ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg (TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg (TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg (TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg) TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg (TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg) TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg (TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg)

Composizione:

Principi attivi: atorvastatina, perindopril, amlodipina;

TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg: 1 compressa contiene: 10,82 mg di atorvastatina calcica triidrato, corrispondente a 10 mg di atorvastatina; 5 mg di perindopril arginina, corrispondente a 3,40 mg di perindopril, e 6,935 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 5 mg di amlodipina;

TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg: 1 compressa contiene: 21,64 mg di atorvastatina calcica triidrato, corrispondente a 20 mg di atorvastatina; 5 mg di perindopril arginina, corrispondente a 3,40 mg di perindopril, e 6,935 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 5 mg di amlodipina;

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg: 1 compressa contiene: 21,64 mg di atorvastatina calcica triidrato, corrispondente a 20 mg di atorvastatina; 10 mg di perindopril arginina, corrispondente a 6,79 mg di perindopril, e 6,935 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 5 mg di amlodipina;

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg: 1 compressa contiene: 21,64 mg di atorvastatina calcica triidrato, corrispondente a 20 mg di atorvastatina; 10 mg di perindopril arginina, corrispondente a 6,79 mg di perindopril, e 13,87 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 10 mg di amlodipina;

TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg: 1 compressa contiene: 43,28 mg di atorvastatina calcica triidrato, corrispondente a 40 mg di atorvastatina; 10 mg di perindopril arginina, corrispondente a 6,79 mg di perindopril, e 13,87 mg di amlodipina besilato, corrispondente a 10 mg di amlodipina;

Eccipienti: carbonato di calcio (E170); lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio carbossimetilamido; idrossipropilcellulosa; maltodestrina; magnesio stearato; rivestimento filmogeno: glicerina; ipromellosa; macrogol 6000; magnesio stearato; biossido di titanio (E171); ossido di ferro giallo (E172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

TRIVERAM® 10 mg/5 mg/5 mg: compresse gialle, di forma rotonda, rivestite con film, con impresso «1» su un lato e «» sull'altro.

TRIVERAM® 20 mg/5 mg/5 mg: compresse gialle, di forma rotonda, rivestite con film, con impresso «2» su un lato e «» sull'altro.

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/5 mg: compresse gialle, di forma quadrata, rivestite con film, con impresso «3» su un lato e «» sull'altro.

TRIVERAM® 20 mg/10 mg/10 mg: compresse gialle, di forma ovale, rivestite con film, con impresso «4» su un lato e «» sull'altro.

TRIVERAM® 40 mg/10 mg/10 mg: compresse gialle, di forma ovale, rivestite con film, con impresso «5» su un lato e «» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti regolatori dei lipidi in associazione con altre sostanze; atorvastatina, amlodipina e perindopril. Codice ATC C10BX11.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima che limita la velocità della trasformazione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutarico-coenzima A in mevalonato, precursore degli steroli, compreso il colesterolo. Nel fegato, trigliceridi e colesterolo vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e rilasciati nel plasma sanguigno per il trasporto ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano dalle VLDL e vengono metabolizzate principalmente attraverso l'interazione con recettori ad alta affinità per le LDL (recettori LDL).

Perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (enzima convertitore dell'angiotensina [ECA]) – un inibitore dell'ECA (iECA). L'enzima convertitore, o chinasi, è un'esopeptidasi che trasforma l'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore, e inoltre degrada il vasodilatatore bradichinina in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel sangue, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ECA inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ECA determina anche un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale (con conseguente attivazione del sistema delle prostaglandine). Si ritiene che questo meccanismo spieghi l'effetto antipertensivo degli iECA e sia in parte responsabile di alcuni effetti collaterali di questi farmaci (ad esempio la tosse secca).

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano inibizione dell'attività dell'ECA in vitro.

Amlodipina è un inibitore del flusso degli ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali del calcio di tipo lento, o antagonista del calcio) e blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nelle cellule muscolari lisce del miocardio e dei vasi sanguigni.

Effetti farmacodinamici

Atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e lipoproteine nel plasma inibendo la HMG-CoA reduttasi e, di conseguenza, la biosintesi del colesterolo nel fegato, e aumentando il numero di recettori LDL sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando così l'assorbimento e il catabolismo delle LDL.

L'atorvastatina riduce la formazione delle LDL e il numero di particelle di LDL, determina un aumento marcato e sostenuto dell'attività dei recettori LDL e induce modifiche favorevoli nelle proprietà delle particelle circolanti di LDL. L'atorvastatina riduce efficacemente i livelli di colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote – una popolazione di pazienti che di solito non risponde alla terapia con farmaci ipolipemizzanti.

Perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che ortostatica.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una riduzione della pressione arteriosa. Aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) rimane invariata.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore riducendo il pre- e postcarico.

Amlodipina. L'effetto antipertensivo dell'amlodipina è dovuto al suo effetto diretto di rilassamento sulla muscolatura liscia vascolare. L'amlodipina favorisce la riduzione dell'ischemia miocardica complessiva: dilata le arteriole periferiche, riducendo così la resistenza vascolare periferica totale (postcarico); poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico riduce il consumo energetico del miocardio e il suo fabbisogno di ossigeno; l'amlodipina dilata le arterie coronarie principali e le arteriole sia nelle zone non alterate che in quelle ischemizzate. Ciò aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio in pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Farmacocinetica

In uno studio di interazione tra farmaci condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di atorvastatina 40 mg, amlodipina 10 mg e perindopril arginina 10 mg ha determinato un aumento dell'AUC dell'atorvastatina del 23%, variazione non clinicamente rilevante. È stato osservato un aumento della concentrazione massima del perindopril di circa il 19%, ma la farmacocinetica del perindoprilato, il metabolita attivo, è rimasta invariata. Non sono state osservate differenze significative nella velocità e nel grado di assorbimento dell'amlodipina quando somministrata contemporaneamente ad atorvastatina e perindopril rispetto alla somministrazione dell'amlodipina come monoterapia.

Atorvastatina

Assorbimento

L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; la concentrazione massima nel sangue (Cmax) viene raggiunta entro 1-2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose. La biodisponibilità assoluta è di circa il 12%, mentre la disponibilità sistemica dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio dell'atorvastatina è di circa 381 l. Il legame alle proteine plasmatiche è ≥ 98%.

Biometabolismo

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati orto- e paraidrossilati e altri prodotti della β-ossidazione. Oltre ad altri percorsi metabolici, questi prodotti subiscono successivamente glucuronidazione. In vitro, i metaboliti orto- e paraidrossilati inibiscono la HMG-CoA reduttasi in modo equivalente all'atorvastatina. Il 70% dell'attività circolante inibitoria della HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi.

Eliminazione

L'atorvastatina viene eliminata principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, il farmaco probabilmente non subisce una significativa ricircolazione enteropatica. L'emivita media di eliminazione dell'atorvastatina dal plasma umano è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore, grazie alla presenza di metaboliti attivi.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. La concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi è più elevata negli individui sani anziani rispetto ai pazienti più giovani, ma gli effetti ipolipemizzanti sono del tutto comparabili.

Sesso. La concentrazione di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne differisce da quella negli uomini (nelle donne la Cmax è circa il 20% più alta, mentre l'AUC è circa il 10% più bassa). Questa differenza non ha determinato differenze clinicamente significative nell'effetto del farmaco sui lipidi tra donne e uomini.

Insufficienza renale. Le malattie renali non influiscono sulla concentrazione plasmatica o sull'effetto lipidico dell'atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Insufficienza epatica. La concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi aumenta significativamente (Cmax quasi 16 volte, AUC 11 volte) in pazienti con malattia epatica cronica alcolica (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh).

Perindopril

Assorbimento. Dopo somministrazione, il perindopril viene rapidamente assorbito; la Cmax nel sangue viene raggiunta entro 1 ora. L'emivita è di 1 ora.

Biometabolismo. Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della dose assunta raggiunge la circolazione come metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La Cmax del perindoprilato nel sangue viene raggiunta dopo 3-4 ore. L'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato e ne riduce la biodisponibilità. Il perindopril arginina deve essere assunto prima dei pasti.

Linearità. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel sangue.

Distribuzione. Il volume di distribuzione della frazione non legata del perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima convertitore dell'angiotensina, ed è dose-dipendente.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; l'emivita terminale della frazione non legata è di circa 17 ore. La condizione di equilibrio stazionario nel sangue si raggiunge dopo 4 giorni di trattamento.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. Negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale, l'eliminazione del perindoprilato è rallentata.

Pazienti con compromissione della funzione renale. In caso di insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di insufficienza (clearance della creatinina). Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Pazienti con cirrosi epatica. Il clearance epatico è ridotto della metà, ma la quantità di perindoprilato formato non diminuisce; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione, l'amlodipina viene ben assorbita e raggiunge la Cmax nel sangue dopo 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è del 64-80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

Biometabolismo ed eliminazione. L'emivita terminale dell'amlodipina nel sangue è di circa 35-50 ore, consentendo una somministrazione una volta al giorno. L'amlodipina viene principalmente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi; il 10% viene escreto in forma invariata e il 60% dei metaboliti viene eliminato nelle urine.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione della funzione epatica. I dati clinici disponibili sono limitati. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, con conseguente prolungamento dell'emivita e aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la Cmax plasmatica di amlodipina è simile negli anziani e nei pazienti più giovani. Negli anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, con conseguente aumento dell'AUC e dell'emivita. L'aumento dell'AUC e del tempo di emivita nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio corrisponde alle caratteristiche legate all'età dei pazienti studiati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale e/o della malattia coronarica con ipercolesterolemia primaria o iperlipidemia mista in adulti che richiedono un trattamento con atorvastatina, perindopril e amlodipina alle dosi disponibili nella formulazione a combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), derivati della diidropiridina, statine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Fase attiva di malattia epatica o aumento persistente (superiore a tre volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche di origine sconosciuta.
• Gravidanza, periodo di allattamento. Controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.
• Associazione contemporanea con farmaci antivirali per l'epatite C contenenti glecaprevir/pibrentasvir.
• Grave ipotensione arteriosa.
• Shock (incluso lo shock cardiogeno).
• Ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto.
• Edema angioneurotico (edema di Quincke) associato a precedente terapia con inibitori dell'ACE.
• Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
• Associazione contemporanea con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²).
• Associazione contemporanea con sacubitril/valsartan. Triveram® non deve essere somministrato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.
• Metodi di trattamento extracorporeo che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente.
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento della frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS. Pertanto, la doppia inibizione del RAAS mediante associazione contemporanea di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata. Se un trattamento con doppia associazione di inibitori del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Non sono stati condotti studi di interazione specifici con Triveram®; sono stati effettuati studi separati con atorvastatina, amlodipina e perindopril. I risultati di tali studi sono riportati di seguito.

Farmaci che aumentano il rischio di edema angioneurotico. L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di edema angioneurotico. L'inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. L'inizio del trattamento con perindopril deve avvenire non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.

L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di edema angioneurotico.

Farmaci che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel sangue di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Triveram® può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, tra cui: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all'amiloride. L'associazione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia e pertanto non è raccomandata. Se l'associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente del potassio ematico.

Associazione contemporanea controindicata

Perindopril

Aliskiren. L'associazione contemporanea con Triveram® è controindicata in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGR <60 ml/min/1,73 m²). Aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e malattia cardiovascolare e mortalità.

Metodi di trattamento extracorporeo che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come emodialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad es. membrane di poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi. In caso di necessità, si deve considerare l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Atorvastatina

Glecaprevir/pibrentasvir. L'associazione contemporanea con Triveram® è controindicata a causa del rischio aumentato di miopatia.

Associazione contemporanea non raccomandata

Atorvastatina

Potenti inibitori del CYP3A4. L'atorvastatina è metabolizzata dal sistema del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici OATP1B1 (trasportatore di polipeptidi organici 1B1) e OATP1B3 (trasportatore di polipeptidi organici 1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati dell'OATP1B1. L'atorvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che può limitare l'assorbimento intestinale e il clearance biliare dell'atorvastatina.

L'associazione contemporanea con inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori proteici può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e allo sviluppo di miopatia. Questo rischio può aumentare con l'associazione contemporanea di atorvastatina con altri farmaci che possono causare miopatia (derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe).

I potenti inibitori del CYP3A4 aumentano significativamente la concentrazione di atorvastatina. Si deve evitare l'associazione contemporanea di Triveram® con potenti inibitori del CYP3A4 (come ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali per l'epatite C (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se l'associazione non può essere evitata, si deve utilizzare Triveram® con una dose inferiore di atorvastatina e monitoraggio clinico del paziente.

Perindopril

Aliskiren. In altri pazienti (esclusi quelli con diabete mellito e insufficienza renale, nei quali l'associazione è controindicata), l'associazione contemporanea con Triveram® non è raccomandata.

Terapia combinata con inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina. Non raccomandata. La doppia inibizione (cioè la combinazione di inibitori dell'ACE con antagonisti del recettore dell'angiotensina II) può essere utilizzata solo in singoli casi con controllo rigoroso della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Aumento del rischio di edema angioneurotico.

Litio. L'associazione con inibitori dell'ACE può causare un aumento reversibile della concentrazione ematica di litio e della sua tossicità. L'associazione contemporanea di Triveram® con litio non è raccomandata. Se questa combinazione è giustificata, è necessario un monitoraggio regolare del livello ematico di litio.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad es. triamterene o amiloride, eplerenone, spironolattone), sali di potassio. Possibile sviluppo di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi farmaci non sono raccomandati per l'associazione contemporanea con Triveram®. Se l'associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente del potassio e della creatinina ematica.

Amlodipina

Dantrolene (infusione). A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l'associazione contemporanea di farmaci contenenti antagonisti del calcio, inclusi Triveram®, in pazienti sensibili alla ipertermia maligna e durante il trattamento dell'ipertermia maligna.

Atorvastatina/Amlodipina

Pompelmo o succo di pompelmo. L'assunzione di Triveram®, contenente amlodipina e atorvastatina, con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata. Possibile aumento della biodisponibilità dell'amlodipina e conseguente potenziamento dell'effetto ipotensivo. Aumento della concentrazione di atorvastatina.

Associazione che richiede particolare attenzione

Atorvastatina

Inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione di atorvastatina. Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l'associazione di eritromicina e statine. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra amiodarone o verapamil e atorvastatina. Amiodarone e verapamil inibiscono l'attività degli enzimi del citocromo CYP3A4. L'associazione con atorvastatina può portare ad un aumento delle concentrazioni di atorvastatina. Nell'associazione di atorvastatina con inibitori moderati del CYP3A4, si deve prescrivere Triveram® con una dose massima inferiore di atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico dopo l'inizio del trattamento e dopo ogni aggiustamento della dose dell'inibitore.

Induttori del sistema del citocromo CYP3A4. L'associazione di atorvastatina con induttori del sistema del citocromo P450 3A (efavirenz, rifampicina, iperico) può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Digossina. L'assunzione ripetuta di digossina in associazione con 10 mg di atorvastatina è stata accompagnata da un lieve aumento della concentrazione ematica di digossina a stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio.

Ezetimibe. L'uso di ezetimibe come monoterapia è associato a effetti indesiderati a carico del sistema muscolare, inclusa rabdomiolisi. L'associazione contemporanea di ezetimibe e atorvastatina in Triveram® aumenta il rischio di tali eventi. Si raccomanda un monitoraggio clinico.

Acido fusidico. L'associazione sistemica di acido fusidico con statine può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi esiti letali) con l'associazione di questi farmaci.

Se necessario l'uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l'assunzione di Triveram®.

Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico. L'uso di fibrati come monoterapia può essere accompagnato da effetti indesiderati a carico del sistema muscolare, inclusa rabdomiolisi. L'associazione contemporanea di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina aumenta il rischio di tali eventi. Se non si riesce a evitare l'associazione, si deve prescrivere Triveram® con la dose minima possibile di atorvastatina.

Inibitori dei trasportatori proteici. Gli inibitori dei trasportatori proteici (ad es. ciclosporina, letermovir) possono aumentare la concentrazione di atorvastatina. Se non si riesce a evitare l'associazione, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico. Triveram® non è raccomandato in associazione con letermovir e ciclosporina.

Warfarin. Nell'uso di anticoagulanti cumarinici è necessario monitorare il tempo di protrombina prima dell'inizio del trattamento con Triveram®, continuare il monitoraggio all'inizio del trattamento e con ogni modifica della dose di atorvastatina in Triveram® per rilevare eventuali alterazioni. Dopo la conferma della stabilità del tempo di protrombina, il controllo può essere effettuato secondo gli intervalli raccomandati abituali per gli anticoagulanti cumarinici. Il trattamento con atorvastatina non è stato associato a casi di emorragia o variazioni del tempo di protrombina in pazienti non trattati con anticoagulanti.

Perindopril

Farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali). L'associazione con inibitori dell'ACE può potenziare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Ciò si verifica più frequentemente nelle prime settimane di trattamento e in pazienti con insufficienza renale. È necessario monitorare la glicemia durante il primo mese di trattamento.

Baclofene. Potenzia l'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusa l'acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno). L'associazione di inibitori dell'ACE con FANS (come acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi COX-2 e FANS non selettivi) può portare a un indebolimento dell'effetto antipertensivo. L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, e di aumento del livello ematico di potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'associazione di Triveram® e FANS deve essere prescritta con cautela, specialmente in pazienti anziani. È necessario ristabilire l'equilibrio idrico e monitorare la funzionalità renale dopo l'inizio della terapia combinata e durante il trattamento.

Amlodipina

Inibitori del CYP3A4. L'associazione contemporanea di amlodipina con potenti o moderati inibitori del CYP3A4 (inibitori della proteasi, derivati antimicotici imidazolici e triazolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo della concentrazione di amlodipina. Le manifestazioni cliniche possono essere più marcate in pazienti anziani. È necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose. Esiste un rischio aumentato di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. Si raccomanda un'osservazione attenta.

Induttori del CYP3A4. L'associazione contemporanea con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione ematica di amlodipina. Durante e dopo l'associazione con induttori del CYP3A4 (in particolare con induttori forti del CYP3A4 (ad es. rifampicina, estratti di iperico (Hypericum perforatum)) si deve monitorare la pressione arteriosa e correggere la dose.

Associazione che richiede attenzione

Atorvastatina

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia con l'associazione contemporanea di atorvastatina e colchicina. Si deve prescrivere con cautela.

Colestipolo. La concentrazione ematica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi è risultata inferiore (circa del 25%) con l'associazione contemporanea di atorvastatina e colestipolo. L'effetto lipidico di questa combinazione supera quello ottenuto con ciascun farmaco assunto singolarmente.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l'associazione contemporanea di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina) e daptomicina. Se non si riesce a evitare l'associazione, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Contraccettivi orali. L'associazione contemporanea di atorvastatina e contraccettivi orali aumenta la concentrazione ematica di noretindrone ed etinilestradiolo.

Perindopril

Simpatomimetici. I simpaticomimetici possono attenuare l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici. L'associazione di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o antipsicotici con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Oro. L'associazione di inibitori dell'ACE, inclusi perindopril, con farmaci iniettabili a base di oro (sodio aurotiomalato) può causare reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (sintomi: arrossamento del viso (flush), nausea, vomito e ipotensione).

Amlodipina

Digossina, atorvastatina e warfarin. L'amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina e warfarin.

Tacrolimus. Rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l'associazione contemporanea con amlodipina. Nell'uso concomitante con amlodipina è necessario monitorare i livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, correggere la dose.

Inibitori della mTOR (mechanistic target of rapamycin). Inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L'associazione con inibitori mTOR può aumentare la concentrazione di questi ultimi.

Ciclosporina. Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina. In pazienti sottoposti a trapianto renale è stata osservata una variabilità della concentrazione di ciclosporina con un aumento medio del 0-40%. In pazienti sottoposti a trapianto renale che assumono amlodipina, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose.

Amlodipina/perindopril

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori. L'associazione contemporanea di questi farmaci può aumentare l'effetto ipotensivo di Triveram®. L'associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell'atorvastatina con l'uso contemporaneo.

• Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (dal 14° al 21° giorno) con atorvastatina 40 mg al primo giorno, 10 mg al 20° giorno ˗ AUC&9,4. Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni con atorvastatina 20 mg, QD, per 20 giorni ˗ AUC& 7,9. Ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno, dose costante con atorvastatina 10 mg, QD, per 28 giorni ˗ AUC& 8,7. Se necessario l'uso contemporaneo con atorvastatina, non superare la dose di 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda monitoraggio clinico#.

• Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni con atorvastatina 20 mg, QD, per 4 giorni ˗ AUC& 5,9. Claritromicina 500 mg QD, 9 giorni con atorvastatina 80 mg, QD, per 8 giorni ˗ AUC& 4,5. Se necessario l'uso contemporaneo con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento inferiori di atorvastatina. Con dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda monitoraggio clinico#.

• Saquinavir 400 mg BID/ritonavir (300 mg BID dal 5° al 7° giorno, aumentato a 400 mg BID all'8° giorno), giorni 4-18, 30 minuti dopo l'assunzione di atorvastatina 40 mg, QD, per 4 giorni ˗ AUC& 3,9. Darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 9 giorni con atorvastatina 10 mg, QD, per 4 giorni ˗ AUC& 3,4. Itraconazolo 200 mg QD, 4 giorni con atorvastatina 40 mg, QD ˗ AUC& 3,3. Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni con atorvastatina 10 mg, QD, per 4 giorni ˗ AUC& 2,5. Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni con atorvastatina 10 mg, QD, per 4 giorni ˗ AUC& 2,3. Se necessario l'uso contemporaneo con atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento inferiori di atorvastatina. Con dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda monitoraggio clinico#.

• Letermovir 480 mg QD, 10 giorni con atorvastatina 20 mg, QD ˗ AUC& 3,29. La dose di atorvastatina non deve superare 20 mg al giorno durante l'uso contemporaneo con farmaci contenenti letermovir.

• Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni con atorvastatina 10 mg, QD, per 28 giorni ˗ AUC& 1,74. Non richiede raccomandazioni specifiche.

• Succo di pompelmo 240 ml QD* con atorvastatina 40 mg, QD ˗ AUC& 1,37. Non si raccomanda il consumo contemporaneo di grandi quantità di succo di pompelmo con atorvastatina#.

• Diltiazem 240 mg QD, 28 giorni con atorvastatina 40 mg, QD ˗ AUC& 1,51. Dopo l'inizio o l'aggiustamento della dose di diltiazem, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico#.

• Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni con atorvastatina 10 mg, QD ˗ AUC& 1,33. Si raccomandano dosi massime inferiori e monitoraggio clinico#.

• Amlodipina 10 mg, QD con atorvastatina 80 mg, QD ˗ AUC& 1,18. Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane con atorvastatina 10 mg, QD, per 2 settimane ˗ AUC& 1. Colestipolo 10 g, QD, 24 settimane con atorvastatina 40 mg, QD, per 8 settimane ˗ AUC& 0,74**. Sospensione antacidica di ossido di magnesio e alluminio, 30 ml QID, 17 giorni con atorvastatina 10 mg, QD, per 15 giorni ˗ AUC& 0,66. Efavirenz 600 mg QD, 14 giorni con atorvastatina 10 mg per 3 giorni ˗ AUC& 0,59. Non richiede raccomandazioni specifiche.

• Rifampicina 600 mg QD, 7 giorni, assunzione contemporanea con atorvastatina 40 mg QD ˗ AUC& 1,12. Rifampicina 600 mg QD, 5 giorni (assunzione differita) con atorvastatina 40 mg QD ˗ AUC& 0,20. Se non si riesce a evitare l'uso contemporaneo, si raccomanda l'assunzione contemporanea di questi farmaci con monitoraggio clinico.

• Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni con atorvastatina 40 mg QD ˗ AUC& 1,35. Fenofibrato 160 mg QD, 7 giorni con atorvastatina 40 mg QD ˗ AUC& 1,03. Si raccomandano dosi iniziali inferiori e monitoraggio clinico.

• Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni con atorvastatina 40 mg QD ˗ AUC& 2,3. Si raccomandano dosi iniziali inferiori e monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di atorvastatina non deve superare 20 mg al giorno durante l'uso contemporaneo con boceprevir.

• Glecaprevir 400 mg QD/pibrentasvir 120 mg QD, 7 giorni con atorvastatina 10 mg QD per 7 giorni ˗ AUC& 8,3. L'associazione contemporanea con medicinali contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata.

• Elbasvir 50 mg QD/grazoprevir 200 mg QD, 13 giorni con atorvastatina 10 mg QD ˗ AUC& 1,95. La dose di atorvastatina non deve superare 20 mg al giorno durante l'uso contemporaneo con medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir.

QD ˗ una volta al giorno, QD ˗ dose singola, BID ˗ due volte al giorno, QID ˗ quattro volte al giorno, TID ˗ tre volte al giorno.

& Rapporto AUC.

Vedi sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione plasmatica del farmaco metabolizzato dal CYP3A4. Il consumo di 240 ml di succo di pompelmo riduce anche l'AUC del 20,4% per il metabolita orto-idrossi attivo. Grandi quantità di succo di pompelmo (più di 1,2 l al giorno per 5 giorni) aumentano l'AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l'AUC degli inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) di 1,3 volte.

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo l'assunzione della dose.

Effetto dell'atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali con l'uso contemporaneo.

• Atorvastatina 80 mg, QD, per 10 giorni con digossina 0,25 mg, QD, per 20 giorni ˗ AUC& 1,15. I pazienti che assumono digossina devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio.
• Atorvastatina 40 mg, QD, per 22 giorni con contraccettivi orali QD, per 2 mesi (noretindrone 1 mg ed etinilestradiolo 35 mcg) ˗ AUC& 1,28 e 1,19. Atorvastatina 80 mg, QD, per 15 giorni con fenazone*, 600 mg, QD ˗ AUC& 1,03. Atorvastatina 10 mg, QD con tipranavir 500 mg, BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni ˗ AUC& 1,08. Atorvastatina 10 mg, QD, per 4 giorni con fosamprenavir 1400 mg, BID, 14 giorni ˗ AUC& 0,73. Atorvastatina 10 mg, QD, per 4 giorni con fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni ˗ AUC& 0,99. Non richiede raccomandazioni specifiche.

& Rapporto AUC.

* L'uso ripetuto contemporaneo di atorvastatina e fenazone non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sul clearance del fenazone.

Caratteristiche d'uso.

Insufficienza epatica. Poiché il medicinale contiene atorvastatina, è necessario controllare periodicamente i parametri di funzionalità epatica. In caso di comparsa di sintomi di alterazione della funzionalità epatica, devono essere effettuati test epatici. In presenza di aumento dell'attività delle transaminasi è necessario un monitoraggio clinico fino alla normalizzazione dei parametri. Se i livelli delle transaminasi superano di oltre tre volte il limite superiore della norma (LSN), si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina, utilizzando i principi attivi singoli, oppure di interromperne l'assunzione. Triveram® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o che hanno anamnesi di malattie epatiche.

In caso di sviluppo di ittero o aumento degli enzimi epatici, Triveram® deve essere interrotto e si deve ricorrere a un'adeguata assistenza medica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la semivita di eliminazione dell'amlodipino aumenta e l'AUC si innalza; non sono state stabilite raccomandazioni posologiche specifiche. I pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica che assumono Triveram® devono essere sottoposti a un attento monitoraggio.

A causa degli effetti di atorvastatina, perindopril e amlodipino, l'uso del medicinale Triveram® è controindicato in caso di malattie epatiche in fase attiva o di aumento persistente delle transaminasi sieriche di origine sconosciuta superiore a tre volte il LSN. Triveram® deve essere utilizzato con cautela in caso di compromissione della funzionalità epatica e nei pazienti che abusano di alcol e/o che hanno anamnesi di alterazioni della funzionalità epatica. Se necessario, la correzione della dose deve essere effettuata regolando la dose di ciascun componente.

Effetto sui muscoli scheletrici. L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può influire sui muscoli scheletrici causando dolore muscolare, miosite e miopatia, che possono progredire a rabdomiolisi, uno stato potenzialmente pericoloso per la vita caratterizzato da un marcato aumento della creatinchinasi (CK) (>10 volte il LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale.

Sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM si caratterizza clinicamente per una persistente debolezza muscolare prossimale e aumento della creatinchinasi sierica che persiste nonostante l'interruzione della terapia con statine, presenza di anticorpi anti-HMG-CoA reduttasi e miglioramento con l'uso di immunosoppressori.

Determinazione del livello di creatinchinasi (CK). Se i livelli di CK sono significativamente elevati all'inizio del trattamento (>5 volte il LSN), questi valori devono essere verificati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento: l'atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con fattori di rischio di sviluppo di rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, è necessario determinare il livello di CK nei seguenti casi: insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi (personale o familiare) di alterazioni muscolari, anamnesi precedente di tossicità muscolare da statine o fibrati, anamnesi precedente di malattia epatica e/o abuso di alcol, età avanzata (>70 anni; la necessità di determinare il livello di CK deve essere valutata in presenza di altri fattori di rischio di rabdomiolisi); condizioni in cui può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica, come interazioni e popolazioni specifiche, comprese sottopopolazioni genetiche. È necessario valutare il rischio del trattamento rispetto al possibile beneficio; si raccomanda anche un monitoraggio clinico.

Se il livello di CK è significativamente elevato (>5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi come dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere e febbre. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con Triveram®, è necessario verificare il livello di CK. In caso di aumento significativo (>5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi o causano disagio quotidiano, anche se l'aumento di CK è ≤5 × LSN, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento. Se i sintomi scompaiono e il livello di CK si normalizza, si deve considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o un'altra statina alla dose più bassa, monitorando attentamente il paziente. Il trattamento con Triveram® deve essere immediatamente interrotto in caso di aumento clinicamente significativo dei livelli di CK (>10 × LSN) o in caso di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Trattamento concomitante con altri medicinali. A causa della presenza di atorvastatina nel medicinale, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando Triveram® viene assunto contemporaneamente a medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina, ad esempio potenti inibitori del CYP3A4 o proteine trasportatrici (ad esempio: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV, compresi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir). Il rischio di miopatia aumenta con l'uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, farmaci antivirali per l'epatite C (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina o ezetimiba. Se possibile, si deve considerare un trattamento alternativo (senza interazioni).

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente Triveram® nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio del trattamento combinato non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.

In caso di necessità di trattamento concomitante con Triveram® e i medicinali sopra elencati, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio. Quando si utilizzano medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda una dose più bassa di atorvastatina; è opportuno utilizzare preparati monocomponente. In caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina e monitorare attentamente il paziente.

A causa della presenza di atorvastatina nel medicinale, è impossibile l'uso concomitante con acido fusidico per via sistemica e nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. In caso di necessità di trattamento sistemico con acido fusidico, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) con l'uso concomitante delle sostanze sopra indicate. È necessario consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi come debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento con acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico (ad esempio infezioni gravi), la necessità di un uso concomitante di Triveram® e acido fusidico deve essere valutata singolarmente e sotto stretto controllo medico.

Miastenia grave, miastenia oculare: in singoli casi sono stati riportati casi di miastenia grave o miastenia oculare indotta de novo o aggravata da statine (vedere sezione «Reazioni avverse»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione di Triveram®. Sono stati riportati ricadute con la ripetuta somministrazione della stessa o di un'altra statina.

Malattia polmonare interstiziale (MPIL). Sono stati riportati casi eccezionali di MPIL durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato). I sintomi di questa condizione possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato generale di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di MPIL, il trattamento con Triveram® deve essere interrotto.

Diabete mellito. Le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue, il che nei pazienti con alto rischio futuro di diabete mellito può portare a iperglicemia. È opportuno seguire le raccomandazioni generalmente accettate per la gestione dei pazienti con diabete mellito. Questo rischio è meno rilevante rispetto al beneficio del trattamento (cioè riduzione del rischio di malattie vascolari) e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con Triveram®. Durante il trattamento con Triveram® è necessario monitorare lo stato clinico e i parametri biochimici dei pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) secondo le raccomandazioni vigenti. Nei pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con medicinali contenenti inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (iACE), inclusi Triveram®, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici.

Insufficienza cardiaca. Triveram® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. I medicinali che contengono bloccanti dei canali del calcio, tra cui amlodipino, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare il rischio futuro di malattie cardiovascolari e di morte.

Ipertensione. Gli iACE, inclusi perindopril, possono causare un rapido abbassamento della pressione arteriosa. L'ipotensione sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, in trattamento con diuretici, con dieta a basso contenuto di sale, in dialisi, con diarrea o vomito e nei pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina. L'ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con grave insufficienza cardiaca che assumono alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. I pazienti con rischio elevato di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica devono essere sottoposti a controllo medico all'inizio della terapia e durante l'aggiustamento della dose. Queste precauzioni si applicano anche ai pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione isotonica di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per via endovenosa. L'ipotensione transitoria non è una controindicazione all'ulteriore uso del medicinale dopo il ripristino del volume ematico e il ripristino della pressione arteriosa. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o ridotta, perindopril può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Questo effetto è previsto e di solito non richiede l'interruzione del trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, può essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del medicinale.

Stenosi della valvola aortica o mitralica. Come altri medicinali contenenti iACE, inclusi perindopril, Triveram® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica o stenosi aortica significativa di grado non elevato. L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con grave ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro.

Trapianto renale. Non vi sono esperienze sull'uso di perindopril arginina in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con iACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale. L'uso di diuretici può essere un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può essere accompagnato solo da lievi variazioni del livello di creatinina nel sangue anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Alterazione della funzionalità renale. L'uso di Triveram® è possibile nei pazienti con clearance della creatinina ≥60 ml/min, ma questo medicinale non è adatto ai pazienti con clearance della creatinina <60 ml/min (compromissione renale moderata o grave). A tali pazienti si raccomanda di regolare la dose utilizzando medicinali monocomponente. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale si raccomanda un monitoraggio della concentrazione di potassio e creatinina nel sangue.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione arteriosa all'inizio del trattamento con iACE può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, in alcuni casi con insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un rene unico, con l'uso di iACE si è osservato un aumento della concentrazione di urea e creatinina nel sangue, che di solito ritornavano alla norma dopo l'interruzione della terapia. Ciò è più probabile nei pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale aumenta. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, in cui prima dell'inizio del trattamento non erano state rilevate malattie renovascolari, si è sviluppato un lieve aumento temporaneo dei livelli di urea e creatinina nel sangue, specialmente con l'uso concomitante di perindopril e diuretici. Ciò è più probabile nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe essere necessario ridurre la dose e/o interrompere il diuretico e/o Triveram®. L'amlodipino può essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le variazioni della concentrazione di amlodipino nel sangue non sono correlate al grado di compromissione della funzionalità renale. L'amlodipino non viene eliminato durante la dialisi. L'effetto dell'uso del medicinale combinato Triveram® nei pazienti con insufficienza renale non è stato stabilito. Le dosi di Triveram® devono corrispondere alle dosi dei singoli medicinali monocomponente.

Pazienti in emodialisi. Nei pazienti in dialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso e contemporaneamente in trattamento con iACE, sono stati osservati casi di reazioni anafilattoidi. È necessario utilizzare altri tipi di membrane dialitiche o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Ipersensibilità/edema angioneurotico. Con l'uso di iACE, inclusi perindopril, sono stati osservati singoli casi di sviluppo di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, delle corde vocali e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. È necessario interrompere immediatamente l'assunzione di Triveram® e istituire un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei casi in cui l'edema si limitava a viso e labbra, lo stato del paziente di solito migliorava senza trattamento. È possibile somministrare antistaminici per ridurre i sintomi. L'edema angioneurotico associato a edema della laringe può portare a esito fatale. Nei casi in cui l'edema si estende alla lingua, alle corde vocali o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non legato al trattamento con iACE hanno un rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico con l'assunzione di Triveram®. Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti durante il trattamento con iACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito). L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. L'uso concomitante di iACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad es. racécadotril), inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di sviluppo di edema angioneurotico (ad es. edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria). Si deve iniziare con cautela il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad es. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) nei pazienti già in trattamento con iACE.

Reazioni anafilattoidi durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Nei pazienti che assumono iACE, durante l'afèresi delle LDL con destrano solfato possono verificarsi reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con iACE prima di ogni afèresi.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione. Nei pazienti che ricevono medicinali contenenti iACE, inclusi Triveram®, durante la terapia di desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) possono verificarsi reazioni anafilattiche. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente gli iACE, ma possono ricomparire se si ripetono incautamente le prove di provocazione.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Con l'uso di iACE sono stati riportati casi di neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Triveram® deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti con collaghenopatie, in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide e nei pazienti con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se presente compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si è osservato lo sviluppo di infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se tali pazienti assumono Triveram®, è necessario controllare periodicamente il numero di leucociti nel sangue e istruire i pazienti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es. dolore alla gola, febbre).

Fattore razziale. Gli iACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Triveram®, contenente l'iACE perindopril, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nelle persone di razza nera rispetto a quelle di altre razze, probabilmente a causa del basso livello di renina nel sangue di questi pazienti.

Tosse. È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con iACE. La tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del medicinale. La tosse indotta da iACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse nei pazienti che assumono Triveram®.

Intervento chirurgico/anestesia. Se è previsto un intervento chirurgico o anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, Triveram® può bloccare la formazione di angiotensina II dopo il rilascio compensatorio di renina. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione come risultato di quanto sopra, la correzione può essere ottenuta aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia. Durante l'assunzione di iACE, inclusi perindopril, è possibile un aumento della concentrazione di potassio nel sangue; gli iACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età >70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che aumentano la concentrazione di potassio nel sangue (ad es. eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari e sostituti del sale contenenti potassio e di diuretici risparmiatori di potassio può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel sangue, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono iACE si deve somministrare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina e monitorare attentamente i livelli di potassio nel sangue e la funzionalità renale. Se l'uso concomitante di questi medicinali con Triveram® è indicato, devono essere utilizzati con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel sangue.

Combinazioni con litio. L'assunzione concomitante di litio e medicinali contenenti perindopril, inclusi Triveram®, non è raccomandata.

Aldesteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. A tali pazienti non si raccomanda l'uso di questo medicinale.

Sostanze ausiliarie. A causa della presenza di lattosio monoidrato nel medicinale, Triveram® non deve essere somministrato ai pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza totale di lattasi.

Livello di sodio. Una compressa di Triveram® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè praticamente priva di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Il medicinale Triveram® è controindicato durante la gravidanza e durante l'allattamento.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante il trattamento con Triveram®.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Triveram® può causare vertigini, cefalea, affaticamento o nausea; pertanto, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa nei pazienti che assumono il medicinale. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio

Per uso orale. Il medicinale va assunto una volta al giorno, al mattino prima dei pasti, con una compressa.

La combinazione fissa non è prevista per la terapia iniziale.

In caso di necessità di aggiustamento della dose, si raccomanda di scegliere le dosi di ciascun componente separatamente.

Associazione con altri medicinali

Per i pazienti che assumono medicinali antivirali per il trattamento dell’epatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la prevenzione dell’infezione da citomegalovirus in associazione con Triveram®, la dose di atorvastatina in quest’ultimo non deve superare i 20 mg/giorno. L’uso di Triveram® non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in associazione con ciclosporina.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Triveram® può essere somministrato a pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, ma non è adatto per pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min. In questi pazienti si raccomanda un’adeguata titolazione individuale delle dosi di ciascun componente del medicinale.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, Triveram® deve essere prescritto in base ai valori della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Triveram® deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Triveram® è controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di Triveram® nei bambini e negli adolescenti. Non esistono dati. Pertanto, l’uso del medicinale non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Triveram®.

Atorvastatina

Sintomi e trattamento. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con atorvastatina. In caso di sovradosaggio si raccomanda un trattamento sintomatico e misure di supporto appropriate. È necessario effettuare esami epatici e monitorare i livelli di CPK nel sangue. A causa del marcato legame dell’atorvastatina alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta che l’emodialisi aumenti significativamente il suo chiarimento.

Perindopril

Sintomi. I sintomi di sovradosaggio con qualsiasi inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitore) includono ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia, tosse.

Trattamento. Si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati. Se possibile, somministrare un’infusione di angiotensina II e/o amministerare catecolammine per via endovenosa. Il perindopril viene eliminato dall’organismo mediante emodialisi. In caso di bradicardia resistente, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario monitorare i parametri vitali fondamentali, i livelli elettrolitici e la creatinina nel sangue.

Amlodipina

I dati sul sovradosaggio con amlodipina sono limitati.

Sintomi. Un sovradosaggio significativo può causare vasodilatazione periferica eccessiva e tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata e prolungata e shock con esito fatale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio con amlodipina, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24–48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento. Un’ipotensione clinicamente significativa richiede un intervento cardiovascolare attivo, il monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con arti inferiori sollevati, monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi. La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e normalizzare la pressione arteriosa (in assenza di controindicazioni). L’amministrazione endovenosa di gluconato di calcio può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio. Può essere utile il lavaggio gastrico e l’assunzione di carbone attivo. L’amlodipina presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche; pertanto, l’emodialisi è considerata inefficace.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate con l’uso di atorvastatina, perindopril e amlodipina somministrati singolarmente includono: nasofaringite, ipersensibilità, iperglicemia, cefalea, dolore faringo-laringeo, epistassi, stitichezza, meteorismo, dispepsia, nausea, diarrea, alterazione del ritmo di defecazione, dolore muscolare, dolore articolare, dolore agli arti, crampi muscolari, gonfiore articolare, edema alla caviglia, dolore alla schiena, alterazioni degli indici di funzionalità epatica, aumento del livello di creatinfosfocreatina nel sangue, sonnolenza, capogiri, palpitazioni, vampate di calore, dolore addominale, edemi, affaticamento, parestesia, disturbi visivi, diplopia, acufene, vertigini, ipotensione, tosse, dispnea, vomito, alterazione del gusto (disgeusia), eruzioni cutanee, prurito, astenia.

Durante il trattamento con atorvastatina, perindopril o amlodipina sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA e per frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10); non frequente (> 1/1000 fino a < 1/100); raro (> 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: frequente – nasofaringite; non frequente – rinite.

Sistema emolinfopoietico: non frequente* – eosinofilia; raro – trombocitopenia; molto raro – leucopenia/neutropenia, agranulocitosi o pancitopenia, anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di G-6PDH.

Sistema immunitario: frequente – ipersensibilità; molto raro – anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – iperglicemia; non frequente – ipoglicemia, anoressia; non frequente* – iponatriemia, iperkaliemia che si risolve dopo l’interruzione della terapia.

Sistema endocrino: raro – sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi psichici: non frequente – insonnia, alterazioni dell’umore (inclusa ansia), disturbi del sonno, depressione, incubi; raro – confusione mentale.

Sistema nervoso: frequente – sonnolenza, capogiri, cefalea, disgeusia (alterazione del gusto), parestesia; non frequente – tremore, ipoestesia, amnesia, perdita di coscienza (sincope); raro – neuropatia periferica; molto raro – ipertensione, possibile insorgenza di ictus a causa di eccessiva ipotensione arteriosa in pazienti ad alto rischio; frequenza non nota – disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale), miastenia grave.

Organi della vista: frequente – disturbi visivi, diplopia; non frequente – visione offuscata; frequenza non nota – miastenia oculare.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequente – acufene, vertigini; molto raro – perdita dell’udito.

Cuore: frequente – palpitazioni; non frequente – aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale); non frequente* – tachicardia; molto raro – infarto del miocardio in seguito a eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio, angina pectoris.

Sistema vascolare: frequente – ipotensione (e effetti correlati all’ipotensione), vampate di calore; vasculite (raro – atorvastatina, non frequente* – perindopril, molto raro – amlodipina); frequenza non nota – fenomeno di Raynaud.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequente – dolore faringo-laringeo, epistassi, tosse, dispnea; non frequente – broncospasmo; molto raro – polmonite eosinofila.

Apparato gastrointestinale: frequente – nausea, vomito, dolore addominale superiore e inferiore, dispepsia, diarrea, stitichezza, alterazione del ritmo di defecazione, meteorismo; non frequente – secchezza orale, pancreatite, eruttazione; molto raro – gastrite, iperplasia gengivale.

Sistema epatobiliare: non frequente – epatite citolitica o colestasica; raro – colestasi; molto raro – ittero, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee, prurito; non frequente – orticaria, porpora, decolorazione della pelle, iperidrosi, esantema, alopecia, angioedema; non frequente* – pemfigoide; raro – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, reazione lichenoide indotta da farmaco; raro* – peggioramento dei sintomi della psoriasi; molto raro – dermatite esfoliativa; reazioni di fotosensibilità (non frequente* – perindopril, molto raro – amlodipina).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequente – gonfiore articolare, gonfiore alla caviglia, dolore agli arti, artralgia, crampi muscolari, mialgia, dolore alla schiena; non frequente – dolore al collo, affaticamento muscolare; raro – miopatia, miosite, rabdomiolisi, rottura muscolare, tendinopatia, talvolta complicata da rottura; molto raro – sindrome da lupus; frequenza non nota – miopatia necrotizzante immuno-mediata.

Apparato urinario: non frequente – disturbi della minzione, nicturia, polaciuria, insufficienza renale; raro – anuria/oliguria*, insufficienza renale acuta.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – disfunzione erettile, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto frequente – edemi; frequente – astenia, affaticamento; non frequente – dolore al torace, dolore, malessere, edemi periferici, piressia.

Risultati degli esami di laboratorio: frequente – alterazioni biochimiche degli indici di funzionalità epatica rispetto alla norma, aumento del livello di creatinfosfocreatina nel sangue; non frequente* – aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia; non frequente – aumento del peso corporeo, leucocituria, perdita di peso; raro – aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubinemia; molto raro – riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: non frequente* – cadute.

*La frequenza è stata determinata in base ai dati degli studi clinici riguardo gli eventi avversi identificati da segnalazioni spontanee.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, sono stati riportati aumenti dell’attività delle transaminasi nel sangue in pazienti trattati con atorvastatina. Tali alterazioni sono generalmente lievi, reversibili e non richiedono l’interruzione del trattamento. Un aumento clinicamente significativo (più di 3 volte il LSN) dell’attività delle transaminasi nel sangue si è verificato nell’0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. In tutti i pazienti, tale aumento era dose-dipendente e reversibile.

Negli studi clinici, con l’uso di atorvastatina, come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, si è osservato un aumento del livello di creatinfosfocreatina (CK) nel sangue superiore a 3 volte il LSN nel 2,5% dei pazienti. Aumenti dei livelli di CK superiori a 10 volte il LSN sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina.

Con l’uso di alcuni statini sono stati riportati eventi avversi come: disfunzione sessuale, depressione, casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con un uso prolungato del farmaco, diabete mellito (la frequenza dipendeva dalla presenza o assenza di fattori di rischio: glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di temperatura. Conservare il contenitore ben chiuso per proteggere dall’umidità. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse per contenitore; 1 o 3 contenitori in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie, Francia / Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Sede del produttore e indirizzo dell’attività.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd, Irlanda / Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Sede del produttore e indirizzo dell’attività.

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irlanda / Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Richiedente.

LES LABORATOIRES SERVIER, Francia / LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Indirizzo del richiedente.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.