Trinomia®

INSTRUKCJA stosowania leku Trinomia® (TRINOMIA®)

Skład:

Substancje czynne:

1 kapsułka zawiera 100 mg kwasu acetylosalicylowego, 20 mg atorwastatyny (w postaci wapnia atorwastatyny trihydrażu) oraz 2,5 mg ramiprylu;

1 kapsułka zawiera 100 mg kwasu acetylosalicylowego, 20 mg atorwastatyny (w postaci wapnia atorwastatyny trihydrażu) oraz 5 mg ramiprylu;

1 kapsułka zawiera 100 mg kwasu acetylosalicylowego, 20 mg atorwastatyny (w postaci wapnia atorwastatyny trihydrażu) oraz 10 mg ramiprylu;

Substancje pomocnicze:

dla kapsułek 100 mg/20 mg/2,5 mg:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikryształowa; sodowa glikolianowa skrobia (typ A); talk; Opadry AMB biały OY-B-28920;

dla tabletek atorwastatyny: laktoza jednowodna; skrobia prażelatynizowana 1500; węglan wapnia; hydroksypropyloceluloza; polisorbat 80; krosowidon typ A; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; Opadry zielony 06O21881;

dla tabletek ramiprylu: hydroksypropylometyloceluloza 2910; celuloza mikryształowa; skrobia prażelatynizowana 1500; stearylofumaran sodu; Opadry AMB żółty 80W32039;

kapsułka twarda: żelatyna; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza czarny (E 172); atrament czarny;

dla kapsułek 100 mg/20 mg/5 mg:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikryształowa; sodowa glikolianowa skrobia (typ A); talk; Opadry AMB biały OY-B-28920;

dla tabletek atorwastatyny: laktoza jednowodna; skrobia prażelatynizowana 1500; węglan wapnia; hydroksypropyloceluloza; polisorbat 80; krosowidon typ A; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; Opadry zielony 06O21881;

dla tabletek ramiprylu: hydroksypropylometyloceluloza 2910; celuloza mikryształowa; skrobia prażelatynizowana 1500; stearylofumaran sodu; Opadry AMB żółty 80W32656;

kapsułka twarda: żelatyna; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza czarny (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172); atrament czarny;

dla kapsułek 100 mg/20 mg/10 mg:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikryształowa; sodowa glikolianowa skrobia (typ A); talk; Opadry AMB biały OY-B-28920;

dla tabletek atorwastatyny: laktoza jednowodna; skrobia prażelatynizowana 1500; węglan wapnia; hydroksypropyloceluloza; polisorbat 80; krosowidon typ A; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu; Opadry zielony 06O21881;

dla tabletek ramiprylu: hydroksypropylometyloceluloza 2910; celuloza mikryształowa; skrobia prażelatynizowana 1500; stearylofumaran sodu; Opadry AMB żółty 80W32880;

kapsułka twarda: żelatyna; dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza czerwony (E 172); atrament czarny.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla kapsułek 100 mg/20 mg/2,5 mg:

nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 0, z korpuskiem i czapką jasnoszarego koloru, z napisem „AAR 100/20/2.5”, zawierające dwie tabletki kwasu acetylosalicylowego pokryte powłoką filmową, białe lub prawie białe, z wygrawerowaniem „AS”, dwie tabletki atorwastatyny pokryte powłoką filmową, zielonobrunatne, z wygrawerowaniem „AT” oraz jedną tabletkę ramiprylu pokrytą powłoką filmową, bladoróżową, z wygrawerowaniem „R2”;

dla kapsułek 100 mg/20 mg/5 mg:

nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 0, z czapką bladoróżową i korpuskiem jasnoszarym, z napisem „AAR 100/20/5”, zawierające dwie tabletki kwasu acetylosalicylowego pokryte powłoką filmową, białe lub prawie białe, z wygrawerowaniem „AS”, dwie tabletki atorwastatyny pokryte powłoką filmową, zielonobrunatne, z wygrawerowaniem „AT” oraz jedną tabletkę ramiprylu pokrytą powłoką filmową, bladoróżową, z wygrawerowaniem „R5”.

dla kapsułek 100 mg/20 mg/10 mg:

nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 0, z korpuskiem i czapką bladoróżowym, z napisem „AAR 100/20/10”, zawierające dwie tabletki kwasu acetylosalicylowego pokryte powłoką filmową, białe lub prawie białe, z wygrawerowaniem „AS”, dwie tabletki atorwastatyny pokryte powłoką filmową, zielonobrunatne, z wygrawerowaniem „AT” oraz jedną tabletkę ramiprylu pokrytą powłoką filmową, bladoróżową, z wygrawerowaniem „R1”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Leki modyfikujące lipidogram, kombinacje. Atorwastatyna, kwas acetylosalicylowy i ramipryl. Kod ATC C10BX06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika .

Kwas acetylosalicylowy . Kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie hamuje agregację płytek krwi. Ten wpływ na płytki krwi wynika z acetylowania cyklooksygenazy. Powoduje to nieodwracalne hamowanie syntezy tromboksanu A2 (który stymuluje agregację płytek krwi i wywiera działanie zwężające naczynia) w płytkach krwi. Ten efekt jest trwały i zwykle utrzymuje się przez cały 8-dniowy okres życia płytek krwi. Kwas acetylosalicylowy hamuje również syntezę prostacykliny (prostaglandyny hamującej agregację płytek krwi, ale wywierającej działanie rozszerzające naczynia) w komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych. Ten efekt ma charakter tymczasowy. Po wydaleniu kwasu acetylosalicylowego z krwi jądrowe komórki śródbłonka ponownie zaczynają syntezować prostacyklinę. W rezultacie jedna niska dawka dobową kwasu acetylosalicylowego (< 100 mg/dzień) powoduje hamowanie tromboksanu A2 w płytkach krwi bez istotnego wpływu na syntezę prostacykliny. Kwas acetylosalicylowy należy do grupy kwasów niesteroidowych leków przeciwbólowych z właściwościami przeciwbólowymi, przeciwgorączkowymi i przeciwzapalnymi. Mechanizm ich działania polega na nieodwracalnym hamowaniu enzymów cyklooksygenazy, które uczestniczą w syntezie prostaglandyn. Wyższe dawki kwasu acetylosalicylowego stosuje się w leczeniu bólu łagodnego i umiarkowanego, podwyższonej temperatury ciała, a także w leczeniu chorób zapalnych ostrych i przewlekłych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów. Dane eksperymentalne wykazały, że w przypadku jednoczesnego stosowania z niskimi dawkami kwasu acetylosalicylowego ibuprofen może hamować agregację płytek krwi. W badaniu, w którym porównywano efekt przyjmowania pojedynczej dawki ibuprofenu 400 mg 8 godzin lub 30 minut przed przyjęciem 81 mg kwasu acetylosalicylowego (w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu), obserwowano zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na tworzenie się tromboksanu lub agregację płytek krwi. Jednak te dane są ograniczone, ponieważ istnieje niepewność co do ekstrapolacji tych danych na praktykę kliniczną. Dlatego nie ma odpowiedniego wniosku dotyczącej regularnego stosowania ibuprofenu, a dane dotyczące odpowiedniego efektu klinicznego, który może być związany z okazjonalnym stosowaniem ibuprofenu, są nieobecne.

Atorwastatyna . Atorwastatyna jest selektywnym inhibitorem konkurencyjnym HMG-CoA reduktazy – enzymu, który decyduje o szybkości przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A w mevalonat, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol w wątrobie są wbudowywane w cząsteczki lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), przechodzą do osocza krwi i są transportowane do tkanek obwodowych. Lipoproteina o niskiej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i jest katalityzowana głównie poprzez oddziaływanie z receptorami LDL o wysokiej powinowactwie (receptory LDL). Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu w osoczu krwi i stężenia lipoprotein w surowicy krwi poprzez hamowanie HMG-CoA reduktazy, a następnie biosyntezę cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórek, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katalityzmu LDL. Atorwastatyna zmniejsza tworzenie się LDL i liczbę cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołuje wyraźne i trwałe zwiększenie aktywności receptora LDL w połączeniu ze sprzyjającą zmianą jakości krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie obniża poziom cholesterolu (CHOL) LDL u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (grupa, która nie zawsze reagowała na terapię lekami hipolipidemicznymi). Atorwastatyna wykazała zdolność obniżania stężenia całkowitego cholesterolu (30–46%), CHOL LDL (41–61%), apolipoproteiny B (34–50%) i trójglicerydów (14–33%), jednocześnie wywołując zmienne zwiększenie stężenia CHOL HDL i apolipoproteiny A1 w trakcie badania, w którym badano zależność dawkowo-efektową. Te wyniki są zgodne z danymi dotyczącymi chorych z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, nienasyczonej hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii, w tym pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny. Wykazano, że obniżenie poziomów całkowitego cholesterolu, CHOL LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności z powodu tych chorób.

Ramipryl . Ramiprylat, aktywny metabolit proleków ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylocarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę; kinaza II). W osoczu krwi i tkankach ten enzym katalizuje przekształcanie angiotensyny I w aktywną substancję o działaniu zwężającym naczynia – angiotensynę II, a także rozpad aktywnego wazodylatacyjnego bradykininy. Zmniejszenie tworzenia się angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń. Ponieważ angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów nieeuropejskiej rasy (afro-karaibskiego pochodzenia), chorych na nadciśnienie tętnicze (zazwyczaj pacjentów z nadciśnieniem o niskim poziomie reniny), średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) była niższa niż u pacjentów innej rasy.

Właściwości hipotensyjne. Stosowanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj przepływ osocza nerkowego i szybkość filtracji kłębuszkowej nie zmieniają się. Stosowanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej i leżącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości skurczów serca. U większości pacjentów po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki działanie przeciwciśnieniowe pojawia się po 1–2 godzinach, a maksymalny efekt – po 3–6 godzinach i zazwyczaj utrzymuje się przez 24 godziny. Przy kontynuowaniu stosowania ramiprylu maksymalny efekt przeciwciśnieniowy zazwyczaj osiągany jest po 3–4 tygodniach. Wykazano, że przy długoterminowej terapii efekt przeciwciśnieniowy utrzymuje się przez 2 lata. Nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie powoduje szybkiego i nadmiernego odbicia się ciśnienia tętniczego.

Niewydolność serca. Jako uzupełnienie terapii diuretykami i glikozydami nasercowymi ramipryl wykazał skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II–IV według klasyfikacji Nowojorskiej Asocjacji Kardiologicznej. Lek wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę serca (zmniejszenie ciśnienia wstępnych napełnienia lewego i prawego komory serca, zmniejszenie ogólnego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększenie wyrzutu serca i poprawę indeksu sercowego). Ponadto zmniejszył aktywację neuroendokrynną.

Farmakokinetyka.

Kwas acetylosalicylowy. Kwas acetylosalicylowy metabolizuje się do swojego głównego aktywnego metabolitu – kwasu salicylowego – przed, podczas i po wchłanianiu. Metabolity wydalane są głównie przez nerki. Oprócz kwasu salicylowego głównymi metabolitami kwasu acetylosalicylowego są glicyna koniugatu kwasu salicylowego (kwas salicylowomoczowy), eter glukuronidowy i ester kwasu salicylowego (salicylofenol glukuronid i salicyloacyl glukuronid), a także kwas gentyzynowy, powstający w wyniku utleniania kwasu salicylowego i jego koniugatu z glicyną. Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego po przyjęciu doustnym jest szybkie, pełne i zależy od postaci leku. Hydroliza reszty acetylowej kwasu acetylosalicylowego częściowo zachodzi podczas przechodzenia przez błonę śluzową przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 10–20 minutach po przyjęciu (kwas acetylosalicylowy) lub po 0,3–2 godzinach (ogólny salicylan).

Kinetyka wydalania kwasu salicylowego w znacznym stopniu zależy od dawki, ponieważ zdolność metabolizowania kwasu salicylowego jest ograniczona (okres półtrwania waha się od 2 do 30 godzin).

Okres półtrwania kwasu acetylosalicylowego wynosi zaledwie kilka minut; okres półtrwania kwasu salicylowego wynosi 2 godziny po przyjęciu dawki 0,5 g kwasu acetylosalicylowego, 4 godziny po przyjęciu 1 g i wzrasta do 20 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 5 g.

Wiązanie z białkami osocza u człowieka zależy od stężenia; zarejestrowano wartości w zakresie od 49% do ponad 70% (kwas acetylosalicylowy) i od 66% do 98% (kwas salicylowy). Kwas salicylowy wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym i płynie maziowym po przyjęciu kwasu acetylosalicylowego. Kwas salicylowy przechodzi przez łożysko i przenika do mleka matki.

Atorwastatyna.

Wchłanianie. Atorwastatyna szybko wchłania się po przyjęciu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania rośnie proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po przyjęciu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych i w postaci roztworu doustnego wynosi odpowiednio 95% i 99%.

Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a systemowa dostępność hamującej aktywności w stosunku do HMG-CoA reduktazy – około 30%. Niska dostępność systemowa wyjaśnia się oczyszczaniem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub metabolizmem pierwszego przejścia przez wątrobę.

Rozkład. Średni objęt rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi ≥ 98%.

Biokonwersja. Atorwastatyna metabolizowana jest pod działaniem cytochromu P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz innych produktów beta-utleniania. Oprócz innych dróg metabolizmu, te produkty podlegają dalszej glukuronidacji. In vitro pochodne orto- i parahydroksylowe wywołują hamowanie HMG-CoA reduktazy, równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Wpływ hamujący leku na HMG-CoA reduktazę w około 70% zależy od aktywności krążących metabolitów.

Wydalanie. Atorwastatyna wydawana jest głównie z żółcią po wątrobowym i/lub pozawątrobowym metabolizmie. Jednak atorwastatyna nie podlega istotnej wątrobowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny w osoczu krwi człowieka wynosi około 14 godzin. Półokres aktywności hamującej w stosunku do HMG-CoA reduktazy wynosi około 20–30 godzin dzięki obecności aktywnych metabolitów.

Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat transporterów eflluksowych białka wielolekowej oporności 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie w jelitach i wątrobowy klirens atorwastatyny.

Pacjenci w podeszłym wieku. Czas osiągnięcia szczytowego stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu krwi jest dłuższy u zdrowych ochotników w podeszłym wieku niż u zdrowych dorosłych ochotników młodszego wieku.

Płeć. Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (wskaznik Cmax około 20% wyższy i wskaznik AUC o 10% niższy). Te różnice nie były klinicznie istotne i nie prowadziły do istotnych różnic klinicznych w działaniu na lipidy u mężczyzn i kobiet.

Zaburzenia funkcji nerek. Zaburzenia funkcji nerek nie mają istotnego wpływu na stężenie atorwastatyny w osoczu krwi ani na jej efekt lipidowy i aktywne metabolity.

Zaburzenia funkcji wątroby. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów wzrasta (Cmax – około 16-krotnie i AUC – 11-krotnie) u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholową (klasa B według skali Childa-Pugha).

Polimorfizm SLCO1B1. Wychwyt komórek wątrobowych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym atorwastatyny, odbywa się za pomocą białka transportowego OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co z kolei może prowadzić do zwiększenia ryzyka rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Obecność u pacjenta polimorfizmu genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest skojarzona z 2,4-krotnym wzrostem ekspozycji na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z pacjentami bez takiego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów możliwe jest również genetyczne zaburzenie wychwytu atorwastatyny przez komórki wątrobowe. Potencjalny wpływ na skuteczność jest nieznany.

Ramipryl.

Wchłanianie. Po przyjęciu doustnym ramipryl szybko wchłania się z przewodu pokarmowego: maksymalne stężenia ramiprylu w osoczu krwi osiągane są w ciągu 1 godziny. Biorąc pod uwagę wydalanie z moczem, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zależy istotnie od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu ramiprylatu po przyjęciu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.

Po przyjęciu pojedynczej dawki pokarm zmniejsza średnią AUC o 26% i opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) ramiprylu o 1,2 godziny oraz zmniejsza Cmax o około 69%. Wpływ pokarmu na AUC i Cmax ramiprylu nie jest uważany za klinicznie istotny. Maksymalne stężenie plazmatyczne ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, osiągane jest 2–4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Po stosowaniu zwykłych dawek ramiprylu 1 raz na dobę stężenie równowagowe ramiprylatu w osoczu krwi osiągane jest około po 4 dniach leczenia.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza krwi ramiprylu wynosi około 73%, a ramiprylatu – około 56%.

Metabolizm . Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i diketopiperazynowego eteryku, kwasu diketopiperazynowego, a także glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie drogą nerkową. Zmniejszenie stężenia ramiprylatu w osoczu krwi ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasycane wiązanie z ECA i powolną dysocjację z wiązania z enzymem ramiprylat wykazuje przedłużoną fazę terminalną wydalania nawet przy bardzo niskich stężeniach plazmatycznych.

Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po przyjęciu powtarzanych dawek 5–10 mg ramiprylu 1 raz na dobę wynosi 13–17 godzin i jest dłuższy przy stosowaniu niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica wynika z tego, że zdolność enzymu do wiązania się z ramiprylatem jest nasycalna.

Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki ani ramipryl, ani jego metabolit nie były wykrywane w mleku matki. Jednak nie wiadomo, jaki efekt ma przyjmowanie powtarzanych dawek.

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a nerkowy klirens ramiprylatu zależy proporcjonalnie od klirensu kreatyniny. Powoduje to podwyższone stężenia plazmatyczne ramiprylatu, które zmniejszają się wolniej niż u osób z normalną funkcją nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu był opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności wątrobowych esteraz i podwyższonego poziomu ramiprylu w osoczu krwi tych pacjentów. Jednak szczytowe stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się od tych obserwowanych u osób z normalną funkcją wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego u dorosłych pacjentów jako terapia zastępcza, gdy zapewniono adekwatną kontrolę przy leczeniu lekami jednoskładnikowymi w równoważnych dawkach terapeutycznych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub inne składniki leku, inne salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub tartrazynę.
• Nadwrażliwość na soję lub orzechy nerkowe.
• Astma w wywiadzie lub inne reakcje alergiczne wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwbólowych / przeciwzapalnych.
• Ostre lub nawracające wrzody żołądka i/lub krwawienia przewodu pokarmowego w wywiadzie, lub inne rodzaje krwawień, takie jak krwotoki mózgowe (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• Hemofilia i inne zaburzenia krzepnięcia krwi (trombocytopenia, diateza krwotoczna).
• Ciężkie niewydolność nerek lub wątroby (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).
• Przeciwwskazane u pacjentów poddawanych hemodializę (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).
• Ciężka niewydolność serca, hipotensja tętnicza, stany hemodynamicznie niestabilne.
• Współrzędne stosowanie z metotreksatem w dawce 15 mg/tydzień lub wyższej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie leku z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• Polipy nosa związane z astmą wywołaną lub nasilającą się po stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.
• Choroby wątroby lub trwałe podwyższenie stężenia transaminaz surowicy ponad 3-krotnie w porównaniu do normy bez wyraźnej przyczyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• Okres ciąży, okres karmienia piersią. Przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Współrzędne stosowanie z tipranawirem lub rytonawirem, lub cyklosporyną (ze względu na ryzyko rozwoju rabdomiolizy) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Angioobrzęk w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany stosowaniem inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II).
• Metody leczenia egzogenne prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Wyraźny obustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerki w jednej funkcjonującej nerce.
• Ramipryl nie powinien być stosowany u pacjentów z hipotensyjnymi lub hemodynamicznie niestabilnymi stanami.
• Wiek dziecięcy (do 18 lat). U dzieci poniżej 16 roku życia z gorączką, grypą lub ospą wietrzną istnieje ryzyko rozwoju zespołu Reya.
• Przeciwwskazane u pacjentów, którzy otrzymywali leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C glekaprewir/pibrentaswir.
• Jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/walsartanem. Nie należy rozpoczynać przyjmowania leku Trinomia® wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Kwas acetylosalicylowy: interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne.

Wpływ współrzędnie stosowanych leków na kwas acetylosalicylowy.

Inne inhibitory agregacji płytek krwi. Inhibitory agregacji płytek krwi, takie jak tiklopidyna i klopidogrel, mogą wydłużać czas krzepnięcia krwi.

Inne niesteroidowe leki przeciwbólowe / przeciwzapalne i leki przeciwreumatyczne. Te leki zwiększają ryzyko rozwoju krwawień przewodu pokarmowego i wrzodów.

Systemowe glikokortykosteroidy (z wyjątkiem hydrokortyzonu jako terapii zastępczej w chorobie Addisona). Systemowe glikokortykosteroidy zwiększają ryzyko rozwoju wrzodów przewodu pokarmowego i krwawień.

Diuretyki. NSAID mogą powodować ostrą niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z odwodnieniem. W przypadku jednoczesnego stosowania leku Trinomia® i diuretyków zaleca się kontrolę odpowiedniego nawodnienia pacjentów.

Alkohol. Alkohol zwiększa ryzyko rozwoju wrzodów przewodu pokarmowego i krwawień.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). SSRI zwiększają ryzyko krwawień, w szczególności przewodu pokarmowego, w wyniku działania synergistycznego.

Leki moczopędne moczyny. Współrzędne stosowanie z lekiem Trinomia® zmniejsza efekt leków sprzyjających wydalaniu kwasu moczowego i zwiększa stężenia kwasu acetylosalicylowego we krwi w wyniku zmniejszenia jego wydalania.

Metamizol. Jednoczesne przyjmowanie metamizolu może zmniejszyć wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Dlatego tę kombinację należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących niskie dawki aspiryny.

Wpływ kwasu acetylosalicylowego na współrzędnie stosowane leki.

Leczenie przeciwkrzepliwe i trombolityczne. Kwas acetylosalicylowy zwiększa ryzyko krwawień podczas stosowania leczenia przeciwkrzepliwego lub trombolitycznego. Dlatego należy monitorować pacjentów wymagających leczenia przeciwkrzepliwego lub trombolitycznego pod kątem objawów krwawień zewnętrznych lub wewnętrznych.

Dygoxyna. NSAID zwiększają stężenie dygoxyny we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania z lekiem Trinomia® lub jego odstawienia zaleca się monitorowanie stężenia dygoxyny we krwi.

Leki przeciwdiabetyczne, w tym insulina. Współrzędne stosowanie leku Trinomia® z lekami przeciwdiabetycznymi, w tym insuliną, zwiększa działanie hipoglikemizujące tych leków. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi (patrz poniżej podsekcja „Ramipryl: interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Środki ostrożności podczas stosowania”).

Metotreksat. Salicylany mogą wypierać metotreksat z wiązań z białkami osocza i zmniejszać jego klirens nerkowy, co prowadzi do toksycznych stężeń metotreksatu we krwi. Jednoczesne stosowanie z metotreksatem w dawce 15 mg lub więcej tygodniowo jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku przyjmowania dawki metotreksatu poniżej 15 mg tygodniowo należy monitorować funkcję nerek i morfologię krwi, szczególnie na początku leczenia.

Kwas walproinowy. Salicylany mogą wypierać kwas walproinowy z wiązań z białkami osocza i zmniejszać jego metabolizm, co prowadzi do podwyższenia jego stężeń we krwi.

Ibuprofen. Brak danych dotyczących możliwych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego i ibuprofenu przyjmowanego długotrwale, choć dane niektórych badań wskazują na zmniejszenie wpływu na agregację płytek krwi.

Antacida. Antacida mogą zwiększać wydalanie salicylanów przez nerki w wyniku alkalinizacji moczu.

Inhibitory ACE. Chociaż istnieją doniesienia, że kwas acetylosalicylowy może zmniejszać pozytywny wpływ inhibitorów ACE poprzez zmniejszenie syntezy prostaglandyn rozszerzających naczynia, niektóre badania wykazały, że negatywna interakcja z inhibitorami ACE występuje przy stosowaniu wysokich (tzn. ≥ 325 mg), a nie niskich (tzn. ≤ 100 mg) dawek kwasu acetylosalicylowego.

Cyklosporyna. NSAID mogą zwiększać nefrotoksyczność cyklosporyny poprzez działanie pośrednie na prostaglandyny nerkowe. Zaleca się dokładne monitorowanie funkcji nerek, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

• Wankomycyna. Kwas acetylosalicylowy zwiększa ryzyko wystąpienia ototoksyczności wankomycyny.
• Interferon α. Kwas acetylosalicylowy zmniejsza aktywność interferonu α.
• Lit. NSAID zmniejszają wydalanie litu, zwiększając jego stężenia we krwi, które mogą osiągnąć wartości toksyczne. Współrzędne stosowanie litu i NSAID nie jest zalecane. Jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenia litu we krwi na początku, podczas korekty dawki i po odstawieniu leczenia.
• Barbiturany. Kwas acetylosalicylowy zwiększa stężenia barbituranów we krwi.
• Zidowudyna. Kwas acetylosalicylowy może zwiększać stężenia zidowudyny we krwi poprzez konkurencyjne hamowanie tworzenia jej glukuronidu lub bezpośrednie hamowanie metabolizmu zidowudyny przez mikrosomalne enzymy wątroby.
• Fenytoina. Kwas acetylosalicylowy może zwiększać stężenia fenytoiny we krwi.
• Badania laboratoryjne. Kwas acetylosalicylowy może wpływać na wyniki następujących badań:
• Krew: podwyższenie stężeń (biologiczne) transaminaz (alaninotransaminazy (ALT) i asparytanotransaminazy (AST)), fosfatazy alkalicznej, amoniaku, bilirubiny, cholesterolu, kinazy kreatynowej, dygoxyny, wolnego tyroksyny, dehydrogenazy mleczanowej (LDH), globuliny wiążącej tyroksynę, trójglicerydów, kwasu moczowego i kwasu walproinowego; podwyższenie stężeń (interferencja analityczna) glukozy, paracetamolu i całkowitego białka; obniżenie stężeń (biologiczne) wolnej tyroksyny, glukozy, fenytoiny, hormonu tyreotropowego (TSH), hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH), tyroksyny, trójglicerydów, trójjodotyroniny, kwasu moczowego i klirensu kreatyniny; obniżenie stężeń (interferencja analityczna) transaminaz (ALT), albuminy, fosfatazy alkalicznej, cholesterolu, kinazy kreatynowej, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i całkowitego białka.
• Mocz: obniżenie stężeń (biologiczne) estriolu; obniżenie stężeń (interferencja analityczna) kwasu 5-hydroksyindolooctowego, kwasu 4-hydroksy-3-metoksymigdałowego, całkowitej ilości estrogenów i glukozy.

Atorwastatyna: interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne.

Wpływ współrzędnie stosowanych leków na atorwastatynę.

Atorwastatyna metabolizowana jest przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych organicznego anionowego polipeptydu 1B1 (OATP1B1) oraz transporterów 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Współrzędne stosowanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transporterowych, może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny we krwi i zwiększenia ryzyka miopatii.

Ryzyko zwiększa się również przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami, które mogą wywoływać miopatię, np. z pochodnymi kwasu fibrowego i ezetymibem (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory CYP3A4. Jak wspomniano, silne inhibitory CYP3A4 powodują istotne podwyższenie stężeń atorwastatyny (patrz tabela 1 i odpowiednie informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać współrzędniego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klaritromycyny, delawiryny, stirypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozaconazolu, niektórych leków przeciwwirusowych przeciwko HIV (np. elbaswir/grazoprewir) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itd.). W przypadku gdy nie można uniknąć współrzędniego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny; zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 1).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fluconazol) mogą podnosić stężenia atorwastatyny we krwi (patrz tabela 1). Przy współrzędnie stosowaniu erytromycyny ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Badania interakcji oceniające wpływ amiodarony lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodarona i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a ich współrzędne stosowanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego przy współrzędnie stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne po rozpoczęciu leczenia lub po korekcie dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4. Współrzędne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawiirenz, ryfampicyna, dzięgiel zwyczajny) może powodować zmienne obniżenie stężeń atorwastatyny we krwi. Ze względu na podwójny mechanizm działania ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1) zaleca się jednoczesne rozpoczęcie stosowania atorwastatyny i ryfampicyny, ponieważ opóźnione przyjmowanie atorwastatyny po ryfampicynie wiąże się ze znacznym obniżeniem stężeń atorwastatyny we krwi. Jednak wpływ ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest nieznany, dlatego w przypadku gdy nie można uniknąć współrzędniego stosowania, zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne ich skuteczności u pacjentów.

Inhibitory białek transporterowych. Inhibitory białek transporterowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania wątrobowych transporterów wychwytu na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć współrzędniego stosowania, zaleca się monitorowanie kliniczne skuteczności (patrz tabela 1).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrowego. Stosowanie fibratów jako monoterapii bywa skojarzone z występowaniem reakcji ze strony układu mięśniowego, w tym z rabdomiolizą. Przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny ryzyko wystąpienia takich zjawisk wzrasta. Jeśli nie można uniknąć współrzędniego stosowania, zaleca się monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ezetymib.

Stosowanie ezetymibu jako monoterapii wiąże się z występowaniem reakcji ze strony układu mięśniowego, w tym z rabdomiolizą. Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny ryzyko wystąpienia takich zjawisk wzrasta. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne takich pacjentów.

Kolestypol. Przy jednoczesnym stosowaniu kolestypolu i atorwastatyny stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi obniżały się (około 25%). Jednak efekty lipidowe były większe przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu niż przy stosowaniu któregokolwiek leku jako monoterapii.

Kwas fusydowy. Przy jednoczesnym systemowym stosowaniu kwasu fusydowego ze statynami może wzrastać ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) jest nadal nieznany. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią). Jeśli konieczne jest systemowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kolchicina. Pomimo że nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną a kolchicyną, odnotowano przypadki miopatii przy stosowaniu atorwastatyny razem z kolchicyną, dlatego te leki należy przepisywać jednocześnie z ostrożnością.

Wpływ atorwastatyny na współrzędnie stosowane leki.

Digoxyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek digoxyny i 10 mg atorwastatyny obserwowano niewielki wzrost stężenia digoxyny w stanie stacjonarnym. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów przyjmujących digoxynę.

Antykoncepcja doustna. Współrzędne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadzi do podwyższenia stężeń norétysterynu i etynylöstradiolu we krwi.

Warfaryna. Podczas badania klinicznego u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg dziennie i warfaryny spowodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w pierwszych 4 dniach przyjmowania, który powrócił do normy w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż bardzo rzadko raportowano przypadki klinicznie istotnej interakcji przeciwkrzepliwej, należy oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną u pacjentów otrzymujących antykoagulancy kumarynowe i stosunkowo często na początku leczenia w celu sprawdzenia braku istotnych zmian czasu protrombinowego. Po ustaleniu stabilnego czasu protrombinowego można monitorować go z częstotliwością zalecaną dla pacjentów otrzymujących antykoagulancy kumarynowe. Po zakończeniu leczenia lekiem Trinomia® należy powtórzyć tę samą procedurę. Terapia atorwastatyną nie była skojarzona z wystąpieniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego u pacjentów nie przyjmujących leków przeciwkrzepliwych.

Tabela 1. Wpływ współrzędniego stosowania leków na farmakokinetykę atorwastatyny

&Dane podane w postaci liczby razów odzwierciedlają prosty stosunek w porównaniu do monoterapii atorwastatyną (czyli 1 raz = bez zmian). Dane podane w procentach odzwierciedlają różnice w stosunku do monoterapii atorwastatyną (czyli 0 % = bez zmian).

#Zob. rozdziały «Przeciwwskazania», «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania», «Interakcje z innymi lekami i innymi rodzajami interakcji» w celu określenia istotności klinicznej.

*Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP3A4 i mogących zwiększyć stężenia leków metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie 1 szklanki soku grejpfrutowego (240 ml) powoduje również zmniejszenie pola pod krzywą stężenie–czas aktywnego orto-hydroksymetabolitu o 20,4 %.

Duża ilość soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększała pole pod krzywą stężenie–czas atorwastatyny 2,5-krotnie oraz pole pod krzywą jej aktywnego metabolitu.

^Pełna równoważna aktywność atorwastatyny.

Zwiększenie oznaczone jako «↑», zmniejszenie jako «↓».

Tabela 2. Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych współbieżnie

&Dane podane w procentach reprezentują różnice w stosunku do monoterapii atorwastatyną (czyli 0 % = bez zmian).

*Współpodawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wykazało nieznaczny wpływ lub jego brak na klirens fenazonu.

Zwiększenie oznacza się jako „↑”, zmniejszenie jako – „↓”.

Ramipril: interakcje farmakodynamiczne i farmakokinetyczne.

Połączenia przeciwwskazane.

• Metody leczenia pozajelitowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami naładowanymi ujemnie, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. membran poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku konieczności takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia innego typu membrany do dializy lub innego leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.
• Leki zwiększające ryzyko obrzęku Quincka. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku Quincka (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki ostrożności podczas stosowania.

Diuretyki zabezpieczające potas, suplementy diety zawierające potas lub zastępcy soli zawierające potas.

Diuretyki zabezpieczające potas (takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy diety zawierające potas lub zastępcy soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami, które zwiększają stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprymina i ko-trimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprymina działa jak diuretyk zabezpieczający potas, podobnie jak amilorid.

Dlatego nie zaleca się łączenia leku Trinomia® z powyższym lekami.

Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, leczenie należy prowadzić z ostrożnością i często monitorować stężenie potasu w osoczu.

Heparyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z heparyną może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Środki obniżające ciśnienie tętnicze (np. diuretyki) oraz inne substancje, które mogą obniżyć ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczyszające, alkohol w wysokich dawkach, baklofen, alfuzozyna, dokszazyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Należy spodziewać się zwiększonego ryzyka hipotensji.

Wazopresyjne sympatykomimetyki oraz inne substancje (np. izoprenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszyć hipotensyjny efekt ramiprilu. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Dane z badań wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiąże się ze zwiększonym występowaniem niepożądanych zdarzeń takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem jedynie jednego środka oddziałującego na układ RAA (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wazopresyjne sympatykomimetyki oraz inne substancje (np. izoprenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszyć działanie przeciwciśnieniowe ramiprilu. Zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki oraz inne substancje, które mogą zmienić liczbę komórek krwi. Zwiększony ryzyko reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sole litu. Wydalanie litu może być zmniejszone podczas stosowania inhibitorów ACE, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy monitorować stężenie litu.

Środki przeciwdiabetyczne, w tym insulina. Możliwe wystąpienie reakcji hipoglikemicznych. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi.

Leki zwiększające ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (mammalian target of rapamycin) (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) lub wildaagliptynem może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z cyklosporyną może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Szczególności stosowania.

Lek Trinomia® należy stosować wyłącznie jako terapię zastępczą u pacjentów, u których stan jest odpowiednio kontrolowany za pomocą oddzielnych leków stosowanych jednocześnie w równoważnych dawkach terapeutycznych.

Ostrzeżenia dla szczególnych grup pacjentów.

Zaleca się szczególne, staranne monitorowanie medyczne w następujących przypadkach:

• nadwrażliwość na inne leki przeciwbólowe/przeciwwzapalne/przeciwwirusowe/antyreumatyczne lub inne alergeny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• reakcje alergiczne (np. objawy skórne, swędzenie, pokrzywka), astma oskrzelowa, alergiczny nieżyt nosa, obrzęk błony śluzowej nosa (grzybica nosa) lub inne przewlekłe choroby układu oddechowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• wrzody żołądka lub dwunastnicy lub krwawienie żołądkowo-jelitowe w wywiadzie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• obniżona funkcja wątroby i/lub nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej: u pacjentów z zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron, przejściową lub utrzymującą się niewydolnością serca po zawałach serca, u pacjentów z ryzykiem rozwoju niedokrwienia serca lub mózgu; w przypadku ostrej hipotensji tętniczej należy monitorować ciśnienie tętnicze w celu zmniejszenia ryzyka ostrego, wyraźnego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia funkcji nerek związanego z przyjmowaniem inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• zaburzenia krążenia (hipertensja wazorenalna, niewydolność serca, odwodnienie, duże zabiegi chirurgiczne, sepsa lub poważne powikłania krwawicze);
• niedobór glukozo-6-fosfonian dehydrogenazy;
• ryzyko podwyższenia stężenia kwasu moczowego;
• spożywanie dużej ilości alkoholu i/lub choroby wątroby w wywiadzie;
• ciąża: należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Trinomia® i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.

Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipril może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej z powodu wysokiego występowania nadciśnienia tętniczego u przedstawicieli tej rasy z niskim poziomem reniny.

Wymagane monitorowanie stanu pacjenta podczas leczenia w przypadku:

• jednoczesnego stosowania z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), kortykosteroidami, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwkrzepliwymi;
• jednoczesnego stosowania z ibuprofenem;
• rozwoju objawów lub objawów uszkodzenia wątroby.

Zabiegi chirurgiczne. Leczenie lekiem Trinomia® należy tymczasowo przerwać kilka dni przed dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnego stanu medycznego lub chirurgicznego. W przypadkach niewielkich zabiegów, takich jak usuwanie zęba, przyjmowanie leku może wpływać na przedłużenie czasu krwawienia.

Należy prowadzić szczególne, staranne monitorowanie pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko rozwoju zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Ten efekt jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy diety zawierające potas (w tym zastępcy soli), moczopędne zatrzymujące potas, inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu (np. trimetoprim lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol), a szczególnie antagoniści aldosteronu lub antagoniści receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu moczopędnych zatrzymujących potas i antagonistów receptorów angiotensyny u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U takich pacjentów należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i funkcję nerek (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Do grupy ryzyka rozwoju hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą, pacjenci z hipoadosteronizmem lub pacjenci z takimi stanami, jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna.

Ostrzeżenia dotyczące szczególnych działań niepożądanych

Ze strony wątroby.

Przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną oraz okresowo po tym należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Badania czynnościowe wątroby należy również wykonywać u pacjentów, u których pojawiają się jakiekolwiek objawy lub objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. W przypadku podwyższenia poziomu transaminaz konieczne jest monitorowanie do ustąpienia tych odchyleń. Jeśli podwyższenie więcej niż 3-krotnie przekraczające górny limit normy poziomów alaninotransaminazy lub asparaginianotransaminazy utrzymuje się, zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Lek Trinomia® należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających duże ilości alkoholu, u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby i/lub z chorobą wątroby w wywiadzie.

Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu (SPARCL).

W analizie post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przebyli udar mózgu lub przejściowy atak niedokrwienny mózgu, częstotliwość udaru mózgu krwotocznego była wyższa u pacjentów, którzy początkowo otrzymywali 80 mg atorwastatyny, w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo. Zwiększony ryzyko było zauważone szczególnie u pacjentów z udarem mózgu krwotocznym lub z infarktem lakunarnym w wywiadzie w momencie włączenia do badania. Dla pacjentów z udarem mózgu krwotocznym lub z infarktem lakunarnym w wywiadzie bilans ryzyka i korzyści z leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg nie jest wyraźnie ustalony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie przeanalizować potencjalne ryzyko rozwoju udaru mózgu krwotocznego.

Ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, rzadko może wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować mialgia, mięsoból i miopatię, które mogą postępować do rozwoju rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznie podwyższonym poziomem kinazy kreatynowej (CK) (> 10-krotnie przekraczającym górny limit normy), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do rozwoju niewydolności nerek.

Ze strony układu nerwowego i narządów wzroku.

W kilku przypadkach donoszono, że statyny powodują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię okulistyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie leku Trinomia® należy przerwać w przypadku nasilenia objawów. Donoszono o nawrotach, gdy (ponownie) podawano ten sam lub inny statyn.

Przed leczeniem.

Atorwastatynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy zmierzyć poziom kinazy kreatynowej w następujących sytuacjach:

• przy zaburzonej funkcji nerek;
• przy niedoczynności tarczycy;
• przy dziedzicznych chorobach mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• przy toksyczności mięśniowej na tle stosowania statyn lub fibratów w wywiadzie;
• przy chorobie wątroby w wywiadzie i/lub przy spożyciu dużej ilości alkoholu;
• u pacjentów w wieku powyżej 70 lat konieczność takich pomiarów określa się z uwzględnieniem obecności czynników predysponujących do rabdomiolizy;
• gdy możliwe jest podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi, np. w wyniku interakcji z innymi lekami (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) oraz u określonych populacji, w tym pacjentów z podgrup genetycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W takich sytuacjach należy porównać ryzyko związane z leczeniem z oczekiwaną korzyścią i zaleca się prowadzenie klinicznego monitorowania stanu pacjenta. Jeśli na początku poziomy kinazy kreatynowej są znacznie podwyższone (>5-krotnie przekraczające górny limit normy), nie należy rozpoczynać leczenia.

Pomiar kinazy kreatynowej.

Kinazy kreatynowej (CK) nie należy mierzyć po wysiłku fizycznym lub przy obecności jakiejkolwiek prawdopodobnej alternatywnej przyczyny wzrostu poziomu CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na początku leczenia poziom CK jest znacznie podwyższony (> 5-krotnie przekraczający górny limit normy), należy przeprowadzić jego ponowny pomiar w ciągu 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia.

• Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, skurczów lub osłabienia, szczególnie jeśli towarzyszą im niedyspozycja lub gorączka.
• Jeśli takie objawy pojawiają się podczas leczenia atorwastatyną, należy zmierzyć poziomy CK. Jeśli te poziomy są znacznie podwyższone (> 5-krotnie przekraczające górny limit normy), należy przerwać leczenie.
• Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia, nawet jeśli poziomy CK nie przekraczają więcej niż 5-krotnie górnego limitu normy.
• Jeśli objawy ustępują, a poziomy CK powracają do normy, należy rozważyć możliwość ponownego zastosowania atorwastatyny lub przyjęcia alternatywnego statyny z dokładnym monitorowaniem.
• Stosowanie leku Trinomia® należy przerwać w przypadku klinicznie istotnego wzrostu poziomów CK (> 10-krotnie przekraczających górny limit normy) lub rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o wystąpieniu immunoposredniczonej miopatii nekrotycznej (IMNM) podczas lub po leczeniu statynami, w tym atorwastatyną. Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni odcinków bliższych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w osoczu krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami.

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków z grupy statyn, ryzyko rabdomiolizy wzrasta, jeśli atorwastatyna jest stosowana jednocześnie z pewnymi lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawiryna, stiripentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, tipranawir/rytonawir itp.)).

Ryzyko rozwoju miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrowego, leków przeciwwirusowych do leczenia zapalenia wątroby C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycyny, niacyny, ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywne (nie powodujące interakcji) schematy leczenia. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków z atorwastatyną, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia. Gdy pacjenci otrzymują leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się niższą maksymalną dawkę atorwastatyny. Ponadto przy stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć niższą dawkę początkową atorwastatyny i zalecać odpowiednie kliniczne obserwowanie tych pacjentów (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leku Trinomia® nie można stosować jednocześnie z doustnym zastosowaniem kwasu fuzydowego ani w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia kwasem fuzydowym. Leczenie statynami pacjentów, u których stosowanie kwasu fuzydowego uważane jest za konieczne, należy wstrzymać na cały okres stosowania kwasu fuzydowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fuzydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastową pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub wrażliwości bólowej mięśni. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy wymagane jest długotrwałe doustne stosowanie kwasu fuzydowego, np. do leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku Trinomia® i kwasu fuzydowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Choroby śródmiąższowe płuc.

W wyjątkowych przypadkach przy stosowaniu statyn, szczególnie przy długotrwałej terapii, donoszono o rozwoju chorób śródmiąższowych płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i podwyższenie temperatury). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca.

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię wymagającą leczenia jako cukrzycy. Jednak korzyści związane ze zmniejszeniem ryzyka naczyniowego w wyniku stosowania statyn przeważają nad tym ryzykiem i dlatego nie stanowią podstawy do przerwania leczenia statynami.

Należy prowadzić kliniczne i biochemiczne monitorowanie pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) zgodnie z zaleceniami.

Obrzęk naczynioruchowy.

Donoszono o rozwoju obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy przerwać stosowanie leku Trinomia®.

Należy natychmiast rozpocząć leczenie ratunkowe. Pacjent powinien być pod nadzorem przez co najmniej 12–24 godziny lub do całkowitego ustąpienia objawów.

Donoszono o rozwoju obrzęku jelitowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami, wymiotami lub bez nich).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku Quinckego. Nie należy rozpoczynać stosowania leku Trinomia® wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) lub wyldegliptynem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub zaburzeń mowy z zaburzeniami oddychania lub bez nich) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu racadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i wyldegliptynu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Zarejestrowano, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli terapia w postaci takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczną, należy ją stosować wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym i dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, zawartości elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II nie mogą być stosowane jednocześnie u pacjentów z niefropatią cukrzycową.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensybilizacji.

Prawdopodobieństwo wystąpienia i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idnych spowodowanych jadem owadów i innymi alergenami zwiększa się przy hamowaniu ACE. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania leczenia lekiem Trinomia® przed przeprowadzeniem desensybilizacji.

Neutropenia/agranulocytoza.

Rzadko obserwowano rozwój neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. Donoszono o rozwoju zahamowania czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanie liczby leukocytów. Częstsze kontrole należy przeprowadzać na początku leczenia u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniowatym lub twardziną układową) i pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą wpływać na stan hematologiczny (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Kaszel.

Przy stosowaniu inhibitorów ACE donoszono o wystąpieniu kaszlu. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i trwały i ustaje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić przy różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Lek Trinomia® zawiera laktozę. Dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciąża.

Leku Trinomia® nie należy stosować kobietom w ciąży.

Nie zaleca się przyjmowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz sekcja „Szczególności stosowania”). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka wystąpienia efektu teratogennego w wyniku przyjmowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są ostateczne, dlatego nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka.

Jeśli kontynuacja terapii inhibitorami ACE nie jest uważana za konieczną, pacjentkom planującym ciążę, należy przejść na alternatywną terapię przeciwciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa w okresie ciąży. Gdy potwierdzona zostanie ciąża, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

Wiadomo, że wpływ terapii inhibitorem ACE/antagonistą receptorów angiotensyny II (AIIRA) w II i III trymestrze ciąży prowadzi do toksyczności płodowej i noworodkowej.

Jeśli kobieta przyjmowała inhibitor ACE w II trymestrze ciąży, dziecku zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i kości czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE w okresie ciąży, powinny być poddane dokładnemu monitorowaniu ze względu na możliwość wystąpienia hipotensji tętniczej, oligurii i hiperkaliemii. W pierwszym i drugim trymestrze ciąży kwas acetylosalicylowy należy przyjmować tylko w przypadkach, gdy jest to konieczne. Hamowanie syntezy prostaglandyn może negatywnie wpływać na ciążę i/lub rozwój embrionalny/wewnątrzmaciczny. Dostępne dane epidemiologiczne wskazują na ryzyko poronienia i wad rozwojowych serca płodu oraz gastroschizy po stosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn na początku ciąży. Ryzyko wzrasta wraz ze wzrostem dawki i długości terapii.

Wcześniejsze doświadczenia z zastosowaniem dawek dziennych 50–150 mg kwasu acetylosalicylowego u kobiet w ciąży w drugim i trzecim trymestrze nie wykazały hamowania porodów, zwiększonej skłonności do krwawień lub przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego.

Dostępne dane epidemiologiczne dotyczące poronień nie są spójne, jednak zwiększone ryzyko gastroschizy nie może być wykluczone przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną substancji czynnych kwasu acetylosalicylowego, atorwastatyny i ramiprilu.

Dla kobiet planujących ciążę lub w pierwszym lub drugim trymestrze ciąży dawka leków zawierających kwas acetylosalicylowy powinna być jak najniższa, a długość leczenia – jak najkrótsza.

W III trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wpływać na płód w następujący sposób:

• toksyczność sercowo-płucna (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia funkcji nerek z możliwym dalszym rozwojem niewydolności nerek z oligohydramnionem.

Na kobietę i płód na końcu ciąży inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wpływać w następujący sposób:

• możliwość przedłużenia czasu krwawienia, efekt przeciwplotkowy, który może wystąpić nawet po bardzo niskich dawkach;
• hamowanie skurczów macicy, co może prowadzić do opóźnienia lub przedłużenia czasu porodu.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży dotyczących stosowania atorwastatyny. Pojawiły się pojedyncze doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku.

Stosowanie atorwastatyny u kobiet w ciąży może zmniejszyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym i zazwyczaj przerwanie stosowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży ma niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tych powodów lek Trinomia® nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom próbującym zajść w ciążę lub podejrzewającym ciążę. Należy przerwać stosowanie leku na cały okres ciąży lub do czasu potwierdzenia jej braku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Karmienie piersią.

Niewielka ilość kwasu acetylosalicylowego i jego metabolitów przenika do mleka matki.

Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Ponadto brakuje wystarczających informacji dotyczących stosowania ramiprilu podczas karmienia piersią.

Ze względu na to, że wiele leków przenika do mleka matki i możliwe jest rozwinięcie się poważnych działań niepożądanych, kobietom przyjmującym lek Trinomia® nie należy karmić niemowlęcia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność.

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność samców i samic.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Kwas acetylosalicylowy i atorwastatyna nie mają lub mają niewielki wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Ze względu na zawartość ramiprilu niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i szybkość reakcji, co stanowi ryzyko w sytuacjach, gdy te cechy mają szczególne znaczenie (np. przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń). Może to być możliwe szczególnie przy przejściu z leczenia innymi lekami lub przy zwiększeniu dawki. Dlatego w ciągu kilku godzin po zastosowaniu leku Trinomia® nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Lek Trinomia® w postaci twardych kapsułek przeznaczony jest do stosowania doustnego. Lek należy przyjmować 1 raz dziennie, najlepiej po posiłku. Kapsułkę należy połykać całą, popijając dostateczną ilością wody. Nie wolno żuć, rozgniatać ani otwierać kapsułki. System uszczelnienia kapsułki zapewnia zachowanie właściwości farmakologicznych substancji czynnych.

Podczas leczenia lekiem Trinomia® nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego.

Dorośli.

Pacjenci, u których osiągnięto odpowiednią kontrolę leczenia kwasem acetylosalicylowym, atorwastatyną i ramiprylem w równoważnych dawkach terapeutycznych, mogą przejść na terapię lekiem Trinomia® w postaci twardych kapsułek.

Rozpoczęcie leczenia należy prowadzić pod nadzorem lekarza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W celu zapobiegania powikłaniom ze strony układu sercowo-naczyniowego dawka utrzymująca ramiprylu powinna wynosić 10 mg 1 raz dziennie.

Osoby z grup szczególnych.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Należy uwzględnić wartość klirensu kreatyniny przy ustalaniu dobowej dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek:

• jeśli klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, maksymalna dzienna dawka ramiprylu powinna wynosić 10 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi 30–60 ml/min, maksymalna dzienna dawka ramiprylu powinna wynosić 5 mg.

Leku Trinomia® nie należy stosować pacjentom poddawanym hemodializie i/lub z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Lek Trinomia® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii należy wykonywać próby funkcji wątroby. U pacjentów, u których pojawiają się objawy lub oznaki uszkodzenia wątroby, należy wykonać próby funkcji wątroby. U pacjentów, u których stwierdzono podwyższenie poziomu transaminaz, należy prowadzić obserwację do czasu wyeliminowania odchyleń. Jeśli poziom transaminaz przekracza trzykrotnie górny limit normy, należy odstawić lek Trinomia® (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Ponadto maksymalna dzienna dawka ramiprylu dla tej grupy pacjentów powinna wynosić 2,5 mg, a leczenie należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza.

Leku Trinomia® nie należy stosować pacjentom z ciężką lub ostrą niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Z uwagi na wysokie ryzyko wystąpienia efektów ubocznych należy ostrożnie rozpoczynać leczenie u pacjentów w podeszłym wieku oraz u bardzo osłabionych pacjentów.

Stosowanie równoczesne z innymi lekami.

U pacjentów przyjmujących równocześnie z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C, takie jak elbasvir/grazoprevir, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Dzieci. Leku Trinomia® nie należy stosować dzieciom (do 18. roku życia) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nadmierna dawka.

Kwas acetylosalicylowy.

Przy przewlekłym przedawkowaniu kwasem acetylosalicylowym najbardziej charakterystycznymi zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) są senność, zawroty głowy, dezorientacja lub nudności (salicylizm). Ostra zatrucie kwasem acetylosalicylowym wiąże się z wyraźnym zaburzeniem równowagi kwasowo-zasadowej. Nawet w zakresie dawek terapeutycznych zwiększenie częstości oddychania prowadzi do rozwoju alkalozu oddechowego, który kompensowany jest przez zwiększenie wydalenia hydrogenu węglanu przez nerki w celu utrzymania normalnego poziomu pH krwi. Przy stosowaniu dawek toksycznych kompensacja nie jest wystarczająca i poziom pH krwi oraz stężenie hydrogenu węglanu obniżają się. Ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla (pCO2) w osoczu krwi może okresowo być w normie. Stan ten to acidoza metaboliczna, choć jest kombinacją acidozy oddechowej i metabolicznej, spowodowanej hamowaniem oddychania w wyniku przyjęcia dawek toksycznych, gromadzeniem się kwasów, w szczególności z powodu zmniejszonego ich wydalania przez nerki (kwas siarkowy, fosforowy, salicylowy, mlekowy, acetylooctowy i inne), oraz wynikający z ciężkich zaburzeń metabolizmu węglowodanów. Ponadto występuje dysbalans elektrolitowy i znaczne utraty potasu.

Objawy ostrego zatrucia.

Oprócz zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej i gospodarki elektrolitowej (np. utrata potasu), hipoglikemii, wysypek skórnych i krwawienia z przewodu pokarmowego, występuje szereg innych objawów, a mianowicie nadmierne oddychanie (hiperwentylacja), szumy w uszach, nudności, wymioty, zaburzenia wzroku i słuchu, ból głowy, zawroty głowy i dezorientacja. Przy znacznym przedawkowaniu (powyżej 400 μg/ml) rozwija się delirium, drżenie, zespół ostrej niewydolności oddechowej, nadmierne pocenie się, odwodnienie, hipertermia i śpiączka. W przypadku śmiertelnego zatrucia śmierć zazwyczaj wynika z braku funkcji ośrodka oddechowego.

Leczenie zatrucia.

Leczenie ostrego zatrucia spowodowanego przedawkowaniem kwasu acetylosalicylowego zależy od stopnia ciężkości i objawów klinicznych zatrucia. Należy podjąć ogólne działania mające na celu zmniejszenie wchłaniania substancji czynnej, przywrócenie równowagi wodnej i elektrolitowej oraz regulacji temperatury ciała i oddychania. Działania powinny być skierowane na usunięcie substancji czynnej oraz przywrócenie równowagi kwasowo-zasadowej i elektrolitowej. W połączeniu z podawaniem roztworów wodorowęglanu sodu i chlorku potasu należy stosować diuretyki. Poziom pH moczu powinien być w normie, aby zwiększyć stopień jonizacji kwasu salicylowego, co zmniejsza jego ponowne wchłanianie w kanalikach nerkowych. Zaleca się kontrolę parametrów krwi (poziom pH, pCO2, wodorowęglanu, potasu). W przypadkach ciężkich stosuje się hemodializę.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy obserwować pacjenta przez 24 godziny, ponieważ pojawienie się objawów przedawkowania oraz salicylanów we krwi może trwać kilka godzin.

Atorwastatyna.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby podjąć działania wspierające. Należy wykonywać próby funkcji wątroby oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza krwi nie należy oczekiwać istotnego wzmocnienia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Ramipryl.

Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), bradykardię, dysbalans elektrolitowy i niewydolność nerek. Pacjent wymaga ścisłej obserwacji. Leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający. Działania wspierające obejmują wstępną detoksykację (przemywanie żołądka, podanie sorbentów) oraz działania mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym zastosowanie agonistów α1-adrenoreceptorów lub angiotensyny II (angiotensynamid). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, w niewielkim stopniu usuwany jest z krążenia ogólnego w trakcie hemodializy.

Działania niepożądane.

Preparat Trinomia® należy stosować wyłącznie jako terapię zastępczą u pacjentów, u których osiągnięto odpowiednią kontrolę przy jednoczesnym stosowaniu pojedynczych składników w równoważnych dawkach terapeutycznych.

Niepożądane działania klasyfikuje się według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (≥ 10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), nieznane (częstość nieustalona na podstawie dostępnych danych).

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które mogą wystąpić w wyniku monoterapii jednym z substancji czynnych.

Kwas acetylosalicylowy.

Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem aspiryną to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Wrzody i krwawienia są rzadkie pod względem częstości występowania. Przebicie przewodu pokarmowego występuje bardzo rzadko.

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia wymiotów z domieszką krwi lub stolców czarnego koloru (objawy silnego krwawienia żołądkowego).

Ze strony krwi i układu limfatycznego.

Rzadko: zgłaszano silne krwawienia, które w niektórych przypadkach mogą być zagrażające życiu, np. krwawienie do mózgu, szczególnie u pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym i/lub przy współistniejącej terapii lekami przeciwkrzepliwymi.

Obserwowano rodzaje krwawień z możliwym wydłużeniem czasu krzepnięcia krwi: krwawienia z nosa, skórne, z dziąseł, krwawienia z dróg moczowo-płciowych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”). Ten efekt może trwać od 4 do 8 dni po przyjęciu.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nadżerenie, nudności, wymioty, ból brzucha i biegunka. Niewielkie utraty krwi w przewodzie pokarmowym (mikrokrwawienie).

Rzadko: wrzody trawiennicze, krwawienia przewodu pokarmowego, niedokrwistość z niedoboru żelaza w wyniku utajonego krwawienia przewodu pokarmowego po długotrwałym przyjmowaniu, zapalenia przewodu pokarmowego.

Bardzo rzadko: przebicie wrzodu trawienniczego. Należy natychmiast powiadomić lekarza w przypadku wystąpienia meleny lub wymiotów z krwią (objawy silnego krwawienia żołądkowego).

Ze strony układu oddechowego.

Często: napadowy skurcz oskrzeli, silna duszność, katar, zatkanie nosa.

Ze strony układu nerwowego. Bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia słuchu lub szum w uszach (tinnitus) oraz dezorientacja mogą być objawami przedawkowania (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Rzadko: reakcje skórne.

Bardzo rzadko: zioła wielopostaciowa.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: reakcje nadwrażliwości skóry, dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, szczególnie u pacjentów z astmą (z możliwymi objawami: obniżenie ciśnienia tętniczego, duszność, katar, zatkanie nosa, szok anafilaktyczny, obrzęk Quinckego).

Ze strony wątroby i dróg żółciowych.

Bardzo rzadko: podwyższenie wskaźników czynnościowych badań wątroby.

Ze strony nerek i układu moczowego.

Bardzo rzadko: niewydolność nerek.

Metabolizm i zaburzenia odżywiania.

Bardzo rzadko: hipoglikemia. Kwas acetylosalicylowy w niskich dawkach obniża wydalanie kwasu moczowego. U wrażliwych pacjentów może to spowodować napady podagry.

Atorwastatyna.

Mialgia (ból mięśni, skurcze mięśni, obrzęki stawów) jest powszechnym działaniem niepożądanym przy leczeniu statynami. Miopatia i rabdomioliza występują rzadko (mniej niż 1 przypadek na 1000). Monitorowanie CK należy rozważać jako część oceny stanu pacjentów z istotnie podwyższonym poziomem CK na początku leczenia (> 5 razy powyżej normy). W trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem atorwastatyny, w których uczestniczyło 16066 pacjentów (8755 przyjmowało atorwastatynę, 7311 – placebo), leczonych średnio przez 53 tygodnie, 5,2% pacjentów przyjmujących atorwastatynę przerwało leczenie z powodu wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu do 4% pacjentów z grupy placebo. Jak również przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, zgłaszano podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Te zmiany były głównie łagodne, krótkotrwałe i nie wymagały przerwania leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie poziomu transaminaz surowicy (> 3 razy powyżej górnej granicy normy) występowało u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Takie podwyższenie było zależne od dawki i odwracalne u wszystkich pacjentów. Podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej ponad 3 razy powyżej górnej granicy normy obserwowano zazwyczaj u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę, podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych. Podwyższenie poziomu powyżej 10 razy powyżej górnej granicy normy obserwowano u 0,4% pacjentów przyjmujących atorwastatynę (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Zgłaszano wystąpienie następujących działań niepożądanych przy stosowaniu niektórych statyn:

• zaburzenia seksualne;
• depresja;
• wyjątkowe przypadki rozwoju chorób interpłucnych, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”);
• cukrzyca: częstość działania niepożądanego zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Zakażenia i choroby pasożytnicze.

Często: zapalenie nosa i gardła.

Ze strony krwi i układu limfatycznego.

Rzadko: trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Często: reakcje alergiczne.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Metabolizm i zaburzenia odżywiania.

Często: hiperglikemia.

Rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Ze strony psychiki.

Rzadko: koszmary sennne, bezsenność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja.

Rzadko: neuropatia obwodowa.

Nieznane: miastenia.

Ze strony narządów wzroku.

Rzadko: zamazanie wzroku.

Rzadko: zaburzenia wzroku.

Nieznane: miastenia oczna.

Ze strony narządów słuchu.

Rzadko: szum w uszach.

Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Ze strony układu oddechowego.

Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Rzadko: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie, zapalenie trzustki.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych.

Rzadko: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Rzadko: pokrzywka, wysypka, swędzenie, łysienie.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, dermatyt pęcherzowy, w tym zioła wielopostaciowa, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Ze strony układu kostno-mięśniowego i tkanki łącznej.

Często: mialgia, artalgia, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęki stawów, ból pleców.

Rzadko: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, mięsienie, rabdomioliza, tendynopatia (czasem komplikowana pęknięciem ścięgna).

Bardzo rzadko: zespół toczeń.

Nieznane: immunoo pośredniczona miopatia martwicza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności przy zastosowaniu”).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia.

Rzadko: niedobór samopoczucia, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Badania laboratoryjne.

Często: odchylenia badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi.

Rzadko: obecność leukocytów w moczu.

Ramipril.

Podczas stosowania ramiprilu mogą wystąpić trwały suchy kaszel oraz działania niepożądane związane z hipotensją tętniczą. Do poważnych działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, niewydolność nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Ze strony układu sercowego.

Rzadko: niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym duszność bolesna lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, arytmia, przyspieszone bicie serca, obrzęki obwodowe.

Ze strony krwi i układu limfatycznego.

Rzadko: eozynofilia.

Rzadko: zmniejszenie liczby leukocytów (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby erytrocytów, hemoglobiny, płytek krwi (trombocytopenia).

Nieznane: uszkodzenie szpiku kostnego, pancytopenia, anemia hemolityczna.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy, zawroty głowy.

Rzadko: zawroty głowy, parestezje, agewzja, dysgezja.

Rzadko: drżenie, zaburzenia równowagi.

Nieznane: niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijające ataki niedokrwienne, pogorszenie umiejętności psychomotorycznych, uczucie pieczenia, parosmia.

Ze strony narządów wzroku.

Rzadko: zaburzenia wzroku, w tym zamazanie wzroku.

Rzadko: zapalenie spojówek.

Ze strony narządów słuchu.

Rzadko: pogorszenie słuchu, szum w uszach.

Ze strony układu oddechowego.

Często: nieproduktywny drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność.

Rzadko: skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy, zatkanie nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: zapalenie przewodu pokarmowego, zaburzenia trawienia, uczucie dyskomfortu w brzuchu, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: zapalenie trzustki (w wyjątkowych przypadkach przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano skutki śmiertelne), podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w górnej części brzucha, w tym zapalenie żołądka, zaparcia, suchość w ustach. Rzadko: zapalenie języka.

Nieznane: aftowy zapalenie jamy ustnej.

Ze strony nerek i układu moczowego.

Rzadko: zaburzenia ze strony nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie wydzielania moczu, nasilenie istniejącej proteinurii, podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Często: wysypki, w tym makulo-papularne.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach ze względu na obturację dróg oddechowych obserwowano skutki śmiertelne; swędzenie, hiperhidroza.

Rzadko: zapalenie skóry odwarstwiające, pokrzywka, onycholiza.

Bardzo rzadko: reakcje fotosensybilizacji.

Nieznane: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, zioła wielopostaciowa, pęcherzyca, łuszczycy z powikłaniami, derymatyt łuszczycopodobny, egzantema lub egzantema pęcherykowa, łysienie.

Ze strony układu kostno-mięśniowego i tkanki łącznej.

Często: skurcze mięśni, mialgia.

Rzadko: artalgia.

Metabolizm i zaburzenia odżywiania.

Często: podwyższenie poziomu potasu we krwi.

Rzadko: anoreksja, zmniejszenie apetytu.

Nieznane: obniżenie poziomu sodu we krwi.

Ze strony układu naczyniowego.

Często: hipotensja tętnicza, ortostatyczne obniżenie ciśnienia tętniczego, omdlenia. Rzadko: naparstki.

Rzadko: zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń.

Nieznane: zespół Raynauda.

Ogólne zaburzenia.

Często: ból w klatce piersiowej, zmęczenie.

Rzadko: gorączka.

Rzadko: osłabienie.

Ze strony układu odpornościowego.

Nieznane: reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidealne, podwyższenie poziomu przeciwciał antyjądrowych.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych.

Rzadko: wzrost aktywności enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny sprzężonej.

Rzadko: żółtaczka cholestaryczna, zaburzenia hepatocelularne.

Nieznane: ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby cholestaryczne lub cytolityczne (w wyjątkowych przypadkach obserwowano skutki śmiertelne).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Rzadko: tymczasowa impotencja erekcyjna, zmniejszenie libidum.

Nieznane: ginekomastia.

Ze strony psychiki.

Rzadko: depresyjny nastrój, niepokój, nerwowość, pobudzenie, zaburzenia snu, w tym bezsenność.

Rzadko: dezorientacja.

Nieznane: zaburzenia uwagi.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie. 7 kapsuł w blistrze; 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Ferrer Internacional, S.A., Hiszpania / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLÈS, 08173 Barcelona, Hiszpania / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLÈS, 08173 Barcelona, Spain.