INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Valsacor® H 80 Valsacor® H 160 Valsacor® HD 160 (Valsacor® H 80) (Valsacor® H 160) (Valsacor® HD 160)

Skład:

substancje czynne: valsartan; hydrochlorothiazid;

jedna tabletka powlekana zawiera 80 mg valsartanu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu lub 160 mg valsartanu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu lub 160 mg valsartanu i 25 mg hydrochlorothiazidu;

substancje pomocnicze: jądro tabletu – celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, stearynian magnezu, sodowa só kroskarboksymetylowej celulozy, povidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny.

Powłoka filmowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, czerwony tlenek żelaza (E 172), żółty tlenek żelaza (E 172) – wyłącznie w przypadku Valsacor® H 80 i Valsacor® HD 160.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Valsacor® H 80: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, różowego koloru;

Valsacor® H 160: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, czerwonobrunatnego koloru;

Valsacor® HD 160: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, jasnobrunatnego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II i diuretyki. Walsartan i diuretyki. ATC C09D A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Walsartan

Walsartan jest specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II (Ang II). Działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, odpowiedzialnych za znane działanie angiotensyny II (Ang II). Podwyższone stężenia Ang II w osoczu krwi po blokadzie receptorów AT1 w wyniku przyjmowania walsartanu mogą stymulować niezablokowane receptory AT2, co prowadzi do równowagi między działaniem receptorów AT1. Walsartan nie wykazuje częściowego działania agonistycznego na receptory AT1 i charakteryzuje się znacznie większym (około 20000-krotnym) powinowactwem do receptorów AT1 niż do receptorów AT2. Nie wiadomo, czy walsartan wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi ważnymi w regulacji układu sercowo-naczyniowego oraz czy je blokuje.

Walsartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), znanego również jako kininaza II, który przekształca Ang I w Ang II oraz prowadzi do rozpadu bradykininy. Ponieważ brak jest wpływu na ACE i brak potencjacji bradykininy lub substancji P, mało prawdopodobne jest, że antagoniści Ang II powodują kaszel. Częstość występowania suchego kaszlu jest znacznie niższa u pacjentów przyjmujących walsartan w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inhibitory ACE.

Stosowanie walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu jednorazowej dawki doustnej hipotensyjny efekt pojawia się w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie hipotensyjne trwa 24 godziny po przyjęciu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego przy przyjmowaniu dowolnej dawki leku osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni i utrzymuje się przy długotrwałym stosowaniu. W połączeniu z hydrochlorotiazydem osiągane jest istotne dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Nagle przerwane przyjmowanie walsartanu nie powoduje „odskokowego” nadciśnienia ani innych działań niepożądanych.

Hydrochlorotiazyd

Miejsce działania diuretyków tiazydowych to głównie kanaliki nerkowe zdrewniałe. W korze nerek występuje receptor o wysokim powinowactwie, który stanowi główny obszar wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w kanalikach nerkowych zdrewniałych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu symportera Na+Cl-, prawdopodobnie w wyniku konkurencji o miejsce Cl-, co wpływa na mechanizmy reabsorpcji elektrolitów: bezpośrednie zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżenie równych ilościach oraz działanie pośrednie tego diuretyku, które prowadzi do obniżenia stężenia w osoczu krwi, a następnie do zwiększenia aktywności reniny osocza, sekrecji aldosteronu i obniżenia stężenia potasu w moczu, jak również do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi. Związek między reniną a aldosteronem jest pośredniczony przez Ang II, dlatego przy współistniejącym podawaniu walsartanu obniżenie stężenia potasu w surowicy krwi jest mniej wyrażone niż przy monoterapii hydrochlorotiazydem.

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na kumulacyjną zależność dawkowo-rozwojową między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a występowaniem NMRK. Jedno badanie obejmowało populację składającą się z 71 533 przypadków BKK oraz 8 629 przypadków CCR, co odpowiadało 1 430 833 oraz 172 462 grupom kontrolnym odpowiednio. Wysoki poziom stosowania hydrochlorotiazydu (kumulacyjny ≥ 50 000 mg) był związany z skorygowanym OR 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) dla BKK oraz 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla CCR. Obserwowano wyraźny związek dawka-reakcja kumulacyjna zarówno dla BKK, jak i dla CCR. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg (CCR) a wpływem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg odpowiadały 63 067 grupom kontrolnym populacji, przy użyciu strategii doboru próbek. Wykazano związek kumulacyjnej dawki z skorygowanym OR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), który wzrasta do OR 3,9 (3,0–4,9) przy wysokim stosowaniu (~ 25 000 mg) oraz do OR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej dawce kumulacyjnej (~ 100 000 mg) (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Farmakokinetyka.

Walsartan/hydrochlorotiazyd

Dostępność systemowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30 % przy współistniejącym stosowaniu z walsartanem. Kinetika walsartanu nie ulega istotnemu wpływowi przy współistniejącym stosowaniu z hydrochlorotiazydem. Takie widoczne oddziaływanie nie wpływa na wspólne stosowanie walsartanu i hydrochlorotiazydu, ponieważ wyraźny efekt hipotensyjny kombinacji przewyższa efekt osiągnięty przy monoterapii dowolną z substancji czynnych.

Walsartan

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu walsartanu stężenia szczytowe walsartanu w osoczu krwi (Cmax) osiągane są po 2–4 godzinach. Średnia absolutna biodostępność wynosi 23 %. Spożycie posiłku zmniejsza ekspozycję (mierzoną jako AUC) walsartanu o około 40 % oraz Cmax o około 50 %, choć od około 8 godziny po przyjęciu stężenia walsartanu w osoczu są podobne u pacjentów, którzy przyjęli posiłek, i u pacjentów na czczo. Jednakże takie zmniejszenie AUC nie wiąże się z klinicznie istotnym zmniejszeniem efektu terapeutycznego. Dlatego walsartan można przyjmować niezależnie od spożycia posiłku.

Rozkład

Stały objętościowy rozkładu walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na słabe rozprowadzanie się walsartanu w tkankach. Walsartan silnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97 %), głównie z albuminą.

Biotransformacja

Walsartan ulega biotransformacji w niewielkim stopniu, ponieważ tylko 20 % dawki odnajduje się w postaci metabolitów. Metabolit hydroksylowy wykryto we krwi w niewielkich stężeniach (mniej niż 10 % AUC dla walsartanu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.

Wydalanie

Walsartan wykazuje kinetykę rozpadu wielu wykładniczych (t½α <1 godzina oraz t½ß około 9 godzin). Walsartan wydala się głównie z kałem (około 83 % dawki) oraz z moczem (około 13 % dawki), głównie w niezmienionej formie. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza krwi wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (około 30 % całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Absorpcja

Absorpcja hydrochlorotiazydu po doustnym przyjęciu zachodzi szybko (tmax około 2 godziny). Wzrost średniego AUC jest liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie terapeutycznym.

Wpływ spożycia posiłku na absorpcję hydrochlorotiazydu jest niewielki z klinicznego punktu widzenia. Absolutna biodostępność hydrochlorotiazydu po doustnym przyjęciu wynosi 70 %.

Rozkład

Wygląda na to, że objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg.

Cyrkulujący hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza krwi (40–70 %), głównie z albuminą surowatki. Hydrochlorotiazyd gromadzi się również w erytrocytach w ilości około trzykrotnie przewyższającej poziomy w osoczu krwi.

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd wydala się głównie w niezmienionej formie. Hydrochlorotiazyd wydala się z osocza krwi w okresie półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin w fazie końcowej. Nie obserwuje się żadnych zmian w kinetyce hydrochlorotiazydu przy powtarzalnym przyjmowaniu, a akumulacja jest minimalna przy dawkowaniu raz na dobę. Ponad 95 % zaabsorbowanej dawki wydala się w niezmienionej formie z moczem. Klirens nerkowy obejmuje filtrację pasywną oraz aktywne wydalenie w kanalikach nerkowych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane leczeniem monoterapią.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek z komponentów leku; podwyższona wrażliwość na pochodne sulfonamidów; ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, marskość wątroby i cholestaza; anuria, ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min); oporna hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia lub objawowa hiperurykemia; jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny, w tym walzartanu lub inhibitorów ACE z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) <60 ml/min/1,73m²); ciąża lub kobiety planujące zajście w ciążę (zob. punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje z kombinacją walzartanu i hydrochlorotiazydu

Współstosowanie niezalecane

Lity

Opisywano tymczasowy wzrost stężenia litu w osoczu i toksyczność podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE i/lub tiazydami, w tym hydrochlorotiazydem. Ze względu na brak doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu walzartanu i litu, kombinacja ta nie jest zalecana. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, zaleca się monitorowanie stężenia litu w osoczu.

Współstosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Lek może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. inhibitorów ACE, blokerów β-adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych).

Aminy presorowe (np. noradrenalina, adrenalina)

Prawdopodobne osłabienie reakcji na aminy presorowe. Kliniczne znaczenie tego efektu nie jest ustalone i nie jest wystarczające, aby powstrzymać przed ich stosowaniem.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) oraz nieselektywne NSAID

NSAID mogą osłabiać działanie hipotensyjne zarówno antagonistów Ang II, jak i hydrochlorotiazydu w przypadku jednoczesnego stosowania. Ponadto jednoczesne stosowanie walzartanu/hydrochlorotiazydu i NSAID może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek i podwyższenia stężenia potasu w osoczu. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia oraz zapewnienie odpowiedniego uzupełnienia płynów.

Interakcje związane z walzartanem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenu

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków z grupy ARB, w tym walzartanu, z innymi lekami blokującymi RAAS, takimi jak inhibitory ACE lub aliskiren (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny, w tym walzartanu, lub inhibitorów ACE z aliskiremem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) jest przeciwwskazane (zob. punkt „Przeciwwskazania”).

Współstosowanie niezalecane

Diuretyki zatrzymujące potas, leki zawierające potas, zastępcze substancje soli zawierające potas oraz inne substancje mogące podnieść stężenie potasu

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na stężenie potasu. Konieczne jest częste sprawdzanie stężenia potasu w osoczu.

Transportery

Badania in vitro wykazały, że walzartan jest substytutem dla wątrobowego transportera pobierania OATP1B1/OATP1B3 oraz wątrobowego transportera wydzielania MRP2. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera pobierania (np. ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wydzielania (np. rytonawiru) może zwiększyć ekspozycję systemową na walzartan. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności na początku lub na końcu jednoczesnego stosowania tych leków.

Brak interakcji

W badaniach z udziałem walzartanu nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu walzartanu z żadną z poniższych substancji: cykloheptydyna, warfaryna, furozepid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid. Digoksyna i indometacyna mogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem w składzie leku Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 oraz Valsacor® HD 160 (zob. interakcje z hydrochlorotiazydem).

Interakcje związane z hydrochlorotiazydem

Współstosowanie wymagające szczególnej ostrożności

Leki wpływające na stężenie potasu w osoczu

Efekt hipokaliemizujący hydrochlorotiazydu może być nasilony przy jednoczesnym stosowaniu diuretyków wydalających potas, kortykosteroidów, środków przeczyszczających, hormonów adrenokortykotropowych (ACTH), amfoterycyny, karboksygolonu, penicyliny G, kwasu salicylowego i jego pochodnych.

Jeśli powyższe leki są stosowane w kombinacji z hydrochlorotiazydem/walzartanem, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki mogące wywołać tachykardię typu „torsades de pointes”

Leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyrydamiда).
Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid).
Niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperydyna, cyamemazyna, sulpiryda, sulpropid, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, dromeperydol).
Inne (np. beprydyl, cizapryda, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, ketanseryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winokamin i.v.).

Ze względu na ryzyko hipokaliemii hydrochlorotiazyd należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z lekami, które mogą wywołać tachykardię typu „torsades de pointes”.

Leki wpływające na stężenie sodu w osoczu

Efekt hiponatremizujący diuretyków może być nasilony przy jednoczesnym stosowaniu takich leków jak antydepresanty, leki przeciwpsychotyczne i przeciwpadaczkowe. Długotrwałe stosowanie tych leków należy prowadzić z szczególną ostrożnością.

Glikozydy serca

W przypadku wystąpienia arytmii serca spowodowanej cyfryną podczas stosowania tiazydów może występować hipokaliemia lub hipomagnezemia (zob. punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sole wapnia i witamina D

Stosowanie tiazydowych diuretyków, w tym hydrochlorotiazydu, w połączeniu z witaminą D lub solami wapnia może prowadzić do wzrostu stężenia wapnia w osoczu. Jednoczesne stosowanie tiazydowych diuretyków z solami wapnia może spowodować hiperkalcemię u pacjentów z predyspozycją do hiperkalcemii (np. pacjenci z nadczynnością przytarczyc, nowotworami lub stanami spowodowanymi niedoborem witaminy D) poprzez zwiększenie kanalikowej resorpcji wapnia.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina)

Tiazidy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może istnieć potrzeba dostosowania dawki leków przeciwcukrzycowych.

Metformina powinna być stosowana z ostrożnością ze względu na ryzyko kwasicy mlekowej spowodowanej prawdopodobną niewydolnością nerek związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Blokery β-adrenergiczne i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie tiazydowych diuretyków, w tym hydrochlorotiazydu, z blokerami β-adrenergicznymi może zwiększyć ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilić hiperglikemiczne działanie diazoksydu.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol)

Istnieje potrzeba dostosowania dawki leków przeciwpodagrowych, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w osoczu. W razie potrzeby należy zwiększyć dawkę probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydowych diuretyków może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna)

Biodostępność tiazydowych diuretyków może wzrosnąć przy stosowaniu leków antycholinergicznych (np. atropiny, biperidyny), szczególnie z powodu zmniejszenia perystaltyki żołądka i spowolnienia opróżniania żołądka. Oczekuje się również, że leki prokinetyczne, np. cizapryda, mogą zmniejszyć biodostępność tiazydowych diuretyków.

Amantadyna

Tiazydowe diuretyki zwiększają ryzyko działań niepożądanych wywołanych amantadyną.

Żywice jonowymienne

Wchłanianie tiazydowych diuretyków, w tym hydrochlorotiazydu, może być zaburzone przy jednoczesnym stosowaniu cholestryraminy lub kolestypolu.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazidy mogą zmniejszyć wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilić ich działanie mielosupresyjne.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Tiazidy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie pochodnych kurary.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną może zwiększyć ryzyko wystąpienia hiperurykemii i objawów przypominających zaostrzenie podagry.

Alkohol, barbiturany lub środki odurzające

Jednoczesne stosowanie tiazydowych diuretyków z substancjami, które również sprzyjają obniżeniu ciśnienia tętniczego (np. poprzez obniżenie aktywności układu współczulnego lub działanie rozszerzające naczynia) może potęgować hipotensję ortostatyczną.

Metildopa

Zarejestrowano przypadki anemii hemolitycznej, która pojawiała się przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metildopy.

Karbamazepina

U pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd jednocześnie z karbamazepiną może rozwinąć się hiponatremia. Takich pacjentów należy poinformować o możliwości reakcji hiponatremicznej i odpowiednio monitorować.

Środki kontrastowe jodowe

W przypadku odwodnienia spowodowanego przez stosowanie diuretyków istnieje zwiększony ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy dużych dawkach preparatów jodu. Pacjentom należy przeprowadzić rehydratację przed podaniem środka kontrastowego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

Nie należy stosować leku pacjentom po przeszczepieniu nerki z powodu braku doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu walsartanu/hydrochlorotiazidu. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy.

Diuretyki tiazydowe mogą wywoływać azotemię u pacjentów z przewlekłym zaburzeniem funkcji nerek.

Stenoza tętnicy nerkowej

Ze względu na możliwość wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, nie zaleca się stosowania leku pacjentom z jedno- lub obustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy nerki jedyną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Nie zaleca się stosowania leku pacjentom z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) nie jest aktywowany.

Pacjenci z ciężką przewlekłą niewydolnością serca z objawami zastoju lub z innymi stanami ze stymulacją RAAS

U pacjentów, u których funkcja nerek zależy głównie od aktywności RAAS (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca z objawami zastoju), leczenie lekami działającymi na RAAS może prowadzić do oligurii i/lub postępującej azotemii, rzadko – do ostrej niewydolności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością serca z objawami zastoju. Dlatego nie można wykluczyć, że wskutek hamowania RAAS przy stosowaniu Valsacor® H 80, Valsacor® H 160, Valsacor® HD 160 może rozwinąć się niewydolność nerek. Takim pacjentom nie należy podawać tego leku.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej surowicy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu suplementów potasu, potasozbierających diuretyków, zastępców soli zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu we krwi (heparyna).

Zgłaszano przypadki hipokaliemii podczas leczenia diuretykami tiazydowymi. Zaleca się częste sprawdzanie stężenia potasu w surowicy.

Hydrochlorotiazid

Hipokaliemia występowała w okresie leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazidem. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazidem, może powodować hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Wydalanie wapnia zmniejsza się podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Może to prowadzić do hiperkalcemii.

Pacjentom leczonym diuretykami należy okresowo badać elektrolity surowicy z odpowiednią częstotliwością.

Pacjenci z niedoborem sodu i/lub objętości krwi krążącej (OKK)

Należy obserwować pacjentów stosujących diuretyki tiazydowe pod kątem wystąpienia objawów klinicznych zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów. Niepokojącymi objawami zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie (wyczerpanie, słabość), senność, spowolnienie, pobudzenie (dysforia), drgawki lub ból mięśni, szybkie męczenie się mięśni, nadciśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności i wymioty).

U pacjentów z wyraźnym niedoborem sodu i/lub OKK, np. u tych, którzy przyjmują wysokie dawki diuretyków, w pojedynczych przypadkach po rozpoczęciu terapii lekiem może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza. Przed rozpoczęciem terapii należy skorygować zawartość sodu i/lub OKK w organizmie.

W przypadku hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej i, w razie potrzeby, podać wewnętrznie roztwór izotoniczny. Leczenie można wznowić natychmiast po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Stenoza aorty i zastawki mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze stenozą aorty lub zastawki mitralnej, lub z obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez cholestazy (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób stosowania i dawki”). Diuretyki tiazydowe należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany równowagi płynów lub elektrolitów mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej.

Układowy toczeń rumieniowaty

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazid, mogą nasilać lub aktywować układowy toczeń rumieniowaty.

Inne zaburzenia metaboliczne

Diuretyki tiazydowe mogą wpływać na tolerancję glukozy oraz zwiększać stężenie cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjentom z cukrzycą może być wymagana korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących.

Diuretyki tiazydowe mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować przemijające i niewielkie podwyższenia stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na obecność nadczynności przytarczyc. Stosowanie tiazydów należy przerwać przed przeprowadzeniem badań funkcji przytarczyc.

Wrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji fotouczulenia podczas stosowania diuretyków tiazydowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji fotouczulenia zaleca się przerwanie leczenia. W razie potrzeby ponownego stosowania diuretyku zaleca się ochronę wrażliwych obszarów przed działaniem słońca lub sztucznego promieniowania UV.

Wypot ciało szklistego, ostra krótkowzroczność i wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem

Sulfonamidy i pochodne sulfonamidów mogą powodować reakcje idiosynkrazji prowadzące do wypotu ciało szklistego z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawami są nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oczu, które zazwyczaj pojawiają się od kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Brak leczenia ostrej jaskry z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku.

Należy jak najszybciej przerwać leczenie lekiem. Może być wymagana pilna pomoc medyczna lub chirurgiczna, jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem mogą obejmować wcześniejszą alergię na sulfonamid lub penicylinę.

Ogólne zaburzenia

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na inne antagonisty receptorów Ang II. U pacjentów z alergią i astmą w wywiadzie istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych.

Nieczarnakomórkowy rak skóry

Zwiększony ryzyko nieczarnakomórkowego raka skóry (NCRS) (rak podstawnokomórkowy (RPP) i rak płaskokomórkowy (RPP)) ze zwiększającą się skumulowaną dawką działania hydrochlorotiazidu (HCTZ) obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na Duńskim Krajowym Rejestrze Raka. Fotouczulające działanie hydrochlorotiazidu może działać jako potencjalny mechanizm NCRS.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazid należy poinformować o ryzyku rozwoju NCRS i zalecić im regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian oraz natychmiastowe zgłaszanie podejrzanych zmian skóry. Pacjentom należy zalecić możliwe środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego oraz, w przypadku ekspozycji, odpowiednią ochronę, aby zminimalizować ryzyko raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, potencjalnie w tym badania histologiczne biopsji. Może być również konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazidu u pacjentów, którzy przebyli NCRS (patrz „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorotiazidu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazidu. Objawy początkowe obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie walsartanu/hydrochlorotiazidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazidu.

Obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki obrzęku Quinckego (w tym obrzęku krtani i szpary głosowej prowadzącego do obturacji dróg oddechowych i/lub obrzęku twarzy, warg, gardła i/lub języka) u pacjentów przyjmujących walsartan; niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego po stosowaniu innych leków, w tym innych antagonistów receptorów Ang II. W przypadku rozwoju obrzęku Quinckego należy natychmiast przerwać leczenie antagonistami receptorów Ang II. Powtórne stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Obrzęk naczynioruchowy jelitowy

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów przyjmujących antagonisty receptorów angiotensyny II, w tym walsartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano takie objawy jak ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustawały po przerwaniu przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie zdiagnozowany obrzęk naczynioruchowy jelitowy, należy przerwać stosowanie walsartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Podwójna blokada RAAS

Hipotensja tętnicza, omdlenia, udar, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek, odnotowano u wrażliwych pacjentów, szczególnie przy stosowaniu kombinacji leków wpływających na ten układ. W związku z podwójną blokadą RAAS jednoczesne stosowanie aliskirenem i antagonistów receptorów Ang II lub inhibitorów ACE nie jest zalecane.

Hydrochlorotiazid może obniżać stężenie jodu związanego z białkami w osoczu krwi.

Hydrochlorotiazid może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w surowicy.

Pacjenci w wieku podeszłym – nie jest wymagana korekta dawki.

Ważne informacje o niektórych składnikach

Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 i Valsacor® HD 160 zawierają laktozę. Nie należy stosować tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Podobnie jak inne leki bezpośrednio działające na RAAS, Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 i Valsacor® HD 160 są przeciwwskazane w czasie ciąży lub u kobiet planujących zajść w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona w trakcie terapii, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i, w razie potrzeby, zastąpić go innym lekiem dopuszczonym do stosowania w ciąży.

Antagoniści Ang II mogą powodować uszkodzenia płodu podobne do tych wywoływanych przez inhibitory ACE.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w czasie II i III trymestru ciąży może powodować uszkodzenia i śmierć płodu. Hydrochlorotiazid przenika przez łożysko. Wewnętrzne działanie diuretyków tiazydowych może prowadzić do trombocytopenii u płodu lub noworodka i może być związane z innymi działaniami niepożądanymi występującymi u dorosłych.

Okres karmienia piersią

Jeśli stosowanie leku jest absolutnie konieczne, należy przerwać karmienie piersią. W okresie karmienia piersią zaleca się stosowanie alternatywnych metod leczenia z lepiej ustalonym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w czasie karmienia noworodka lub dziecka przedwczesnego. Brak informacji o stosowaniu walsartanu w czasie karmienia piersią. Hydrochlorotiazid przenika w niewielkich ilościach do mleka matki. Diuretyki tiazydowe w wysokich dawkach powodują działanie moczopędne, które może hamować produkcję mleka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Na początku stosowania leku (okres ustalany przez lekarza) zabrania się prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Później stopień zakazu określa lekarz.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka to 1 tabletka Valsacor® H 80 (80 mg/12,5 mg) raz dziennie. W przypadku niewystarczającego obniżenia ciśnienia tętniczego po 3–4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia zaleca się rozważyć zwiększenie dawki do 1 tabletki Valsacor® H 160 (160 mg/12,5 mg) raz dziennie. Valsacor® HD 160 (160 mg/25 mg) należy stosować u pacjentów, u których nie osiągnięto wystarczającego obniżenia ciśnienia tętniczego przy stosowaniu leku Valsacor® H 160.

W przypadku niewystarczającego obniżenia ciśnienia tętniczego podczas stosowania leku Valsacor® HD 160 należy rozpocząć leczenie tabletkami zawierającymi walzartan/hydrochlorotiazyd 320 mg/12,5 mg (Valsacor® H 320). Tabletki walzartanu/hydrochlorotiazydu 320 mg/25 mg (Valsacor® HD 320) należy stosować u pacjentów, u których kontrola ciśnienia tętniczego jest niewystarczająca podczas przyjmowania tabletek walzartanu/hydrochlorotiazydu 320 mg/12,5 mg.

Maksymalna dawka dzienna to 320 mg/25 mg.

Efekt przeciwciśnieniowy pojawia się głównie w ciągu pierwszych 2 tygodni. U większości pacjentów maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4 tygodni. Jednakże u niektórych pacjentów może być wymagane 4–8 tygodni leczenia. Należy to uwzględnić przy doborze dawki.

Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 oraz Valsacor® HD 160 można przyjmować niezależnie od posiłku, popijając wodą.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu nie jest wymagana korekta dawki (GFR ≥30 ml/min). Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min) oraz z bezmoczem (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesnego stosowania z aliskirenem nie należy stosować u pacjentów z niewydolnością nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²) (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Cukrzyca

Jednoczesnego stosowania walzartanu i aliskirenu nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby w formie niewielkiej lub umiarkowanej, bez towarzyszącego cholestazy, dawka walzartanu nie powinna przekraczać 80 mg (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ). Korekty dawki hydrochlorotiazydu nie wymaga się u pacjentów z niewydolnością wątroby w formie niewielkiej lub umiarkowanej. Ze względu na zawartość walzartanu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub z marskością wątroby żółciową oraz z cholestazą (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy

Przedawkowanie walzartanem może prowadzić do wyraźnej hipotensji tętniczej, która z kolei może spowodować osłabienie świadomości, rozwój niewydolności naczyniowej i/lub stanu wstrząsowego. W wyniku przedawkowania hydrochlorotiazydem mogą wystąpić następujące objawy i objawy: nudności, senność, hipowolemia, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz, jako konsekwencja, zaburzenia rytmu serca i skurcze mięśni. Najbardziej charakterystycznymi objawami i objawami przedawkowania są również tachykardia, hipotensja tętnicza, wstrząs, osłabienie, dezorientacja, zawroty głowy, skurcze mięśni, parestezje, wyczerpanie organizmu, zaburzenia świadomości, wymioty, pragnienie, poliuria, oliguria, bezmoczenie, alkaloza, podwyższony poziom azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek).

Leczenie

Zabiegi terapeutyczne zależą od czasu, który upłynął od przyjęcia nadmiernie dużej dawki leku oraz od nasilenia objawów, przy czym najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy wywołać wymioty; jeśli od przyjęcia minął dłuższy czas, należy podać wystarczającą ilość węgla aktywnego.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej i natychmiast podać w kroplówce roztwór izotoniczny, aby przywrócić równowagę wodno-elektrolitową.

Walzartan nie jest usuwany przez hemodializę ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, natomiast klirens hydrochlorotiazydu można osiągnąć za pomocą dializy.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne występujące podczas stosowania kombinacji walzartanu/chlortalidonu

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: odwodnienie.

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, parestezje, omdlenia, dezorientacja, zamieszanie, niepokój, zaburzenia nastroju, ksantopsja.

Zaburzenia oka: nieostre widzenie.

Zaburzenia ucha i labiryntu: szumy w uszach.

Zaburzenia naczyniowe: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: kaszel, obrzęk płuc niekardiogenny, niewydolność oddechowa, zapalenie oskrzeli.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: biegunka, uczucie pragnienia, zapalenie gruczołów ślinowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: mialgie, artreogie.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: purpura, toksyczny epidermalny nekroliz, egzema.

Zaburzenia serca: niewydolność serca.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, nefryt interstycjalny.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: alkaloza hipochlorymiczna, która może prowadzić do encefalopatii wątrobowej lub śpiączki wątrobowej.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: zmęczenie, reakcja anafilaktyczna, szok.

Dane laboratoryjne i instrumentalne: podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, podwyższenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi, neutropenia, hiperurkemia, która może wywoływać napady dny moczowej u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby, obniżenie tolerancji glukozy, co może prowadzić do ujawnienia się ukrytego cukrzycy.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obserwowano następujące reakcje: ból brzucha, niepokój, artretyzm, ból pleców, zapalenie oskrzeli, ból w klatce piersiowej, zawroty głowy, dyspepsja, duszność, suchość w ustach, krwawienia z nosa, impotencja, zapalenie żołądka i jelit, ból głowy, nadmierne pocenie się, hipestezja, grypa, bezsenność, naciągnięcie więzadeł, skurcze mięśni, naciągnięcie mięśni, nudności, zatkany nos, zastój w zatokach przynosowych, ból szyi, obrzęk, obrzęk obwodowy, zapalenie ucha środkowego, ból kończyn, przyspieszone bicie serca, ból gardła i krtani, polakiuria, podwyższenie temperatury ciała, zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok, senność, tachykardia, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych, zawroty głowy, infekcje wirusowe, zaburzenia wzroku. Nie wiadomo, czy te efekty mają związek przyczynowy z terapią.

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach

Efekty uboczne występujące podczas stosowania jednego z poszczególnych składników mogą również być potencjalnymi niepożądanych działaniami po stosowaniu walzartanu/chlortalidonu.

Efekty uboczne występujące podczas stosowania walzartanu

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: obniżenie hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: inne reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne, w tym reakcja surowicza.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: podwyższenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia.

Zaburzenia ucha i labiryntu: zawroty głowy.

Zaburzenia naczyniowe: zapalenie naczyń.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: ból brzucha, częstość „bardzo rzadko” – angioobrzęk jelitowy.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: podwyższenie wskaźników czynności wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: angioobrzęk, wysypka, świąd.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niewydolność nerek.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obserwowano następujące reakcje: artreogie, osłabienie, ból pleców, biegunka, zawroty głowy, ból głowy, bezsenność, obniżenie pożądania seksualnego, nudności, obrzęk, zapalenie gardła, zapalenie nosa, zapalenie zatok, zapalenie górnych dróg oddechowych, infekcje wirusowe.

Efekty uboczne występujące podczas stosowania chlortalidonu

Chlortalidon jest stosowany od wielu lat, często w dawkach wyższych niż te zawarte w preparatach Valsacor® H 80, Valsacor® H 160 oraz Valsacor® HD 160. U pacjentów otrzymujących monoterapię diuretykami tiazydowymi, w tym chlortalidonym, obserwowano następujące efekty uboczne:

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: trombocytopenia, czasem towarzysząca purpura, agranulocytoza, leukopenia, anemia hemolityczna, niedostateczność szpiku kostnego, anemia aplastyczna.

Zaburzenia układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, podwyższenie lipidów we krwi (zazwyczaj przy dużych dawkach), hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurkemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, glukozuria oraz pogorszenie metaboliczne u chorych na cukrzycę, alkaloza hipochlorymiczna.

Zaburzenia psychiczne: depresja, zaburzenia snu.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, parestezje.

Zaburzenia oka: pogorszenie wzroku, ostra glaukoma kątowa, wypływ płynu do naczyniówki.

Zaburzenia serca: arytmia serca.

Zaburzenia naczyniowe: hipotensja ortostatyczna, która może nasilać się pod wpływem alkoholu, środków znieczulających, leków uspokajających.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc, ostry zespół niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: utrata apetytu, nieznaczne nudności i wymioty, zaparcia, dyskomfort w przewodzie pokarmowym, biegunka, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ostra niewydolność nerek, zaburzenia nerek.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: pokrzywka i inne postacie wysypki, nadwrażliwość na światło, nekrotyzujące zapalenie naczyń, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcje skórne typu toczeń rumieniowaty, nawrót toczenia rumieniowatego skóry, erytema wielopostaciowe.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania: gorączka, osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, zwiększona zmęczliwość.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni.

Zaburzenia narządów płciowych i gruczołów mlekowych: impotencja.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym cysty i polipy): niemelanomowy rak skóry (NMRK) (rak podstawnokomórkowy (BCC) i rak płaskokomórkowy (SCC)) 1.

1 Niemelanomowy rak skóry: Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych obserwuje się zależność dawkowo-kumulatywną między chlortalidonom a NMRK (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 30 °C w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze, po 2, 4 lub 6 blisterów w pudełku.

Po 15 tabletek w blisterze, po 2 lub 4 blisterach w pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

KRKA, d. d., Novo mesto/KRKA, d. d., Novo mesto.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.