mg/dzień co 2–3 dni przez co najmniej 3 tygodnie.

Noworodki, niemowlęta i dzieci do 12 roku życia

Zalecana dawka wancomycyny to 10 mg/kg doustnie, podawana co 6 godzin przez 10 dni.

Maksymalna dawka dobową nie powinna przekraczać 2 g.

Czas trwania leczenia wancomycyną może być dostosowywany do przebiegu klinicznego u każdego pacjenta. Należy, jeśli to możliwe, przerwać stosowanie leków przeciwbakteryjnych, które mogły spowodować chorobę wywołaną przez Clostridium difficile. Należy zapewnić odpowiednie uzupełnienie płynów i elektrolitów.

Monitorowanie stężenia wancomycyny w surowicy krwi

Częstotliwość terapeutycznego monitorowania (TDM) leków powinna być dostosowana indywidualnie do sytuacji klinicznej i odpowiedzi na leczenie, od codziennego pobierania próbek, które może być konieczne u niektórych hemodynamicznie niestabilnych pacjentów, do co najmniej raz w tygodniu u stabilnych pacjentów, którzy wykazują pozytywną odpowiedź na leczenie. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek stężenie wancomycyny w surowicy krwi należy kontrolować w drugim dniu leczenia bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.

U pacjentów poddawanych okresowemu hemodializowi poziom wancomycyny należy zazwyczaj oznaczać przed rozpoczęciem sesji hemodializy.

Po doustnym podaniu należy monitorować stężenie wancomycyny w surowicy krwi u pacjentów z chorobami zapalnymi jelita (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapeutyczne minimalne (Cmin) stężenie wancomycyny we krwi zwykle wynosi 10–20 mg/l, w zależności od lokalizacji infekcji i wrażliwości patogenu. Laboratoria kliniczne zazwyczaj zalecają wartości minimalne 15–20 mg/l, aby lepiej objąć patogeny sklasyfikowane jako wrażliwe z MIC ≥ 1 mg/l (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metody oparte na modelu mogą być przydatne do przewidywania indywidualnych potrzeb dawkowania w celu osiągnięcia odpowiedniej AUC. Podejście oparte na modelu może być stosowane zarówno do obliczenia spersonalizowanej dawki początkowej, jak i do korekty dawki na podstawie wyników TDM (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Sposób podania

Stosowanie dożylne

Rozpuścić zawartość fiolki 500 mg w 10 ml lub zawartość fiolki 1 g w 20 ml wody do wstrzykiwań.

Roztwór odnowiony do stosowania dożylnego należy rozcieńczyć natychmiast po przygotowaniu. Po rozcieńczeniu roztwór w fiolkach pozostaje stabilny przez 24 godziny podczas przechowywania w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Wymagane jest dalsze rozcieńczenie: do roztworu zawierającego 500 mg lub 1 g wancomycyny należy dodać co najmniej 100 ml lub 200 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5 % roztworu glukozy do wstrzykiwań odpowiednio.

Otrzymany roztwór pozostaje stabilny przez 96 godzin w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór powinien być podany natychmiast po rozcieńczeniu. Końcowe stężenie otrzymanego roztworu wancomycyny nie powinno przekraczać 5 mg/ml. Wodny roztwór wancomycyny można również rozcieńczać następującymi roztworami do infuzji:

• mieszanina 5 % roztworu glukozy do wstrzykiwań i 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań;
• roztwór Ringera z laktem;
• roztwór Ringera z laktem i 5 % roztwór glukozy;
• roztwór Ringera octanowy.

Roztwory wancomycyny uzyskane za pomocą powyższych rozcieńczalników mogą być przechowywane w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C przez 8 godzin. Przed podaniem rozcieńczonego roztworu należy upewnić się, że nie ma osadu ani zmiany koloru.

Lek należy podawać ciągle dożylne kroplowo przez 60 minut. Stosowanie doustne

Można stosować zawartość fiolki przeznaczonej do podania dożylnego. Każdą dawkę można rozpuścić w 30 ml wody i podać pacjentowi do wypicia lub podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.

W celu poprawienia smaku do roztworu podczas przyjmowania można dodawać zwykłe syropy aromatyczne.

Dzieci.

Lek można stosować dzieciom od razu po urodzeniu.

Przedawkowanie.

Zaleca się leczenie wspomagające z utrzymaniem filtracji kłębuszkowej. Wancomycyna słabo usuwana jest z krwi za pomocą hemodializy lub dializy otnanej. Donoszono, że hemoperfuzja przy użyciu żywicy Amberlite XAD-4 ma ograniczoną przydatność.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze reakcje niepożądane to zapalenie żył (flebita), reakcje pseudolergiczne oraz zaczerwienienie górnej części ciała („zespół czerwonego człowieka”).

Wchłanianie wancomycyny z przewodu pokarmowego jest nieznaczne. Jednak przy ciężkim zapaleniu błony śluzowej jelita, szczególnie w połączeniu z niewydolnością nerek, mogą wystąpić reakcje niepożądane charakterystyczne dla podania parenteralnego wancomycyny.

Opisywano ciężkie skórne reakcje lekowe (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz, lekową reakcję z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) oraz ostry ogólnoustrojowy egzantematyczny pustuloz (AGEP). Wszystkie reakcje niepożądane są wymienione według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – przejściowa neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, eozynofilia, pancytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: rzadko – szumy w uszach, zawroty głowy, zawroty; nieczęsto – tymczasowa lub trwała utrata słuchu.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często – hipotensja tętnicza; rzadko – zapalenie naczyń (waskulit); bardzo rzadko – zatrzymanie krążenia.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: często – świsty, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: rzadko – nudności; bardzo rzadko – kolit pseudobłoniasty; nieznana częstość – wymioty, biegunka.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: często – zaczerwienienie górnej części ciała („zespół czerwonego człowieka”), swędzenie, pokrzywka, egzantema, zapalenie błony śluzowej; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona, egzfoliatywny zapalenie skóry, IgA-błonowy zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekrolyz; nieznana częstość – DRESS (reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi), AGEP (ostry ogólnoustrojowy egzantematyczny pustuloz).

Ze strony układu moczowego: często – niewydolność nerek, objawiająca się głównie wzrostem stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy; rzadko – nefryt śródmiąższowy, ostra niewydolność nerek; nieznana częstość – ostry martwiczy zespół kanalikowy.

Ogólne zaburzenia i powikłania w miejscu podania:

często – flebita, zaczerwienienie górnej części ciała i twarzy;

rzadko – gorączka lekowa, dreszcze, ból i skurcze mięśni klatki piersiowej i pleców, drżenie.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych po podaniu wancomycyny

Przejściowa neutropenia zwykle pojawia się po tygodniu lub dłużej od rozpoczęcia terapii dożylnej lub po podaniu całkowitej dawki przekraczającej 25 g.

Podczas szybkiego wlewu lub zaraz po nim mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktycznopodobne, w tym świsty. Reakcje ustępują po zakończeniu podania, zwykle w ciągu od 20 minut do 2 godzin. Wancomycyna powinna być podawana powoli (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób podania i dawki”). Po wstrzyknięciu domięśniowym może wystąpić martwica.

Szumy w uszach, które mogą poprzedzać utratę słuchu, należy traktować jako wskazanie do przerwania leczenia.

Otoksenność opisywano głównie u pacjentów otrzymujących wysokie dawki, u tych, którzy jednocześnie przyjmowali inne leki otoksenne, takie jak aminoglikozydy, lub u pacjentów z już istniejącym obniżeniem funkcji nerek lub słuchu.

Pacjenci pediatryczni

Profil bezpieczeństwa jest ogólnie taki sam u dzieci i dorosłych. Nefrotoksyczność opisywano u dzieci, zazwyczaj w połączeniu z innymi lekami nefrotoksycznymi, takimi jak aminoglikozydy.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Roztwór wancomycyny (przygotowany przez rozpuszczenie proszku w wodzie do wstrzykiwań i dalsze rozcieńczenie 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy) ma niskie pH, co może powodować niestabilność fizyczną lub chemiczną po zmieszaniu z innymi składnikami. Nie należy mieszać roztworów wancomycyny z innymi roztworami, chyba że wykazano ich zgodność.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ani mieszania roztworów wancomycyny z chloramfenikolem, kortykosteroidami, metycyliną, heparyną, aminofiliną, antybiotykami z grupy cefalosporyn oraz fenobarbitalu.

Opakowanie.

500 mg proszku w fiolce; 1 lub 10 fiol w pudełku kartonowym.

1000 mg proszku w fiolce; 1 lub 10 fiol w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

LABORATORIO REIG JOFRE, S.A.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

C/Gran Capitan, 10, Sant Joan Despí, Barcelona, 08970, Hiszpania.