Trombapiks

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Trombapiks (Trombapiks)

Skład:

substancja czynna: apiksaban;

1 tabletka powlekana zawiera 2,5 mg apiksabanu;

substancje pomocnicze: sodu laurylosulfan; powidon; laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; krosypowidon; sodu stearylofumaran;

warstwa powlekająca: Opadry II Yellow 32K220078: hipromeloza; laktoza jednowodna; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna; tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, okrągłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłytkowe. Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa. Kod ATC B01AF02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Apiksaban to silny, odwracalny, bezpośredni i wysoce selektywny inhibitor aktywnej domeny czynnika Xa, przeznaczony do doustnego przyjmowania. W działaniu przeciwtrombotycznym nie wymaga obecności antytrombiny III. Apiksaban hamuje wolny oraz związany z trombem czynnik Xa, a także hamuje aktywność protrombazy. Apiksaban nie wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, ale pośrednio hamuje proces agregacji płytek krwi indukowany przez trombinę. Poprzez hamowanie czynnika Xa apiksaban przeciwdziała powstawaniu trombiny i tworzeniu się skrzepu. Badania przedkliniczne apiksabanu przeprowadzone na zwierzętach wykazały skuteczność działania przeciwtrombotycznego leku w profilaktyce zakrzepicy tętniczej i żylnej po podaniu w dawkach, które nie zaburzały procesów hemostazy.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika apiksabanu odzwierciedla jego mechanizm działania (hamowanie czynnika Xa). W wyniku hamowania czynnika Xa apiksaban wydłuża czas protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Zmiany obserwowane w parametrach krzepnięcia krwi po stosowaniu w dawkach terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmiennicze, dlatego nie zaleca się ich wykorzystywania do oceny właściwości farmakodynamicznych apiksabanu. W trakcie analizy tworzenia się trombiny apiksaban obniżał endogenne potencjał trombinowy – ilościowy wskaźnik powstawania trombiny w osoczu krwi człowieka.

Apiksaban wykazuje również aktywność hamowania czynnika Xa, co potwierdzono poprzez obniżenie enzymatycznej aktywności czynnika Xa w wyniku oceny z wykorzystaniem różnych komercyjnych zestawów do wykrywania hamowania aktywności czynnika Xa, choć konkretne wyniki dla poszczególnych zestawów różniły się. Wyniki badań klinicznych są dostępne wyłącznie dla analizy chromatogennej Rotachrom® heparin (wyniki przedstawiono poniżej). Aktywność hamowania czynnika Xa jest związana z stężeniem apiksabanu w osoczu krwi. Związek ten ma charakter zbliżony do liniowego, maksymalna aktywność hamowania czynnika Xa obserwowana jest w momencie osiągnięcia szczytowych stężeń apiksabanu w osoczu krwi. Związek pomiędzy stężeniem apiksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa ma charakter w przybliżeniu liniowy w szerokim zakresie dawek apiksabanu.

Tabela 1 przedstawia przewidywane stężenie równowagowe oraz aktywność hamowania czynnika Xa dla każdego wskazania. U pacjentów, u których stosowano apiksaban w celu zapobiegania żylnej tromboembolii (ZTE) po zabiegach endoprotezoplastyki stawu kolanowego lub biodrowego, obserwowano mniej niż 1,6-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowym, u których stosowano apiksaban w celu zapobiegania udarom i embolii systemowej, uzyskane wyniki wskazują na mniej niż 1,7-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym. U pacjentów, u których stosowano apiksaban w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i tętnicy płucnej (TELA) lub w zapobieganiu nawrotom ZŻG i TELA, obserwowano mniej niż 2,2-krotne wahania między poziomem szczytowym a minimalnym.

Przewidywane stężenie równowagowe apiksabanu oraz aktywność hamowania czynnika Xa

Tabela 1

* Dawkowanie dla populacji było dostosowywane z uwzględnieniem 2 z 3 kryteriów redukcji dawki w badaniu ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 razy na dobę.

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apiksabana może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), można zastosować metodę kalibracyjną do ilościowego oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom®.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo.

Profilaktyka zatorowości żył bocznych (VTEp) w przypadku endoprotezy stawu kolanowego lub biodrowego.

Program kliniczny badania apiksabanu został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania apiksabanu w profilaktyce zatorowości żył bocznych u różnych grup dorosłych pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego lub kolanowego. Ogółem 8464 pacjentów zostało zrandomizowanych w dwóch podstawowych, podwójnie ślepych, wielonarodowych badaniach mających na celu porównanie stosowania 2,5 mg apiksabanu doustnie dwa razy na dobę (4236 pacjentów) z enoksaparyną 40 mg raz na dobę (4228 pacjentów). Do ogólnej liczby wliczano 1262 pacjentów w wieku od 75 lat (w tym 618 w grupie leczonej apiksabanem), 1004 pacjentów z niską masą ciała (≤ 60 kg) (w tym 499 w grupie leczonej apiksabanem), 1495 pacjentów z indeksem masy ciała ≥ 33 kg/m² (w tym 743 w grupie leczonej apiksabanem) oraz 415 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (w tym 203 w grupie leczonej apiksabanem).

W badaniu ADVANCE-3 wzięło udział 5407 pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego, a w badaniu ADVANCE-2 – 3057 pacjentów poddawanych planowej置换ie stawu kolanowego. Uczestnicy otrzymywali albo 2,5 mg apiksabanu doustnie dwa razy na dobę (p.o. 2 r. d.), albo 40 mg enoksaparyny raz na dobę podskórnie (s.c. 1 r. d.). Pierwszą dawkę apiksabanu podawano 12–24 godziny po operacji, natomiast enoksaparynę zaczynano podawać 9–15 godzin przed rozpoczęciem operacji. Apiksaban i enoksaparynę w badaniu ADVANCE-3 stosowano pacjentom przez 32–38 dni, a w badaniu ADVANCE-2 – przez 10–14 dni.

Na podstawie wywiadu z 8464 pacjentami, którzy brali udział w badaniach ADVANCE-3 i ADVANCE-2, u 46 % pacjentów stwierdzono nadciśnienie tętnicze, u 10 % – hiperlipidemię, u 9 % – cukrzycę, a u 8 % – miażdżycę tętnic wieńcowych.

Apiksaban zapewniał istotnie statystycznie większe zmniejszenie częstości występowania punktu końcowego pierwotnego (połączony punkt końcowy obejmujący wszystkie przypadki zakrzepicy żył bocznych i całkowitą śmiertelność) oraz punktu końcowego „Istotne przypadki zakrzepicy żył bocznych” (połączony punkt końcowy obejmujący przypadki zakrzepicy żył głębokich w odcinku proksymalnym, nieśmiertelną zakrzepicę płucną oraz przypadki śmiertelne związane z wystąpieniem zakrzepicy żył bocznych) w porównaniu z enoksaparyną u pacjentów z obu grup – poddawanych planowej置换ie stawu biodrowego i kolanowego (patrz tabela 2).

Wyniki oceny skuteczności w podstawowych badaniach fazy III

Tabela 2

U pacjentów, którym podawano 2,5 mg apyksabanu lub 40 mg enoksaparyny, obserwowano podobne częstości występowania takich punktów końcowych bezpieczeństwa jak silne krwawienie, połączony punkt końcowy silnego oraz klinicznie istotnego niezbyt silnego krwawienia (KINK), a także punkt końcowy wszystkich krwawień. Wszystkie kryteria krwawień obejmowały krwawienie z miejsca zabiegu operacyjnego. W badaniach II i III fazy u pacjentów poddawanych planowanym operacjom wymiany stawu biodrowego lub kolanowego, ogólna częstość występowania takich niepożądanych zdarzeń jak krwawienie, anemia oraz odchylenia w poziomach transaminaz (np. poziom alaninoaminotransferazy) u pacjentów z grupy leczonych apyksabaniem była liczbowo niższa w porównaniu z grupą leczoną enoksaparyną.

Wśród pacjentów poddawanych operacjom wymiany stawu kolanowego, w grupie leczonej apyksabaniem odnotowano 4 przypadki zatoru tętnicy płucnej w trakcie zaplanowanego okresu leczenia, natomiast w grupie leczonej enoksaparyną nie odnotowano żadnego przypadku. Nie można wyjaśnić przyczyny zwiększenia liczby przypadków zatoru tętnicy płucnej.

Profilaktyka udarów mózgu i embolii systemowych u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych.

W programie klinicznym (badanie ARISTOTLE: apyksaban w porównaniu z warfaryną oraz AVERROES: apyksaban w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym) zakwalifikowano do randomizacji 23 799 pacjentów, z których 11 927 przypisano do grup leczonych apyksabaniem. Program został zaprojektowany w taki sposób, aby zademonstrować skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apyksabanu w profilaktyce udarów mózgu i embolii systemowych u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych i obecnością jednego lub więcej dodatkowych czynników ryzyka, a mianowicie:

• wcześniejszy udar mózgu lub przemijające objawy niedokrwienia mózgu (TIA);
• wiek ≥ 75 lat;
• nadciśnienie tętnicze;
• cukrzyca;
• objawowa niewydolność serca (klasa ≥ II według klasyfikacji NYHA).

Badanie ARISTOTLE.

W badaniu ARISTOTLE randomizowano łącznie 18 201 pacjentów; uczestników przydzielano do grup podwójnie ślepego leczenia apyksabaniem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (4,7 %) w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) lub warfaryną (docelowy poziom INR w zakresie 2–3). Pacjenci otrzymywali lek aktywny średnio przez 20 miesięcy.

Średni wiek uczestników wynosił 69,1 roku, średni wskaźnik CHADS2 wynosił 2,1. W wywiadzie u 18,9 % pacjentów występował udar mózgu lub przemijające objawy niedokrwienia mózgu (TIA).

W tym badaniu leczenie apyksabaniem wykazywało istotną statystycznie przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, jakim była profilaktyka udaru mózgu (krwotocznego lub niedokrwiennego) oraz embolii systemowej (patrz tabela 3) w porównaniu z warfaryną.

Skuteczność u pacjentów z migotaniem przedsionków uczestniczących w badaniu ARISTOTLE

Tabela 3

U pacjentów przydzielonych do leczenia warfaryną, mediana czasu (%) podczas którego INR znajdował się w zakresie 2–3 przy stosowaniu leku w oknie terapeutycznym, wynosiła 66 %.

Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania udaru i embolii systemowej (w porównaniu z leczeniem warfaryną) przy różnych wartościach średniego czasu terapeutycznego okna. Dla najwyższego kwartyla w odniesieniu do średniej wartości stosunku ryzyka dla apiksabanu i warfaryny wyniósł 0,73 (95 % CI 0,38, 1,40). Główne punkty końcowe silnych krwawień i ogólnej śmiertelności analizowano za pomocą wcześniej wybranej strategii hierarchicznej weryfikacji hipotez w celu kontroli całkowitego błędu typu I w badaniu. Dla głównych wtórnych punktów końcowych silnych krwawień i ogólnej śmiertelności uzyskano również statystycznie istotną przewagę (patrz tabela 4). Przy bardziej dokładnej kontroli INR przewaga apiksabanu nad warfaryną w odniesieniu do ogólnej śmiertelności zmniejszała się.

Wtórne punkty końcowe u pacjentów z migotaniem przedsionków w badaniu ARISTOTLE

Tabela 4

*Silne krwawienie, zdefiniowane zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa ds. Badania Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH).

Łączna częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu ARISTOTLE wynosiła 1,8% przy stosowaniu apiksabanu i 2,6% przy stosowaniu warfaryny. Wyniki dotyczące skuteczności w wcześniej wybranych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak indeks CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, wywiad udaru mózgu, przejściowego ataku niedokrwiennego i cukrzycy) były zgodne z pierwotnymi wynikami skuteczności dla ogólnej populacji badawczej.

Częstość występowania istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (w tym krwawienia z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz krwawienia z odbytu) wynosiła 0,76% rocznie przy stosowaniu apiksabanu i 0,86% rocznie przy stosowaniu warfaryny.

Wskaźniki częstości silnych krwawień w wcześniej wybranych podgrupach (w tym podgrupy według takich wskaźników jak indeks CHADS2, wiek, masa ciała, płeć, funkcja nerek, wywiad udaru mózgu, przejściowego ataku niedokrwiennego i cukrzycy) były zgodne z wynikami dla ogólnej populacji.

Badanie AVERROES.

Ogółem w badaniu AVERROES zrandomizowano 5598 pacjentów, u których nie można było stosować leczenia antagonistami witaminy K. Uczestników badania przydzielono do grup leczonych apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy dziennie (lub u niektórych pacjentów (6,4%) 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)) albo kwasem acetylosalicylowym. Kwas acetylosalicylowy stosowano raz dziennie w dawkach: 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) lub 324 mg (6,6%). Dawkę ustalał badacz. Pacjenci otrzymywali substancję czynną średnio przez 14 miesięcy. Średni wiek uczestników wynosił 69,9 roku, średni indeks CHADS2 – 2,0. 13,6% pacjentów miało w wywiadzie udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny. Do najczęstszych przyczyn niemożności zastosowania terapii antagonistami witaminy K zaliczano: niemożność/niskie prawdopodobieństwo osiągnięcia wymaganych poziomów międzynarodowego znormalizowanego stosunku w odpowiednim czasie (42,6%), odmowę pacjenta przed leczeniem antagonistami witaminy K (37,4%), indeks CHADS2 = 1 oraz zalecenie lekarza o nieprzeprowadzaniu leczenia antagonistami witaminy K (21,3%), niemożność zapewnienia przez pacjenta przestrzegania instrukcji dotyczących stosowania antagonisty witaminy K (15%) oraz trudność/przewidywaną trudność w nawiązaniu kontaktu z pacjentem w razie potrzeby natychmiastowej zmiany dawkowania (11,7%).

Badanie AVERROES zostało zakończone przedwcześnie na polecenie niezależnego Komitetu Monitorującego Dane ze względu na uzyskanie przekonujących dowodów na obniżenie częstości występowania udarów mózgu i zatorów systemowych w połączeniu ze sprzyjającym profilem bezpieczeństwa leku.

Łączna częstość przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji w badaniu AVERROES wynosiła 1,5% przy stosowaniu apiksabanu i 1,3% przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. W tym badaniu leczenie apiksabanem zapewniało statystycznie istotną przewagę w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego zapobiegania udarowi mózgu (hemoragicznemu, niedokrwiennemu lub nieokreślonemu) lub zatorom systemowym (patrz tabela 5) w porównaniu ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego.

Kluczowe wyniki skuteczności u pacjentów z migotaniem przedsionków,

którzy uczestniczyli w badaniu AVERROES

Tabela 5

* Ocena przy użyciu strategii sekwencyjnej weryfikacji hipotez, opracowanej w taki sposób, aby kontrolować całkowity błąd typu I w badaniu.

† Punkt końcowy wtórny.

Statystycznie istotnej różnicy w częstości silnych krwawień przy stosowaniu apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego nie stwierdzono.

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezastawkowych (AFN) z ostrym zespołem wieńcowym (AZW) i/lub poddani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

W badaniu AUGUSTUS – otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu o czynnikowym układzie 2 na 2 – włączono 4614 pacjentów z AFN, którzy mieli AZW (43 %) i/lub byli poddani PCI (56 %). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe inhibitorem P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), przepisywanym zgodnie z lokalnymi standardami leczenia.

Pacjenci do 14 dni po AZW i/lub PCI zostali zrandomizowani do otrzymywania apiksabanu w dawce 5 mg dwa razy na dobę (2,5 mg dwa razy na dobę, jeśli pacjent spełniał dwa lub więcej kryteriów obniżenia dawki; 4,2 % otrzymywało niższą dawkę) lub antagonisty witaminy K (AWK) oraz kwasu acetylosalicylowego (kwasu acetylosalicylowego) (81 mg raz na dobę) lub placebo. Średni wiek pacjentów wynosił 69,9 roku, 94 % zrandomizowanych pacjentów miało wynik > 2 w skali CHA2DS2-VASc, a 47 % pacjentów miało wynik > 3 w skali HAS-BLED. Dla pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania AWK, proporcja czasu w zakresie terapeutycznym (TTR) (INR 2-3) wynosiła 56 %, przy czym 32 % miało czas poniżej TTR, a 12 % czas powyżej TTR.

Pierwotnym celem badania AUGUSTUS była ocena bezpieczeństwa, a pierwotnym punktem końcowym była duża lub niewielka klinicznie istotna krwawa za kryteriami ISTH. W grupie porównawczej apiksabanu i AWK pierwotny punkt końcowy – duża lub niewielka klinicznie istotna krwawa za kryteriami ISTH po 6 miesiącach – wystąpiła u 241 (10,5 %) i 332 (14,7 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AWK (RR = 0,69, 95 % CI: 0,58, 0,82, dwustronne p < 0,0001 dla nieprzewagania skuteczności oraz p < 0,0001 dla wyższej skuteczności). Dla AWK dodatkowa analiza z wykorzystaniem podgrup TTR wykazała, że najwyższa częstość krwawień była związana z najniższym kwartylem TTR. Częstość krwawień była podobna przy porównaniu stosowania apiksabanu z AWK w podgrupie z najwyższym kwartylem TTR.

Przy porównaniu kwasu acetylosalicylowego z placebo pierwotny punkt końcowy – duża lub niewielka klinicznie istotna krwawa za kryteriami ISTH po 6 miesiącach – wystąpiła u 367 (16,1 %) i 204 (9,0 %) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo (RR = 1,88, 95 % CI: 1,58, 2,23, dwustronne p < 0,0001).

W szczególności u pacjentów otrzymujących leczenie apiksabanem duża lub niewielka klinicznie istotna krwawa wystąpiła u 157 (13,7 %) i 84 (7,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo. U pacjentów otrzymujących leczenie AWK duża lub niewielka klinicznie istotna krwawa wystąpiła u 208 (18,5 %) i 122 (10,8 %) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo.

Inne efekty leczenia oceniano jako wtórny cel badania, z punktami końcowymi połączonymi.

Przy porównaniu apiksabanu z AWK połączony punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – wystąpił u 541 (23,5 %) i 632 (27,4 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AWK. Połączony punkt końcowy – śmierć lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, trombóza stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił u 170 (7,4 %) i 182 (7,9 %) pacjentów odpowiednio w grupach apiksabanu i AWK.

Przy porównaniu kwasu acetylosalicylowego z placebo połączony punkt końcowy – śmierć lub ponowna hospitalizacja – wystąpił u 604 (26,2 %) i 569 (24,7 %) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo. Połączony punkt końcowy – śmierć lub powikłanie zakrzepowe (udar, zawał mięśnia sercowego, trombóza stentu lub nagła rewaskularyzacja) – wystąpił u 163 (7,1 %) i 189 (8,2 %) pacjentów odpowiednio w grupach kwasu acetylosalicylowego i placebo.

Pacjenci poddawani kardiowersji

EMANATE – otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym wzięło udział 1500 pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowych (AFN), którzy nie przyjmowali leków przeciwpłytkowych lub otrzymywali leczenie krócej niż 48 godzin i u których planowano kardiowersję. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grup przyjmujących apiksaban lub heparynę i/lub antagoniści witaminy K w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym. Kardiowersję elektryczną i/lub farmakologiczną przeprowadzono po co najmniej 5 dawkach apiksabanu 5 mg dwa razy na dobę (lub 2,5 mg dwa razy na dobę u niektórych pacjentów)* lub co najmniej 2 godziny po dawce ładunkowej 10 mg (lub 5 mg dawki ładunkowej u niektórych pacjentów)*, jeśli konieczne było wcześniejsze przeprowadzenie kardiowersji (* patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W grupie leczenia apiksabanem 342 pacjentów otrzymało dawkę ładunkową (331 pacjentów otrzymało dawkę 10 mg, a 11 otrzymało dawkę 5 mg).

W grupie leczenia apiksabanem (n = 753) nie odnotowano przypadków udaru (0 %), w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K (n = 747, RR 0,00, 95 % CI 0,00, 0,64) zaobserwowano 6 (0,80 %) przypadków udaru.

Śmiertelny wynik z przyczyn wszystkich przyczyn zaobserwowano u 2 pacjentów (0,27 %) w grupie leczenia apiksabanem i u 1 pacjenta (0,13 %) w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K. Nie zgłoszono przypadków embolii systemowej.

Przypadki silnych i klinicznie ważnych niesilnych krwawień zaobserwowano u 3 (0,41 %) i 11 (1,50 %) pacjentów odpowiednio w grupie leczenia apiksabanem w porównaniu z 6 (0,83 %) i 13 (1,80 %) pacjentami w grupie leczenia heparyną i/lub antagonistami witaminy K. Przeprowadzone badanie poszukiwawcze wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami leczenia apiksabanem a heparyną i/lub antagonistami witaminy K podczas kardiowersji.

Leczenie ZT, leczenie TEP i zapobieganie nawrotom ZT i TEP (WTE). Program kliniczny (AMPLIFY: apiksaban w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną; AMPLIFY-EXT: apiksaban w porównaniu z placebo) został opracowany w celu zademonstrowania skuteczności i bezpieczeństwa apiksabanu w leczeniu ZT i/lub TEP (AMPLIFY) oraz rozszerzonych możliwości leku w zapobieganiu nawrotom ZT i/lub TEP po 6–12 miesiącach leczenia ZT i/lub TEP za pomocą leków przeciwkrzepliwych (AMPLIFY-EXT). Oba badania były randomizowanymi, podwójnie ślepymi, międzynarodowymi badaniami równoległymi prowadzonymi wśród pacjentów z objawowym ZT pniowym lub objawową TEP. Wszystkie główne punkty końcowe bezpieczeństwa i skuteczności oceniano przez niezależny komitet na podstawie zamaskowanych danych.

Badanie AMPLIFY.

W badaniu AMPLIFY 5395 pacjentów zostało zrandomizowanych do: grupy leczenia apiksabanem doustnie 10 mg dwa razy na dobę przez 7 dni, a następnie apiksabanem doustnie 5 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy, grupy leczenia enoksaparyną 1 mg/kg dwa razy na dobę podskórnie przez co najmniej 5 dni (do osiągnięcia INR ≥ 2) oraz grupy leczenia warfaryną (docelowy zakres INR 2–3) doustnie przez 6 miesięcy.

Średni wiek pacjentów wynosił 56,9 roku, a u 89,8 % zrandomizowanych pacjentów wystąpiły niepowikłane zdarzenia WTE.

U pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do grupy leczenia warfaryną, średni procent czasu przebywania w terapeutycznym zakresie INR (2–3) wynosił 60,9. Apiksaban wykazał zmniejszenie częstości występowania nawrotu objawowego WTE lub zgonów związanych z WTE przy różnych wartościach średniego czasu terapeutycznego okna INR. Dla najwyższego kwartylu względem średniej wartości stosunek ryzyka dla apiksabanu i enoksaparyny/warfaryny wynosił 0,79 (95 % CI 0,39; 1,61).

W tym badaniu wykazano, że apiksaban nie ustępuje enoksaparynie/warfarynie pod względem połączonego pierwotnego punktu końcowego klasyfikowanego nawrotu objawowego WTE (ZT lub TEP bez zgonów) lub zgonu związanego z WTE.

Skuteczność apiksabanu w trakcie wstępnego leczenia WTE była porównywalna u pacjentów otrzymujących apiksaban w celu leczenia TEP [stosunek ryzyka 0,9; 95 % CI (0,5, 1,6)] oraz ZT [stosunek ryzyka 0,8; 95 % CI (0,5, 1,3)]. Skuteczność w różnych podgrupach, w tym sklasyfikowanych według wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), funkcji nerek, wielkości wskaźnika TEP, lokalizacji skrzepliny ZT, a także wcześniejszego stosowania heparyny dożylnej, była ogólnie podobna.

Głównym pierwotnym punktem końcowym analizy bezpieczeństwa była krwawa. W tym badaniu apiksaban wykazał istotne statystycznie korzyści w porównaniu z enoksaparyną/warfaryną pod względem pierwotnego punktu końcowego bezpieczeństwa [stosunek ryzyka 0,31, 95 % CI (0,17, 0,55), wartość p <0,0001] (patrz tabela 6).

Wyniki analizy krwawień w badaniu AMPLIFY

Tabela 6

Znaczące krwawienia oraz KWNK (klinicznie ważna niewielka krwawienia) w dowolnym miejscu anatomicznym były zazwyczaj niższe w grupie leczonej apyksabanem w porównaniu do grupy leczonej enoksaparyną/warfaryną. Znaczące krwawienia przewodu pokarmowego sklasyfikowane według systemu ISTH występowały u 6 pacjentów (0,2%), którzy otrzymywali apyksabana, oraz u 17 pacjentów (0,6%), którzy przyjmowali enoksaparynę/warfarynę.

Bada­nie AMPLIFY-EXT.

W badaniu AMPLIFY-EXT 2482 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej apyksabanem 2,5 mg dwa razy dziennie doustnie, do grupy leczonej apyksabanem 5 mg dwa razy dziennie doustnie lub do grupy leczonej placebo przez okres 12 miesięcy po zakończeniu wstępnego leczenia przeciwzakrzepowego trwającego 6–12 miesięcy. Spośród nich 836 pacjentów (33,7%) wzięło udział w badaniu AMPLIFY przed włączeniem do badania AMPLIFY-EXT. Średni wiek pacjentów wynosił 56,7 roku, a u 91,7% pacjentów stwierdzono niezainicjowane zdarzenia WTE.

W tym badaniu obie dawki apyksabana wykazały istotne statystycznie korzyści w porównaniu do placebo pod względem podstawowego punktu końcowego, jakim była objawowa nawrotowa WTE (TUG lub TEPP bez skutkiem śmiertelnym) lub zgon z dowolnej przyczyny (patrz tabela 7).

Wyniki oceny skuteczności w badaniu AMPLIFY-EXT

Tabela 7

¥ Wartość p <0,0001.

* U pacjentów, u których zaobserwowano więcej niż jeden objaw będący częścią złożonego punktu końcowego, w raporcie uwzględniono tylko pierwszy objaw (na przykład, jeśli u uczestnika badania wystąpiła najpierw VT, a następnie TEP, w raporcie odnotowano tylko VT).

† U niektórych osób mogło wystąpić więcej niż jedno zdarzenie i mogły one być uwzględnione w obu klasyfikacjach.

Skuteczność apyksabanu w zapobieganiu nawrotowi VTE była stabilna w różnych podgrupach, w tym w grupach sklasyfikowanych według takich cech jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa była istotna krwawienia w okresie leczenia. W tym badaniu częstość istotnych krwawień dla obu dawek apyksabanu nie różniła się istotnie statystycznie od placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania istotnych, nieistotnych krwawień, ZONK oraz wszystkich krwawień między grupami stosowania apyksabanu 2,5 mg dwa razy dziennie a placebo.

Znaczące krwawienie przewodu pokarmowego sklasyfikowane według systemu ISTH obserwowano u 1 (0,1%) pacjenta przyjmującego apyksaban w dawce 5 mg dwa razy dziennie, nie obserwowano u żadnego pacjenta przyjmującego apyksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie oraz odnotowano u 1 pacjenta (0,1%) przyjmującego placebo.

Dzieci.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania apyksabanu u pacjentów należących do jednej lub więcej podgrup dziecięcych z zakrzepicą żylną lub tętniczą (informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Bezwzględna dostępność bioapteczna apyksabanu po podaniu dawek do 10 mg włącznie wynosi około 50%. Apyksaban jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po 3–4 godzinach od zażycia tabletki. Spożycie posiłku nie wpływa na AUC ani Cmax apyksabanu po podaniu dawki 10 mg. Apyksaban można przyjmować z posiłkiem lub bez niego.

Po doustnym podaniu w dawkach nieprzekraczających 0,10 mg farmakokinetyka apyksabanu wykazuje charakter liniowy z dawkowo-proporcjonalnym wzrostem ekspozycji. W dawkach ≥ 25 mg apyksaban charakteryzuje się wchłanianiem ograniczonym rozpuszczalnością oraz obniżoną biodostępnością. Parametry ekspozycji apyksabanu charakteryzują się niską lub umiarkowaną zmiennością, co odzwierciedla zmienność wewnątrzosobniczą u jednego uczestnika w granicach około 20% współczynnika zmienności (CV) oraz zmienność międzyuczestników w granicach około 30% CV.

Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg zawieszonych w 30 ml wody, ekspozycja była porównywalna z ekspozycją po doustnym podaniu 2 całych tabletek po 5 mg. Po doustnym podaniu 10 mg apyksabanu w postaci 2 rozdrobnionych tabletek po 5 mg z 30 g purée jabłkowego wartości Cmax i AUC były niższe odpowiednio o 20% i 16% w porównaniu z podaniem 2 całych tabletek po 5 mg.

Obniżenie ekspozycji nie jest uważane za klinicznie istotne.

Po podaniu rozdrobnionej tabletki apyksabanu 5 mg zawieszonej w 60 ml 5% wodnego roztworu glukozy i podanej przez sondę nosowożołądkową, ekspozycja była podobna do ekspozycji obserwowanej w innych badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, którym doustnie podano jedną tabletkę apyksabanu 5 mg.

Ze względu na przewidywalny profil farmakokinetyczny apyksabanu, który ma zależność proporcjonalną od dawki, wyniki przeprowadzonych badań dostępności biologicznej są stosowane do niższych dawek apyksabanu.

Rozkład.

Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi wynosi około 87%. Objętość rozkładu wynosi około 21 litrów.

Biotransformacja i wydalanie.

Apyksaban jest wydalany z organizmu kilkoma drogami. Oколо 25% podanej dawki apyksabanu wydalane jest w postaci metabolitów, przy czym większość metabolitów wydalana jest z kałem. Klirens nerkowy apyksabanu stanowi około 27% całkowitego klirensu. W badaniach klinicznych i przedklinicznych zaobserwowano dodatkową rolę drogi żółciowej i bezpośredniej drogi jelitowej w wydalaniu leku. Całkowity klirens apyksabanu wynosi około 3,3 l/h, a okres półtrwania wynosi około 12 godzin.

Główne drogi biotransformacji to O-demetylacja i hydroksylacja jądra 3-oksopiperydyny. Metabolizm apyksabanu odbywa się głównie za pomocą CYP3A4/5. Niewielką rolę w metabolizmie leku odgrywają CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2J2. W osoczu krwi człowieka niezmieniony apyksaban jest główną krążącą związką związaną z apyksabanem. W osoczu krwi nie występują krążące aktywne metabolity leku. Apyksaban jest substratem białek transportowych, tj. P-gp oraz białka oporności na raka piersi.

Pacjenci starsi.

U pacjentów starszych (ponad 65 lat) zaobserwowano wyższe stężenie leku w osoczu krwi w porównaniu z młodszych pacjentami; średnie wartości AUC u pacjentów starszych były wyższe o około 32% przy braku zmiany Cmax. Zaburzenia funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływały na szczytowe stężenie apyksabanu. Na podstawie oceny klirensu kreatyniny stwierdzono, że wzrost ekspozycji apyksabanu koreluje ze spadkiem funkcji nerek. U osób z łagodnym (klirens kreatyniny 51–80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek stężenie apyksabanu w osoczu krwi w porównaniu z osobami z normalnym klirens kreatyniny wzrastało odpowiednio o 16%, 29% i 44%. Zaburzenia funkcji nerek nie miały wyraźnego wpływu na związek między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a nasileniem hamowania czynnika Xa. Zaburzenia funkcji wątroby.

W badaniu, w którym 8 uczestników z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Purga z indeksem 5 (n = 6) i 6 (n = 2)) oraz 8 uczestników z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Purga z indeksem 7 (n = 6) i 8 (n = 2)) porównywano z 16 zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, farmakokinetyka i farmakodynamika pojedynczej dawki apyksabanu (5 mg) nie zmieniały się przy obecności zaburzeń funkcji wątroby. Zmiany aktywności hamowania czynnika Xa oraz zmiany międzynarodowego znormalizowanego stosunku były porównywalne u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby.

Płeć.

Poziom ekspozycji na apyksaban u kobiet był o około 18% wyższy niż u mężczyzn. Pochodzenie etniczne i przynależność rasowa.

Wyniki badań fazy I wskazują na brak istotnej różnicy w parametrach farmakokinetyki apyksabanu u przedstawicieli rasy europejskiej, mongolskiej i negroidalnej. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej u pacjentów przyjmujących apyksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wynikami badań fazy I.

Masa ciała.

Porównując ekspozycję na apyksaban u osób o różnej masie ciała, przy masie ciała powyżej 120 kg ekspozycja była obniżona o około 30% w porównaniu z normalną masą ciała (65–85 kg), natomiast dla masy ciała poniżej 50 kg charakterystyczny był wzrost ekspozycji o około 30%.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny.

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (FK/FD) pomiędzy stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a niektórymi punktami końcowymi FD (aktywność hamowania czynnika Xa, PT, APTT, aPTT) oceniano po podaniu różnych dawek apyksabanu w szerokim zakresie od 0,5 do 50 mg. Zależność między stężeniem apyksabanu w osoczu krwi a aktywnością hamowania czynnika Xa najlepiej opisuje model liniowy. Stosunki parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych u pacjentów przyjmujących apyksaban po planowej operacji wymiany stawu biodrowego lub kolanowego były zgodne z wartościami u zdrowych ochotników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów poddanych planowej operacji endoprotezy kolana lub stawu biodrowego.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowej, u których występuje jeden lub więcej czynników ryzyka, takich jak przebyty udar lub przemijające objawy niedokrwienne, wiek 75 lat lub więcej, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność serca (klasa II lub wyższa według klasyfikacji New York Heart Association).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych (informacje dotyczące pacjentów z ZTP i niestabilnością hemodynamiczną znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Klinicznie istotne krwawienie aktywne.

Choroby wątroby powodujące zaburzenia krzepnięcia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia.

Stan lub choroba towarzyszone wysokim ryzykiem silnego krwawienia (np. obecna lub niedawno przebyta choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, obecność nowotworów złośliwych z wysokim ryzykiem krwawienia, świeże urazy mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawne operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub zabiegi okulistyczne, niedawne krwawienia wewnątrzczaszkowe, podejrzewane lub potwierdzone wariacje żylne przełyku, malformacje naczyniowe, aneurysmy, wyraźne wewnątrzrdzeniowe lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyń). Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, np. heparyny nierytowej, heparyn o niskiej masie cząsteczkowej (enoksaparyna, dalteparyna itp.), pochodnych heparyny (fondaparynuksu itp.), doustnych leków przeciwkrzepliwych (warfaryna, rywaroksaban, dabigatran itp.), z wyjątkiem specyficznych przypadków zmiany terapii przeciwkrzepliwej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”): podawanie heparyny nierytowej w dawkach koniecznych do utrzymania przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniulę, lub podawanie heparyny nierytowej podczas ablacji katetrowej w leczeniu migotania przedsionków (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Inhibitory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ketokonazolu (400 mg raz dziennie), który jest silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, prowadziło do dwukrotnego wzrostu średniej AUC oraz 1,6-krotnego wzrostu średniego stężenia Cmax apiksabanu.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów otrzymujących leczenie systemowe silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azole przeciwgrybkowe (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Oczekuje się, że substancje czynne, które nie są uważane za silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. amiodaron, klaritromycyna, dyltiazem, flukenazol, naproksen, chinidyna, werapamil), będą mniej intensywnie zwiększać stężenie apiksabanu we krwi. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki apiksabanu przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które nie są silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub P-gp. Na przykład dyltiazem (w dawce 360 mg raz dziennie), uznawany za umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp, powodował 1,4-krotny wzrost średniej AUC i 1,3-krotny wzrost średniego Cmax apiksabanu. Naproksen (dawka pojedyncza 500 mg) jest inhibitorem P-gp, ale nie wpływa na CYP3A4. Ten lek powodował 1,5-krotny wzrost średniej AUC i 1,6-krotny wzrost średniego Cmax apiksabanu. Klaritromycyna (500 mg, dwa razy dziennie), inhibitor P-gp i silny inhibitor CYP3A4, powodowała 1,6-krotny i 1,3-krotny wzrost średniego poziomu AUC i Cmax apiksabanu odpowiednio.

Induktory CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i ryfampicyny (silny induktor CYP3A4 i P-gp) prowadziło do zmniejszenia średnich wartości AUC i Cmax apiksabanu o około 54 % i 42 % odpowiednio. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi silnymi lekami indukującymi CYP3A4 i P-gp (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub preparaty z zioła św. Jana) może również prowadzić do obniżenia stężenia apiksabanu we krwi. Dostosowanie dawki apiksabanu nie jest konieczne przy jednoczesnym stosowaniu z tymi lekami. Jednakże w celu zapobiegania ZZZ podczas planowanej operacji endoprotezy stawu biodrowego lub kolanowego, zapobiegania udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków bez zastawkowej (MPB) oraz zapobiegania nawrotom ZŻG i ZTP, apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów jednoczesnie leczonych silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu w leczeniu ZŻG i ZTP u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie systemowe silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwkrzepliwe, inhibitory agregacji płytek, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny (SNRI) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID).

Ze względu na zwiększony ryzyko krwawienia jednoczesne stosowanie jakichkolwiek innych leków przeciwkrzepliwych jest przeciwwskazane, z wyjątkiem konkretnych sytuacji zmiany terapii przeciwkrzepliwej, gdy heparyna nierytowa jest podawana w dawkach koniecznych do zapewnienia przepływu przez centralny żylny lub tętniczy kaniulę, lub heparyna nierytowa jest podawana podczas ablacji katetrowej w leczeniu migotania przedsionków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po połączeniu podania enoksaparyny (dawka pojedyncza 40 mg) i apiksabanu (dawka pojedyncza 5 mg) zaobserwowano efekt addytywny w odniesieniu do aktywności anty-Xa.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i kwasu acetylosalicylowego (325 mg raz dziennie) nie wykazało istotnych farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji. Jednoczesne stosowanie apiksabanu z klopidogrelem (75 mg raz dziennie) lub z kombinacją 75 mg klopidogrelu i 162 mg kwasu acetylosalicylowego raz dziennie, lub z prasugrelem (dawka początkowa – 60 mg, kolejna dawka – 10 mg raz dziennie) w badaniach fazy I nie wykazało istotnego wydłużenia modelowego czasu krwawienia ani dodatkowego hamowania agregacji płytek w porównaniu z leczeniem lekami przeciwpłytkowymi bez apiksabanu. Wzrost wskaźników krzepnięcia krwi (PT, INR i aPTT) był zgodny z efektem apiksabanu stosowanego jako monoterapia. Naproksen (500 mg), który jest inhibitorem P-gp, powodował 1,5-krotny wzrost średniej AUC i 1,6-krotny wzrost średniego Cmax apiksabanu. Apiksaban powodował odpowiednie zwiększenie wskaźników krzepnięcia krwi. Jednoczesne stosowanie naproksenu i apiksabanu nie zmieniało efektu naproksenu na agregację płytek wywołaną działaniem kwasu arachidonowego i nie prowadziło do klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia. Mimo to u niektórych osób może wystąpić bardziej wyraźna odpowiedź farmakodynamiczna na jednoczesne podanie leków przeciwpłytkowych i apiksabanu. Apiksaban należy stosować z ostrożnością w połączeniu z SSRI/SNRI, NSAID, kwasem acetylosalicylowym i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te leki zazwyczaj zwiększają ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem z innymi inhibitorami agregacji płytek (takimi jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipyrydamol, dekstran lub sulfipirazon) lub lekami trombolytycznymi. Ponieważ te leki zwiększają ryzyko krwawienia, ich jednoczesne stosowanie z apiksabanem nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne współistniejące leki.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z atenololem lub famotydyną nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych. Jednoczesne podanie 10 mg apiksabanu i 100 mg atenololu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę apiksabanu. Po dalszym jednoczesnym przyjmowaniu obu leków średnie wartości AUC i Cmax apiksabanu były niższe o 15 % i 18 % odpowiednio w porównaniu z monoterapią. Jednoczesne stosowanie 10 mg apiksabanu i 40 mg famotydyny nie wpływało na wartości AUC ani Cmax apiksabanu.

Wpływ apiksabanu na inne leki.

Badania in vitro wykazały brak hamującego wpływu apiksabanu na aktywność CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 lub CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) oraz obecność słabego wpływu hamującego na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) w stężeniach znacznie przekraczających szczytowe stężenia leku we krwi pacjentów. Apiksaban w stężeniach do 20 µmol/l nie indukuje aktywności CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5. Dlatego uważa się, że apiksaban nie będzie zmieniać wskaźników metabolicznego klirensu współistniejących leków, których metabolizm zachodzi przy udziale tych enzymów. Apiksaban nie hamuje w istotny sposób aktywności P-gp.

Jak opisano poniżej, w badaniach z udziałem zdrowych ochotników apiksaban nie powodował istotnych zmian farmakokinetyki derykoryny, naproksenu ani atenololu.

Digoksyna. Jednoczesne stosowanie apiksabanu (20 mg raz dziennie) i derykoryny, która jest substratem P-gp (0,25 mg raz dziennie), nie zmieniało AUC ani Cmax derykoryny. W związku z tym apiksaban nie hamuje transportu substratów zależnego od P-gp.

Naproksen. Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego NSAID naproksenu (500 mg) nie wpływało na AUC ani Cmax naproksenu.

Atenolol. Jednoczesne podanie pojedynczych dawek apiksabanu (10 mg) i typowego beta-blokera atenololu (100 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu.

Węgiel aktywny.

Stosowanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci przyjmujący apiksaban wymagają starannego monitorowania pod kątem oznak krwawienia. Apiksaban należy stosować z ostrożnością w stanach towarzyszących zwiększonym ryzyku krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia należy przerwać stosowanie apiksabanu (patrz dział «Działania niepożądane» i «Przedawkowanie»).

Chociaż leczenie apiksabanem nie wymaga regularnego monitorowania ekspozycji, w wyjątkowych sytuacjach, gdy informacja o poziomie ekspozycji na apiksaban może pomóc w podjęciu decyzji klinicznej (np. w przypadku przedawkowania lub nagłej interwencji chirurgicznej), może zostać zastosowana ilościowa metoda oznaczania aktywności hamowania czynnika Xa Rotachrom® (patrz dział «Farmakodynamika»).

Istnieje lek do neutralizacji aktywności inhibitora czynnika Xa.

Interakcje z innymi lekami wpływającymi na krzepnięcie krwi.

Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia jednoczesne leczenie pacjentów innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane (patrz dział «Przeciwwskazania»). Stosowanie apiksabanu jednocześnie z lekami przeciwpłytkowymi zwiększa ryzyko krwawienia (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjenci jednocześnie przyjmują leki SSRI, SNRI lub NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy.

Nie zaleca się jednoczesnego przepisywania innych inhibitorów agregacji płytek krwi z apiksabanem po zabiegach chirurgicznych (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

U pacjentów z migotaniem przedsionków i stanach wymagających monoterapii lub podwójnej terapii przeciwpłytkowej należy dokładnie rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko przed rozpoczęciem kombinacji takiej terapii z apiksabanem.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zwiększało ryzyko ciężkiego krwawienia związanego z leczeniem apiksabanem – z 1,8 % rocznie do 3,4 % rocznie, a ryzyko związane z warfaryną – z 2,7 % rocznie do 4,6 % rocznie. W tym badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej było ograniczone (2,1 %) (patrz dział «Farmakodynamika»).

W badanie kliniczne włączono pacjentów z migotaniem przedsionków i/lub z zespołem wieńcowym (ZWC) i/lub poddanych angioplastyce wieńcowej (PCI) z planowanym okresem leczenia inhibitorem P2Y12, z lub bez ASA, oraz doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (apiksaban lub antagonist witaminy K (AVK)) przez 6 miesięcy. Jednoczesne stosowanie ASA u pacjentów przyjmujących apiksaban zwiększało ryzyko masywnego lub nie-masywnego, klinicznie istotnego krwawienia według kryteriów Międzynarodowego Towarzystwa Trombozy i Hemostazy (ISTH) z 16,4–33,1 % rocznie (patrz dział «Farmakodynamika»).

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem po przebytym ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, którzy mieli wiele współistniejących chorób kardiologicznych i niekardiologicznych oraz przyjmowali kwas acetylosalicylowy lub kombinację kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu, stosowanie apiksabanu wiązało się ze znacznym wzrostem ryzyka ciężkich krwawień według klasyfikacji ISTH – 5,13 % rocznie w porównaniu z grupą placebo, w której ryzyko wynosiło 2,04 % rocznie.

Stosowanie leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego. Doświadczenie stosowania leków trombolytycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów przyjmujących apiksaban jest bardzo ograniczone (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»).

Pacjenci z zastawką serca sztuczną.

Bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu nie były badane u pacjentów z zastawką serca sztuczną, z lub bez migotania przedsionków. W związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tym przypadku.

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym.

Doustne doustne leki przeciwzakrzepowe o działaniu bezpośrednim, w tym apiksaban, nie są zalecane pacjentom z wywiadem zakrzepicy, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów pozytywnych pod względem trzech czynników (antykoagulant watawy, przeciwciała przeciwko kardiolipinie i beta-2-glikoproteinie I), leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może wiązać się ze zwiększoną częstością nawrotowych zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistami witaminy K.

Zabiegi chirurgiczne i zabiegi inwazyjne.

Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 48 godzin przed planowaną operacją lub zabiegiem inwazyjnym z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, w których nie można wykluczyć wystąpienia klinicznie istotnego krwawienia, oraz procedur, w których ryzyko krwawienia jest nieakceptowalne. Leczenie apiksabanem należy przerwać co najmniej 24 godziny przed planowaną operacją lub zabiegiem inwazyjnym z niskim ryzykiem krwawienia. Dotyczy to zabiegów, podczas których ewentualne krwawienia są przewidywane jako niewielkie objętościowo, niegroźne dla danego obszaru lub łatwo kontrolowane.

Jeśli operacji lub zabiegu inwazyjnego nie można odłożyć, należy podjąć odpowiednie środki ostrożności, biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko krwawienia. Należy rozważyć ryzyko krwawienia i stopień pilności zabiegu.

Leczenie apiksabanem należy wznowić jak najszybciej po zabiegu chirurgicznym lub zabiegu inwazyjnym, o ile pozwala na to sytuacja kliniczna i podjęto odpowiednie środki zapewniające hemostazę (w przypadku kardiowersji patrz dział «Sposób podania i dawki»).

Pacjentom poddawanym ablacji kardiologicznej w celu leczenia migotania przedsionków nie trzeba przerywać leczenia apiksabanem (patrz działy «Sposób podania i dawki», «Przeciwwskazania» i «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Chwilowe przerywanie leczenia apiksabanem.

Przerywanie leczenia lekami przeciwzakrzepowymi (w tym apiksabanem) z powodu aktywnego krwawienia, planowanej operacji lub zabiegów inwazyjnych zwiększa ryzyko zakrzepicy u pacjentów. Należy unikać przerw w leczeniu, a w przypadku, gdy leczenie apiksabanem musi być tymczasowo przerwane (z dowolnego powodu), należy jak najszybciej wznowić przyjmowanie leku.

Analgezja podpajęczynówkowa/epiduralna lub punkcja.

Pacjenci otrzymujący leki przeciwpłytkowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-embolicznym, u których stosuje się analgezję neuroaksjalną (subaraknoidalną lub epiduralną) lub wykonuje punkcję podpajęczynówkową lub epiduralną, mają zwiększony ryzyko powstania hematomy epiduralnej lub podpajęczynówkowej, która może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko wystąpienia tych zjawisk może wzrastać w wyniku stosowania stałych drenów w okresie popołożniczym lub jednoczesnego stosowania leków wpływających na krzepnięcie krwi. Stały dren epiduralny lub podpajęczynówkowy należy usunąć co najmniej 5 godzin przed podaniem pierwszej dawki apiksabanu. Ryzyko może również wzrastać w wyniku traumatycznej lub wielokrotnej punkcji epiduralnej lub podpajęczynówkowej. Należy stale monitorować stan pacjentów pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia czynności jelit lub pęcherza moczowego). Jeśli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń neurologicznych, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i leczenie. Przed zabiegiem neuroaksjalnym lekarz powinien rozważyć potencjalną korzyść i ryzyko dla pacjentów przyjmujących lub mających przyjmować leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z trwałymi drenami podpajęczynówkowymi lub epiduralnymi. W razie potrzeby takiego zastosowania leku należy, opierając się na danych farmakokinetycznych, zachować odstęp czasowy między ostatnim przyjęciem apiksabanu a usunięciem drenu wynoszący 20–30 godzin (czyli dwa razy więcej niż okres półtrwania). Ponadto przed usunięciem drenu należy pominąć co najmniej jedną dawkę apiksabanu. Następną dawkę leku można podać nie wcześniej niż po 5 godzinach od usunięcia drenu. Tak jak w przypadku wszystkich nowych leków przeciwzakrzepowych, doświadczenie stosowania apiksabanu u pacjentów z blokadą neuroaksjalną jest ograniczone. W związku z tym stosowanie apiksabanu u tych pacjentów wymaga szczególnej ostrożności.

Pacjenci z POChP i niestabilną hemodynamiką lub pacjenci wymagający trombolizy lub embolektomii płucnej.

Nie zaleca się stosowania apiksabanu jako alternatywy dla nieryfrazyjowanego heparyny u pacjentów z zakrzepicą tętnicy płucnej i niestabilną hemodynamiką lub u pacjentów, którzy mogą poddać się trombolizie lub embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność apiksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone. Pacjenci z aktywną nowotworowością.

Pacjenci z aktywną nowotworowością mogą mieć wysokie ryzyko wystąpienia zarówno zakrzepicy żylnej, jak i krwawienia. Gdy rozważa się zastosowanie apiksabanu w leczeniu TUG lub POChP u chorych na nowotwory, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko (patrz dział «Przeciwwskazania»).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Niektóre dane kliniczne wskazują, że stężenie apiksabanu we krwi jest podwyższone u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min), co może zwiększać ryzyko krwawienia. W celu zapobiegania zakrzepicy żylnej (ZŻ) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ZŻp), w leczeniu TUG, POChP oraz zapobieganiu nawrotom TUG i POChP (ZŻl) apiksaban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) (patrz działy «Sposób podania i dawki» i «Farmakokinetyka»).

W celu zapobiegania udarowi i embolii systemowej u pacjentów z NFZ, u których występuje ciężkie zaburzenie funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) lub poziom kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała poniżej 60 kg, należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie (patrz dział «Sposób podania»).

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz działy «Sposób podania i dawki» i «Farmakokinetyka»).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Z wiekiem może wzrastać ryzyko krwawienia (patrz dział «Farmakokinetyka»). Ponadto apiksaban w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów w podeszłym wieku należy stosować z ostrożnością ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.

Masa ciała.

Obniżona masa ciała (< 60 kg) zwiększa ryzyko krwawienia (patrz dział «Farmakokinetyka»).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby towarzyszącymi koagulopatii i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia (patrz dział «Przeciwwskazania»). Apiksaban nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz dział «Farmakokinetyka»).

Apiksaban należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A lub B według Childa-Pugha) (patrz działy «Sposób podania i dawki» i «Farmakokinetyka»).

Pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (alaninotransferaza/ asparginianotransferaza (ALT/AST) przekraczające normę więcej niż 2-krotnie) lub bilirubiną ogólną wyższą niż górna granica normy o 1,5 lub więcej razy, nie dopuszczano do udziału w badaniach klinicznych. W związku z tym apiksaban należy stosować z ostrożnością w leczeniu tej grupy pacjentów (patrz dział «Farmakokinetyka»). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby. Interakcje z inhibitorami zarówno cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), jak i białka P-glikoproteiny (P-gp). Apiksabanu nie zaleca się przepisywać pacjentom, którzy otrzymują systematyczne leczenie potężnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i posakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Te leki mogą dwukrotnie zwiększyć ekspozycję na apiksaban (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji») lub nawet więcej w obecności dodatkowych czynników zwiększających ekspozycję na apiksaban (np. ciężkie zaburzenie funkcji nerek).

Interakcje z lekami, które są jednocześnie induktorami CYP3A4 i P-gp.

Jednoczesne stosowanie apiksabanu i potężnych leków indukujących CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyny, fenytoiny, karbamazepiny, fenylobarbitalu lub preparatów z zielonego jasnotu) może prowadzić do obniżenia ekspozycji na apiksaban o około 50 %. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków jednoczesne stosowanie apiksabanu i potężnych induktorów CYP3A4 i P-gp obniżało skuteczność antykoagulanta i zwiększało ryzyko krwawienia w porównaniu z monoterapią apiksabanem.

Dla pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie potężnymi induktorami CYP3A4 i P-gp, należy stosować poniższe zalecenia (patrz dział «Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»):

• apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu ZŻ podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, w zapobieganiu udarowi i embolii systemowej u pacjentów z NFZ oraz w zapobieganiu nawrotom TUG i POChP;
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu TUG i POChP, ponieważ jego skuteczność może być zaburzona.

Leczenie chirurgiczne złamania kości udowej.

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu u pacjentów poddawanych chirurgicznemu leczeniu złamania kości udowej. W związku z tym nie zaleca się stosowania tego leku u tych pacjentów.

Badania laboratoryjne.

Wyniki badań krzepnięcia krwi (np. czas protrombinowy (PT), międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) i aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT)) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami z powodu mechanizmu działania apiksabanu. Zmiany wykryte w wynikach tych badań przy stosowaniu dawek terapeutycznych są niewielkie i wysoce zmienne (patrz dział «Farmakodynamika»).

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go podawać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktoazy lub zespołem zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania apiksabanu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania apiksabanu w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią. Obecnie nie wiadomo, czy apiksaban lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Informacje uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na przenikanie apiksabanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/odrzuceniu leczenia apiksabanem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Wpływ na funkcję rozrodczą. Badania na zwierzętach, którym podawano apiksaban bezpośrednio, nie wykazały wpływu tego leku na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Preparat nie wpływa lub prawie nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek należy stosować doustnie, popijając wodą, z posiłkiem lub bez niego.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć całych tabletów, można je rozdrobnić i zawiesić w wodzie, 5 % roztworze glukozy w wodzie lub w soku jabłkowym, a także zmieszać z puree jabłkowym; następnie natychmiast stosować doustnie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletki leku można również rozdrobnić i zawiesić w 60 ml wody lub 5 % roztworze glukozy w wodzie i natychmiast podać przez sondę nosowo-żołądkową (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lek w postaci tabletów po rozdrobnieniu jest stabilny w wodzie, 5 % roztworze glukozy w wodzie, soku jabłkowym lub puree jabłkowym przez okres do 4 godzin.

Dawkowanie.

Profilaktyka zatorowości żył bierwionych w przebiegu planowanej artroplastyki stawu kolanowego lub biodrowego.

Zalecana dawka leku wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Pierwszą dawkę należy przyjąć 12–24 godziny po zabiegu.

Wybierając moment pierwszego podania leku w ramach tego okna czasowego, lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalną korzyść wynikającą z wcześniejszego rozpoczęcia podawania leków przeciwpłytkowych w celu zapobiegania zatorowości żył bierwionych oraz potencjalne ryzyko wystąpienia krwawienia pooperacyjnego.

U pacjentów po operacji wymiany stawu biodrowego zalecana długość leczenia wynosi 32–38 dni, a u pacjentów po operacji wymiany stawu kolanowego – 10–14 dni.

Profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego.

Zalecana dawka leku wynosi 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Obniżenie dawki.

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezastawkowego i co najmniej dwoma z następujących cech: wiek ≥ 80 lat, masa ciała ≤ 60 kg lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), zalecana dawka leku wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę.

Leczenie należy kontynuować przez dłuższy czas.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości tętnicy płucnej (PTE), a także zapobieganie nawrotom DVT i PTE.

Zalecana dawka leku w leczeniu DVT i PTE wynosi 10 mg doustnie dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni. Następnie apiksaban należy stosować w dawce 5 mg doustnie dwa razy na dobę. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi medycznymi, krótki okres leczenia (co najmniej 3 miesiące) powinien uwzględniać czynniki ryzyka przejściowego (np. niedawne zabiegi chirurgiczne, urazy, unieruchomienie). Zalecana dawka leku w zapobieganiu nawrotom DVT i PTE wynosi 2,5 mg doustnie dwa razy na dobę. Jeżeli u pacjenta wskazane jest zapobieganie nawrotom DVT i PTE, dawkę 2,5 mg dwa razy na dobę należy rozpoczynać po zakończeniu

6-miesięcznego cyklu leczenia apiksabanem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub cyklu leczenia innym lekiem przeciwzakrzepowym, zgodnie z tabelą 8 (patrz także „Farmakodynamika”).

Rekomendacje dotyczące dawkowania (VTEl)

Tabela 8

Długość ogólnego cyklu leczenia należy ustalać indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści terapii i ryzyka krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Pominięcie dawki.

Jeśli pominięto przyjmowanie leku, pacjent powinien przyjąć lek natychmiast i kontynuować leczenie w zwykłym trybie dwukrotnie dziennie.

Zamiana leków.

Przejście z leczenia antykoagulantami podawanymi drogą dożyciową na leczenie apiksabanem (i odwrotnie) można przeprowadzić w momencie przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Nie należy stosować tych leków jednocześnie.

Przejście z leczenia antagonistami witaminy K na leczenie apiksabanem.
Podczas przejścia pacjentów z leczenia antagonistem witaminy K na leczenie apiksabanem należy przerwać stosowanie weryfaryny lub innego antagonisty witaminy K i rozpocząć leczenie apiksabanem, gdy międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) będą < 2,0.

Przejście z leczenia apiksabanem na leczenie antagonistami witaminy K.
Podczas przejścia pacjentów z leczenia apiksabanem na leczenie antagonistem witaminy K należy kontynuować przyjmowanie apiksabanu co najmniej przez 2 dni po rozpoczęciu podawania antagonisty witaminy K. Po dwóch dniach jednoczesnego przyjmowania apiksabanu i antagonisty witaminy K, przed przyjęciem kolejnej dawki leku należy określić międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR). Leczenie kombinowane apiksabanem i antagonistą witaminy K należy kontynuować, aż do osiągnięcia poziomu INR ≥ 2,0.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Profilaktyka żylnej tromboembolii podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembienia tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Niejamelaryzująca migotanie przedsionków: nie wymaga dostosowania dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”). Upośledzenie funkcji nerek.

W odniesieniu do pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zalecenia są następujące:

• w profilaktyce żylnej tromboembolii (ŻTE) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ŻTEp), w leczeniu ZŻG, leczeniu ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (ŻTEl) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”);
• w profilaktyce udaru i embolii systemowej u pacjentów z niejamelaryzującym migotaniem przedsionków (NMP) i stężeniu kreatyniny surowicy ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) w połączeniu z takimi czynnikami jak wiek powyżej 80 lat lub masa ciała mniejsza niż 60 kg należy stosować niższą dawkę apiksabanu, jak opisano powyżej. W przypadku braku innych kryteriów obniżenia dawki (wiek, masa ciała) nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) należy stosować poniższe zalecenia (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”):

• w profilaktyce żylnej tromboembolii (ŻTE) podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego (ŻTEp), w leczeniu ZŻG, leczeniu ZTP oraz zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZTP (ŻTEl) apiksaban należy stosować z ostrożnością;
• w profilaktyce udaru i embolii systemowej u pacjentów z niejamelaryzującym migotaniem przedsionków (NMP) należy stosować niższą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy dziennie.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu apiksabanu u pacjentów z klirens kreatyniny < 15 ml/min lub u pacjentów poddawanych dializie, dlatego apiksaban nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby, które towarzyszą koagulopatia i klinicznie istotne ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha); tacy pacjenci nie wymagają dostosowania dawki leku (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych (ALT/AST przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 2-krotnie) lub bilirubiny ogólnej (przekraczającej GLN 1,5-krotnie lub więcej) nie dopuszczano do udziału w badaniach klinicznych. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”). Przed rozpoczęciem leczenia apiksabanem należy przeprowadzić badanie funkcji wątroby.

Masa ciała.

Profilaktyka żylnej tromboembolii podczas planowanej operacji endoprotezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego, leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzembienia tętnicy płucnej (ZTP), a także zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u dorosłych: nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Niejamelaryzujące migotanie przedsionków: nie wymaga dostosowania dawki, z wyjątkiem przypadków wymienionych powyżej (patrz „Obniżenie dawki” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci poddawani ablacji kardiologicznej.

Pacjenci mogą kontynuować przyjmowanie apiksabanu podczas ablacji kardiologicznej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci poddawani kardiowersji.

Pacjenci z NMP, którym konieczna jest kardiowersja, mogą rozpocząć lub kontynuować przyjmowanie apiksabanu.

U pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwkrzepliwych, należy wykluczyć obecność skrzepliny w lewym przedsionku metodami wizualizacji (np. echokardiografia przezprzełykowa (TEE) lub tomografia komputerowa (TK)) przed kardiowersją zgodnie z ustalonymi zaleceniami medycznymi.

Pacjentom rozpoczynającym leczenie apiksabanem należy przepisać 5 mg leku dwukrotnie dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek) przed kardiowersją, aby zapewnić odpowiednią antykoagulację (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyżej podsekcje „Obniżenie dawki” i „Upośledzenie funkcji nerek”), dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mg apiksabanu dwa razy dziennie przez co najmniej 2,5 dnia (5 dawek).

Jeśli konieczna jest kardiowersja, przed przyjęciem 5 dawek apiksabanu należy podać dawkę załadunkową 10 mg, a następnie przyjmować 5 mg dwa razy dziennie. Dawkowanie należy zmniejszyć do dawki załadunkowej 5 mg, a następnie 2,5 mg dwa razy dziennie, jeśli pacjent spełnia kryteria obniżenia dawki (patrz powyżej podsekcje „Obniżenie dawki” i „Upośledzenie funkcji nerek”). Dawkę załadunkową należy przyjąć co najmniej 2 godziny przed kardiowersją (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wszystkim pacjentom poddawanym kardiowersji należy potwierdzić, że przyjmowali apiksaban zgodnie z zaleceniem. Decyzję o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy podejmować zgodnie z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwkrzepliwych u pacjentów poddawanych kardiowersji. Pacjenci z niejamelaryzującym migotaniem przedsionków (NMP) lub ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i/lub przezskórnie wykonanym zabiegiem wieńcowym (PCZK)

Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu apiksabanu w zalecanej dawce u pacjentów z NMP w połączeniu z lekami przeciwzakrzepowymi – pacjentom z OZW i/lub tym, którzy zostali poddani PCZK po osiągnięciu hemostazy (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie apiksabanu może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. W przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych należy przerwać leczenie i przeprowadzić badanie w celu ustalenia źródła krwawienia. Należy rozważyć rozpoczęcie odpowiedniego leczenia, np. hemostazę chirurgiczną, przetaczanie świeżo mrożonej osocza lub zastosowanie środka neutralizującego inhibitora czynnika Xa.

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych doustne stosowanie apiksabanu zdrowym ochotnikom w dawkach do 50 mg dziennie przez 3–7 dni (25 mg dwa razy dziennie przez 7 dni lub 50 mg jeden raz dziennie przez 3 dni) nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych niepożądanych reakcji.

U zdrowych ochotników stosowanie węgla aktywnego 2 i 6 godzin po przyjęciu 20 mg apiksabanu prowadziło do zmniejszenia średniej AUC apiksabanu odpowiednio o 50% i 27% i nie wpływało na Cmax leku. Stosowanie węgla aktywnego 2 lub 6 godzin po przyjęciu apiksabanu prowadziło do skrócenia okresu półwydalenia apiksabanu, który przy monoterapii wynosił 13,4 godziny, do odpowiednio 5,3 i 4,9 godziny. W związku z tym stosowanie węgla aktywnego może być przydatne w leczeniu przedawkowania apiksabanu lub przypadkowego przyjęcia tego leku.

W przypadku konieczności neutralizacji antykoagulacji wskutek krwawienia stanowiącego zagrożenie dla życia lub niekontrolowanego krwawienia istnieje środek neutralizujący inhibitora czynnika Xa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Można również rozważyć podanie koncentratu czterech czynników protrombinowych lub rekombinowanego czynnika VIIa. Odwracalność efektów farmakodynamicznych apiksabanu, potwierdzona zmianami w analizie tworzenia trombiny, była widoczna na końcu infuzji i osiągała wartości wyjściowe u zdrowych ochotników w ciągu 4 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji koncentratu czterech czynników protrombinowych. Jednak brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu koncentratu czterech czynników protrombinowych w celu wyeliminowania krwawienia u osób przyjmujących apiksaban. Brak obecnie doświadczenia w stosowaniu rekombinowanego czynnika VIIa w leczeniu osób przyjmujących apiksaban. Należy rozważyć możliwość ponownego podania rekombinowanego czynnika VIIa oraz doboru dawki w zależności od normalizacji krwawienia.

W przypadku znaczącego krwawienia należy rozważyć możliwość konsultacji z hematologiem.

Po jednorazowym podaniu 5 mg apiksabanu doustnie, hemodializa zmniejszała AUC apiksabanu o 14% u pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym. Dlatego mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem w leczeniu przedawkowania apiksabanu.

Reakcje niepożądane.

Bezpieczeństwo apiksabanu oceniano w 7 badaniach klinicznych fazy III z udziałem ponad 21 000 pacjentów: ponad 5 000 pacjentów w badaniach VTEp, ponad 11 000 pacjentów w badaniach NVF oraz ponad 4 000 pacjentów w badaniach leczenia VTE (VTEl); średnia ogólna długość stosowania wynosiła odpowiednio 20 dni, 1,7 roku i 221 dni (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Częstymi niepożądanymi reakcjami były krwawienia, siniaki, krwawienia z nosa oraz hematomy (profil niepożądanych zdarzeń i częstość, sklasyfikowane według wskazań, przedstawione w tabeli 9). W trakcie badań VTEp u ogółem 11 % pacjentów przyjmujących apiksaban w dawce 2,5 mg dwa razy dziennie wystąpiły reakcje niepożądane. Ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w badaniach porównujących apiksaban z enoksaparyną wynosiła 10 % w grupie otrzymującej apiksaban.

W badaniach NVF ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 24,3 % w badaniu porównującym apiksaban z warfaryną oraz 9,6 % w badaniu porównującym apiksaban z aspiryną. W badaniu porównującym apiksaban z warfaryną częstość istotnych krwawień przewodu pokarmowego według klasyfikacji ISTH (Międzynarodowe Towarzystwo ds. Zakrzepicy i Hemostazy) (w tym z górnych i dolnych odcinków przewodu pokarmowego oraz z odbytu) u pacjentów otrzymujących apiksaban wynosiła 0,76 %/rok. Częstość istotnych krwawień wewnątrzgałkowych według klasyfikacji ISTH u pacjentów otrzymujących apiksaban wynosiła 0,18 %/rok.

W badaniach VTEl ogólna częstość reakcji niepożądanych związanych z krwawieniem w grupie otrzymującej apiksaban wynosiła 15,6 % w badaniu porównującym apiksaban z enoksaparyną/warfaryną oraz 13,3 % w badaniu porównującym apiksaban z placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W tabeli 9 przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania leku w profilaktyce zakrzepicy żylnej, migotania przedsionków, leczeniu zakrzembowego zapalenia żył (ZZŻ) i zakrzembowego zatoru tętnicy płucnej (ZZTP), a także w zapobieganiu nawrotom ZZŻ i ZZTP u dorosłych, sklasyfikowane według klas układów narządów i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Tabela 9

* W badaniu CV185057 (długoterminowa profilaktyka ZT) przypadki uogólnionego świądu nie były obserwowane.

† Termin „krwotok do mózgu” obejmuje wszystkie krwotoki wewnątrzczaszkowe lub wewnątrzrdzeniowe (np. krwotok do mózgu, krwotok do jądra prążkowego, do móżdżku, do komór mózgu lub podtwardówkowy).

Stosowanie apiksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia utajonego lub widocznego z dowolnego narządu lub tkanki, co może prowadzić do anemii popołożeniowej. Objawy oraz ich nasilenie będą się różnić w zależności od lokalizacji oraz nasilenia lub zakresu krwawienia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakodynamika”). Donoszenie o podejrzanych efektach niepożądanych.

Donoszenie o efektach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinny zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 20 tabletek w blisterze; 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

ADALVO LIMITED.

Farmadoks Helskeir Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Malta Life Sciences Park Budynek 1 Poziom 4, Sir Temi Żammit Buildings, Strefa Przemysłowa San Gwann, San Gwann, SGN 3000, Malta.

Kw20a Cordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.