Trombapix: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TROMBАPIX (TROMBАPIX)

Composizione:

Principio attivo: apixaban;

1 compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban;

Eccipienti: laurilsolfato di sodio; povidone; lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; crospovidone; stearilfumarato sodico;

Rivestimento film: Opadry II Yellow 32K220078: ipromellosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse gialle rotonde rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori diretti del fattore Xa. Codice ATC B01AF02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa, somministrato per via orale. Per il suo effetto antitrombotico non richiede l'antitrombina III. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al trombo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non influenza direttamente l'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente il processo di aggregazione indotto dalla trombina. Inibendo il fattore Xa, apixaban impedisce la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Studi preclinici su animali hanno dimostrato l'efficacia antitrombotica del farmaco nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa, con dosi che non alteravano i processi emostatici.

Effetti farmacodinamici

La farmacodinamica di apixaban riflette il suo meccanismo d'azione (inibizione del fattore Xa). L'inibizione del fattore Xa da parte di apixaban determina un aumento dei valori di parametri come il tempo di protrombina (PT), il rapporto normalizzato internazionale (INR) e il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Le variazioni osservate nei parametri di coagulazione con l'uso di dosi terapeutiche sono minime ed estremamente variabili, e non sono raccomandate per valutare le proprietà farmacodinamiche di apixaban. Nell'analisi della generazione della trombina, apixaban riduce il potenziale trombinogenico endogeno, un indicatore quantitativo della formazione della trombina nel plasma umano.

Apixaban mostra inoltre attività nell'inibizione del fattore Xa, confermata dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa, valutata mediante diversi kit commerciali per la rilevazione dell'inibizione del fattore Xa, sebbene i risultati specifici variassero a seconda del kit utilizzato. I dati clinici sono disponibili soltanto per l'analisi cromogenico Rotachrom® heparin (risultati riportati di seguito). L'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa è correlata alla concentrazione plasmatica di apixaban. Questa relazione è approssimativamente lineare, con attività massima osservata ai picchi di concentrazione plasmatica di apixaban. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività inibitoria del fattore Xa è approssimativamente lineare su un ampio intervallo di dosi.

La Tabella 1 mostra la concentrazione plasmatica predetta a stato stazionario e l'attività inibitoria nei confronti del fattore Xa per ciascuna indicazione. Nei pazienti trattati con apixaban per la prevenzione dell'embolia tromboembolica venosa (VTE) dopo intervento chirurgico di protesi al ginocchio o all'anca, si è osservata una fluttuazione inferiore a 1,6 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con apixaban per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica, i risultati indicano una fluttuazione inferiore a 1,7 volte tra i livelli massimi e minimi. Nei pazienti trattati con apixaban per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP), o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, si è osservata una fluttuazione inferiore a 2,2 volte tra i livelli massimi e minimi.

Concentrazione plasmatica predetta a stato stazionario di apixaban e attività inibitoria nei confronti del fattore Xa

Tabella 1

Dosaggio	Apixaban, Cmax (ng/ml)	Apixaban, Cmin (ng/ml)	Attività massima dell'apixaban nei confronti dell'inibizione del fattore Xa (UI/ml)	Attività minima dell'apixaban nei confronti dell'inibizione del fattore Xa (UI/ml)
Dosaggio	Mediana [percentili 5°, 95°]
Prevenzione della TVP dopo intervento programmato di protesi al ginocchio o all'anca
2,5 mg 2 v. d.	77 [41, 146]	51 [23, 109]	1,3 [0,67; 2,4]	0,84 [0,37; 1,8]
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare
2,5 mg 2 v. d.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg 2 v. d.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TVPt)
2,5 mg 2 v. d.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg 2 v. d.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg 2 v. d.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Il dosaggio per la popolazione è stato aggiustato in base a 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

2 r. d. – 2 volte al giorno.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sui livelli di esposizione ad apixaban possono aiutare a prendere una decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo calibrato per la determinazione quantitativa dell'attività di inibizione del fattore Xa con Rotachrom®.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione della tromboembolia venosa (TEVp) in caso di protesi dell'anca o del ginocchio.

Il programma clinico di studio dell'apixaban è stato sviluppato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza dell'apixaban nella prevenzione della tromboembolia venosa in diverse popolazioni di pazienti adulti sottoposti a sostituzione eletta dell'anca o del ginocchio. In totale, 8464 pazienti sono stati randomizzati in due studi principali, in doppio cieco e multinazionali, per confrontare l'assunzione di 2,5 mg di apixaban per via orale due volte al giorno (4236 pazienti) e enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4228 pazienti). Il numero totale includeva 1262 pazienti di età ≥75 anni (di cui 618 nel gruppo trattato con apixaban), 1004 pazienti con bassa massa corporea (≤ 60 kg) (di cui 499 nel gruppo trattato con apixaban), 1495 pazienti con indice di massa corporea ≥ 33 kg/m² (di cui 743 nel gruppo trattato con apixaban) e 415 pazienti con compromissione renale di grado moderato (di cui 203 nel gruppo trattato con apixaban).

Nello studio ADVANCE-3 sono stati inclusi 5407 pazienti sottoposti a sostituzione eletta dell'anca, mentre nello studio ADVANCE-2 sono stati inclusi 3057 pazienti sottoposti a sostituzione eletta del ginocchio. I partecipanti hanno ricevuto o 2,5 mg di apixaban per via orale due volte al giorno (p.o. 2 r. d.), oppure 40 mg di enoxaparina una volta al giorno per via sottocutanea (s.c. 1 r. d.). La prima dose di apixaban è stata somministrata 12-24 ore dopo l'intervento chirurgico, mentre l'enoxaparina è stata iniziata 9-15 ore prima dell'intervento. Apixaban ed enoxaparina sono stati somministrati nello studio ADVANCE-3 per un periodo di 32-38 giorni e nello studio ADVANCE-2 per un periodo di 10-14 giorni.

Secondo i dati anamnestici dei 8464 pazienti inclusi negli studi ADVANCE-3 e ADVANCE-2, il 46% aveva ipertensione, il 10% iperlipidemia, il 9% diabete e l'8% aterosclerosi coronarica.

Apixaban ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa dell'endpoint primario (endpoint combinato di tutti i casi di trombosi venosa e mortalità totale) e dell'endpoint "Casi rilevanti di trombosi venosa" (endpoint combinato di trombosi venosa profonda prossimale, embolia polmonare non fatale e decessi correlati alla trombosi venosa), rispetto all'enoxaparina, nei pazienti di entrambi i gruppi sottoposti a sostituzione eletta dell'anca o del ginocchio (vedi tabella 2).

Risultati sull'efficacia negli studi principali di fase III

Tabella 2

Studio	ADVANCE-3 (articolazione della spalla)			ADVANCE-2 (articolazione del ginocchio)
Trattamento in studio Dosaggio Durata del trattamento	Apixaban 2,5 mg per os 2 v. d. 35 ± 3 giorni	Enoxaparina 40 mg sottocute 1 v. d. 35 ± 3 giorni	Valore p	Apixaban 2,5 mg per os 2 v. d. 12 ± 2 giorni	Enoxaparina 40 mg sottocute 1 v. d. 12 ± 2 giorni	Valore p
Numero totale di casi di tromboembolia venosa/mortalità generale
N. di casi/ partecipanti Frequenza di insorgenza	27/1949 1,39 %	74/1917 3,86 %	<0,0001	147/976 15,06 %	243/997 24,37 %	<0,0001
Rischio relativo 95 % IC	0,36 (0,22; 0,54)	- -	<0,0001	0,62 (0,51; 0,74)	-	<0,0001
Casi significativi di tromboembolia venosa
N. di casi/ partecipanti Frequenza di insorgenza	10/2199 0,45 %	25/2195 1,14 %	0,0107	13/1195 1,09 %	26/1199 2,17 %	0,0373
Rischio relativo (%)	0,40		0,0107	0,50		0,0373
95 % IC	(0,15; 0,80)			(0,26; 0,97)

Nei pazienti trattati con apixaban 2,5 mg o enoxaparina 40 mg, è stata osservata una frequenza simile per quanto riguarda gli endpoint di sicurezza quali sanguinamento maggiore, endpoint combinato di sanguinamento maggiore e sanguinamento clinicamente rilevante non maggiore (SRCNM), nonché l’endpoint di tutti i sanguinamenti. Tutti i criteri di sanguinamento includevano il sanguinamento dal sito chirurgico. Negli studi di Fase II e III che hanno coinvolto pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati di sostituzione dell’anca o del ginocchio, la frequenza complessiva di eventi avversi quali sanguinamento, anemia e alterazioni dei livelli delle transaminasi (ad esempio alanina aminotransferasi) nei pazienti del gruppo trattato con apixaban è risultata numericamente inferiore rispetto al gruppo trattato con enoxaparina.

Nei pazienti sottoposti a intervento di sostituzione del ginocchio, nel gruppo trattato con apixaban sono stati registrati 4 casi di embolia polmonare durante il periodo pianificato di trattamento, contro nessun caso nel gruppo trattato con enoxaparina. Non è possibile fornire una spiegazione per tale aumento del numero di casi di embolia polmonare.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare.

Nel programma clinico (studio ARISTOTLE: apixaban confrontato con warfarin e AVERROES: apixaban confrontato con acido acetilsalicilico) sono stati randomizzati 23.799 pazienti, di cui 11.927 nel gruppo trattato con apixaban. Il programma è stato progettato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza dell’apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con uno o più fattori di rischio aggiuntivi, ovvero:

anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio;
età ≥ 75 anni;
ipertensione arteriosa;
diabete mellito;
insufficienza cardiaca sintomatica (classe ≥ II secondo la classificazione NYHA).

Studio ARISTOTLE.

Nello studio ARISTOTLE sono stati randomizzati complessivamente 18.201 pazienti; i partecipanti sono stati assegnati ai gruppi di trattamento in doppio cieco con apixaban 5 mg due volte al giorno (o, per alcuni pazienti (4,7 %), 2,5 mg due volte al giorno, vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») oppure warfarin (livello obiettivo dell’INR compreso tra 2 e 3). I pazienti hanno ricevuto il principio attivo in media per 20 mesi.

L’età media dei partecipanti era di 69,1 anni, l’indice medio CHADS2 era 2,1. Nella storia clinica di 18,9 % dei pazienti era presente un ictus o un attacco ischemico transitorio.

In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla warfarin per quanto riguarda l’endpoint primario di prevenzione dell’ictus (emorragico o ischemico) e dell’embolia sistemica (vedere tabella 3).

Efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale inclusi nello studio ARISTOTLE

Tabella 3

Indice	Apixaban N=9120 n (%/anno)	Warfarin N=9081 n (%/anno)	Rapporto di rischio (IC 95%)	Valore p
Ictus o embolia sistemica	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ictus ischemico o non specificato	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Ictus emorragico	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistemica	15 (0,09)	17 (0,1)	0,87 (0,44; 1,75)

Nei pazienti assegnati al trattamento con warfarin, la mediana del tempo (%), durante il quale l'INR è rimasto nell'intervallo 2–3 nell'uso terapeutico della finestra, è stata del 66 %.

L'apixaban ha dimostrato una riduzione dell'incidenza di ictus ed embolia sistemica (rispetto al trattamento con warfarin) a diversi livelli di tempo medio nella finestra terapeutica. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto di rischio relativo tra apixaban e warfarin è stato pari a 0,73 (IC 95 % 0,38, 1,40). I principali endpoint secondari di emorragia maggiore e mortalità generale sono stati valutati mediante una strategia predefinita di verifica gerarchica delle ipotesi per il controllo dell'errore di tipo I complessivo nello studio. Per i principali endpoint secondari di emorragia maggiore e mortalità generale è stata inoltre ottenuta una significativa superiorità statistica (vedere Tabella 4). Con un controllo più rigoroso dell'INR, i vantaggi dell'apixaban rispetto al warfarin in termini di mortalità generale si riducevano.

Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Tabella 4

Indicatore	Apixaban N = 9088 n (%/anno)	Warfarin N = 9052 n (%/anno)	Rapporto di rischio (95 % CI)	Valore p
Punti finali emorragici
Gravi*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,8)	< 0,0001
Letali	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracraniche	52 (0,33)	122 (0,8)
Gravi + non gravi clinicamente rilevanti	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	< 0,0001
Tutti i casi	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	< 0,0001
Altri endpoint
Mortalità totale	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1)	0,0465
Infarto del miocardio	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Sanguinamento maggiore, definito secondo i criteri della Società Internazionale per lo Studio della Trombosi e dell'Emostasi (ISTH).

L'incidenza cumulativa di interruzione del trattamento per reazioni avverse nello studio ARISTOTLE è stata del 1,8% con apixaban e del 2,6% con warfarin. I risultati di efficacia nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi definiti in base a parametri come l'indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati primari di efficacia nell'intera popolazione dello studio.

L'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (inclusi sanguinamenti dell'apparato gastrointestinale superiore, inferiore e rettorragie) è stata dello 0,76% all'anno con apixaban e dello 0,86% all'anno con warfarin.

I tassi di sanguinamento maggiore nei sottogruppi predefiniti (inclusi i sottogruppi definiti in base a parametri come l'indice CHADS2, età, peso corporeo, sesso, funzionalità renale, anamnesi di ictus, attacco ischemico transitorio e diabete) erano coerenti con i risultati dell'intera popolazione.

Studio AVERROES.

Complessivamente, nello studio AVERROES sono stati randomizzati 5598 pazienti ai quali non era possibile somministrare un trattamento con antagonisti della vitamina K. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (oppure, per alcuni pazienti (6,4%), 2,5 mg due volte al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»)) oppure con acido acetilsalicilico. L'acido acetilsalicilico è stato somministrato una volta al giorno alle dosi di 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) o 324 mg (6,6%). La dose è stata stabilita dal ricercatore. I pazienti hanno ricevuto il trattamento attivo per una media di 14 mesi. L'età media dei partecipanti era di 69,9 anni, l'indice CHADS2 medio era 2,0. Il 13,6% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un ictus o un attacco ischemico transitorio. Le ragioni più comuni per cui non era possibile somministrare il trattamento con antagonisti della vitamina K includevano: impossibilità/bassa probabilità di raggiungere i livelli richiesti di rapporto normalizzato internazionale entro il tempo necessario (42,6%), rifiuto del paziente al trattamento con antagonisti della vitamina K (37,4%), indice CHADS2 = 1 e raccomandazione del medico di non effettuare il trattamento con antagonisti della vitamina K (21,3%), impossibilità di garantire l'aderenza del paziente alle istruzioni per l'uso dell'antagonista della vitamina K (15%) e difficoltà/presunta difficoltà di contattare il paziente in caso di necessità di modifica immediata della dose (11,7%).

Lo studio AVERROES è stato interrotto precocemente su raccomandazione del Comitato Indipendente di Monitoraggio dei Dati a causa di evidenze convincenti di riduzione dell'incidenza di ictus ed embolia sistemica in combinazione con un profilo di sicurezza favorevole del farmaco.

L'incidenza cumulativa di interruzione del trattamento per reazioni avverse nello studio AVERROES è stata dell'1,5% con apixaban e dell'1,3% con acido acetilsalicilico. In questo studio, il trattamento con apixaban ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto all'acido acetilsalicilico per quanto riguarda l'endpoint primario di prevenzione di ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o embolia sistemica (vedi tabella 5).

Risultati chiave di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale

che hanno partecipato allo studio AVERROES

Tabella 5

Indicatore	Apixaban N = 2807 n (%/anno)	Acido acetilsalicilico N = 2791 n (%/anno)	Rapporto di rischio (IC 95 %)	Valore p
Ictus o embolia sistemica*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	< 0,0001
Ictus ischemico o non specificato	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Ictus emorragico	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Embolia sistemica	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Ictus, embolia sistemica, infarto miocardico o esito letale per malattia vascolare*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarto miocardico	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Esito letale per malattia vascolare	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Mortalità totale†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Valutazione mediante strategia di testing sequenziale delle ipotesi, progettata per controllare l'errore di tipo I complessivo nello studio.

† Endpoint secondario.

Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra apixaban e acido acetilsalicilico.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con sindrome coronarica acuta (SCA) e/o sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI).

Nello studio AUGUSTUS, uno studio randomizzato controllato in aperto con disegno fattoriale 2x2, sono stati arruolati 4614 pazienti con FANV che avevano avuto una SCA (43 %) e/o un PCI (56 %). Tutti i pazienti assumevano un trattamento di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3 %), somministrato secondo gli standard terapeutici locali.

I pazienti sono stati randomizzati entro 14 giorni dall’evento di SCA e/o PCI a ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se soddisfacevano due o più criteri per la riduzione del dosaggio; il 4,2 % ha ricevuto la dose ridotta) oppure un antagonista della vitamina K (AVK) e acido acetilsalicilico (AAS) (81 mg una volta al giorno) oppure placebo. L’età media dei pazienti era di 69,9 anni, il 94 % dei pazienti randomizzati aveva un punteggio > 2 secondo la scala CHA2DS2-VASc e il 47 % dei pazienti aveva un punteggio > 3 secondo la scala HAS-BLED. Per i pazienti randomizzati ad AVK, la proporzione di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56 %, con il 32 % di tempo al di sotto e il 12 % al di sopra del TTR.

L’obiettivo primario dello studio AUGUSTUS era la valutazione della sicurezza, e l’endpoint primario era il sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante secondo i criteri ISTH. Nel confronto tra apixaban e AVK, l’endpoint primario – sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante secondo ISTH a 6 mesi – si è verificato nel 241 (10,5 %) e nel 332 (14,7 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK (RR = 0,69, IC 95 %: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilaterale per non inferiorità ed efficacia superiore). Un’analisi aggiuntiva per AVK, stratificata per sottogruppi TTR, ha mostrato che la frequenza più alta di sanguinamenti era associata al quartile più basso di TTR. La frequenza di sanguinamenti era simile confrontando apixaban con AVK nel sottogruppo con il quartile più alto di TTR.

Nel confronto tra AAS e placebo, l’endpoint primario – sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante secondo ISTH a 6 mesi – si è verificato nel 367 (16,1 %) e nel 204 (9,0 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo (RR = 1,88, IC 95 %: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante si è verificato nel 157 (13,7 %) e nel 84 (7,4 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo. Nei pazienti trattati con AVK, il sanguinamento maggiore o minore clinicamente rilevante si è verificato nel 208 (18,5 %) e nel 122 (10,8 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint combinati.

Nel confronto tra apixaban e AVK, l’endpoint combinato – morte o reospedalizzazione – si è verificato nel 541 (23,5 %) e nel 632 (27,4 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK. L’endpoint combinato – morte o complicanza ischemica (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato nel 170 (7,4 %) e nel 182 (7,9 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi apixaban e AVK.

Nel confronto tra AAS e placebo, l’endpoint combinato morte o reospedalizzazione si è verificato nel 604 (26,2 %) e nel 569 (24,7 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo. L’endpoint combinato – morte o complicanza ischemica (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato nel 163 (7,1 %) e nel 189 (8,2 %) dei pazienti rispettivamente nei gruppi AAS e placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE è uno studio aperto multicentrico che ha coinvolto 1500 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) che non assumevano anticoagulanti o erano in trattamento da meno di 48 ore e per i quali era prevista una cardioversione. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere apixaban o eparina e/o antagonisti della vitamina K per la prevenzione degli eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata effettuata dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in alcuni pazienti)* oppure almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in alcuni pazienti)*, se necessaria una cardioversione anticipata (*vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nel gruppo trattato con apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto 10 mg e 11 hanno ricevuto 5 mg).

Nel gruppo trattato con apixaban (n = 753) non si sono verificati ictus (0 %), mentre nel gruppo trattato con eparina e/o antagonisti della vitamina K (n = 747, RR 0,00, IC 95 % 0,00, 0,64) si sono verificati 6 ictus (0,80 %).

La mortalità per tutte le cause è stata osservata in 2 pazienti (0,27 %) nel gruppo trattato con apixaban e in 1 paziente (0,13 %) nel gruppo trattato con eparina e/o antagonisti della vitamina K. Non sono stati riportati casi di embolia sistemica.

I casi di sanguinamento maggiore e di sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante sono stati osservati rispettivamente in 3 (0,41 %) e 11 (1,50 %) pazienti nel gruppo trattato con apixaban, rispetto a 6 (0,83 %) e 13 (1,80 %) pazienti nel gruppo trattato con eparina e/o antagonisti della vitamina K. Uno studio di ricerca condotto ha mostrato un’efficacia e una sicurezza comparabili tra i gruppi trattati con apixaban e con eparina e/o antagonisti della vitamina K durante la cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (TEV). Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban confrontato con enoxaparina/varfarina; AMPLIFY-EXT: apixaban confrontato con placebo) è stato progettato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza dell’apixaban nel trattamento della TVP e/o dell’EP (AMPLIFY) e per valutare le potenzialità del farmaco nella prevenzione delle recidive di TVP e/o EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano studi randomizzati, in doppio cieco, paralleli, condotti a livello internazionale su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint primari di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente sulla base di dati in cieco.

Studio AMPLIFY.

Nello studio AMPLIFY, 5395 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban per via orale 10 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguito da apixaban per via orale 5 mg due volte al giorno per 6 mesi, al trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino al raggiungimento di un valore di INR ≥ 2) e al trattamento con varfarina (intervallo terapeutico target di INR 2-3) per via orale per 6 mesi.

L’età media dei pazienti era di 56,9 anni e l’89,8 % dei pazienti randomizzati presentava eventi TEV non provocati.

Nei pazienti inclusi nel gruppo trattato con varfarina, la percentuale media di tempo nell’intervallo terapeutico di INR (2-3) era del 60,9 %. Apixaban ha dimostrato una riduzione dell’incidenza di recidiva di TEV sintomatica o morte correlata a TEV, indipendentemente dai diversi valori medi di tempo nell’intervallo terapeutico di INR. Per il quartile più alto rispetto al valore medio, il rapporto di rischio relativo tra apixaban ed enoxaparina/varfarina era di 0,79 (IC 95 % 0,39; 1,61).

In questo studio è stato dimostrato che apixaban non è inferiore a enoxaparina/varfarina rispetto all’endpoint primario combinato di recidiva di TEV sintomatica classificata (TVP o EP senza morte) o morte correlata a TEV.

L’efficacia di apixaban durante il trattamento iniziale di TEV è risultata comparabile nei pazienti trattati con apixaban per EP [rischio relativo 0,9; IC 95 % (0,5, 1,6)] e per TVP [rischio relativo 0,8; IC 95 % (0,5, 1,3)]. L’efficacia in diverse sottopopolazioni, comprese quelle stratificate per età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzionalità renale, entità dell’EP, localizzazione del trombo TVP e uso precedente di eparina parenterale, è risultata in generale simile.

L’endpoint primario principale per l’analisi della sicurezza era il sanguinamento. In questo studio, apixaban ha mostrato vantaggi statisticamente significativi rispetto a enoxaparina/varfarina per l’endpoint primario di sicurezza [rischio relativo 0,31, IC 95 % (0,17, 0,55), p < 0,0001] (vedere tabella 6).

Risultati dell’analisi del sanguinamento nello studio AMPLIFY

Tabella 6

Indice	Apixaban N=2676 n (%)	Enoxaparina /warfarina N=2689 n (%)	Rischio relativo (95 % IC)
Significativa	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Significativa + SAE	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Non significativa	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Tutti i tipi	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Sanguinamenti maggiori e SNCB (sanguinamenti clinicamente non critici) in qualsiasi sede anatomica sono stati generalmente inferiori nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/warfarin. Sanguinamenti gastrointestinali classificati come maggiori secondo il sistema ISTH si sono verificati in 6 pazienti (0,2 %) trattati con apixaban e in 17 pazienti (0,6 %) trattati con enoxaparina/warfarin.

Studio AMPLIFY-EXT.

Nello studio AMPLIFY-EXT, 2482 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, al tratt游戏副本

Indice	Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (95 % IC)
	2,5 mg (N=840)	5,0 mg (N=813)	(N=829)	apixaban 2,5 mg rispetto al placebo	apixaban 5,0 mg rispetto al placebo
	n (%)			apixaban 2,5 mg rispetto al placebo	apixaban 5,0 mg rispetto al placebo
Esito letale per recidiva TVP o per qualsiasi causa	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
TVP *	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
TEP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Esito letale per qualsiasi causa	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Esito letale correlato alla recidiva TVP o a TVP	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11, 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Esito letale correlato alla recidiva TVP o a disturbi cardiovascolari	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
TVP † senza esito letale	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
TEP † senza esito letale	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Esito letale correlato a TVP	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Valore di p <0,0001.

* Per i pazienti nei quali si è verificato più di un evento appartenente all’endpoint composto primario, nel rapporto è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se in un partecipante allo studio si è verificata prima TVP e successivamente TEPA, nel rapporto è stata riportata solo TVP).

† Singoli individui possono aver avuto più di un evento, che può essere stato incluso in entrambe le categorie.

L’efficacia dell’apixaban nella prevenzione della ricorrenza di TVP è rimasta stabile in diverse sottopopolazioni, comprese quelle classificate per età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L’endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. In questo studio, la frequenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non ha mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nella frequenza di sanguinamenti maggiori, minori, emorragie intracraniche e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e il gruppo placebo.

Il sanguinamento gastrointestinale maggiore classificato secondo il sistema ISTH si è verificato in 1 (0,1 %) paziente trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, non si è verificato in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed è stato osservato in 1 paziente (0,1 %) trattato con placebo.

Pazienti pediatrici.

L’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMA) ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con apixaban in pazienti appartenenti a una o più sottopopolazioni pediatriche con tromboembolia venosa o arteriosa (vedere le informazioni sull’uso in età pediatrica nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità assoluta dell’apixaban con dosi fino a 10 mg compresi è di circa il 50 %. L’apixaban viene assorbito rapidamente, con la concentrazione massima (Cmax) raggiunta entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa. L’assunzione con cibo non influenza l’AUC né la Cmax dell’apixaban alla dose di 10 mg. L’apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Dopo somministrazione orale di dosi non superiori a 10 mg, la farmacocinetica dell’apixaban è lineare, con un aumento proporzionale all’esposizione in funzione della dose. Per dosi ≥ 25 mg, l’assorbimento dell’apixaban è limitato dalla solubilità e la biodisponibilità è ridotta. I parametri di esposizione dell’apixaban mostrano una variabilità bassa o moderata, con una variabilità intra-soggetto di circa il 20 % del coefficiente di variazione (CV) e una variabilità inter-soggetto di circa il 30 % CV.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è risultata comparabile a quella ottenuta dopo somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e mescolate con 30 g di purea di mele, i valori di Cmax e AUC risultavano rispettivamente del 20 % e del 16 % inferiori rispetto all’assunzione di 2 compresse intere da 5 mg.

Questa riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa da 5 mg di apixaban frantumata, sospesa in 60 ml di soluzione acquosa al 5 % di glucosio e somministrata tramite sonda nasogastrica, l’esposizione è risultata simile a quella osservata in altri studi clinici con volontari sani ai quali era stata somministrata per via orale una compressa da 5 mg di apixaban.

Considerando il profilo farmacocinetico prevedibile dell’apixaban, proporzionale alla dose, i risultati degli studi di biodisponibilità sono applicabili anche alle dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione.

Il legame con le proteine plasmatiche nell’uomo è di circa l’87 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione.

L’apixaban viene eliminato dal corpo attraverso diversi percorsi. Circa il 25 % della dose somministrata viene escreta come metaboliti, principalmente con le feci. Il clearance renale dell’apixaban contribuisce per circa il 27 % del clearance totale. Studi clinici e preclinici hanno evidenziato un ruolo aggiuntivo dei percorsi biliare e intestinale diretto nell’eliminazione del farmaco. Il clearance totale dell’apixaban è di circa 3,3 l/ora e la semivita di eliminazione è di circa 12 ore.

I principali percorsi di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l’idrossilazione del nucleo 3-ossopiperidinico. Il metabolismo dell’apixaban avviene principalmente tramite CYP3A4/5. Un ruolo minore è svolto dai CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma umano, l’apixaban inalterato rappresenta la principale specie circolante legata all’apixaban. Non sono presenti metaboliti circolanti attivi nel plasma. L’apixaban è substrato di proteine di trasporto, in particolare P-gp e proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) si è osservata una concentrazione plasmatica più elevata rispetto ai pazienti più giovani; i valori medi di AUC nei pazienti anziani erano circa il 32 % più alti, senza variazioni della Cmax.

Alterazione della funzionalità renale.

L’alterazione della funzionalità renale non ha influenzato la concentrazione massima dell’apixaban. Dall’analisi del clearance della creatinina è emerso che l’aumento dell’esposizione all’apixaban è correlato al deterioramento della funzionalità renale. In soggetti con alterazione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica di apixaban rispetto a soggetti con normale clearance della creatinina aumentava rispettivamente del 16 %, 29 % e 44 %. L’alterazione renale non ha avuto un impatto significativo sulla relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban ed entità dell’inibizione del fattore Xa.

Alterazione della funzionalità epatica.

In uno studio in cui 8 partecipanti con alterazione epatica lieve (classe A di Child-Pugh con punteggio 5 (n = 6) e 6 (n = 2)) e 8 partecipanti con alterazione epatica moderata (classe B di Child-Pugh con punteggio 7 (n = 6) e 8 (n = 2)) sono stati confrontati con 16 volontari sani del gruppo di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica di una dose singola di apixaban (5 mg) non sono cambiate in presenza di alterazione epatica. Le variazioni nell’attività di inibizione del fattore Xa e nel rapporto normalizzato internazionale (INR) sono risultate comparabili tra volontari sani e pazienti con alterazione epatica lieve o moderata.

Sesso.

Il livello di esposizione all’apixaban nelle donne era circa il 18 % più alto rispetto agli uomini.

Origine etnica e appartenenza razziale.

I risultati degli studi di Fase I indicano l’assenza di differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’apixaban tra soggetti di razza caucasica, mongoloide e negraide. I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelli degli studi di Fase I.

Peso corporeo.

Confrontando l’esposizione all’apixaban in soggetti con diverso peso corporeo, si è osservato che con un peso superiore a 120 kg l’esposizione diminuiva di circa il 30 % rispetto a un peso normale (65-85 kg), mentre con un peso inferiore a 50 kg si osservava un aumento dell’esposizione di circa il 30 %.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica.

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e alcuni endpoint farmacodinamici (attività di inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, TT) è stata valutata dopo somministrazione di diverse dosi di apixaban in un ampio intervallo da 0,5 a 50 mg. La relazione tra concentrazione plasmatica di apixaban e attività di inibizione del fattore Xa è meglio descritta da un modello lineare. Le relazioni PK/PD osservate nei pazienti trattati con apixaban dopo intervento programmato di sostituzione dell’anca o del ginocchio sono coerenti con quelle osservate nei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell’embolia venosa in adulti sottoposti a intervento chirurgico eletivo di protesi dell’articolazione del ginocchio o dell’anca.

Prevenzione di ictus e embolia sistemica in adulti con fibrillazione atriale non valvolare che presentano uno o più fattori di rischio, come anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio, età ≥ 75 anni, ipertensione arteriosa, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (almeno classe II secondo la classificazione NYHA).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (informazioni relative ai pazienti con EP e instabilità emodinamica sono riportate nella sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Emorragia clinicamente significativa in atto.

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente rilevante di emorragia.

Condizioni o patologie caratterizzate da elevato rischio di emorragia grave (ad esempio ulcera peptica in atto o recente del tratto gastrointestinale, neoplasie con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, interventi chirurgici recenti al cervello, al midollo spinale o interventi oftalmologici, emorragia intracranica recente, varici esofagee diagnosticate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari, gravi anomalie vascolari intraspinali o intracraniche). L’uso concomitante di qualsiasi altro anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivarossaban, dabigatran, ecc.), è controindicato, ad eccezione di specifici casi di cambio della terapia anticoagulante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»): somministrazione di eparina non frazionata alle dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure somministrazione di eparina non frazionata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp.

L’assunzione concomitante di apixaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha determinato un raddoppio dell’AUC media e un aumento del 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

L’apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono trattamento sistemico con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp, come antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio ritonavir) (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Si prevede che sostanze attive non considerate potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) aumentino in misura minore la concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a sostanze che non sono forti inibitori del CYP3A4 e/o della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (dose di 360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e debole della P-gp, ha determinato un aumento del 1,4 volte dell’AUC media e del 1,3 volte della Cmax media di apixaban. Il naprossene (dose singola di 500 mg) è un inibitore della P-gp ma non influenza il CYP3A4. Questo medicinale ha causato un aumento del 1,5 volte dell’AUC media e del 1,6 volte della Cmax media di apixaban. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), inibitore della P-gp e potente inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento del 1,6 e del 1,3 volte rispettivamente dell’AUC media e della Cmax media di apixaban.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp.

L’assunzione concomitante di apixaban e rifampicina (potente induttore del CYP3A4 e della P-gp) ha determinato una riduzione dell’AUC media e della Cmax media di apixaban rispettivamente di circa il 54% e il 42%. L’uso concomitante di apixaban con altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) può anch’esso portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di apixaban. Non è necessaria alcuna correzione della dose di apixaban quando somministrato concomitantemente a tali medicinali. Tuttavia, per la prevenzione della TVTE durante interventi chirurgici eletti di protesi dell’anca o del ginocchio, per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, l’apixaban deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono concomitantemente potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp.

L’apixaban non è raccomandato per il trattamento di TVP ed EP in pazienti che ricevono concomitantemente trattamento sistemico con potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp, poiché la sua efficacia potrebbe risultare compromessa (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»). Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI) e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

A causa dell’aumentato rischio emorragico, l’uso concomitante di qualsiasi altro anticoagulante è controindicato, ad eccezione di specifiche situazioni di cambio della terapia anticoagulante, quando l’eparina non frazionata viene somministrata alle dosi necessarie per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o arterioso, oppure quando l’eparina non frazionata viene somministrata durante ablazione catetere per il trattamento della fibrillazione atriale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e apixaban (dose singola di 5 mg) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

L’assunzione concomitante di apixaban e acido acetilsalicilico (325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche significative. L’uso concomitante di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di 75 mg di clopidogrel e 162 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno, o con prasugrel (dose iniziale di 60 mg, dose successiva di 10 mg una volta al giorno) negli studi di Fase I non ha mostrato un aumento significativo del tempo modello di sanguinamento o un’inibizione aggiuntiva dell’aggregazione piastrinica rispetto all’uso di antiaggreganti senza apixaban. Gli aumenti dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con l’effetto di apixaban come monoterapia. Il naprossene (500 mg), inibitore della P-gp, ha causato un aumento del 1,5 volte dell’AUC media e del 1,6 volte della Cmax media di apixaban. L’apixaban ha causato un aumento corrispondente dei parametri di coagulazione. L’uso concomitante di naprossene e apixaban non ha alterato l’effetto del naprossene sull’aggregazione piastrinica indotta dall’acido arachidonico e non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli soggetti può verificarsi una risposta farmacodinamica più marcata con l’assunzione concomitante di agenti antiaggreganti e apixaban. L’apixaban deve essere usato con cautela in associazione con SSRI/SNRI, FANS, acido acetilsalicilico e/o inibitori del P2Y12, poiché questi medicinali generalmente aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

L’esperienza disponibile sull’uso concomitante con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti dei recettori GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destriano o sulfipirazone) o con agenti trombolitici è limitata. Poiché questi medicinali aumentano il rischio di emorragia, il loro uso concomitante con apixaban non è raccomandato (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Altri medicinali concomitanti.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente rilevanti con l’assunzione concomitante di apixaban e atenololo o famotidina. L’assunzione concomitante di 10 mg di apixaban e 100 mg di atenololo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo ulteriore assunzione concomitante dei due medicinali, i valori medi di AUC e Cmax di apixaban sono risultati inferiori rispettivamente del 15% e del 18% rispetto alla monoterapia. L’assunzione concomitante di 10 mg di apixaban e 40 mg di famotidina non ha influenzato i valori di AUC o Cmax di apixaban. Effetto di apixaban su altri medicinali.

Studi in vitro con apixaban hanno mostrato l’assenza di inibizione dell’attività dei CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µmol/l) e una debole inibizione dell’attività del CYP2C19 (IC50 > 20 µmol/l) a concentrazioni molto superiori alle concentrazioni plasmatiche di picco nei pazienti. Apixaban, a concentrazioni fino a 20 µmol/l, non induce l’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4/5. Pertanto, si ritiene che apixaban non alteri il clearance metabolico di medicinali concomitanti il cui metabolismo coinvolge questi enzimi. Apixaban non inibisce in modo significativo l’attività della P-gp.

Come descritto di seguito, negli studi con volontari sani, apixaban non ha causato variazioni significative della farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo. Digossina. L’assunzione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina, substrato della P-gp (0,25 mg una volta al giorno), non ha modificato l’AUC o la Cmax di digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto mediato dalla P-gp. Naprossene. L’assunzione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un FANS tipico come il naprossene (500 mg) non ha influenzato l’AUC o la Cmax di naprossene.

Atenololo. L’assunzione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e di un beta-bloccante tipico come l’atenololo (100 mg) non ha influenzato la farmacocinetica dell’atenololo.

Carbone attivo.

L’assunzione di carbone attivo riduce i livelli di esposizione ad apixaban (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia.

Come per altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban richiedono un attento monitoraggio per rilevare segni di emorragia. L'apixaban deve essere utilizzato con cautela in condizioni associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso di apixaban deve essere interrotto (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un controllo regolare dei livelli di esposizione, in situazioni eccezionali, quando informazioni sui livelli di esposizione all'apixaban possono aiutare nella decisione clinica (ad esempio in caso di sovradosaggio o intervento chirurgico d'urgenza), può essere utilizzato un metodo quantitativo per determinare l'attività inibitoria del fattore Xa Rotachrom® (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

È disponibile un agente farmacologico per neutralizzare l'attività degli inibitori del fattore Xa.

Interazioni con altri medicinali che influenzano la coagulazione.

A causa dell'aumentato rischio di emorragia, il trattamento contemporaneo con altri anticoagulanti è controindicato (vedere la se游戏副本

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto per via orale, con acqua, indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti che non possono deglutire intere compresse, queste possono essere frantumate e sospese in acqua, soluzione glucosata al 5 % o succo di mela, oppure possono essere mescolate con purea di mele; il tutto deve essere immediatamente assunto per via orale (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Le compresse del medicinale possono inoltre essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o soluzione glucosata al 5 % e immediatamente somministrate tramite sonda nasogastrica (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Il medicinale in forma di compresse, dopo frantumazione, risulta stabile in acqua, soluzione glucosata al 5 %, succo di mela o purea di mele per un periodo fino a 4 ore.

Posologia.

Prevenzione della tromboembolia venosa in caso di protesi eletta dell’anca o del ginocchio.

La dose raccomandata del medicinale è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. La prima dose deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l’intervento chirurgico.

Nella scelta del momento per la prima somministrazione entro questa finestra temporale, i medici devono considerare il potenziale beneficio di un’iniziazione più precoce dell’anticoagulazione per la prevenzione della tromboembolia venosa e il potenziale rischio di emorragia postoperatoria.

Per i pazienti sottoposti a sostituzione dell’articolazione dell’anca, la durata raccomandata del trattamento è di 32–38 giorni; per i pazienti sottoposti a sostituzione dell’articolazione del ginocchio, la durata raccomandata è di 10–14 giorni.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

La dose raccomandata del medicinale è di 5 mg per via orale due volte al giorno. Riduzione della dose.

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e con almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o livello di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l), la dose raccomandata del medicinale è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno.

Il trattamento deve essere protratto per un periodo prolungato.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

La dose raccomandata del medicinale per il trattamento della TVP e dell’EP è di 10 mg per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni. Successivamente, apixaban deve essere somministrato alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno. Secondo le linee guida mediche attuali, la durata breve del trattamento (almeno 3 mesi) deve tenere conto dei fattori di rischio transitori (ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione). La dose raccomandata del medicinale per la prevenzione della recidiva di TVP ed EP è di 2,5 mg per via orale due volte al giorno. Se indicato per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento

di un trattamento di 6 mesi con apixaban alla dose di 5 mg due volte al giorno o di un trattamento con un altro anticoagulante, come indicato nella tabella 8 (vedere anche «Farmacodinamica»).

Raccomandazioni posologiche (VTEl)

Tabella 8

Indicazioni	Schemi di somministrazione	Dosaggio massimo giornaliero
Trattamento della TVP o dell'EP	primi 7 giorni – 10 mg due volte al giorno	20 mg
Trattamento della TVP o dell'EP	successivamente 5 mg due volte al giorno	10 mg
Prevenzione della ricaduta di TVP e/o EP dopo il completamento di un trattamento di 6 mesi per TVP o EP	2,5 mg due volte al giorno	5 mg

La durata complessiva del trattamento deve essere stabilita individualmente dopo un’attenta valutazione dei benefici terapeutici e del rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Caratteristiche d’impiego»). Salto della dose.

Se si è dimenticata di assumere una dose, il paziente deve assumerla immediatamente e continuare il trattamento secondo il normale regime di due volte al giorno.

Sostituzione di medicinali.

La transizione da un anticoagulante somministrato per via parenterale al trattamento con apixaban (e viceversa) può essere effettuata al momento dell’assunzione della successiva dose programmata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Questi medicinali non devono essere utilizzati contemporaneamente.

Passaggio dal trattamento con antagonisti della vitamina K al trattamento con apixaban.
Quando si passa dal trattamento con un antagonista della vitamina K al trattamento con apixaban, interrompere la somministrazione di warfarin o di un altro antagonista della vitamina K e iniziare il trattamento con apixaban quando il rapporto normalizzato internazionale (INR) è inferiore a 2,0.

Passaggio dal trattamento con apixaban al trattamento con antagonisti della vitamina K.
Quando si passa dal trattamento con apixaban al trattamento con un antagonista della vitamina K, continuare ad assumere apixaban per almeno 2 giorni dopo l’inizio della somministrazione dell’antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di assunzione concomitante di apixaban e antagonista della vitamina K, determinare l’INR prima di assumere la successiva dose del medicinale. Continuare il trattamento combinato con apixaban e antagonista della vitamina K finché l’INR non raggiunge valori ≥ 2,0.

Pazienti anziani.

Prevenzione della tromboembolia venosa durante interventi chirurgici eletivi di protesi d’anca o di ginocchio, trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti: non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Caratteristiche d’impiego»).

Fibrillazione atriale non valvolare: non è necessaria alcuna correzione della dose, tranne nei casi indicati sopra (vedere «Riduzione della dose» nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Alterazioni della funzionalità renale.

Per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si raccomanda quanto segue:

per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici eletivi di protesi d’anca o di ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, del trattamento dell’EP e della prevenzione delle recidive di TVP o EP (TEVt), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»);
per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) e livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) in combinazione con uno o più dei seguenti fattori: età superiore a 80 anni o peso corporeo inferiore a 60 kg, deve essere utilizzata una dose inferiore di apixaban, come descritto sopra. In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo), non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15–29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere i paragrafi «Caratteristiche d’impiego» e «Farmacocinetica»):

per la prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) durante interventi chirurgici eletivi di protesi d’anca o di ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, del trattamento dell’EP e della prevenzione delle recidive di TVP o EP (TEVt), apixaban deve essere utilizzato con cautela;
per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), deve essere utilizzata una dose inferiore di apixaban – 2,5 mg due volte al giorno.

Non esiste esperienza clinica sull’uso di apixaban in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min o in pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, apixaban non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere i paragrafi «Caratteristiche d’impiego» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Non è raccomandato l’uso del medicinale per il trattamento di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Caratteristiche d’impiego» e «Farmacocinetica»).

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh); tali pazienti non richiedono alcuna correzione della dose (vedere i paragrafi «Caratteristiche d’impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (ALT/AST superiori a due volte il limite superiore della norma (LSN)) o bilirubina totale (superiore a 1,5 volte il LSN o più) non sono stati inclusi negli studi clinici. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere i paragrafi «Caratteristiche d’impiego» e «Farmacocinetica»). Prima di iniziare il trattamento con apixaban, è necessario eseguire un esame della funzionalità epatica.

Peso corporeo.

Sesso.

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti sottoposti ad ablazione catetere.

I pazienti possono continuare a ricevere apixaban durante l’ablazione catetere (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Caratteristiche d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti sottoposti a cardioversione.

I pazienti con FANV che devono sottoporsi a cardioversione possono iniziare o continuare l’assunzione di apixaban.

Nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto anticoagulanti, si deve escludere la presenza di trombo nell’atrio sinistro mediante tecniche di imaging (ad esempio ecocardiografia transesofagea (TEE) o tomografia computerizzata (TC)) prima della cardioversione, in conformità con le raccomandazioni mediche stabilite.

Ai pazienti che iniziano il trattamento con apixaban deve essere prescritta una dose di 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi) prima della cardioversione, al fine di garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere i paragrafi precedenti «Riduzione della dose» e «Alterazioni della funzionalità renale»), la dose deve essere ridotta a 2,5 mg di apixaban due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi).

Se è necessaria una cardioversione urgente, prima di assumere le 5 dosi di apixaban deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere i paragrafi precedenti «Riduzione della dose» e «Alterazioni della funzionalità renale»). La dose di carico deve essere assunta almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, si deve verificare che il paziente abbia assunto apixaban come prescritto. La decisione riguardo all’inizio e alla durata del trattamento deve essere presa in conformità con le raccomandazioni stabilite per l’uso di anticoagulanti nei pazienti sottoposti a cardioversione. Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) o sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI)

L’esperienza sull’uso di apixaban alla dose raccomandata in pazienti con FANV in combinazione con agenti antiaggreganti, in pazienti con SCA e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi, è limitata (vedere i paragrafi «Caratteristiche d’impiego» e «Farmacodinamica»).

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio di apixaban può portare ad un aumento del rischio di emorragia. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata un’indagine per identificare la fonte dell’emorragia. Si deve considerare l’inizio di un trattamento appropriato, ad esempio intervento chirurgico emostatico, trasfusione di plasma fresco congelato o l’uso di un agente neutralizzante per l’inibitore del fattore Xa.

Negli studi clinici controllati, la somministrazione orale di apixaban a volontari sani fino a 50 mg al giorno per 3–7 giorni (25 mg due volte al giorno per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno per 3 giorni) non ha causato reazioni avverse clinicamente significative.

In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’assunzione di 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27%, senza influire sulla Cmax del farmaco. La somministrazione di carbone attivo 2 o 6 ore dopo l’assunzione di apixaban ha ridotto il periodo di emivita di apixaban, che in monoterapia era di 13,4 ore, a 5,3 e 4,9 ore rispettivamente. Pertanto, l’uso di carbone attivo può essere utile nel trattamento di un sovradosaggio o di un’assunzione accidentale di questo medicinale.

Per neutralizzare l’anticoagulazione in caso di emorragia potenzialmente letale o emorragia incontrollata, è disponibile un agente neutralizzante specifico per l’inibitore del fattore Xa (vedere il paragrafo «Caratteristiche d’impiego»). Si può anche prendere in considerazione la somministrazione di concentrati del complesso protrombinico o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, confermata da modifiche nell’analisi della formazione della trombina, è stata evidente alla fine dell’infusione e ha raggiunto i valori iniziali nei volontari sani entro 4 ore dall’inizio di un’infusione di 30 minuti di concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico. Tuttavia, non esiste esperienza clinica sull’uso del concentrato di 4 fattori del complesso protrombinico per il controllo dell’emorragia in soggetti che ricevono apixaban. L’esperienza attuale sull’uso del fattore VIIa ricombinante per il trattamento di soggetti che ricevono apixaban è attualmente assente. Si deve considerare la possibilità di somministrare ripetutamente il fattore VIIa ricombinante e di adattare la dose in base alla normalizzazione dell’emorragia.

In caso di emorragia significativa, si deve considerare la possibilità di consultare un medico ematologo.

Con una singola somministrazione orale di 5 mg di apixaban, l’emodialisi ha ridotto l’AUC di apixaban del 14% in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo efficace per il trattamento di un sovradosaggio di apixaban.

Reazioni avverse

La sicurezza dell’apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di fase III che hanno coinvolto oltre 21.000 pazienti: oltre 5.000 pazienti negli studi sulla TVP, oltre 11.000 pazienti negli studi sulla FAN e oltre 4.000 pazienti negli studi sul trattamento della TV (TVT); la durata media complessiva del trattamento è stata rispettivamente di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Le reazioni avverse comuni sono state emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (il profilo degli eventi avversi e la frequenza, classificati per indicazione, sono riportati nella Tabella 9). Negli studi sulla TVP, nel complesso l’11% dei pazienti trattati con apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno ha manifestato reazioni avverse. La frequenza complessiva delle reazioni avverse correlate all’emorragia negli studi di confronto tra apixaban ed enoxaparina è stata del 10% nel gruppo apixaban.

Negli studi sulla FAN, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate all’emorragia nel gruppo apixaban è stata del 24,3% nello studio di confronto tra apixaban e warfarin e del 9,6% nello studio di confronto tra apixaban e aspirina. Nello studio di confronto tra apixaban e warfarin, la frequenza di emorragie gastrointestinali maggiori secondo la classificazione ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) (compresi gli episodi provenienti dal tratto gastrointestinale superiore, dal tratto gastrointestinale inferiore e dal retto) nei pazienti trattati con apixaban è stata dello 0,76% all’anno. La frequenza di emorragie intraoculari maggiori secondo la classificazione ISTH nei pazienti trattati con apixaban è stata dello 0,18% all’anno.

Negli studi sul trattamento della TV, la frequenza complessiva di reazioni avverse correlate all’emorragia nel gruppo apixaban è stata del 15,6% nello studio di confronto tra apixaban ed enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio di confronto tra apixaban e placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nella Tabella 9 sono riportate le reazioni avverse osservate con l’uso del medicinale per la prevenzione della tromboembolia venosa, per la fibrillazione atriale non valvolare, per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), nonché per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti, classificate per sistemi organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base delle informazioni disponibili).

Tabella 9

Reazioni indesiderate	TEVp	PNF con uno o più fattori di rischio	TEVl
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia	Comune	Comune	Comune
Trombocitopenia	Non comune	Non comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità, edema allergico e anafilassi	Raro	Non comune	Non comune
Prurito	Non comune	Non comune	Non comune *
Edema angioneurotico	Sconosciuto	Sconosciuto	Sconosciuto
Patologie del sistema nervoso
Emorragia cerebrale†	Sconosciuto	Non comune	Raro
Patologie dell'occhio
Emorragia oculare (inclusa emorragia congiuntivale)	Raro	Comune	Non comune
Patologie vascolari
Emorragie, ematoma	Comune	Comune	Comune
Ipotensione (inclusa ipotensione durante le procedure)	Non comune	Comune	Non comune
Emorragia intraddominale	Sconosciuto	Non comune	Sconosciuto
Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino
Emorragia nasale	Non comune	Comune	Comune
Emottisi	Raro	Non comune	Non comune
Emorragie delle vie respiratorie	Sconosciuto	Raro	Raro
Patologie gastrointestinali
Nausea	Comune	Comune	Comune
Emorragia gastrointestinale	Non comune	Comune	Comune
Ematochezia	Non comune	Non comune	Non comune
Emorragie emorroidarie	Sconosciuto	Non comune	Non comune
Emorragie in bocca	Sconosciuto	Non comune	Comune
Emorragia dal retto, emorragia dalle gengive	Raro	Comune	Comune
Emorragia nello spazio retroperitoneale	Sconosciuto	Raro	Sconosciuto
Patologie epatobiliari
Alterazioni nei risultati dei test epatici, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli ematici di bilirubina	Non comune	Non comune	Non comune
Aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi	Non comune	Comune	Comune
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi	Non comune	Non comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	Sconosciuto	Non comune	Comune
Alopecia	Raro	Non comune	Non comune
Eritema multiforme	Sconosciuto	Molto raro	Sconosciuto
Vasculite cutanea	Sconosciuto	Sconosciuto	Sconosciuto
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emorragia muscolare	Raro	Raro	Non comune
Patologie renali e urinarie
Ematuria	Non comune	Comune	Comune
Nefropatia associata ad anticoagulanti	Sconosciuto	Sconosciuto	Sconosciuto
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Emorragie vaginali patologiche, emorragie del tratto genito-urinario	Non comune	Non comune	Comune
Disturbi generali
Emorragia nel sito di somministrazione del medicinale	Sconosciuto	Non comune	Non comune
Esami di laboratorio
Test positivo per sangue occulto	Sconosciuto	Non comune	Non comune
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali
Ecchimosi	Comune	Comune	Comune
Sanguinamento dal sito della procedura medica (incluso ematoma dopo procedura medica, emorragia dalla ferita postoperatoria, ematoma nel sito di puntura vascolare ed emorragia dal sito di inserzione del catetere), secrezione dal sito della ferita, emorragia dal sito chirurgico (incluso ematoma nel sito chirurgico), emorragia chirurgica	Non comune	Non comune	Non comune
Emorragia traumatica	Sconosciuto	Non comune	Non comune

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TVP), non sono stati osservati casi di prurito generalizzato.

† Il termine «emorragia intracerebrale» comprende tutti gli ematomi intracranici o intraspinale (ad esempio ictus emorragico, ematomi putaminali, cerebellari, intraventricolari o subdurali).

L'uso di apixaban può essere associato a un aumento del rischio di emorragia occulto o manifesto da qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I sintomi e la loro gravità varieranno in base alla sede e all'entità o all'ampiezza dell'emorragia (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacodinamica»). Segnalazione delle reazioni avverse sospettate.

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Ciò consente di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 20 compresse in un blister; 1 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

ADALVO LIMITED.

Pharmadox Healthcare Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Malta Life Sciences Park, Edificio 1, Livello 4, Sir Temi Zammit Building, Zona Industriale San Gwann, San Gwann, SGN 3000, Malta.

Kw20a Cordier Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta.