Trosan

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LĘKARSKIEGO Trosan (TROSAN)

Skład:

substancja czynna: losartanu potasu;

1 tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg, lub 100 mg losartanu potasu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, laktoza jednowodna, skrobia prażelatynizowana, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastąpienia, stearynian magnezu, Opadry biały 20A58900.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: białe lub prawie białe tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „5” i „7” po obu stronach linii zarysowanej na jednej stronie oraz „J” z linią zarysowaną z drugiej strony;

tabletki 50 mg: białe lub prawie białe tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem „E” na jednej stronie oraz „4” i „6” po obu stronach linii zarysowanej na drugiej stronie;

tabletki 100 mg: białe lub prawie białe tabletki o kształcie owalnym, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, z tłoczonym symbolem „E” z jednej strony i „47” – z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści receptora angiotensyny II, leki pojedyncze.

Kod ATC C09CA01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Losartan to syntetyczny antagonist receptorów angiotensyny II (typu AT1) do stosowania doustnego. Angiotensyna II – silny wazokonstryktor – jest aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna (RAAS) i jednym z najważniejszych czynników patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorem AT1, obecnym w wielu tkankach (np. w mięśniu gładkim naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), wywołując szereg ważnych efektów biologicznych, w tym wazokonstrykcję i uwalnianie aldosteronu. Angiotensyna II stymuluje również proliferację komórek mięśni gładkich.

Losartan selektywnie wiąże się z receptorem AT1. In vitro i in vivo losartan oraz jego farmakologicznie aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E-3174) – blokują wszystkie fizjologicznie istotne działanie angiotensyny II, niezależnie od jej źródła lub drogi syntezy.

Losartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonów ani kanałów jonowych ważnych dla regulacji układu sercowo-naczyniowego. Losartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) (kinazy II) – enzymu przyczyniającego się do rozpadu bradykininy. Z tego powodu nie występuje nasilenie niepożądanych działań pośrednich przez bradykininę.

Podczas stosowania losartanu eliminacja ujemnej sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny prowadzi do wzrostu aktywności reniny w osoczu (AROP). Taki wzrost AROP prowadzi do wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu. Pomimo tego wzrostu, antyhipertensyjna aktywność i supresja stężenia aldosteronu w osoczu są zachowane, co świadczy o skutecznym blokowaniu receptorów angiotensyny II. Po odstawieniu leczenia losartanem aktywność reniny w osoczu i poziom angiotensyny II wracają do wartości wyjściowych w ciągu 3 dni.

Zarówno losartan, jak i jego główny metabolit mają wyższe powinowactwo do receptorów AT1 niż do receptorów AT2. Aktywny metabolit jest 10–40 razy bardziej aktywny niż losartan.

Badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Istnieją dane, że w kontrolowanych badaniach klinicznych stosowanie losartanu raz na dobę pacjentom ze słabym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym pozwoliło osiągnąć statystycznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Pomiar ciśnienia tętniczego po 24 godzinach od przyjęcia leku w porównaniu z pomiarem po 5–6 godzinach po przyjęciu wykazał, że obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymuje się przez 24 godziny; naturalny rytm dobowy został zachowany. Obniżenie ciśnienia tętniczego na końcu przedziału dawkowania wynosiło 70–80% efektu obserwowanego po 5–6 godzinach od przyjęcia leku.

Przestanie przyjmować losartan u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie prowadziło do nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (zespół odstawienia). Pomimo istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego, losartan nie miał klinicznie istotnego wpływu na częstość skurczów serca.

Stosowanie losartanu jest równie skuteczne u mężczyzn i kobiet, u młodszych pacjentów (< 65 lat) oraz u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym.

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) – badanie wpływu losartanu na punkt końcowy zmniejszenia nasilenia nadciśnienia tętniczego.

Wiadomo, że interwencyjne badanie losartanu w celu osiągnięcia docelowego obniżenia ciśnienia tętniczego przy nadciśnieniu tętniczym (badanie LIFE) było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem z aktywnym kontrolowaniem, w którym wzięło udział 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat, u których stwierdzono przerost lewej komory serca w badaniu EKG. Pacjentów losowano do grup leczenia losartanem w dawce 50 mg raz na dobę lub atenololem w dawce 50 mg raz na dobę. Jeśli nie udawało się osiągnąć docelowej wartości (< 140/90 mm Hg), do leczenia dodawano najpierw hydrochlorotiazyd (12,5 mg), a w razie potrzeby dawkę losartanu lub atenololu zwiększano do 100 mg na dobę. W razie potrzeby dodawano inne leki przeciwhipertensyjne w celu osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia tętniczego, z wyjątkiem inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów.

Średnia długość okresu dalszego obserwowania wynosiła 4,8 roku.

Głównym parametrem skuteczności był złożony wskaźnik zachorowań układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności z powodu zaburzeń funkcji układu sercowo-naczyniowego, mierzony poprzez zmniejszenie ogólnej częstości śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego, udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego. Ciśnienie tętnicze było istotnie niższe w porównaniu z danymi uzyskanymi w obu grupach. W wyniku leczenia losartanem ryzyko zmniejszyło się o 13% (p = 0,021, 95% CI 0,77–0,98) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali atenolol. W ten sposób osiągnięto główny złożony wynik końcowy. Ten wynik przede wszystkim wynikał ze zmniejszenia liczby udarów mózgu. W wyniku leczenia losartanem ryzyko udaru mózgu zmniejszyło się o 25% w porównaniu z leczeniem atenololem (p = 0,001, 95% CI 0,63–0,89). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i zawału mięśnia sercowego między grupami leczenia.

Rasa

W badaniach LIFE u pacjentów rasy nieczarnej przyjmujących losartan zaobserwowano wyższy wskaźnik zachorowań układu sercowo-naczyniowego (w tym zawału mięśnia sercowego i śmiertelności), szczególnie udarów mózgu, w porównaniu z leczeniem pacjentów rasy nieczarnej przyjmujących atenolol.

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) – kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu II, towarzyszącą chorobie nerek, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. 751 pacjentów leczono losartanem.

Celem badania było zademonstrowanie korzyści nefroprotekcyjnego działania losartanu ponad obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Pacjentów z proteinurią i poziomem kreatyniny we krwi 1,3–3,0 mg/dl losowano do grup leczenia losartanem w dawce 50 mg raz na dobę lub placebo, w razie potrzeby, w celu osiągnięcia docelowej wartości ciśnienia tętniczego, wykluczono inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II lub beta-blokerów.

W trakcie badania zaproponowano zwiększenie dawki leku do 100 mg na dobę; 72% pacjentów przyjmowało losartan w dawce 100 mg raz na dobę przez dłuższy czas. Inne środki hipertensyjne (diuretyki, antagonisty potasu, alfa- i beta-receptory, a także środki hipertensyjne o działaniu centralnym) stosowano jako leczenie wspomagające w zależności od potrzeby dla obu grup pacjentów. Długość okresu obserwacji wynosiła 4,6 roku (średnio 3,4 roku).

Pierwotnym punktem końcowym badania była kombinacja punktu końcowego – podwojenie poziomu kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek w stadium końcowym (potrzeba dializy lub przeszczepienia nerek) lub śmierć.

W wyniku leczenia losartanem (327 przypadków), w porównaniu z leczeniem placebo (359 przypadków), ryzyko zmniejszyło się o 16,1% (p = 0,022) w liczbie pacjentów, u których osiągnięto główny złożony wynik końcowy.

Dla kolejnego indywidualnego lub złożonego pierwotnego punktu końcowego wyniki wykazały zmniejszenie ryzyka w grupie pacjentów przyjmujących losartan o 25,3%, zmniejszenie poziomu kreatyniny w surowicy (p = 0,006); 28,6% zmniejszenie poziomu niewydolności nerek (p = 0,009); 21% zmniejszenie poziomu kreatyniny w surowicy i niewydolności nerek (p = 0,010). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia losartanem pod względem śmiertelności.

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) – kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 3834 pacjentów w wieku od 18 do 98 lat z niewydolnością serca II-IV klasy według klasyfikacji Nowojorskiej Asocjacji Kardiologów (NYHA), oraz z nietolerancją inhibitorów ACE. Pacjentów losowano do grup leczenia losartanem w dawce 50 mg raz na dobę lub losartanem w dawce 150 mg na tle tradycyjnego leczenia bez stosowania inhibitorów ACE.

Średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła średnio 4,7 roku. Pierwotnym punktem końcowym badania był złożony punkt końcowy śmiertelności z powodu niewydolności serca lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

W wyniku leczenia losartanem w dawce 150 mg (828 przypadków) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali losartan w dawce 50 mg (889 przypadków), ryzyko zmniejszyło się o 10,1% (p = 0,027 95%, CI 0,82-0,99) w liczbie pacjentów, u których osiągnięto główny złożony wynik końcowy. Ten wynik przede wszystkim zależy od zmniejszenia liczby przypadków hospitalizacji pacjentów z niewydolnością serca.

W wyniku leczenia losartanem w dawce 150 mg ryzyko niewydolności serca zmniejszyło się o 13,5% (p = 0,025 95% CI 0,76-0,98) w porównaniu z leczeniem losartanem w dawce 50 mg. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia losartanem pod względem śmiertelności.

Niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia występowały częściej w grupie pacjentów przyjmujących losartan w dawce 150 mg niż w grupie pacjentów przyjmujących losartan w dawce 50 mg.

Badania ELITE I i ELITE II

Badania ELITE prowadzono przez 48 tygodni z udziałem 722 pacjentów z niewydolnością serca II-IV klasy według klasyfikacji Nowojorskiej Asocjacji Kardiologów (NYHA). Nie zaobserwowano różnicy między pacjentami przyjmującymi losartan a pacjentami przyjmującymi kaptofril w stosunku do pierwotnego punktu końcowego długotrwałych zmian funkcji nerek.

Obserwacje w badaniach ELITE I dotyczące tego, że w porównaniu z zastosowaniem kaptofrilu zastosowanie losartanu zmniejsza ryzyko śmiertelności, nie zostały potwierdzone w kolejnych badaniach ELITE II, jak opisano poniżej.

W badaniach ELITE II stosowanie losartanu w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa wynosiła 12,5 mg, zwiększenie dawki do 25 mg, następnie 50 mg raz na dobę) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi kaptofril w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa wynosiła 12,5 mg, zwiększenie dawki do 25 mg, następnie 50 mg 3 razy na dobę). Pierwotnym punktem końcowym tego prospektywnego badania była śmiertelność z różnych przyczyn.

To badanie z udziałem 3152 pacjentów z niewydolnością serca II-IV klasy według klasyfikacji Nowojorskiej Asocjacji Kardiologów (NYHA) miało na celu określenie poziomu śmiertelności przy stosowaniu losartanu i kaptofrilu (okres obserwacji trwał średnio 1,5 roku). W odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między losartanem a kaptofrilem w zmniejszeniu śmiertelności z różnych przyczyn.

Istnieją dane, że w obu badaniach klinicznych (nie placebo-kontrolowanych) u pacjentów z niewydolnością serca tolerancja losartanu była wyższa niż kaptofrilu, co mierzono na podstawie istotnie niższego poziomu częstości odstawienia terapii z powodu reakcji niepożądanych.

Podczas prowadzenia badań ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w małej podgrupie (22% całkowitej liczby pacjentów z niewydolnością serca), którzy przyjmowali beta-adrenoblokery na poziomie wyjściowym.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Wiadomo, że dwa duże randomizowane kontrolowane badania (ONTARGET (Obecne międzynarodowe badanie osiągnięcia docelowych wskaźników przy długotrwałym leczeniu telmisartanem jako monoterapią i terapią kombinowaną z ramiprilem)) oraz VA NEPHRON-D (Badanie leczenia nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Stanów Zjednoczonych ds. weteranów)) badały stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptorów angiotensyny II.

ONTARGET – badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II towarzyszącą oznakom uszkodzenia narządów docelowych. VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki dotyczące nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności, jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki można również odnieść do innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II, biorąc pod uwagę ich podobne właściwości farmakodynamiczne. W związku z tym inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Wiadomo, że badanie ALTITUDE (Badanie aliskirenem u cukrzycy typu II z zastosowaniem punktów końcowych związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi) – badanie zaplanowane w celu sprawdzenia korzyści dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerem receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłą chorobą nerek lub układu sercowo-naczyniowego, lub obiema patologiami. Badanie zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Częstość śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego i udaru mózgu w grupie aliskirenu była wyższa niż w grupie placebo, a wskazane działania niepożądane i poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Dzieci.

Hipertensja u dzieci

Antyhipertensyjny efekt losartanu został potwierdzony w trakcie badania klinicznego z udziałem 177 dzieci z chorobą nadciśnieniową w wieku od 6 do 16 lat z masą ciała > 20 kg i szybkością filtracji kłębuszkowej > 30 ml/min/1,73 m². Pacjenci z masą ciała od 20 do 50 kg otrzymywali 2,5, 25 lub 50 mg losartanu codziennie, a pacjenci z masą ciała 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu codziennie. Po trzech tygodniach wprowadzania losartanu raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze zależne od dawki.

Ogólnie obserwowano zależność od dawki. Zależność „dawka-reakcja” była bardzo wyraźna w grupie otrzymującej niską dawkę w porównaniu z grupą otrzymującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mm Hg vs -11,65 mm Hg), ale osłabiała się przy porównaniu grupy otrzymującej średnią dawkę z grupą otrzymującą wysoką dawkę (okres I: -11,65 mm Hg vs -12,21 mm Hg). Najniższe badane dawki, 2,5 mg i 5 mg, odpowiadające średniej dawce dobowej 0,07 mg/kg, nie wykazały stabilnej skuteczności antyhipertensyjnej.

Te wyniki zostały potwierdzone w trakcie II okresu badania, gdy pacjentów losowano do kontynuowania stosowania losartanu lub placebo po trzech tygodniach leczenia. Różnica w podwyższeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo była największa w grupie średniej dawki (6,70 mm Hg średniej dawki vs 5,38 mm Hg wysokiej dawki). Podwyższenie minimalnego ciśnienia tętniczego rozkurczowego było takie samo u pacjentów otrzymujących placebo i u tych, którzy kontynuowali stosowanie losartanu w najniższej dawce w każdej grupie, co ponownie świadczy o tym, że najniższa dawka w każdej grupie nie miała istotnego efektu antyhipertensyjnego.

Długoterminowy wpływ losartanu na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój nie był badany. Długoterminowa skuteczność leczenia antyhipertensyjnego losartanem w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowań i śmiertelności układu sercowo-naczyniowego również nie została ustalona.

U dzieci z nadciśnieniem (N=60) i normotensywnych (N=246) z proteinurią wpływ losartanu na proteinurię oceniano w 12-tygodniowym badaniu placebo- i aktywnie-kontrolowanym (amlodypina). Proteinurię definiowano jako stosunek białko/kreatynina w moczu ≥ 0,3. Pacjentów z nadciśnieniem (w wieku od 6 do 18 lat) losowano do grup stosujących losartan (n=30) lub amlodypinę (n=30). Pacjentów z normalnym ciśnieniem (w wieku od 1 do 18 lat) losowano do grup stosujących losartan (n=122) lub placebo (n=124). Losartan przepisywano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (do maksymalnej dawki 100 mg na dobę). Amlodypinę stosowano w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksymalnej dawki 5 mg na dobę).

Ogólnie po 12 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących losartan zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie proteinurii w porównaniu z poziomem wyjściowym o 36% w porównaniu ze wzrostem o 1% w grupie placebo/amlodypina (p≤0,001). Pacjenci z nadciśnieniem, którzy otrzymywali losartan, obserwowali zmniejszenie wyjściowej proteinurii o -41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) w grupie amlodypiny. Zmniejszenie zarówno ciśnienia tętniczego skurczowego, jak i rozkurczowego było większe w grupie losartanu (-5,5/-3,8 mm Hg) w porównaniu z grupą amlodypiny (-0,1/+0,8 mm Hg). U dzieci z normalnym ciśnieniem tętniczym zaobserwowano niewielkie zmniejszenie ciśnienia tętniczego w grupie losartanu (-3,7/-3,4 mm Hg) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnej korelacji między zmniejszeniem proteinurii a ciśnieniem tętniczym, jednak możliwe, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego było częściowo spowodowane zmniejszeniem proteinurii w grupie otrzymującej losartan.

Długoterminowe efekty losartanu u dzieci z proteinurią badano przez okres do 3 lat w otwartej fazie dalszego leczenia tego samego badania, w którym brali udział wszyscy pacjenci, którzy ukończyli 12-tygodniowe badanie podstawowe. Ogółem 268 pacjentów zostało zakwalifikowanych do otwartej fazy dalszego leczenia; zostali ponownie losowani do dwóch grup: do otrzymywania losartanu (n = 134) lub enalaprylu (n = 134), a 109 pacjentów pozostawało pod dalszą obserwacją ≥ 3 lata (z góry ustalony punkt zakończenia: > 100 pacjentów, którzy ukończyli 3-letnią dalszą obserwację w okresie dalszego leczenia). Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, przepisane według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30–4,42 mg/kg/dobę i 0,02–1,13 mg/kg/dobę. Maksymalne dobowe dawki 50 mg dla masy ciała < 50 kg i 100 mg dla masy ciała > 50 kg nie zostały przekroczone dla większości pacjentów w trakcie fazy dalszego leczenia badania.

W rezultacie wyniki dalszego leczenia przeprowadzonego w celu badania bezpieczeństwa wykazały, że losartan był dobrze tolerowany i prowadził do trwałego zmniejszenia proteinurii bez zauważalnej zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) przez 3 lata. U pacjentów normotensywnych (n = 205) enalapryl miał liczbowo większy efekt w porównaniu z losartanem na proteinurię (-33,0 % (95 % przedział ufności (CI) -47,2; -15,0) w porównaniu z -16,6 % (95 % CI -34,9; 6,8)) i na eGFR (9,4 (95 % CI 0,4; 18,4) w porównaniu z -4,0 (95 % CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m²). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n = 49) losartan miał liczbowo większy efekt na proteinurię (-44,5 % (95 % CI -64,8; -12,4) w porównaniu z -39,5 % (95 % CI -62,5; -2,2)) i eGFR (18,9 (95 % CI 5,2; 32,5) w porównaniu z -13,4 (95 % CI -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m².

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne w celu określenia optymalnej dawki w celu zbadania bezpieczeństwa i skuteczności losartanu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat z nadciśnieniem tętniczym. 101 pacjentów zostało losowanych do otrzymania jednej z trzech różnych początkowych dawek losartanu w trybie otwartym: niska dawka 0,1 mg/kg/dobę (n = 33), średnia dawka 0,3 mg/kg/dobę (n = 34) lub wysoka dawka 0,7 mg/kg/dobę (n = 34). Spośród nich 27 dzieci – niemowlęta w wieku od 6 do 23 miesięcy. Badany lek był dozowany do następnego poziomu dawki w tygodniach 3, 6 i 9 dla pacjentów, którzy nie osiągnęli docelowej wartości ciśnienia tętniczego i którzy nie otrzymywali jeszcze maksymalnej dawki (1,4 mg/kg/dobę, ale nie więcej niż 100 mg na dobę) losartanu.

Spośród 99 pacjentów, którzy otrzymywali badany lek, 90 (90,9 %) pacjentów kontynuowało udział w badaniu dalszego leczenia z wizytami dalszej obserwacji przez kolejne 3 miesiące. Średnia długość terapii wyniosła 264 dni.

Podsumowując, średnie zmniejszenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z poziomem wyjściowym było podobne we wszystkich grupach leczenia (zmiana ciśnienia tętniczego skurczowego (SKT) w porównaniu z poziomem wyjściowym do 3 tygodnia wyniosła -7,3, -7,6 i -6,7 mm Hg odpowiednio dla grup o niskiej, średniej i wysokiej dawce; zmniejszenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego (DKT) w porównaniu z poziomem wyjściowym do 3 tygodnia wyniosło -8,2, -5,1 i -6,7 mm Hg odpowiednio dla grup o niskiej, średniej i wysokiej dawce), jednak nie zaobserwowano statystycznie istotnej odpowiedzi zależnej od dawki SKT i DKT.

Losartan w dawkach do 1,4 mg/kg ogólnie dobrze tolerowany przez dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 miesięcy do 6 lat po 12 tygodniach leczenia. Ogólny profil bezpieczeństwa okazał się porównywalny między grupami leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany i podlega przemianom metabolicznym pierwszego przejścia z tworzeniem się aktywnego metabolitu, kwasu karboksylowego i innych nieaktywnych metabolitów. Systemowa biodostępność tabletek losartanu wynosi około 33%. Średnie stężenie maksymalne losartanu i jego aktywnego metabolitu osiągane jest odpowiednio po 1 godzinie i 3-4 godzinach.

Rozkład

Losartan i jego aktywny metabolit wiążą się z białkami osocza krwi w ≥ 99%, głównie z albuminą. Objętość rozkładu losartanu wynosi 34 litry.

Biotransformacja

Około 14% dawki losartanu podanego dożylnie lub doustnie przekształca się w jego aktywny metabolit. Oprócz aktywnego metabolitu powstają nieaktywne metabolity.

Wydalanie

Oczyszczanie osoczowe losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Oczyszczanie nerkowe losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio około 74 ml/min i 26 ml/min. Po przyjęciu doustnym około 4% przyjętej dawki losartanu wydala się z moczem w niezmienionej postaci, a około 6% przyjętej dawki wydala się z moczem w postaci aktywnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu po przyjęciu doustnym dawek nieprzekraczających 200 mg ma charakter liniowy.

Po przyjęciu doustnym stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi maleje wieloekspotencjalnie z okresem półtrwania końcowego odpowiednio około 2 godziny i 6-9 godzin. Przy przyjmowaniu losartanu w dawce 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnego nagromadzenia się losartanu i jego głównego metabolitu w osoczu krwi.

Proces wydalania losartanu i jego metabolitów odbywa się drogą żółciową i drogą wydalania z moczem. Po przyjęciu doustnym podania losartanu znakowanego 14C u człowieka około 35% radioaktywności obserwowano w moczu i 58% – w kale.

Osobne grupy pacjentów

Stężenie losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi istotnie się nie różni u pacjentów starszych z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z tymi wartościami u młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

U kobiet z nadciśnieniem tętniczym poziom losartanu w osoczu krwi jest dwukrotnie wyższy niż u pacjentów płci męskiej, podczas gdy poziom aktywnego metabolitu w osoczu krwi nie różni się u mężczyzn i kobiet.

U pacjentów ze słabym i umiarkowanym stopniem marskości wątroby spowodowanym alkoholem, poziom osoczowy losartanu i jego aktywnego metabolitu po przyjęciu doustnym był odpowiednio 5 i 1,7 razy wyższy niż u młodych ochotników płci męskiej.

U pacjentów z klirem kreatyniny powyżej 10 ml/min stężenie losartanu w osoczu krwi nie zmienia się. U pacjentów poddawanych hemodializie pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) losartanu jest 2 razy wyższe niż u pacjentów bez zaburzeń funkcji nerek. Stężenie aktywnego metabolitu w osoczu krwi u pacjentów z niewydolnością nerek i u tych, którzy poddawani są hemodializie, pozostaje niezmienione.

Losartan i jego aktywny metabolit nie są wydalane podczas hemodializy.

Dzieci.

Farmakokinetykę losartanu badano u 50 pacjentów w wieku >1 miesiąca i < 16 lat z nadciśnieniem tętniczym po przyjęciu doustnym raz na dobę w dawkach około 0,54 do 0,77 mg/kg losartanu (średnie dawki). Wyniki wykazały, że aktywny metabolit powstaje u pacjentów wszystkich grup wiekowych. Stwierdzono również, że parametry farmakokinetyczne losartanu po przyjęciu doustnym są mniej więcej analogiczne u niemowląt i dzieci przedszkolnych, dzieci przedszkolnych, dzieci szkolnych i młodzieży. Parametry farmakokinetyczne metabolitu różnią się bardziej między grupami wiekowymi. Przy porównaniu wartości u dzieci przedszkolnych i młodzieży te różnice stają się statystycznie istotne. Eksponencja u niemowląt/dzieci chodzących była porównywalnie wysoka.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych, a także u dzieci i młodzieży w wieku 6–18 lat.
• Leczenie chorób nerek u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z proteinurią ≥ 0,5 g na dobę – jako część terapii przeciw nadciśnieniu.
• Leczenie przewlekłej niewydolności serca u dorosłych pacjentów, u których stosowanie inhibitorów ACE jest niemożliwe ze względu na nietolerancję, szczególnie kaszel, lub jest przeciwwskazane. Pacjentów z niewydolnością serca, u których stan został ustabilizowany przy stosowaniu inhibitora ACE, nie należy przekształcać na leczenie losartanem. U pacjenta frakcja wyrzutu lewej komory powinna wynosić ≤ 40 %, stan musi być klinicznie stabilny, a także pacjent musi przestrzegać ustalonego trybu leczenia przewlekłej niewydolności serca.
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i hipertrofią lewej komory potwierdzoną EKG.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Ciężarne lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Jednoczesne stosowanie losartanu z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą i zaburzeniami funkcji nerek (GFR [prędkość filtracji kłębuszkowej] < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inne leki przeciw nadciśnieniu mogą nasilać działanie hipotensyjne losartanu. Jednoczesne stosowanie leków, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze w wyniku wystąpienia działań niepożądanych (np. trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, neuroleptyki, baklofen, amifostyna), może zwiększyć ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej.

Losartan jest głównie metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 2C9 do aktywnego metabolitu – kwasu karboksylowego. Stwierdzono, że flukenazol (inhibitor CYP2C9) zmniejsza przemianę losartanu do aktywnego metabolitu o około 50 %, a jednoczesne leczenie losartanem i ryfampicyną (induktorem enzymów metabolizujących) prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu losartanu w osoczu o 40 %. Kliniczne znaczenie tych efektów jest nieznane. Nie zaobserwowano różnic w ekspozycji przy jednoczesnym leczeniu fluwastatyną (słaby inhibitor CYP2C9) i losartanem.

Tak jak przy stosowaniu innych leków blokujących działanie angiotensyny II lub jej efekty, jednoczesne stosowanie leków zatrzymujących potas w organizmie (np. diuretyków zatrzymujących potas: spironolaktonu, triamterenu, amiloridu) lub mogących podnosić poziom potasu (np. heparyny, leków zawierających trimetoprim), suplementów potasu lub zawierających potas zamienników soli może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w surowicy. Jednoczesne stosowanie takich leków nie jest zalecane.

W przypadkach jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i nasilenie toksyczności. Bardzo rzadko taki efekt występował przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II. Jednoczesne stosowanie litu i losartanu należy przeprowadzać z ostrożnością. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w surowicy.

W przypadkach jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) (np. selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych i nieselektywnych NSAID) może dojść do osłabienia efektu przeciw nadciśnieniu. Jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II lub diuretyków i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka zaburzeń funkcji nerek, w tym do wystąpienia ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek. Leczenie kombinowane należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie u pacjentów starszych. Stan nawodnienia pacjentów powinien być odpowiedni, a po rozpoczęciu terapii wspomagającej należy zwrócić uwagę na kontrolę funkcji nerek i dalej okresowo ją prowadzić.

Istnieją dane, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldesteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i obniżenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu do stosowania jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Sok grejpfrutowy zawiera składniki, które hamują enzymy CYP450 i mogą obniżać stężenie aktywnego metabolitu losartanu, co może zmniejszyć efekt terapeutyczny. Podczas przyjmowania tabletek zawierających losartan należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Szczególne środki ostrożności.

Wrażliwość.

Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów z wywiadem obrzęku naczynioruchowego (obrzęk twarzy, warg, krtani i/lub języka) należy zapewnić ścisłą kontrolę.

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi elektrolitów/płynów.

U pacjentów z obniżoną objętością płynów i/lub nadmierną utratą sodu organizmu wskutek intensywnej terapii diuretykami lub podczas diety bezsodowej, a także przy biegunkach lub wymiotach, może wystąpić hipotensja objawowa, szczególnie po przyjęciu pierwszej dawki losartanu lub po zwiększeniu dawki. Przed zastosowaniem Trosanu należy skorygować te stany lub zastosować obniżoną dawkę początkową (patrz „Sposób stosowania i dawki”). Zalecenia te dotyczą również dzieci w wieku od 6 do 18 lat.

Zaburzenia równowagi elektrolitów.

Zaburzenia równowagi elektrolitów często występują u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (z lub bez cukrzycy), co należy uwzględnić. W badaniu klinicznym z udziałem chorych na cukrzycę typu II i nefropatię częstsze występowanie hiperkaliemii obserwowano przy leczeniu losartanem w porównaniu z placebo. Dlatego konieczne jest staranne monitorowanie stężenia potasu we krwi osoczonej, a także wartości klirensu kreatyniny, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca i wartością klirensu kreatyniny 30–50 ml/min. Jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas, suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi (np. leków zawierających trimetoprym), z losartanem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Na podstawie danych farmakokinetycznych wykazujących znaczne zwiększenie stężenia losartanu we krwi osoczonej u pacjentów z marskością wątroby, należy rozważyć obniżenie dawki u pacjentów z wywiadem zaburzeń funkcji wątroby. Brak doświadczenia terapeutycznego w stosowaniu losartanu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego Trosan nie powinien być przepisywany pacjentom z ciężkim stopniem zaburzeń funkcji wątroby ani dzieciom z niewydolnością wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek.

Opisywano zmiany funkcji nerek, w tym niewydolność nerek, będące wynikiem hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), szczególnie u pacjentów, u których funkcja nerek zależy od aktywności RAAS, takich jak pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub z wywiadem zaburzeń funkcji nerek.

Podobnie jak w przypadku innych leków wpływających na RAAS, opisywano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w osoczu u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jednej nerki. Te zmiany funkcji nerek mogą mieć charakter odwracalny po przerwaniu terapii. Losartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jednej nerki.

Stosowanie u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek.

Lek Trosan nie jest zalecany dzieciom z eGFR <30 ml/min/1,73 m², ponieważ brak danych dotyczących takiego zastosowania.

Podczas stosowania leku należy starannie kontrolować funkcję nerek, ponieważ może ona się pogorszyć. Dotyczy to szczególnie przypadków, gdy Trosan jest przepisywany w obecności innych stanów patologicznych (podwyższona temperatura ciała, odwodnienie), które mogą prowadzić do zaburzeń funkcji nerek.

Jednoczesne stosowanie losartanu i inhibitorów ACE może pogarszać funkcję nerek. Dlatego jednoczesne przepisywanie tych leków nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przeszczepienie nerki.

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm.

Leki przeciwhypertensyjne działające poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron zazwyczaj nie wykazują efektu u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem. Dlatego stosowanie Trosanu tym pacjentom nie jest zalecane.

Choroby niedokrwienne serca i choroby naczyniowe mózgu.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwhypertensyjnych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u chorych z niedokrwiennymi chorobami serca i naczyń mózgowych może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Niewydolność serca.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków działających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, u pacjentów z niewydolnością serca z lub bez zaangażowania nerek istnieje ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i (często ostrej) niewydolności nerek.

Brak wystarczającego doświadczenia terapeutycznego w stosowaniu losartanu u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącą ciężką niewydolnością nerek, u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa IV według klasyfikacji NYHA), jak również u pacjentów z niewydolnością serca i objawami arytmii serca zagrażających życiu. Dlatego pacjentom z tej grupy Trosan należy stosować z ostrożnością. Również stosowanie losartanu w połączeniu z β-blokerami należy przeprowadzać ostrożnie.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej / obturacyjna kardiomiopatia przerostowa.

Podobnie jak inne leki rozszerzające naczynia, lek należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Trosan nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami: nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża.

Stosowanie leku nie powinno być rozpoczynane w okresie ciąży. Jeśli u pacjentek planujących zajście w ciążę kontynuacja terapii lekiem Trosan nie jest uznawana za konieczną, należy przepisać alternatywne leczenie przeciwhypertensyjne zapewniające odpowiedni profil bezpieczeństwa w okresie ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie losartanem należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Losartan i inne antagoniści angiotensyny są bez wątpienia mniej skuteczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z osobami innych ras, co najprawdopodobniej wynika z większego udziału stanu o niskim stężeniu reniny w grupie pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Podwójna blokada RAAS

Istnieją dane dowodowe wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz nasilenia zaburzeń funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana.

W przypadku konieczności podwójnej blokady RAAS należy ją prowadzić pod nadzorem specjalisty i z dokładnym monitorowaniem funkcji nerek, równowagi elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Kombinacja z aliskireny jest przeciwwskazana u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli podczas stosowania leku Trosan potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE stosowanych w I trymestrze ciąży nie są przekonujące, jednak nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu takiego ryzyka. Ponieważ brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego ze stosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II (ARA II), podobne ryzyko może dotyczyć tej klasy leków. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja terapii ARA II jest uznawana za pilnie konieczną, u pacjentek planujących zajście w ciążę należy zastąpić lek alternatywnymi lekami przeciwhypertensyjnymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w okresie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać stosowanie losartanu i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Wiadomo, że stosowanie ARA II w II i III trymestrze ciąży u ludzi prowadzi do działania toksycznego na płód (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz na noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli losartan był stosowany od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki dziecka.

Noworodkom, których matki przyjmowały losartan w okresie ciąży, należy zapewnić staranne monitorowanie pod kątem wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz również sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Okres karmienia piersią

Ponieważ brak informacji dotyczących stosowania losartanu w okresie karmienia piersią, nie zaleca się przepisywania tego leku. Wskazane jest stosowanie alternatywnych leków o lepiej poznanej skuteczności i bezpieczeństwie w okresie karmienia piersią, szczególnie w okresie noworodkowym lub jeśli dziecko jest przedwczesne.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Należy jednak pamiętać o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy i senność, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki leku.

Sposób stosowania i dawki.

Lek stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu, popijając szklanką wody. Trosan nie jest dostępny w dawce 12,5 mg, dlatego pacjentom wymagającym dawki losartanu mniejszej niż 25 mg należy przepisać lek w odpowiedniej formie farmaceutycznej.

Przetętnicza nadciśnienie tętnicze

Zwykle dawką początkową i utrzymującą dla większości chorych jest 50 mg leku 1 raz na dobę. Maksymalny efekt przeciw nadciśnieniowy osiąga się po 3–6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lekiem. Dla niektórych pacjentów korzystne może okazać się zwiększenie dawki leku do 100 mg 1 raz na dobę (rano).

Lek można stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie z diuretykami (np. z hydrochlorotiazydem) (patrz rozdziały „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II (proteinuria
≥ 0,5 g na dobę)

Zwykle dawką początkową leku jest 50 mg 1 raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 100 mg 1 raz na dobę w zależności od wartości ciśnienia tętniczego po 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia. Losartan można stosować z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. z diuretykami, blokerami kanałów wapniowych, blokerami α- lub β-adrenergicznymi, lekami działającymi w OUN), a także z insuliną i innymi szeroko stosowanymi lekami hipoglikemizującymi (np. z pochodnymi sulfoniliomocznika, glitazonami i inhibitorami glukozydazy).

Niewydolność serca

Zwykle dawką początkową losartanu dla pacjentów z niewydolnością serca jest 12,5 mg 1 raz na dobę. Dawka jest zwykle zwiększana w odstępach tygodniowych (tj. 12,5 mg na dobę, 25 mg na dobę, 50 mg na dobę, 100 mg na dobę) aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 150 mg 1 raz na dobę, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzoną na EKG hipertrofią lewej komory

Zwykle dawką początkową jest 50 mg losartanu 1 raz na dobę. W zależności od zmian poziomu ciśnienia tętniczego przed leczeniem należy rozważyć dodanie hydrochlorotiazydu w niskiej dawce i/lub zwiększenie dawki losartanu do 100 mg 1 raz na dobę.

Osobne grupy pacjentów

Stosowanie u pacjentów z obniżoną objętością krążącą (OBK)

Pacjentom z obniżoną OBK (np. w wyniku leczenia dużymi dawkami diuretyków) należy rozważyć stosowanie leku w dawce początkowej 25 mg 1 raz na dobę (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie

Przy przepisywaniu losartanu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, a także pacjentom poddawanym hemodializie, nie jest konieczna korekta dawki początkowej.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Dla pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w wywiadzie należy rozważyć przepisanie leku w niższej dawce. Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego losartan jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Zwykle nie ma potrzeby korekty dawki początkowej u pacjentów w wieku podeszłym, jednak należy wziąć pod uwagę możliwość przepisania leku w dawce początkowej 25 mg u pacjentów w wieku powyżej 75 lat.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat nie zostały ustalone. Dane dostępne obecnie przedstawiono w rozdziale „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania leku.

Dla dzieci, które potrafią połykać tabletki i których masa ciała wynosi więcej niż 20 kg i mniej niż 50 kg, zalecana dawka to 25 mg 1 raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć do maksymalnej – 50 mg 1 raz na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od wpływu na poziom ciśnienia tętniczego.

U pacjentów z masą ciała większą niż 50 kg zwykle dawką jednorazową jest 50 mg 1 raz na dobę. W wyjątkowych przypadkach dawkę można zwiększyć do maksymalnej – 100 mg 1 raz na dobę. Stosowania dawek przekraczających 1,4 mg/kg (lub więcej niż 100 mg) na dobę u dzieci nie badano.

Losartan nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku do 6 lat, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są niewystarczające.

Nie zaleca się stosowania leku dzieciom z GFR < 30 ml/min/1,73 m², ponieważ brak danych dotyczących stosowania.

Losartan nie jest również zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Dzieci.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 6 lat nie zostały ustalone. Dostępne dane przedstawiono w rozdziale „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania leku u dzieci w wieku do 6 lat.

Przedawkowanie.

Objawy zatrucia. Nie zgłaszano przypadków przedawkowania leku. Najbardziej prawdopodobnymi objawami, w zależności od ilości przedawkowania, będą nadciśnienie tętnicze, tachykardia. Może wystąpić bradykardia spowodowana pobudzeniem przywspółczulnej (włókien wątrobowych) unerwienia.

Leczenie zatrucia

W przypadku wystąpienia objawowego nadciśnienia tętniczego należy zastosować terapię wspierającą.

Leczenie zależy od czasu, który upłynął od przyjęcia leku, oraz od rodzaju i ciężkości objawów.

Pierwszeństwo ma stabilizacja funkcji układu sercowo-naczyniowego. Po doustnym przyjęciu leku wskazane jest podanie węgla aktywnego w odpowiedniej dawce. Następnie należy często monitorować podstawowe parametry życiowe organizmu i w razie potrzeby je korygować. Losartan i aktywne metabolity nie są usuwane podczas hemodializy.

Efekty uboczne

Losartan został oceniony w badaniach klinicznych w następujący sposób:

• W kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów dorosłych w wieku od 18 lat z nadciśnieniem tętniczym istotnym, w którym wzięło udział > 3000 pacjentów.
• W kontrolowanym badaniu klinicznym u 177 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym.
• W kontrolowanym badaniu klinicznym u > 9000 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 do 80 lat z przerostem lewej komory.
• W kontrolowanych badaniach klinicznych u > 7700 dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.
• W kontrolowanym badaniu klinicznym u > 1500 pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 31 lat z proteinurią.

W tych badaniach klinicznych najczęstszym efektem ubocznym był zawrot głowy.

Częstość występowania efektów ubocznych wymienionych poniżej określono następująco: bardzo często: ≥1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; rzadko: od ≥1/1000 do <1/100; bardzo rzadko: od ≥1/10000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10000; nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Częstość efektów ubocznych zaobserwowanych w randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz podczas stosowania losartanu po rejestracji.

* W tym числе obrzęk krtani, strun głosowych, twarzy, warg, gardła i/lub języka (powodujący obturację dróg oddechowych); u niektórych z tych pacjentów w wywiadzie występował obrzęk naczynioruchowy związany z przyjmowaniem innych leków, w tym inhibitorów ACE.

** Obejmuje purpurę Schonleina-Henocha.

║Szczególnie u pacjentów z wewnątrznaczyniową hipowolemia, np. u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub u pacjentów leczonych diuretykami w wysokich dawkach.

†Ta reakcja niepożądana występowała częściej u pacjentów przyjmujących 150 mg losartanu niż 50 mg.

‡W badaniu klinicznym, w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu II i nefropatią, hiperkaliemia (>5,5 mmol/l) występowała u 9,9% pacjentów przyjmujących tabletki losartanu i u 3,4% pacjentów przyjmujących placebo.

§Zazwyczaj ta reakcja niepożądana ustępowała po odstawieniu losartanu.

Następujące dodatkowe reakcje niepożądane u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiły częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (częstość nieznana): ból pleców, infekcje dróg moczowych i objawy grypopodobne.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych

U pacjentów w grupie podwyższonego ryzyka zgłaszano zmiany funkcji nerek jako skutek hamowania układu RAA, w tym przypadki niewydolności nerek; zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu leku (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dzieci

Profil reakcji niepożądanych u dzieci jest podobny do profilu u dorosłych. Dane dotyczące reakcji niepożądanych u dzieci są ograniczone.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku przez organy regulacyjne jest ważnym postępowaniem. Pozwala ono na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do tego leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane reakcje niepożądane za pośrednictwem krajowych systemów zgłaszania informacji o reakcjach niepożądanych.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Tabletki 25 mg: 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Tabletki 50 mg: 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Tabletki 100 mg: 10 tabletek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Aurorbindo Pharma Limited – Jednostka III/Aurobindo Pharma Limited – Unit III

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Sarvey № 313, 314 – Bloki I, II, III, IV, Bachupally Village, Kutubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, Indie/Survey no: 313, 314 – Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India