INSTRUKCJA stosowania leku do użytku medycznego TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg (TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg (TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg (TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg (TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg) TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg (TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg)

Skład:

Substancje czynne: atorvastatin, perindopril, amlodipine;

TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg: 1 tabletka zawiera: 10,82 mg wapnia atorwastatynu trihydrażu, co odpowiada 10 mg atorwastatynu; 5 mg perindoprylu argininy, co odpowiada 3,40 mg perindoprylu oraz 6,935 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny;

TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg: 1 tabletka zawiera: 21,64 mg wapnia atorwastatynu trihydrażu, co odpowiada 20 mg atorwastatynu; 5 mg perindoprylu argininy, co odpowiada 3,40 mg perindoprylu oraz 6,935 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny;

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg: 1 tabletka zawiera: 21,64 mg wapnia atorwastatynu trihydrażu, co odpowiada 20 mg atorwastatynu; 10 mg perindoprylu argininy, co odpowiada 6,79 mg perindoprylu oraz 6,935 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 5 mg amlodypiny;

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg: 1 tabletka zawiera: 21,64 mg wapnia atorwastatynu trihydrażu, co odpowiada 20 mg atorwastatynu; 10 mg perindoprylu argininy, co odpowiada 6,79 mg perindoprylu oraz 13,87 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 10 mg amlodypiny;

TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg: 1 tabletka zawiera: 43,28 mg wapnia atorwastatynu trihydrażu, co odpowiada 40 mg atorwastatynu; 10 mg perindoprylu argininy, co odpowiada 6,79 mg perindoprylu oraz 13,87 mg amlodypiny bezylanu, co odpowiada 10 mg amlodypiny;

Substancje pomocnicze: węglan wapnia (E170); laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; sodu krokszielonka; hydroksypropyloceluloza; maltodekstryna; stearynian magnezu; powłoka filmowa: gliceryna; hydroksypropyloceluloza (hipromeloza); polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000); stearynian magnezu; dwutlenek tytanu (E171); tlenek żelaza żółty (E172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg: żółte, okrągłe tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym «1» po jednej stronie i «» po drugiej.

TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg: żółte, okrągłe tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym «2» po jednej stronie i «» po drugiej.

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg: żółte, kwadratowe tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym «3» po jednej stronie i «» po drugiej.

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg: żółte, wydłużone tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym «4» po jednej stronie i «» po drugiej.

TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg: żółte, wydłużone tabletki powlekane powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym «5» po jednej stronie i «» po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki modyfikujące skład lipidowy w połączeniu z innymi substancjami; atorwastatyna, amlodypina i perindopryl. Kod ATC C10BX11.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Atorwastatyna jest selektywnym, konkurencyjnym inhibitorem HMG-CoA reduktazy – enzymu ograniczającego szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mewalonat, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie trójglicerydy i cholesterol są włączane do lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i wydzielane do osocza krwi w celu transportu do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z VLDL i są katabolizowane głównie poprzez oddziaływanie z receptorami o wysokiej afiniczności do LDL (receptory LDL).

Perindopryl – inhibitor enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II (enzym przekształcający angiotensynę [ACE]) – inhibitor ACE (iACE). Enzym przekształcający, lub kinaza, jest egzopeptydazą, która przekształca angiotensynę I w zwężającą naczynia angiotensynę II, a także powoduje rozkład działającego rozkurczowo bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Hamowanie ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi, co skutkuje zwiększeniem aktywności reniny we krwi (na skutek hamowania negatywnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny) oraz zmniejszeniem sekrecji aldosteronu. Ponieważ ACE inaktywuje bradykininę, hamowanie ACE prowadzi również do zwiększenia aktywności krążącego i lokalnego układu kalikreiny-kininy (co skutkuje również aktywacją układu prostaglandyn). Zakłada się, że ten mechanizm wyjaśnia działanie przeciwciśnieniowe iACE i częściowo odpowiada za niektóre działania niepożądane leków z tej grupy (np. suchy kaszel).

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują hamowania aktywności ACE in vitro.

Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker kanałów wapniowych typu „wolne”, lub antagonist jonów wapnia) i blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich miokardium i naczyń.

Efekty farmakodynamiczne

Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie HMG-CoA reduktazy i, odpowiednio, biosyntezę cholesterolu w wątrobie oraz poprzez zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co nasila pobieranie i katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza powstawanie LDL i liczbę cząstek LDL, wywołuje wyraźny i trwały wzrost aktywności receptorów LDL oraz powoduje korzystne zmiany właściwości krążących cząstek LDL. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu LDL u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną – populacji pacjentów, którzy zazwyczaj nie odpowiadają na terapię lekami obniżającymi poziom lipidów.

Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze w nadciśnieniu tętniczym dowolnego stopnia: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Perindopryl zmniejsza opór obwodowy, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Zwiększa się przepływ krwi obwodowej bez wpływu na częstość skurczów serca.

Zazwyczaj zwiększa się przepływ krwi przez nerki, podczas gdy szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) nie ulega zmianie.

Perindopryl ulży pracy serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i końcowego.

Amlodypina. Działanie przeciwciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego działania na mięśnie gładkie naczyń. Amlodypina sprzyja zmniejszeniu ogólnego obciążenia serca: rozszerza arteriole obwodowe i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe); ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez miokard i jego zapotrzebowania na tlen; amlodypina rozszerza główne tętnice wieńcowe i arteriole zarówno w obszarach niezmienionych, jak i w stanie niedokrwienia. To zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z kardią wazospastyczną (klinika Prinzmetala, lub klinika wariantna).

Farmakokinetyka.

W badaniu interakcji leków z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie atorwastatyny 40 mg, amlodypiny 10 mg oraz perindoprylu argininu 10 mg prowadziło do wzrostu AUC atorwastatyny o 23%, co nie ma znaczenia klinicznego. Zaobserwowano wzrost maksymalnej stężenia perindoprylu o około 19%, ale farmakokinetyka perindoprylatu, aktywnego metabolitu, pozostała bez zmian. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w szybkości i stopniu absorpcji amlodypiny przy jednoczesnym stosowaniu z atorwastatyną i perindoprylem w porównaniu do stosowania amlodypiny jako monoterapii.

Atorwastatyna

Absorpcja

Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym; maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest po 1–2 godzinach. Stopień wchłaniania wzrasta proporcjonalnie do dawki. Biodostępność absolutna wynosi około 12%, a dostępność systemowa aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę – około 30%.

Rozkład

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami krwi ≥ 98%.

Biokonwersja

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i parahydroksylowanych pochodnych oraz innych produktów β-utlenienia. Oprócz innych szlaków metabolizmu, te produkty podlegają dalszej glukuronidacji. W warunkach in vitro orto- i parahydroksylowane metabolity wywołują hamowanie HMG-CoA reduktazy równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. 70% krążącej aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę przypada na aktywne metabolity.

Eliminacja

Atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie. Jednakże lek prawdopodobnie nie podlega znaczącej enterohepatalnej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w osoczu krwi człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej HMG-CoA reduktazę wynosi około 20–30 godzin dzięki obecności aktywnych metabolitów.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu u zdrowych osób w podeszłym wieku jest wyższe niż u młodszych pacjentów, a efekty obniżające poziom lipidów są całkowicie porównywalne.

Płeć. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (u kobiet Cmax jest o około 20% wyższe, a wartość AUC o około 10% niższa). Różnica ta nie prowadziła do klinicznie istotnych rozbieżności w działaniu leku na lipidy u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek. Choroba nerek nie wpływa na stężenie w osoczu ani efekt lipidowy atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów.

Niewydolność wątroby. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów istotnie wzrasta (Cmax – niemal 16-krotnie, AUC – 11-krotnie) u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholową (kategoria B według klasyfikacji Childa-Pugh).

Perindopryl

Absorpcja. Po podaniu perindopryl jest szybko wchłaniany, Cmax we krwi osiągane jest w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania – 1 godzina.

Biokonwersja. Perindopryl należy do prolek. Do krążenia dostaje się 27% podanej dawki w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu, perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Cmax perindoprylatu we krwi osiągane jest po 3–4 godzinach. Spożycie posiłku zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, zmniejsza jego biodostępność. Perindopryl arginin zaleca się przyjmować przed posiłkiem.

Linowość. Istnieje liniowa zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem we krwi.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem przekształcającym angiotensynę, i jest zależne od dawki.

Eliminacja. Perindoprylat jest wydalany z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan stężenia równowagowego we krwi osiągany jest po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością serca lub nerek wydalanie perindoprylatu jest opóźnione.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. W niewydolności nerek dawkę należy dobrać w zależności od stopnia niewydolności nerek (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Pacjenci z marskością wątroby. Klirens wątrobowy zmniejsza się o połowę, jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się, dlatego korekta dawki nie jest konieczna.

Amlodypina

Absorpcja. Po podaniu amlodypina jest dobrze wchłaniana i osiąga Cmax we krwi po 6–12 godzinach. Biodostępność absolutna wynosi 64–80%. Spożycie posiłku nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Biokonwersja i eliminacja. Okres końcowego półtrwania amlodypiny we krwi wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie. Amlodypina jest głównie metabolizowana w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów, 10% wydaje się w postaci niezmienionej, a 60% metabolitów wydaje się z moczem.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Liczba danych klinicznych jest ograniczona. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co wydłuża okres półtrwania i zwiększa wartość AUC o około 40–60%.

Pacjenci w podeszłym wieku. Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny w osoczu u osób starszych i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wartości AUC i czasu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pierwotnej nadciśnienia tętniczego i/lub choroby niedokrwiennego serca z pierwotnym hipercholesterolemia lub mieszana hiperlipidemia u dorosłych pacjentów, którzy wymagają leczenia atorwastatyną, perindoprylem i amlodypiną w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na inne inhibitory ACE, pochodne dihydropirydyny, statyny lub jakiekolwiek substancje pomocnicze zawarte w leku.
• Aktywna choroba wątroby lub trwałe podwyższenie (przekraczające trzykrotnie górny limit normy) transaminaz osoczowych nieznanego pochodzenia.
• Ciąża, laktacja. Przeciwwskazane kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.
• Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwirusowymi do leczenia zapalenia wątroby C glekaprevirem/pibrentaswirem.
• Ciężka hipotensja tętnicza.
• Szok (w tym szok kardiogenny).
• Przeszkoda w odpływie z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa obturacyjna i ciężki zwężenie aorty).
• Niewydolność serca z niestabilną hemodynamiką po ostrym zawałcie mięśnia serca.
• Angioobrzęk (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE.
• Dziedziczny lub idiopatyczny angioobrzęk.
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²).
• Jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem. Triveram® nie powinien być stosowany wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu.
• Metody leczenia ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku.
• Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększonym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z leczeniem jednym lekiem działającym na RAAS. Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana. Jeśli leczenie z jednoczesnym stosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, starannym monitorowaniu funkcji nerek, poziomów elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z naczyniopatia cukrzycową.

Badania interakcji lekowych preparatu Triveram® z innymi lekami nie były prowadzone, przeprowadzono jednak oddzielne badania dotyczące atorwastatyny, amlodypiny i perindoprylu. Wyniki tych badań przedstawiono poniżej.

Leki zwiększające ryzyko rozwoju angioobrzęku. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko rozwoju angioobrzęku. Rozpoczęcie stosowania sacubitrilu/valsartanu należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki perindoprylu. Perindopryl należy rozpocząć nie wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wilegliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju angioobrzęku.

Leki powodujące hiperkaliemię. Poziom potasu we krwi zwykle pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących Triveram® może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne leków mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, diuretyki zabezpieczające potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, immunosupresanty, takie jak cyklosporyna lub tachrolimus, trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa jako diuretyk zabezpieczający potas podobnie jak amilorid. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i często monitorować poziom potasu we krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Perindopryl

Aliskiren. Jednoczesne stosowanie z preparatem Triveram® jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą, z niewydolnością nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). Zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmierci.

Metody leczenia ekstrakorowe, prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu, są przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko reakcji anafilaktycznych ciężkiego stopnia. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego klasy leków przeciw nadciśnieniowych.

Atorwastatyna

Glekaprevir/pibrentasvir. Jednoczesne stosowanie z preparatem Triveram® jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju miopatii.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Atorwastatyna

Silne inhibitory CYP3A4. Atorwastatyna jest metabolizowana przez system cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów w wątrobie, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest substratem eflukswego transportera glikoproteiny-P (P-gp) i białka odporności na raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie w jelitach i klirens żółciowy atorwastatyny.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i rozwoju miopatii. To ryzyko może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami, które mogą wywoływać miopatię (pochodne kwasu fibrowego i ezetymib).

Silne inhibitory CYP3A4 znacznie zwiększają stężenie atorwastatyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania preparatu Triveram® z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itraconazol, pozakonazol, niektóre leki przeciwwirusowe do leczenia zapalenia wątroby C (np. elbasvir/grazoprevir) oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy stosować Triveram® z niższą dawką atorwastatyny i przeprowadzać kliniczny monitoring stanu pacjenta.

Perindopryl

Aliskiren. Jednoczesne stosowanie z preparatem Triveram® nie jest zalecane u innych pacjentów (poza chorymi na cukrzycę i pacjentami z zaburzoną funkcją nerek, u których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane).

Jednoczesna terapia z inhibitorami ACE i blokerami receptora angiotensyny. Niezalecana. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II) może być stosowana tylko w indywidualnych przypadkach z dokładnym kontrolowaniem funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna. Zwiększone ryzyko wystąpienia angioobrzęku.

Lit. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE możliwe jest odwracalne zwiększenie stężenia litu we krwi i jego działania toksycznego. Jednoczesnego stosowania Triveram® z litem nie zaleca się. Jeśli taka kombinacja jest uzasadniona, konieczny jest regularny kontrola poziomu litu we krwi.

Diuretyki zabezpieczające potas (np. triamteren lub amilorid, eplerenon, spironolakton), sole potasu. Możliwe wystąpienie hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek (addytywny efekt hiperkaliemii). Wskazane leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z preparatem Triveram®. Jeśli jednoczesne przepisanie jest konieczne, należy stosować je ostrożnie z częstym kontrolowaniem potasu i kreatyniny we krwi.

Amlodypina

Dantrolen (infuzja). Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania leków zawierających antagonistów wapnia, w tym Triveram®, pacjentom wrażliwym na złośliwą hipertermię oraz przy leczeniu złośliwej hipertermii.

Atorwastatyna/Amlodypina

Grapefruit lub sok grejpfrutowy. Stosowanie preparatu Triveram®, zawierającego amlodypinę i atorwastatynę, z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym nie jest zalecane. Możliwe zwiększenie biodostępności amlodypiny i odpowiednio wzmocnienie efektu hipotensyjnego. Zwiększenie stężenia atorwastatyny.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Atorwastatyna

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fluconazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny. Zwiększony ryzyko miopatii obserwowano przy stosowaniu erytromycyny jednocześnie ze statynami. Badania wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Amiodaron i werapamil hamują aktywność enzymów cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny. Przy stosowaniu atorwastatyny jednocześnie ze średnimi inhibitorami CYP3A4 należy przepisać Triveram® z niższą maksymalną dawką atorwastatyny. Zalecany jest kliniczny monitoring po rozpoczęciu leczenia i po skorygowaniu dawki inhibitora.

Induktory systemu cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami systemu cytochromu P450 3A (efawirenz, ryfampicyna, ziele świętojańskie) może prowadzić do obniżenia stężenia atorwastatyny w osoczu.

Digoksyna. Wielokrotne przyjmowanie digoksyny w połączeniu z 10 mg atorwastatyny wiązało się z nieznacznym wzrostem stężenia równowagowego digoksyny we krwi. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być pod odpowiednim nadzorem.

Ezetymib. Stosowanie ezetymibu jako monoterapii wiąże się z rozwojem niepożądanych zjawisk ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny w składzie preparatu Triveram® ryzyko rozwoju tych zjawisk wzrasta. Zalecany jest kliniczny monitoring.

Kwas fusydowy. Przy jednoczesnym stosowaniu systemowym kwasu fusydowego ze statynami może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią) przy stosowaniu tej kombinacji leków.

Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać przyjmowanie preparatu Triveram®.

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrowego. Stosowanie fibratów jako monoterapii może wiązać się z rozwojem niepożądanych zjawisk ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych zjawisk wzrasta. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy przepisać Triveram® z minimalną możliwą dawką atorwastatyny.

Inhibitory białek transportujących. Inhibitory białek transportujących (np. cyklosporyna, letermovir) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania, zalecane jest zmniejszenie dawki i kliniczny monitoring. Triveram® nie jest zalecany jednoczesnie z letermovirem i cyklosporyną.

Warfaryna. Przy stosowaniu doustnych antykoagulantów konieczna jest kontrola czasu protrombinowego przed rozpoczęciem leczenia preparatem Triveram®, kontynuować monitorowanie na początku leczenia i przy zmianie dawki atorwastatyny w składzie preparatu Triveram® w celu wykrycia jakichkolwiek zaburzeń. Po potwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego kontrolę można prowadzić zgodnie z zazwyczaj zalecanymi odstępami przy stosowaniu doustnych antykoagulantów. Leczenie atorwastatyną nie wiązało się z przypadkami krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali antykoagulantów.

Perindopryl

Leki obniżające poziom glukozy (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE może prowadzić do wzmocnienia efektu obniżającego poziom glukozy z ryzykiem rozwoju hipoglikemii. Najczęściej może to wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia i u pacjentów z niewydolnością nerek. Konieczna jest kontrola glikemii przez pierwszy miesiąc leczenia.

Baklofen. Wzmacnia efekt hipotensyjny. Konieczna jest kontrola ciśnienia tętniczego, w razie potrzeby korekta dawki.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) (w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dzień). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z NSAID (takimi jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 i nieselektywne NSAID) może prowadzić do osłabienia efektu hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID nasila ryzyko pogorszenia funkcji nerek, w tym ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z ustalonym zaburzeniem funkcji nerek. Kombinację Triveram® i NSAID należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom starszym. Konieczne jest przywrócenie równowagi wodnej i kontrola funkcji nerek po rozpoczęciu leczenia kombinowanego i w trakcie leczenia.

Amlodypina

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub średnimi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, pochodne przeciwgrzybicze imidazolu i triazolu, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może spowodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Objawy kliniczne mogą być bardziej wyraźne u pacjentów starszych. Konieczny jest kliniczny monitoring i korekta dawki. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w połączeniu z amlodypiną. Zalecane jest staranne obserwowanie.

Induktory CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 (w szczególności z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, preparaty ziele świętojańskie (Hypericum perforatum)) należy kontrolować ciśnienie tętnicze i korygować dawkę.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Atorwastatyna

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolchicyny wystąpiły przypadki miopatii. Przepisywać ostrożnie.

Kolestypol. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi było niższe (około 25%) przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestyplolu. Efekt lipidowy tej kombinacji przekraczał efekt, który daje przyjmowanie każdego z tych leków oddzielnie.

Daptomycyna. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiedni kliniczny monitoring (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Doustne środki antykoncepcyjne. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretynedronu i etynylowy estradiolu we krwi.

Perindopryl

Sympatomimetyki. Sympatomimetyki mogą osłabiać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Antydepresanty trójcykliczne/środki przeciwpsychotyczne/narkotyki. Jednoczesne stosowanie niektórych narkotyków, antydepresantów trójcyklicznych lub środków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Złoto. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i zastrzyków złota (sód aurotiomalat) może spowodować reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (gorączki), nudności, wymioty i hipotensja).

Amlodypina

Digoksyna, atorwastatyna i warfaryna. Amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny i warfaryny.

Takrolimus. Ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Przy współczesnym stosowaniu z amlodypiną konieczne jest kontrolowanie poziomu takrolimusu we krwi i w razie potrzeby korekta jego dawki.

Inhibitory mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR). Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać stężenie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny nie były prowadzone. U pacjentów po przeszczepie nerki obserwowano wahania stężenia cyklosporyny z podwyższeniem średnio o 0% – 40%. U pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Amlodypina/perindopryl

Środki hipotensyjne i rozszerzające naczynia. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć efekt hipotensyjny preparatu Triveram®. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi rozszerzaczami naczyń może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę atorwastatyny przy ich jednoczesnym stosowaniu.

• Tipranawir 500 mg BID/rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od 14. do 21. dnia) z atorwastatyną 40 mg w pierwszym dniu, 10 mg w 20. dniu – AUC&9,4. Telaprewir 750 mg co 8 godzin, 10 dni z atorwastatyną 20 mg, QD – AUC& 7,9. Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dzień, dawka stała z atorwastatyną 10 mg, QD, przez 28 dni – AUC& 8,7. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie z atorwastatyną, nie przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zalecany jest kliniczny monitoring#.

• Lopinawir 400 mg BID/rytonawir 100 mg BID, 14 dni z atorwastatyną 20 mg, QD, przez 4 dni – AUC& 5,9. Klaritromycyna 500 mg BID, 9 dni z atorwastatyną 80 mg, QD, przez 8 dni – AUC& 4,5. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie z atorwastatyną, zalecane są niższe dawki utrzymania atorwastatyny. Przy dawce atorwastatyny przekraczającej 20 mg zalecany jest kliniczny monitoring#.

• Sakwinawir 400 mg BID/rytonawir (300 mg BID od 5-7 dnia, zwiększono do 400 mg BID w 8. dniu), dni 4-18, 30 minut po przyjęciu atorwastatyny 40 mg, QD, przez 4 dni – AUC& 3,9. Darunawir 300 mg BID/rytonawir 100 mg BID, 9 dni z atorwastatyną 10 mg, QD, przez 4 dni – AUC& 3,4. Itraconazol 200 mg QD, 4 dni z atorwastatyną 40 mg, QD – AUC& 3,3. Fosamprynawir 700 mg BID/rytonawir 100 mg BID, 14 dni z atorwastatyną 10 mg, QD, przez 4 dni – AUC& 2,5. Fosamprynawir 1400 mg BID, 14 dni z atorwastatyną 10 mg, QD, przez 4 dni – AUC& 2,3. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie z atorwastatyną, zalecane są niższe dawki utrzymania atorwastatyny. Przy dawce atorwastatyny przekraczającej 40 mg zalecany jest kliniczny monitoring#.

• Letermowir 480 mg QD, 10 dni z atorwastatyną 20 mg, QD – AUC& 3,29. Dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania z lekami zawierającymi letermowir.

• Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni z atorwastatyną 10 mg, QD, przez 28 dni – AUC& 1,74. Nie wymaga specjalnych zaleceń.

• Sok grejpfrutowy 240 ml QD* z atorwastatyną 40 mg, QD – AUC& 1,37. Jednoczesne spożycie dużej ilości soku grejpfrutowego i atorwastatyny nie jest zalecane#.

• Dyltiazem 240 mg QD, 28 dni z atorwastatyną 40 mg, QD – AUC& 1,51. Po rozpoczęciu lub po skorygowaniu dawki dyltiazemu zalecany jest odpowiedni kliniczny monitoring#.

• Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni z atorwastatyną 10 mg, QD – AUC& 1,33. Zalecane są niższe maksymalne dawki i kliniczny monitoring#.

• Amlodypina 10 mg, QD z atorwastatyną 80 mg, QD – AUC& 1,18. Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie z atorwastatyną 10 mg, QD, przez 2 tygodnie – AUC& 1. Kolestypol 10 g, BID, 24 tygodnie z atorwastatyną 40 mg, QD, przez 8 tygodni – AUC& 0,74**. Suspenzja przeciwwąsowa tlenku magnezu i tlenku glinu, 30 ml QID, 17 dni z atorwastatyną 10 mg, QD, przez 15 dni – AUC& 0,66. Efawirenz 600 mg QD, 14 dni z atorwastatyną 10 mg przez 3 dni – AUC& 0,59. Nie wymaga specjalnych zaleceń.

• Ryfampicyna 600 mg QD, 7 dni, jednoczesne przyjmowanie z atorwastatyną 40 mg QD – AUC& 1,12. Ryfampicyna 600 mg QD, 5 dni (odroczone przyjmowanie) z atorwastatyną 40 mg QD – AUC& 0,20. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, jednoczesne przyjmowanie tych leków zaleca się z klinicznym monitorowaniem.

• Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni z atorwastatyną 40 mg QD – AUC& 1,35. Fenofibrat 160 mg QD, 7 dni z atorwastatyną 40 mg QD – AUC& 1,03. Zalecane są niższe dawki początkowe i kliniczny monitoring.

• Boceprevir 800 mg TID, 7 dni z atorwastatyną 40 mg QD – AUC& 2,3. Zalecane są niższe dawki początkowe i kliniczny monitoring stanu tych pacjentów. Dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania bocepreviru.

• Glekaprevir 400 mg QD/pibrentasvir 120 mg QD, 7 dni z atorwastatyną 10 mg QD przez 7 dni – AUC& 8,3. Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi glekaprevir lub pibrentasvir jest przeciwwskazane.

• Elbasvir 50 mg QD/grazoprevir 200 mg QD, 13 dni z atorwastatyną 10 mg QD – AUC& 1,95. Dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania z lekami zawierającymi elbasvir lub grazoprevir.

QD – raz dziennie, QD – dawka pojedyncza, BID – dwa razy dziennie, QID – cztery razy dziennie, TID – trzy razy dziennie.

& Stosunek AUC.

Zobacz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

* Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4 i mogących zwiększyć stężenie leku w osoczu metabolizowanego przez CYP3A4. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego prowadzi również do zmniejszenia AUC o 20,4% dla aktywnego metabolitu orto-hydroksy. Duże ilości soku grejpfrutowego (więcej niż 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały AUC atorwastatyny 2,5-krotnie i AUC aktywnych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (atorwastatyny i metabolitów) 1,3-krotnie.

** Stosunek na podstawie jednej próbki pobranej 8–16 godzin po przyjęciu dawki leku.

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków przy ich jednoczesnym stosowaniu.

• Atorwastatyna 80 mg, QD, przez 10 dni z digoksyną 0,25 mg, QD, 20 dni – AUC& 1,15. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być pod odpowiednim nadzorem.
• Atorwastatyna 40 mg, QD, przez 22 dni z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi QD, 2 miesiące (noretynedron 1 mg i etynylowy estradiol 35 µg) – AUC& 1,28 i 1,19. Atorwastatyna 80 mg, QD, przez 15 dni z fenazonem*, 600 mg, QD – AUC& 1,03. Atorwastatyna 10 mg, QD z tipranawirem 500 mg, BID/rytonawirem 200 mg BID, 7 dni – AUC& 1,08. Atorwastatyna 10 mg, QD, przez 4 dni z fosamprynawirem 1400 mg, BID, 14 dni – AUC& 0,73. Atorwastatyna 10 mg, QD, przez 4 dni z fosamprynawirem 700 mg BID/rytonawirem 100 mg BID, 14 dni – AUC& 0,99. Nie wymaga specjalnych zaleceń.

& Stosunek AUC.

* Jednoczesne wielokrotne stosowanie atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub miało nieznaczny wpływ na klirens fenazonu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Niewydolność wątroby. Ponieważ preparat zawiera atorwastatynę, należy okresowo kontrolować parametry funkcji wątroby. W przypadku wystąpienia objawów zaburzeń funkcji wątroby należy przeprowadzić badania wątrobowe. W przypadku podwyższenia aktywności aminotransferaz konieczne jest kliniczne monitorowanie do czasu normalizacji wyników. Jeśli stężenia aminotransferaz są ponad trzykrotnie wyższe od górnej granicy normy (GGN), zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny poprzez stosowanie leków jednoskładnikowych lub przerwanie jej stosowania. Preparat Triveram® należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem chorób wątroby.

W przypadku rozwoju żółtaczki lub podwyższenia enzymów wątrobowych należy przerwać stosowanie Triveram® i uzyskać odpowiednią pomoc medyczną.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby okres półtrwania amlodypiny wydłuża się, a wartość AUC wzrasta; zaleceń dotyczących dawkowania nie ustalono. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, którzy otrzymują Triveram®, powinni być poddawani starannemu nadzorowi.

Z uwagi na działanie atorwastatyny, perindoprylu i amlodypiny stosowanie preparatu Triveram® jest przeciwwskazane w przypadku chorób wątroby w fazie aktywnej lub trwałego podwyższenia aminotransferaz osocza nieznanego pochodzenia, które przekraczają trzykrotnie GGN. Triveram® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby oraz u osób nadużywających alkoholu i/lub z wywiadem zaburzeń funkcji wątroby. W razie potrzeby korekty dawki należy dobrać dawki poszczególnych składników.

Działanie na mięśnie szkieletowe. Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować ból mięśni, mięsienie (miozit) i miopatię, które mogą postępować do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrożonego dla życia, charakteryzującego się znacznym podwyższeniem stężenia kreatynokinazy (CK) (> 10 razy w stosunku do GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.

Zarejestrowano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunomedowanej martwiczej miopatii (IMNM) podczas lub po leczeniu niektórymi statynami. IMNM charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kreatynokinazy w surowicy, które utrzymuje się pomimo odstawienia leczenia statynami, pozytywnym wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA oraz poprawą stanu pod wpływem leczenia immunosupresyjnego.

Oznaczenie stężenia kreatynokinazy (CK). Jeśli stężenia CK są znacząco podwyższone na początku leczenia (> 5 razy w stosunku do GGN), należy ponownie sprawdzić te wartości po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem: atorwastatynę należy ostrożnie przepisywać pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć stężenie CK w następujących przypadkach: niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy, wywiad (indywidualny lub dziedziczny) zaburzeń mięśni, poprzedni wywiad toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie, wywiad choroby wątroby i/lub nadużywania alkoholu, wiek powyżej 70 lat (niezbędność oznaczenia CK należy rozważyć w obecności innych czynników ryzyka rozwoju rabdomiolizy); warunki, w których może wystąpić podwyższenie stężenia w osoczu, takie jak interakcje i szczególne populacje, w tym podpopulacje genetyczne. Należy ocenić ryzyko leczenia w stosunku do możliwej korzyści, zaleca się również kliniczne monitorowanie.

Jeśli stężenie CK jest znacznie podwyższone (> 5 razy w stosunku do GGN), leczenie nie powinno być rozpoczynane.

Podczas leczenia: pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia następujących objawów: ból mięśni, skurcze lub osłabienie – szczególnie, jeśli towarzyszą im niedomagania i gorączka. Jeśli takie objawy wystąpią podczas leczenia preparatem Triveram®, należy sprawdzić stężenie CK. W przypadku jego znacznego podwyższenia (> 5 razy w stosunku do GGN) leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie lub powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli stężenie CK ≤ 5 × GGN, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli objawy ustąpią i stężenie CK wróci do normy, należy rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub inną statyną w najniższej dawce oraz staranne monitorowanie stanu pacjenta. Leczenie preparatem Triveram® należy natychmiast przerwać w przypadku klinicznie istotnego podwyższenia stężenia CK (> 10 × GGN) lub rozpoznania rabdomiolizy lub podejrzenia jej wystąpienia.

Leczenie współistniejące innymi lekami. Ze względu na obecność atorwastatyny w składzie preparatu ryzyko rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu Triveram® z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silnymi inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi (np. cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawirownem, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itraconazolem, pozakonazolem, letermowirem oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirowem, lopinawirowem, atazanawirowem, indynawirowem, darunawirowem, tipranawirowem/rytonawirowem). Ryzyko miopatii zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby C (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy zastosować alternatywne (bez interakcji) leczenie.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania preparatu Triveram® u pacjentów, którzy przyjmują daptomycynę, chyba że korzyść z jednoczesnego stosowania przeważa nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować stężenie kreatynokinazy 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddawani starannemu nadzorowi w celu wykrycia jakichkolwiek objawów lub objawów wskazujących na miopatię.

W razie potrzeby jednoczesnego stosowania preparatu Triveram® z powyższym lekami należy starannie rozważyć korzyść i ryzyko współistniejącego leczenia. Przy stosowaniu leków, które zwiększają stężenie atorwastatyny we krwi, zaleca się niższą dawkę atorwastatyny, warto rozważyć stosowanie leków jednoskładnikowych. W przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny oraz staranne monitorowanie stanu pacjentów.

Ze względu na obecność atorwastatyny w składzie preparatu niemożliwe jest jednoczesne stosowanie z kwasem fuzydowym działającym ogólnie i przez 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. W razie potrzeby stosowania kwasu fuzydowego w sposób ogólny leczenie statynami należy przerwać na cały okres stosowania kwasu fuzydowego. Przy jednoczesnym stosowaniu powyższych substancji zarejestrowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne). Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni. Leczenie statynami można wznowić 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fuzydowym. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fuzydowego (np. ciężkie infekcje), konieczność jednoczesnego stosowania preparatu Triveram® i kwasu fuzydowego należy rozważyć indywidualnie i pod starannym nadzorem lekarza.

Miażdżyca (miastenia gravis), miażdżyca oczna: w pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miażdżycę oczną (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie preparatu Triveram®. Donoszono o nawrotach przy ponownym stosowaniu tej samej lub innej statyny.

Choroba śródmiąższowa płuc (CSP). Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia) zarejestrowano wyjątkowe przypadki CSP. Objawami tego stanu mogą być duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się rozwój CSP, należy przerwać leczenie preparatem Triveram®.

Cukrzyca. Statyny mogą podnosić stężenie glukozy we krwi, co u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości może prowadzić do hiperglikemii. Wskazane jest stosowanie ogólnie przyjętych zaleceń dotyczących leczenia pacjentów z cukrzycą. Ryzyko to jest mniej istotne w porównaniu z korzyścią z leczenia (tj. zmniejszeniem ryzyka chorób naczyniowych), dlatego nie powinno być przyczyną przerwania leczenia preparatem Triveram®. Podczas leczenia preparatem Triveram® należy kontrolować stan kliniczny i parametry biochemiczne pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. U pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, należy starannie kontrolować poziom glikemii w pierwszym miesiącu leczenia lekami zawierającymi inhibitory ACE, w tym Triveram®.

Niewydolność serca. Triveram® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca. Leki zawierające blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca zastoinową, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i śmierci w przyszłości.

Hipotensja. Inhibitory ACE, w tym perindopryl, mogą powodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego. Hipotensja objawowa występuje rzadko u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemia, u osób przyjmujących diuretyki, stosujących dietę ograniczającą ilość soli, u pacjentów na dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami oraz u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny. Hipotensja objawowa jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z objawową niewydolnością serca, z współistniejącą niewydolnością nerek lub bez niej. Wystąpienie hipotensji objawowej jest najbardziej prawdopodobne u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Pacjentom z zwiększonym ryzykiem rozwoju hipotensji objawowej na początku terapii i na etapie doboru dawki należy pozostawać pod nadzorem lekarza. Te ostrzeżenia dotyczą również pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może spowodować wystąpienie zawału mięśnia sercowego lub udaru.

W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjentowi należy nadać pozycję poziomą i, jeśli konieczne, podać wewnątrznie roztwór izotoniczny chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania preparatu po przywróceniu objętości krwi i podniesieniu ciśnienia tętniczego. U pacjentów z niewydolnością serca zastoinowej z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym perindopryl może spowodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Taki efekt jest oczekiwany i zazwyczaj nie wymaga przerwania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, możliwe jest zmniejszenie dawki lub odstawienie leku.

Stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej. Podobnie jak inne leki zawierające inhibitory ACE, w tym perindopryl, Triveram® należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stenozą zastawki mitralnej lub istotną stenozą aortalną niskiego stopnia. Stosowanie preparatu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zwężeniem odpływu z lewej komory.

Przeszczepienie nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu perindoprylu argininy u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce.

Nadciśnienie nerek naczyniowych. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki podczas leczenia inhibitorami ACE zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Obniżenie funkcji nerek może towarzyszyć jedynie nieznacznym zmianom stężenia kreatyniny we krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerki.

Zaburzenia funkcji nerek. Przepisanie preparatu Triveram® jest możliwe pacjentom z klirem kreatyniny ≥ 60 ml/min, ale ten preparat nie nadaje się pacjentom z klirem kreatyniny <60 ml/min (umiarkowane lub ciężkie zaburzenie funkcji nerek). Takim pacjentom zaleca się dobór dawki przy użyciu leków jednoskładnikowych. Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek zaleca się monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny we krwi.

U pacjentów z objawową niewydolnością serca hipotensja na początku leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w niektórych przypadkach – z rozwojem ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerki lub zwężeniem tętnicy jedynego nerki przy stosowaniu inhibitorów ACE obserwowano wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, które zazwyczaj wracały do normy po przerwaniu terapii. Jest to najbardziej prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku współistniejącego nadciśnienia nerek naczyniowych ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek wzrasta. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób nerek naczyniowych, rozwijało się nieznaczne, przejściowe podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu perindoprylu i diuretyków. Jest to bardziej prawdopodobne u pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek. Może być konieczna korekta dawki i/lub przerwanie przyjmowania diuretyków i/lub preparatu Triveram®. Amlodypinę można stosować u pacjentów z niewydolnością nerek w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny we krwi nie korelują ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy. Efekt stosowania kombinowanego preparatu Triveram® u pacjentów z niewydolnością nerek nie został ustalony. Dawki preparatu Triveram® powinny odpowiadać dawkom oddzielnych leków jednoskładnikowych.

Pacjenci na dializie. U pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepływowych membran poliakrylowych i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE obserwowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. Należy stosować inne typy membran dializacyjnych lub inną klasę leków przeciwnadciśnieniowych.

Wzmożona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy. Przy stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano pojedyncze przypadki rozwoju obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, więzadeł głosowych i/lub krtani. Może to wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia. Należy natychmiast przerwać przyjmowanie preparatu Triveram® i zapewnić odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadkach, gdy obrzęk obejmuje jedynie twarz i wargi, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia. Możliwe jest zastosowanie leków przeciwhistaminowych w celu złagodzenia objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może prowadzić do śmierci. W przypadkach, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, więzadła głosowe lub krtanię, co może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe leczenie ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod opieką medyczną do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. Pacjenci z wywiadem obrzęku naczynioruchowego, który nie jest związany z terapią inhibitorami ACE, mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas przyjmowania preparatu Triveram®. Donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami i bez nich). Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyn, saxagliptyn, sitagliptyn, vildagliptyn) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i gliptynami (np. linagliptyn, saxagliptyn, sitagliptyn, vildagliptyn) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania aferezy LDL z siarczanem dekstranu mogą wystąpić grożące życiu reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając terapię inhibitorami ACE przed każdą aferezą.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej. U pacjentów przyjmujących leki zawierające inhibitory ACE, w tym Triveram®, podczas terapii desensybilizującej (np. jadem owadów błonkowych) mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć dzięki tymczasowemu odstawieniu inhibitorów ACE, ale mogą one ponownie wystąpić przy nieostrożnym ponownym przeprowadzeniu prób prowokacyjnych.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zarejestrowano przypadki neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z normalną funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Z nadzwyczajną ostrożnością Triveram® należy stosować pacjentom z kolagenozami, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem oraz pacjentom z kombinacją tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich chorób zakaźnych, w kilku przypadkach – opornych na intensywną antybiotykoterapię. Jeśli tacy pacjenci przyjmują Triveram®, należy okresowo kontrolować liczbę leukocytów we krwi, a także poinstruować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich objawów infekcji (takich jak ból gardła, gorączka).

Czynnik rasowy. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów czarnoskórych niż u pacjentów innych ras. Triveram®, którego składnikiem jest inhibitor ACE perindopryl, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u osób czarnoskórych niż u osób innych ras, co prawdopodobnie wyjaśnia niski poziom reniny we krwi u tych pacjentów.

Kaszel. Donoszono o wystąpieniu kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez inhibitory ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu u pacjentów przyjmujących Triveram®.

Zabiegi chirurgiczne/ znieczulenie. Jeśli pacjentowi planuje się zabieg chirurgiczny lub znieczulenie środkami powodującymi hipotensję tętniczą, Triveram® może blokować tworzenie się angiotensyny II po kompensacyjnym uwalnianiu reniny. Leczenie preparatem należy przerwać dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeśli hipotensja już wystąpiła i jest wynikiem powyższego, korekta możliwa jest poprzez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Hiperkaliemia. W trakcie przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, możliwe jest podwyższenie stężenia potasu we krwi; inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z normalną funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj nieznaczny. Do czynników ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą: niewydolność nerek lub obniżona funkcja nerek, wiek >70 lat, cukrzyca, choroby współistniejące, tj. odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna, jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków wpływających na podwyższenie stężenia potasu we krwi (np. heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol) i szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny. Stosowanie suplementów diety i substytutów soli zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas może prowadzić do znacznego podwyższenia stężenia potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie ciężkich, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny, a także starannie monitorować stężenie potasu we krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie tych środków z preparatem Triveram® jest wskazane, należy je stosować z ostrożnością i często kontrolować stężenie potasu we krwi.

Kombinacje z litem. Jednoczesne przyjmowanie litu i leków zawierających perindopryl, w tym Triveram®, nie jest zalecane.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Takim pacjentom nie zaleca się stosowania tego preparatu.

Składniki pomocnicze. Ze względu na obecność laktozy monohydratu w składzie preparatu pacjentom z rzadką wrodzoną niedostatecznością genetyczną galaktozy, niechęcią do glukozy-galaktozy lub ogólnym niedoborem laktozy nie należy stosować Triveram®.

Stężenie sodu. Jedna tabletka preparatu Triveram® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Preparat Triveram® jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i w okresie karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia preparatem Triveram® powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Triveram® może powodować zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, zatem zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami może być zaburzona u pacjentów przyjmujących preparat. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Do stosowania doustnego. Lek stosuje się w dawce jednej tabletki raz dziennie rano przed posiłkiem.

Stałe połączenie nie jest przeznaczone do terapii wstępowej.

W razie potrzeby korekty dawki należy dobrać dawki poszczególnych składników.

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami

U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe do leczenia zapalenia wątroby typu C – elbaswir/grazoprewir lub letermowir do zapobiegania infekcji cytomegalowirusowej – jednoczesne z lekiem Triveram®, dawka atorwastatyny w tym ostatnim nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Stosowanie leku Triveram® nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermowir jednoczesnie z cyklosporyną.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Lek Triveram® można przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny ≥ 60 ml/min, ale nie nadaje się on do stosowania u pacjentów z klirem kreatyniny < 60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobrać dawkę każdego ze składników leku.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym lek Triveram® należy przepisać z uwzględnieniem wskaźników funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Lek Triveram® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Lek Triveram® jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby w fazie aktywnej.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Triveram® u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Brak danych. Dlatego nie zaleca się stosowania leku dzieciom i młodzieży (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Triveram®.

Atorwastatyna

Objawy i leczenie. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe oraz odpowiednie działania wspierające. Należy wykonać testy wątrobowe i kontrolować poziom CK we krwi. Ze względu na intensywne wiązanie atorwastatyny z białkami osocza krwi, nie przewiduje się, że dializa krwi znacznie zwiększy klirens atorwastatyny.

Perindopryl

Objawy. Objawami przedawkowania dowolnych IKA są: hipotensja tętnicza, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hipwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój, kaszel.

Leczenie. Zaleca się dożylne podawanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjentowi należy nadać pozycję poziomą z podniesionymi kończynami dolnymi. Jeśli to możliwe, należy podać angiotensynę II i/lub dożylne katecholaminy. Perindopryl jest usuwany z organizmu za pomocą hemodializy. W przypadku wystąpienia opornej bradykardii wskazane jest stosowanie sztucznego stymulatora serca. Należy kontrolować podstawowe wskaźniki czynności życiowych, poziom elektrolitów i kreatyniny we krwi.

Amlodypina

Dane dotyczące przedawkowania amlodypiny są ograniczone.

Objawy. Znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierną wazodilatację obwodową i odruchową tachykardię. Opisywano wyraźną, długotrwałą hipotensję ogólnoustrojową i szok z końcowym skutkiem śmiertelnym.

Rzadko opisywano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po podaniu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie. Klinicznie wyrażona hipotensja wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, kontroli czynności serca i czynności oddechowej, nadania choremu pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi, monitorowania objętości krwi krążącej i diurezy. Podanie wazokontryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i normalizacji ciśnienia tętniczego (jeśli nie ma przeciwwskazań). Dożylne podawanie glukonianu wapnia może pomóc w wyeliminowaniu skutków blokady kanałów wapniowych. Wskazane może być przemywanie żołądka i zastosowanie węgla aktywowanego. Amlodypina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami krwi, hemodializa uznawana jest za nieskuteczną.

Efekty uboczne.

Najczęściej przy stosowaniu oddzielnie atorvastatyny, perindoprylu i amlodypiny zgłaszano następujące efekty uboczne: rinit, nadwrażliwość, hiperglikemia, ból głowy, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka, zmiana rytmu wypróżnień, ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, obrzęk kostki, ból pleców, zaburzenia funkcji wątroby, podwyższenie poziomu kreatynokinazy we krwi, senność, zawroty głowy, kołatanie serca, uderzenia gorąca, ból brzucha, obrzęki, zmęczenie, parestezje, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie, szumy w uszach, zawroty głowy, hipotensja, kaszel, duszność, wymioty, zaburzenia smaku (dysgeuzja), wysypka, świąd, astenia.

Podczas leczenia atorwastatyną, perindoprylem lub amlodypinem obserwowano poniższe efekty uboczne, które sklasyfikowano według klas układów narządów MedDRA i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (> 1/1000 do < 1/100); nieczęsto (> 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często – rinit; rzadko – katar.

Z układu krwi i układu limfatycznego: rzadko* – eozynofilia; nieczęsto – trombocytopenia; bardzo rzadko – leukopenia/neutropenia, agranulocytoza lub pancytopenia, anemia hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6PDH.

Z układu immunologicznego: często – nadwrażliwość; bardzo rzadko – ostra reakcja anafilaktyczna.

Z metabolizmu i zaburzeń odżywiania: często – hiperglikemia; rzadko – hipoglikemia, brak apetytu; rzadko* – hiponatremia, hiperkaliemia, ustępująca po zakończeniu terapii.

Z układu endokrynnego: nieczęsto – zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSHAD).

Z zaburzeń psychicznych: rzadko – bezsenność, zaburzenia nastroju (w tym lęk), zaburzenia snu, depresja, koszmary; nieczęsto – dezorientacja.

Z układu nerwowego: często – senność, zawroty głowy, ból głowy, dysgeuzja (zaburzenia smaku), parestezje; rzadko – drżenie, hipestezja, amnezja, omdlenie (syncope); nieczęsto – neuropatia obwodowa; bardzo rzadko – hipertonia, w wyniku nadmiernej hipotensji u pacjentów z wysokim ryzykiem możliwe wystąpienie udaru mózgu; częstość nieznana – zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy), miastenia gravis.

Z narządów wzroku: często – zaburzenia wzroku, podwójne widzenie; rzadko – zamazane widzenie; częstość nieznana – miastenia oczna.

Z narządów słuchu i układu przedsionkowego: często – szumy w uszach, zawroty głowy; bardzo rzadko – utrata słuchu.

Z serca: często – kołatanie serca; rzadko – zaburzenia rytmu (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków); rzadko* – tachykardia; bardzo rzadko – zawał mięśnia sercowego na tle nadmiernej hipotensji u pacjentów z wysokim ryzykiem, dławica piersiowa.

Z układu naczyniowego: często – hipotensja (oraz objawy związane z hipotensją), uderzenia gorąca; zapalenie naczyń (rzadko – atorwastatyna, rzadko* – perindopryl, bardzo rzadko – amlodypina); częstość nieznana – zjawisko Raynauda.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, kaszel, duszność; rzadko – skurcz oskrzeli; bardzo rzadko – zapalenie płuc eozynofilowe.

Z układu pokarmowego: często – nudności, wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, niestrawność, biegunka, zaparcia, zmiana rytmu wypróżnień, wzdęcia; rzadko – suchość w ustach, zapalenie trzustki, odbijanie; bardzo rzadko – zapalenie żołądka, nadżeranie dziąseł.

Z układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – zapalenie wątroby cytolityczne lub cholestiatyczne; nieczęsto – zastój żółci; bardzo rzadko – żółtaczka, niewydolność wątroby.

Z skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, świąd; rzadko – pokrzywka, purpura, przebarwienia skóry, hiperhidroza, egzantema, łysienie, obrzęk naczynioruchowy; rzadko* – pemfigoid; nieczęsto – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, zespół wielopostaciowy, reakcja typu likenowida wywołana lekiem; nieczęsto* – nasilenie objawów łuszczycy; bardzo rzadko – zapalenie skóry z odluszczeniem; reakcje fotouczulenia (rzadko* – perindopryl, bardzo rzadko – amlodypina).

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – obrzęk stawów, obrzęk kostki, ból kończyn, ból stawów, skurcze mięśni, ból mięśni, ból pleców; rzadko – ból szyi, zmęczenie mięśni; nieczęsto – miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, pęknięcie mięśnia, tendynopatia, czasem komplikowana pęknięciem; bardzo rzadko – zespół typu toczeń; częstość nieznana – immunomediana miopatia martwicza.

Z układu moczowego: rzadko – zaburzenia oddawania moczu, nikturia, polakiuria, niewydolność nerek; nieczęsto – anuria/oliguria*, ostra niewydolność nerek.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia erekcji, ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często – obrzęki; często – astenia, zmęczenie; rzadko – ból w klatce piersiowej, ból, niedobór samopoczucia, obrzęki obwodowe, gorączka.

Wyniki badań laboratoryjnych: często – odchylenia biochemicznych parametrów funkcji wątroby od normy, wzrost poziomu kreatynokinazy we krwi; rzadko* – podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi; rzadko – przyrost masy ciała, obecność leukocytów w moczu, spadek masy ciała; nieczęsto – wzrost aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi; bardzo rzadko – spadek poziomu hemoglobiny i hematokrytu.

Zranienia, zatrucia i komplikacje związane z procedurami: rzadko* – upadki.

*Częstość ustalono na podstawie danych z badań klinicznych dotyczących niepożądanych zdarzeń wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, zgłaszano podwyższenie aktywności transaminaz we krwi u pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Te zaburzenia były zazwyczaj łagodne, odwracalne i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie (ponad 3-krotnie od GPN) aktywności transaminaz we krwi występowało u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. U wszystkich pacjentów podwyższenie to było zależne od dawki i odwracalne.

Na podstawie danych z badań klinicznych, przy stosowaniu atorwastatyny, tak jak innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u 2,5% pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu kreatynokinazy (KK) we krwi ponad 3-krotnie od GPN. Podwyższenie poziomu KK ponad 10-krotnie od GPN obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych atorwastatyną.

Przy stosowaniu niektórych statyn zgłaszano występowanie takich niepożądanych zjawisk: zaburzenia seksualne, depresja, rzadkie przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leku, cukrzyca (częstość zależała od obecności lub braku czynników ryzyka: poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższenie poziomu trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zgłaszanie podejrzeń efektów ubocznych. Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzeń efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania. Kontener należy przechowywać szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30 tabletek w kontenerze na tabletki; po 1 lub po 3 kontenery na tabletki w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Laboratoires Servier Industrie, Francja/Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francja/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Producent.

Servier (Ireland) Industries Ltd, Irlandia/Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlandia/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Wnioskodawca.

LES LABORATOIRES SERVIER, Francja/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francja/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.