Trinomía®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TRINOMIA® (TRINOMIA®)

Composición:

Principios activos:

1 cápsula contiene 100 mg de ácido acetilsalicílico, 20 mg de atorvastatina (en forma de calcio atorvastatina trihidrato) y 2,5 mg de ramiprilo;

1 cápsula contiene 100 mg de ácido acetilsalicílico, 20 mg de atorvastatina (en forma de calcio atorvastatina trihidrato) y 5 mg de ramiprilo;

1 cápsula contiene 100 mg de ácido acetilsalicílico, 20 mg de atorvastatina (en forma de calcio atorvastatina trihidrato) y 10 mg de ramiprilo;

Excipientes:

para cápsulas 100 mg/20 mg/2,5 mg:

para comprimidos de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); talco; Opadry AMB blanco OY-B-28920;

para comprimidos de atorvastatina: lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado 1500; carbonato de calcio; hidroxipropilcelulosa; polisorbato 80; crospovidona tipo A; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; Opadry verde 06O21881;

para comprimidos de ramiprilo: hipromelosa 2910; celulosa microcristalina; almidón pregelatinizado 1500; estearilfumarato sódico; Opadry AMB amarillo 80W32039;

cápsula dura: gelatina; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro negro (E 172); tinta negra;

para cápsulas 100 mg/20 mg/5 mg:

para comprimidos de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); talco; Opadry AMB blanco OY-B-28920;

para comprimidos de atorvastatina: lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado 1500; carbonato de calcio; hidroxipropilcelulosa; polisorbato 80; crospovidona tipo A; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; Opadry verde 06O21881;

para comprimidos de ramiprilo: hipromelosa 2910; celulosa microcristalina; almidón pregelatinizado 1500; estearilfumarato sódico; Opadry AMB amarillo 80W32656;

cápsula dura: gelatina; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro negro (E 172); óxido de hierro rojo (E 172); tinta negra;

para cápsulas 100 mg/20 mg/10 mg:

para comprimidos de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica (tipo A); talco; Opadry AMB blanco OY-B-28920;

para comprimidos de atorvastatina: lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado 1500; carbonato de calcio; hidroxipropilcelulosa; polisorbato 80; crospovidona tipo A; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; Opadry verde 06O21881;

para comprimidos de ramiprilo: hipromelosa 2910; celulosa microcristalina; almidón pregelatinizado 1500; estearilfumarato sódico; Opadry AMB amarillo 80W32880;

cápsula dura: gelatina; dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro rojo (E 172); tinta negra.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físicas y químicas principales:

para cápsulas 100 mg/20 mg/2,5 mg:

cápsulas duras opacas de gelatina de tamaño número 0, con cuerpo y tapón de color gris claro, con la inscripción «AAR 100/20/2.5», que contiene dos comprimidos de ácido acetilsalicílico recubiertos con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción grabada «AS», dos comprimidos de atorvastatina recubiertos con película, de color marrón verdoso, con la inscripción grabada «AT» y un comprimido de ramiprilo recubierto con película, de color amarillo pálido, con la inscripción grabada «R2»;

para cápsulas 100 mg/20 mg/5 mg:

cápsulas duras opacas de gelatina de tamaño número 0, con tapón de color rosa pálido y cuerpo de color gris claro, con la inscripción «AAR 100/20/5», que contiene dos comprimidos de ácido acetilsalicílico recubiertos con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción grabada «AS», dos comprimidos de atorvastatina recubiertos con película, de color marrón verdoso, con la inscripción grabada «AT» y un comprimido de ramiprilo recubierto con película, de color amarillo pálido, con la inscripción grabada «R5».

para cápsulas 100 mg/20 mg/10 mg:

cápsulas duras opacas de gelatina de tamaño número 0, con cuerpo y tapón de color rosa pálido, con la inscripción «AAR 100/20/10», que contiene dos comprimidos de ácido acetilsalicílico recubiertos con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción grabada «AS», dos comprimidos de atorvastatina recubiertos con película, de color marrón verdoso, con la inscripción grabada «AT» y un comprimido de ramiprilo recubierto con película, de color amarillo pálido, con la inscripción grabada «R1».

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Fármacos modificadores de lípidos, combinaciones. Atorvastatina, ácido acetilsalicílico y ramiprilo. Código ATC C10BX06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico inhibe irreversiblemente la agregación plaquetaria. Este efecto sobre las plaquetas se debe a la acetilación de la ciclooxigenasa. Esto inhibe irreversiblemente la síntesis de tromboxano A2 (que estimula la agregación plaquetaria y tiene acción vasoconstrictora) en las plaquetas. Este efecto es permanente y generalmente dura durante toda la vida útil de las plaquetas, que es de aproximadamente 8 días. El ácido acetilsalicílico también suprime la síntesis de prostaciclina (una prostaglandina que inhibe la agregación plaquetaria, pero tiene acción vasodilatadora) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos. Este efecto es temporal. Una vez que el ácido acetilsalicílico se elimina de la sangre, las células endoteliales nucleadas vuelven a sintetizar prostaciclina. Como resultado, una dosis diaria baja de ácido acetilsalicílico (< 100 mg/día) provoca la inhibición del tromboxano A2 en las plaquetas sin afectar significativamente la síntesis de prostaciclina. El ácido acetilsalicílico pertenece al grupo de los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición irreversible de las enzimas ciclooxigenasas, que participan en la síntesis de prostaglandinas. Dosis más altas de ácido acetilsalicílico se utilizan para tratar el dolor leve a moderado, la fiebre y enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, como la artritis reumatoide. Datos experimentales han mostrado que, cuando se administra junto con dosis bajas de ácido acetilsalicílico, el ibuprofeno puede inhibir la agregación plaquetaria. En un estudio que comparó el efecto de una dosis única de ibuprofeno 400 mg administrada 8 horas o 30 minutos antes de 81 mg de ácido acetilsalicílico (en forma de comprimido de liberación inmediata), se observó una reducción del efecto del ácido acetilsalicílico sobre la formación de tromboxano o la agregación plaquetaria. Sin embargo, estos datos son limitados, ya que existe incertidumbre sobre la extrapolación de estos resultados a la práctica clínica. Por lo tanto, no se puede extraer una conclusión adecuada sobre el uso regular de ibuprofeno, y no existen datos sobre el efecto clínico correspondiente que podría considerarse relacionado con el uso ocasional de ibuprofeno.

Atorvastatina. La atorvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, precursor de los esteroles, incluido el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol en el hígado se incorporan en moléculas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), que pasan al plasma sanguíneo y se transportan a los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se metabolizan principalmente mediante la interacción con receptores de LDL de alta afinidad (receptores LDL). La atorvastatina reduce los niveles plasmáticos de colesterol y las concentraciones de lipoproteínas en el suero mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa, lo que suprime la biosíntesis de colesterol en el hígado, y también aumenta el número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que conduce a una mayor captación y catálisis de LDL. La atorvastatina reduce la formación de LDL y el número de partículas de LDL. La atorvastatina provoca un aumento marcado y prolongado de la actividad del receptor de LDL, combinado con un cambio favorable en la calidad de las partículas circulantes de LDL. La atorvastatina reduce eficazmente los niveles de colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (un grupo que no siempre responde a la terapia con fármacos hipolipemiantes). La atorvastatina ha demostrado la capacidad de reducir las concentraciones de colesterol total (30‒46 %), colesterol-LDL (41‒61 %), apolipoproteína B (34‒50 %) y triglicéridos (14‒33 %), mientras que simultáneamente provoca un aumento variable de las concentraciones de colesterol-HDL y apolipoproteína A1 en un estudio sobre dependencia de la dosis. Estos resultados son consistentes con los datos obtenidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia y hiperlipidemia mixta, incluidos pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente. Se ha demostrado que la reducción de los niveles de colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares y la mortalidad por estas enfermedades.

Ramipril. El ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, inhibe la enzima dipéptido-carboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; cinasa II). En el plasma y los tejidos, esta enzima cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, una sustancia activa con efecto vasoconstrictor, así como la degradación del vasodilatador activo, la bradiquinina. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina conducen a la vasodilatación. Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza no caucásica (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (generalmente pacientes con hipertensión de bajo nivel de renina), la respuesta media al tratamiento monoterápico con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) fue menor que en pacientes de otras razas.

Propiedades hipotensoras. La administración de ramipril provoca una reducción notable de la resistencia arterial periférica. Generalmente, el flujo plasmático renal y la velocidad de filtración glomerular no cambian. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión arterial provoca una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie, sin un aumento compensatorio en la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, tras la administración oral de una dosis única, el efecto antihipertensivo comienza a manifestarse entre 1 y 2 horas, alcanzando su efecto máximo entre 3 y 6 horas, y generalmente dura 24 horas. Con el uso continuado de ramipril, el efecto antihipertensivo máximo generalmente se alcanza tras 3–4 semanas. Se ha demostrado que, durante la terapia a largo plazo, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años. La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido ni excesivo de rebote de la presión arterial.

Insuficiencia cardíaca. Como complemento del tratamiento con diuréticos y glicósidos cardíacos, el ramipril ha demostrado su eficacia en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II–IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York. El fármaco ejerce un efecto favorable sobre la hemodinámica cardíaca (reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También reduce la activación neuroendocrina.

Farmacocinética.

Ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico se metaboliza en su principal metabolito activo, el ácido salicílico, antes, durante y después de la absorción. Los metabolitos se excretan principalmente por los riñones. Además del ácido salicílico, los principales metabolitos del ácido acetilsalicílico son el conjugado de glicina del ácido salicílico (ácido salicilsalúrico), el éter glucurónido y los ésteres complejos del ácido salicílico (glucurónido de salicilfenol y glucurónido de salicilacil), así como el ácido gentisílico, formado por oxidación del ácido salicílico y su conjugado con glicina. La absorción del ácido acetilsalicílico tras la administración oral es rápida, completa y dependiente de la formulación galénica. La hidrólisis del resto acetilo del ácido acetilsalicílico ocurre parcialmente al pasar por la mucosa del tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre 10 y 20 minutos tras la administración (ácido acetilsalicílico) o entre 0,3 y 2 horas (salicilatos totales).

La cinética de eliminación del ácido salicílico depende considerablemente de la dosis, ya que la capacidad de metabolizar el ácido salicílico es limitada (la vida media varía entre 2 y 30 horas).

La vida media de eliminación del ácido acetilsalicílico es de solo unos minutos; la vida media del ácido salicílico es de 2 horas tras la administración de una dosis de 0,5 g de ácido acetilsalicílico, de 4 horas tras 1 g y aumenta hasta 20 horas tras una dosis única de 5 g.

La unión a proteínas plasmáticas en humanos depende de la concentración; se han registrado valores entre 49 % y más del 70 % (ácido acetilsalicílico) y entre 66 % y 98 % (ácido salicílico). El ácido salicílico se detecta en el líquido cefalorraquídeo y en el líquido sinovial tras la administración de ácido acetilsalicílico. El ácido salicílico atraviesa la placenta y penetra en la leche materna.

Atorvastatina.

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral; la concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza en 1–2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis de atorvastatina. Tras la administración oral, la biodisponibilidad de la atorvastatina en forma de comprimidos recubiertos y en forma de solución oral es del 95 % y del 99 %, respectivamente.

La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina es aproximadamente del 12 %, y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja disponibilidad sistémica se explica por la depuración presistémica en la mucosa del tracto gastrointestinal y/o por el metabolismo de primer paso hepático.

Distribución. El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La unión a proteínas plasmáticas es ≥ 98 %.

Biotransformación. La atorvastatina se metaboliza mediante el citocromo P450 3A4 en derivados orto- y para-hidroxilados y otros productos de beta-oxidación. Además de otras vías metabólicas, estos productos se someten posteriormente a glucuronidación. In vitro, los metabolitos orto- y para-hidroxilados inhiben la HMG-CoA reductasa de forma equivalente a la inhibición por la atorvastatina. El efecto inhibitorio del fármaco sobre la HMG-CoA reductasa se debe casi en un 70 % a la actividad de los metabolitos circulantes.

Eliminación. La atorvastatina se elimina principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. Sin embargo, la atorvastatina no sufre una recirculación hepática significativa. La vida media media de eliminación de la atorvastatina en plasma humano es de aproximadamente 14 horas. La vida media de la actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente 20–30 horas, debido a la presencia de metabolitos activos.

La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y el transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de los transportadores de efllujos proteína de resistencia múltiple a fármacos 1 (MDR1) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), lo que puede limitar su absorción intestinal y su aclaramiento biliar.

Pacientes de edad avanzada. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de atorvastatina y sus metabolitos activos en plasma es mayor en voluntarios sanos de edad avanzada que en voluntarios sanos adultos más jóvenes.

Sexo. La concentración de atorvastatina en plasma difiere entre mujeres y hombres (el valor Cmáx es aproximadamente un 20 % más alto y el AUC un 10 % más bajo en mujeres). Estas diferencias no son clínicamente relevantes y no provocan diferencias clínicas significativas en el efecto sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Alteraciones de la función renal. La alteración de la función renal no tiene un efecto significativo sobre la concentración de atorvastatina en plasma ni sobre su efecto lipídico ni sobre sus metabolitos activos.

Alteraciones de la función hepática. La concentración de atorvastatina y sus metabolitos activos aumenta (Cmáx aproximadamente 16 veces y AUC 11 veces) en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica (clase B según la escala de Child-Pugh).

Polimorfismo SLCO1B1. La captación hepática de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina, se realiza mediante la proteína transportadora OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLCO1B1 existe un riesgo de exposición aumentada a atorvastatina, lo que a su vez puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»). La presencia del polimorfismo genético que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia con un aumento de 2,4 veces en la exposición a atorvastatina (AUC) en comparación con pacientes sin este genotipo (c.521TT). En estos pacientes también puede existir un trastorno genético en la captación hepática de atorvastatina. El posible impacto sobre la eficacia es desconocido.

Ramipril.

Absorción. Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal: las concentraciones máximas de ramipril en plasma se alcanzan en 1 hora. Teniendo en cuenta la excreción urinaria, el grado de absorción es al menos del 56 % y no depende significativamente de la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril es del 45 %.

Tras la administración de una dosis única, los alimentos reducen el AUC medio en un 26 %, retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) del ramipril en 1,2 horas y reducen la Cmáx aproximadamente en un 69 %. El efecto de los alimentos sobre el AUC y la Cmáx del ramipril no se considera clínicamente significativo. La concentración máxima plasmática de ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en estado de equilibrio de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente a los 4 días de tratamiento.

Distribución. La unión a proteínas plasmáticas del ramipril es aproximadamente del 73 % y la del ramiprilato es de aproximadamente el 56 %.

Metabolismo. El ramipril se metaboliza casi completamente en ramiprilato, éster de diketopiperazina, ácido diketopiperazina y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La reducción de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del complejo enzima-ramiprilato, el ramiprilato muestra una fase terminal prolongada de eliminación incluso a concentraciones plasmáticas muy bajas.

La vida media efectiva del ramiprilato tras la administración de dosis repetidas de 5–10 mg de ramipril una vez al día es de 13–17 horas y es más larga con dosis más bajas (1,25–2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad de unión del enzima al ramiprilato es saturable.

Tras una dosis única oral, ni el ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto del uso repetido.

Alteraciones de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). La excreción renal de ramiprilato se reduce en pacientes con alteraciones de la función renal, y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a concentraciones plasmáticas elevadas de ramiprilato que disminuyen más lentamente que en personas con función renal normal.

Alteraciones de la función hepática (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes con alteraciones de la función hepática, el metabolismo del ramipril a ramiprilato se retrasa debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas y al aumento de los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no difieren de las observadas en personas con función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de complicaciones cardiovasculares en adultos como terapia sustitutiva cuando se garantiza un control adecuado con fármacos monocomponentes en dosis terapéuticas equivalentes.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos u otros componentes del medicamento, a otros salicilatos, a antiinflamatorios no esteroideos (AINE), a otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o al tartrazino.
• Hipersensibilidad a la soja o al cacahuete.
• Antecedentes de asma u otras reacciones alérgicas provocadas por el uso de ácido acetilsalicílico u otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos.
• Úlcera gástrica aguda o recurrente y/o hemorragia gastrointestinal en antecedentes, u otros tipos de hemorragia, tales como hemorragias cerebrovasculares (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Hemofilia y otros trastornos de la coagulación sanguínea (trombocitopenia, diatesis hemorrágica).
• Insuficiencia renal o hepática grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).
• Contraindicado en pacientes sometidos a hemodiálisis (véase la sección «Posología y forma de administración»).
• Insuficiencia cardíaca grave, hipotensión arterial, estados hemodinámicamente inestables.
• Uso concomitante con metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Administración simultánea del medicamento con fármacos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes o alteraciones de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Precauciones de uso»).
• Pólipos nasales asociados con asma, provocado o exacerbado por el uso de ácido acetilsalicílico.
• Enfermedad hepática o elevación persistente de los niveles séricos de transaminasas más de 3 veces por encima del valor normal sin explicación (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Embarazo y lactancia. Contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Uso concomitante con tipranavir o ritonavir, o con ciclosporina (por riesgo de rabdomiólisis) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Angioedema previo (hereditario, idiopático o provocado por el uso de inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II).
• Métodos terapéuticos extracorpóreos que implican contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
• Estenosis bilateral marcada de las arterias renales o estenosis de la arteria renal en un único riñón funcional.
• No se debe utilizar ramipril en pacientes con estados hipotensivos o hemodinámicamente inestables.
• Edad pediátrica (menores de 18 años). Existe riesgo de síndrome de Reye en niños menores de 16 años con fiebre, gripe o varicela.
• Contraindicado en pacientes que hayan recibido medicamentos antivirales para la hepatitis C glecaprevir/pibrentasvir.
• Administración simultánea con sacubitrilo/valsartán. No se debe iniciar el tratamiento con Trinomía**®** antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Ácido acetilsalicílico: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.

Efecto sobre el ácido acetilsalicílico de los medicamentos administrados simultáneamente.

Otros inhibidores de la agregación plaquetaria. Inhibidores de la agregación plaquetaria, como ticlopidina y clopidogrel, pueden prolongar el tiempo de coagulación sanguínea.

Otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos y fármacos antirreumáticos. Estos medicamentos aumentan el riesgo de hemorragia y úlceras gastrointestinales.

Corticosteroides sistémicos (excepto hidrocortisona como terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison). Los corticosteroides sistémicos aumentan el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinales.

Diuréticos. Los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con deshidratación. En caso de administración concomitante de Trinomía**®** y diuréticos, se recomienda controlar adecuadamente la hidratación del paciente.

Alcohol. El alcohol aumenta el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinales.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ISRS aumentan el riesgo de hemorragia, especialmente gastrointestinal, debido a un efecto sinérgico.

Fármacos uricosúricos. La administración concomitante con Trinomía**®** reduce el efecto de los fármacos que favorecen la excreción de ácido úrico y aumenta los niveles plasmáticos de ácido acetilsalicílico debido a la disminución de su excreción.

Metamizol. La administración simultánea de metamizol puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria. Por tanto, esta combinación debe utilizarse con precaución en pacientes que toman dosis bajas de aspirina.

Efecto del ácido acetilsalicílico sobre los medicamentos administrados simultáneamente.

Anticoagulación y terapia trombolítica. El ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia cuando se administra antes o durante la terapia anticoagulante o trombolítica. Por tanto, se debe vigilar a los pacientes que requieran tratamiento anticoagulante o trombolítico en busca de signos de hemorragia externa o interna.

Digoxina. Los AINE aumentan la concentración plasmática de digoxina. Al administrar simultáneamente con Trinomía**®** o al suspenderlo, se recomienda realizar un monitoreo del nivel plasmático de digoxina.

Fármacos antidiabéticos, incluyendo insulina. La administración concomitante de Trinomía**®** con fármacos antidiabéticos, incluyendo insulina, aumenta el efecto hipoglucemiante de estos fármacos. Se recomienda realizar un monitoreo del nivel de glucosa en sangre (véase el subapartado siguiente «Ramipril: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Precauciones de uso»).

Metotrexato. Los salicilatos pueden desplazar al metotrexato de sus uniones con proteínas plasmáticas y reducir su aclaramiento renal, lo que conduce a concentraciones tóxicas de metotrexato en plasma. La administración concomitante con metotrexato en dosis de 15 mg o más por semana está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). En caso de administrar dosis inferiores a 15 mg por semana, se recomienda realizar un monitoreo de la función renal y del análisis sanguíneo completo, especialmente al inicio del tratamiento.

Ácido valproico. Los salicilatos pueden desplazar al ácido valproico de sus uniones con proteínas plasmáticas y reducir su metabolismo, aumentando así sus concentraciones plasmáticas.

ibuprofeno. No existen datos sobre posibles interacciones con la administración concomitante de ácido acetilsalicílico e ibuprofeno a largo plazo, aunque algunos estudios han mostrado una reducción del efecto sobre la agregación plaquetaria.

Antiácidos. Los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de salicilatos al alcalinizar la orina.

Inhibidores de la ECA. Aunque se han notificado casos en los que el ácido acetilsalicílico podría reducir el efecto positivo de los inhibidores de la ECA debido a la disminución de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, algunos estudios han demostrado que la interacción negativa con los inhibidores de la ECA ocurre con dosis altas (es decir, ≥ 325 mg), pero no con dosis bajas (es decir, ≤ 100 mg) de ácido acetilsalicílico.

Ciclosporina. Los AINE pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina por efectos mediados por prostaglandinas renales. Se recomienda realizar un monitoreo cuidadoso de la función renal, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Vancomicina. El ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de ototoxicidad de la vancomicina. Interferón α. El ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón α. Litio. Los AINE reducen la excreción de litio, aumentando sus niveles plasmáticos, que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda la administración concomitante de litio y AINE. Si es necesario utilizar esta combinación, se debe controlar cuidadosamente las concentraciones plasmáticas de litio al inicio, durante el ajuste de dosis y al suspender el tratamiento. Barbitúricos. El ácido acetilsalicílico aumenta los niveles plasmáticos de barbitúricos. Zidovudina. El ácido acetilsalicílico puede aumentar los niveles plasmáticos de zidovudina mediante inhibición competitiva de la formación de su glucurónido o inhibición directa del metabolismo de zidovudina por enzimas microsomales hepáticos. Fenitoína. El ácido acetilsalicílico puede aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína. Análisis de laboratorio. El ácido acetilsalicílico puede afectar los resultados de los siguientes análisis:

• Sangre: aumento de los niveles (biológico) de transaminasas (alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, colesterol, creatina quinasa, digoxina, tiroxina libre, lactato deshidrogenasa (LDH), globulina fijadora de tiroxina, triglicéridos, ácido úrico y ácido valproico; aumento de los niveles (interferencia analítica) de glucosa, paracetamol y proteínas totales; disminución de los niveles (biológico) de tiroxina libre, glucosa, fenitoína, hormona tiroidea estimulante (TSH), hormona liberadora de tirotropina (TRH), tiroxina, triglicéridos, triyodotironina, ácido úrico y aclaramiento de creatinina; disminución de los niveles (interferencia analítica) de transaminasas (ALT), albúmina, fosfatasa alcalina, colesterol, creatina quinasa, lactato deshidrogenasa (LDH) y proteínas totales.
• Orina: disminución de los niveles (biológico) de estradiol; disminución de los niveles (interferencia analítica) de ácido 5-hidroxindolacético, ácido 4-hidroxi-3-metoximandelico, estrógenos totales y glucosa.

Atorvastatina: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.

Efecto sobre la atorvastatina de los medicamentos administrados simultáneamente.

La atorvastatina se metaboliza mediante el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de transportadores hepáticos, péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de la proteína de resistencia múltiple a fármacos 1 (MDR1) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), lo que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). La administración concomitante de fármacos que son inhibidores de CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía.

El riesgo también aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que pueden provocar miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores de CYP3A4. Como se indicó, los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento significativo de las concentraciones de atorvastatina (véase la tabla 1 e información correspondiente a continuación). Siempre que sea posible, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del VIH (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial y máxima de atorvastatina; también se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente (véase la tabla 1).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (véase la tabla 1). Con la administración concomitante de eritromicina y estatinas se ha observado un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción que evalúen el efecto de amiodarona o verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que amiodarona y verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4, y su administración concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento de la exposición a atorvastatina. Por tanto, al administrar concomitantemente con inhibidores moderados de CYP3A4, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente. Se recomienda un monitoreo clínico adecuado tras el inicio del tratamiento o tras el ajuste de la dosis del inhibidor.

Inductores de CYP3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (como efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede provocar una disminución variable de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido a la doble interacción de la rifampicina (inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador hepático OATP1B1), se recomienda iniciar simultáneamente la administración de atorvastatina y rifampicina, ya que la administración retrasada de atorvastatina tras la toma de rifampicina se asocia con una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, el efecto de la rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido; por tanto, si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico cuidadoso de su eficacia en los pacientes.

Inhibidores de proteínas transportadoras. Los inhibidores de proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina (véase la tabla 1). El efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos de captación sobre la concentración de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico de la eficacia (véase la tabla 1).

Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico. La administración de fibratos como monoterapia se ha asociado ocasionalmente con reacciones musculares, incluyendo rabdomiólisis. Al administrar simultáneamente derivados del ácido fíbrico y atorvastatina, el riesgo de tales eventos aumenta. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico del paciente (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ezetimiba.

La administración de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con reacciones musculares, incluyendo rabdomiólisis. Al administrar ezetimiba y atorvastatina simultáneamente, el riesgo de tales eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Colestipol. La administración concomitante de colestipol y atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos (aproximadamente un 25 %). Sin embargo, los efectos sobre los lípidos son mayores con la administración conjunta de atorvastatina y colestipol que con cualquiera de los fármacos como monoterapia.

Ácido fusídico. La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas) aún no se conoce. Se han registrado casos de rabdomiólisis (incluyendo fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (véase la sección «Precauciones de uso»).

Colchicina. Aunque no se han realizado estudios de interacción entre atorvastatina y colchicina, se han registrado casos de miopatía con la administración conjunta de ambos fármacos; por tanto, se debe prescribir esta combinación con precaución.

Efecto de la atorvastatina sobre los medicamentos administrados simultáneamente.

Digoxina. Con la administración concomitante de dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, se observó un ligero aumento de la concentración de digoxina en estado de equilibrio. Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de los pacientes que toman digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretisterona y etinilestradiol.

Warfarina. En un estudio clínico con pacientes que recibían terapia prolongada con warfarina, la administración concomitante de atorvastatina (80 mg/día) y warfarina provocó una ligera reducción del tiempo de protrombina de aproximadamente 1,7 segundos durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días. Aunque rara vez se han notificado casos de interacción anticoagulante clínicamente significativa, se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar la terapia con atorvastatina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos, y con frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para verificar la ausencia de cambios significativos. Tras establecer un tiempo de protrombina estable, puede realizarse el monitoreo con la periodicidad habitualmente recomendada para pacientes con anticoagulantes cumarínicos. Tras la suspensión del tratamiento con Trinomía**®**, se debe repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragia ni con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Tabla 1. Efecto de la administración concomitante de medicamentos sobre la farmacocinética de la atorvastatina

Uso combinado de medicamentos y régimen de dosificación	Atorvastatina
	Dosis (mg)	Cambios en AUC&	Recomendaciones clínicas#
Tipranavir 500 mg dos veces al día / ritonavir 200 mg dos veces al día durante 8 días (del día 14 al 21)	40 mg el primer día, 10 mg el día 20	↑ 9,4 veces	El uso del medicamento Trinomia® está contraindicado en estos casos.
Teleprevir 750 mg cada 8 horas durante 10 días	20 mg en dosis única	↑ 7,9
Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable	10 mg una vez al día durante 28 días	↑ 8,7 veces
Lopinavir 400 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día durante 14 días	20 mg una vez al día durante 4 días	↑ 5,9 veces	Si es necesario el uso concomitante con atorvastatina, se recomienda reducir las dosis de mantenimiento de atorvastatina. Cuando la dosis de atorvastatina supere los 20 mg, se recomienda el monitoreo clínico del paciente.
Claritromicina 500 mg dos veces al día durante 9 días	80 mg una vez al día durante 8 días	↑ 4,4 veces
Saquinavir 400 mg dos veces al día / ritonavir (300 mg dos veces al día del día 5 al 7, aumento a 400 mg dos veces al día el día 8) durante 5–18 días, 30 minutos después de la administración de atorvastatina	40 mg una vez al día durante 4 días	↑ 3,9 veces	Si es necesario el uso concomitante con atorvastatina, se recomienda reducir las dosis de mantenimiento de atorvastatina. Cuando la dosis de atorvastatina supere los 40 mg, se recomienda el monitoreo clínico del paciente.
Darunavir 300 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día durante 9 días	10 mg una vez al día durante 4 días	↑ 3,3 veces
Itraconazol 200 mg una vez al día durante 4 días	40 mg, dosis única	↑ 3,3 veces
Fosamprenavir 700 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día durante 14 días	10 mg una vez al día durante 14 días	↑ 2,5 veces
Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día durante 14 días	10 mg una vez al día durante 4 días	↑ 2,3 veces
Nelfinavir 1250 mg dos veces al día durante 14 días	10 mg una vez al día durante 28 días	↑ 1,7 veces^	No hay recomendaciones especiales.
Zumo de pomelo 240 ml una vez al día*	40 mg, dosis única	↑ 37 %	No se recomienda el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo junto con la administración de atorvastatina.
Diltiazem 240 mg una vez al día durante 28 días	40 mg, dosis única	↑ 51 %	Tras iniciar o ajustar la dosis de diltiazem, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado del paciente.
Eritromicina 500 mg cuatro veces al día durante 7 días	10 mg, dosis única	↑ 33 %^	Se recomienda una dosis máxima más baja y un monitoreo clínico adecuado del paciente.
Amlodipino 10 mg, dosis única	80 mg, dosis única	↑ 18 %	No hay recomendaciones especiales.
Cimetidina 300 mg cuatro veces al día durante 2 semanas	10 mg una vez al día durante 4 semanas	↓ menos del 1 %	No hay recomendaciones especiales.
Suspensión antiácida de hidróxido de magnesio y aluminio 30 ml cuatro veces al día durante 2 semanas	10 mg una vez al día durante 4 semanas	↓ 35 %^	No hay recomendaciones especiales.
Efavirenz 600 mg una vez al día durante 14 días	10 mg durante 3 días	↓ 41 %	No hay recomendaciones especiales.
Rifampicina 600 mg una vez al día durante 7 días (uso combinado)	40 mg, dosis única	↑ 30 %	Si no puede evitarse la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, se recomienda el monitoreo clínico del paciente.
Rifampicina 600 mg una vez al día durante 5 días (dosis separadas)	40 mg, dosis única	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mg dos veces al día durante 7 días	40 mg, dosis única	↑ 35 %	Se recomienda una dosis inicial más baja y un monitoreo clínico adecuado del paciente.
Fenofibrato 160 mg una vez al día durante 7 días	40 mg, dosis única	↑ 3 %	Se recomienda el monitoreo clínico del paciente.
Boceprevir 800 mg tres veces al día durante 7 días	40 mg en dosis única	↑ 2,3 veces	Se recomiendan dosis iniciales más bajas y monitoreo clínico del paciente. Durante la administración concomitante con boceprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios.
Glecaprevir 400 mg una vez al día / pibrentasvir 120 mg una vez al día durante 7 días	10 mg una vez al día durante 7 días	↑ 8,3 veces	La administración concomitante con medicamentos que contengan glecaprevir o pibrentasvir está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).
Elbasvir 50 mg una vez al día / grazoprevir 200 mg una vez al día durante 13 días	10 mg en dosis única	↑ 1,95 veces	Al administrar concomitantemente con medicamentos que contengan elbasvir o grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg diarios.

&Los datos expresados en veces representan una simple relación entre la administración concomitante y la monoterapia con atorvastatina (es decir, 1 vez = sin cambios). Los datos expresados en porcentaje representan diferencias respecto a la monoterapia con atorvastatina (es decir, 0 % = sin cambios).

#Véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» para determinar la relevancia clínica.

*Contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4. El consumo de 1 vaso de zumo de pomelo (240 ml) también provoca una reducción del 20,4 % en el área bajo la curva «concentración-tiempo» del metabolito orto-hidroximás activo.

Una cantidad elevada de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) incrementa el área bajo la curva «concentración-tiempo» de atorvastatina en 2,5 veces y el área de su metabolito activo.

^Actividad equivalente total de atorvastatina.

El aumento se indica como «↑», la disminución como «↓».

Tabla 2. Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de los medicamentos coadministrados

Dosis de atorvastatina y régimen de dosificación	Medicamentos utilizados concomitantemente
	Medicamento/dosis (mg)	Cambios en la AUC&	Recomendaciones clínicas
80 mg una vez al día durante 10 días	Digoxina 0,25 mg una vez al día durante 20 días	↑ 15 %	Se debe realizar un seguimiento adecuado en pacientes que toman digoxina.
40 mg una vez al día durante 22 días	Anticonceptivo oral una vez al día durante 2 meses: noretisterona 1 mg; etinilestradiol 35 mcg;	↑ 28 % ↑ 19 %	No hay recomendaciones especiales.
80 mg una vez al día durante 15 días	*Fenazona, 600 mg, dosis única	↑ 3,0 %	No hay recomendaciones especiales.
10 mg como dosis única	Tipranavir 500 mg dos veces al día, ritonavir 200 mg dos veces al día durante 7 días	Sin cambios	No hay recomendaciones especiales.
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día durante 14 días	↓ 27 %	No hay recomendaciones especiales.
10 mg una vez al día durante 4 días	Fosamprenavir 700 mg dos veces al día, ritonavir 100 mg dos veces al día durante 14 días	Sin cambios	No hay recomendaciones especiales.

&Datos expresados en porcentaje representan diferencias respecto al tratamiento con monoterapia de atorvastatina (es decir, 0 % = sin cambios).

*La administración conjunta de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró un efecto mínimo o nulo sobre el aclaramiento de fenazona.

El aumento se indica como «↑», la disminución como «↓».

Ramipril: interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.

Combinaciones contraindicadas.

• Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, tales como diálisis o hemofiltración con el uso de ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con uso de dextrano sulfato, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, debe considerarse la posibilidad de utilizar otro tipo de membrana para diálisis u otra clase de antihipertensivos.
• Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que incrementa el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Precauciones de uso.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos alimenticios que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio.

Los diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos alimenticios que contienen potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo de los niveles séricos de potasio. También debe tenerse precaución al administrar conjuntamente con otros medicamentos que aumentan el nivel sérico de potasio, tales como trimetoprima y co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio, al igual que la amilorida.

Por lo tanto, no se recomienda la combinación del medicamento Trinomia**®** con los medicamentos mencionados anteriormente.

Si se indica la administración concomitante de estos medicamentos, el tratamiento debe realizarse con precaución y debe controlarse frecuentemente el nivel sérico de potasio.

Heparina. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el control de los niveles séricos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol en dosis altas, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Debe esperarse un aumento del riesgo de hipotensión.

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de ramipril. Se recomienda realizar un seguimiento de la presión arterial.

Los datos de los estudios mostraron que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo de ramipril. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el recuento sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. La excreción de litio puede reducirse con la administración de inhibidores de la ECA, lo que puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Debe realizarse un seguimiento del nivel sérico de litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Puede producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda el control del nivel de glucosa en sangre.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (mamíferos blanco de rapamicina) (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el control de los niveles séricos de potasio.

Características de uso.

El medicamento Trinomia**®** debe administrarse únicamente como terapia sustitutiva en pacientes cuyo estado esté adecuadamente controlado mediante componentes individuales administrados simultáneamente en dosis terapéuticas equivalentes.

Precauciones para grupos especiales de pacientes.

Se recomienda una supervisión médica especialmente cuidadosa en los siguientes casos:

• hipersensibilidad a otros analgésicos/antiinflamatorios/antipiréticos/antirreumáticos o a otros alérgenos (véase la sección «Contraindicaciones»);
• reacciones alérgicas (por ejemplo, reacciones cutáneas, prurito, urticaria), asma bronquial, polinosis, edema de la mucosa nasal (vegetaciones adenoides) u otras enfermedades respiratorias crónicas (véase la sección «Contraindicaciones»);
• úlceras pépticas o hemorragia gastrointestinal en la historia clínica (véase la sección «Contraindicaciones»);
• función hepática y/o renal reducida (véase la sección «Posología y forma de administración»);
• riesgo de hipotensión arterial: en pacientes con alta actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, insuficiencia cardíaca transitoria o persistente tras infarto de miocardio, en pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral; en caso de hipotensión arterial aguda, se debe monitorear la presión arterial para reducir el riesgo de una marcada disminución aguda de la presión arterial y el deterioro de la función renal asociado con el uso de inhibidores de la ECA (véase la sección «Contraindicaciones»);
• trastornos circulatorios (hipertensión vasorrenal, insuficiencia cardíaca congestiva, deshidratación, cirugía mayor, sepsis o complicaciones hemorrágicas graves);
• deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
• riesgo de aumento del nivel de ácido úrico;
• consumo excesivo de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática;
• embarazo: se debe suspender inmediatamente el tratamiento con el medicamento y, si es necesario, iniciar una terapia alternativa (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia angioedema en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas.

Como otros inhibidores de la ECA, el ramiprilo puede tener menor eficacia en la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra debido a la alta prevalencia de hipertensión arterial con bajo nivel de renina en esta población.

Se requiere monitoreo del paciente durante el tratamiento en caso de:

• administración concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticosteroides, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, agentes antiagregantes, anticoagulantes;
• administración concomitante con ibuprofeno;
• aparición de signos o síntomas de afectación hepática.

Cirugía. El tratamiento con Trinomia**®** debe suspenderse temporalmente varios días antes de una cirugía mayor o en caso de presentarse un estado médico o quirúrgico grave. En procedimientos menores, como la extracción dental, la administración del medicamento puede afectar la prolongación del tiempo de sangrado.

Debe realizarse un monitoreo especialmente cuidadoso en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. Este efecto generalmente es leve en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en aquellos que toman suplementos dietéticos que contienen potasio (incluidos los sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero (por ejemplo, trimetoprim o co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o antagonistas de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperkalemia. Se debe tener precaución al usar diuréticos ahorradores de potasio y antagonistas de los receptores de angiotensina en pacientes que toman inhibidores de la ECA. En estos pacientes se debe controlar el nivel de potasio en suero y la función renal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes con riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus descontrolada, pacientes con hipoaldosteronismo o pacientes con condiciones como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica.

Advertencias sobre efectos adversos especiales

Del hígado.

Antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina y periódicamente después, deben realizarse pruebas funcionales hepáticas. También deben realizarse pruebas funcionales hepáticas en pacientes que presenten signos o síntomas que sugieran afectación hepática. Si hay elevación de transaminasas, se requiere monitoreo hasta la normalización. Si la elevación persiste más de 3 veces por encima del límite superior normal de alaninaminotransferasa o aspartatoaminotransferasa, se recomienda reducir la dosis o suspender el tratamiento. Trinomia**®** debe usarse con precaución en pacientes que consumen grandes cantidades de alcohol, pacientes con alteración de la función hepática y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención del accidente cerebrovascular mediante reducción agresiva del colesterol (SPARCL).

En un análisis post-hoc de subtipos de accidente cerebrovascular en pacientes sin enfermedad coronaria que recientemente sufrieron un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio, la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fue mayor en pacientes que inicialmente recibieron 80 mg de atorvastatina en comparación con aquellos que recibieron placebo. El riesgo aumentado se observó especialmente en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar al momento del reclutamiento. Para pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar, el balance entre riesgos y beneficios del tratamiento con atorvastatina a 80 mg no está claramente establecido; por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico.

Del músculo esquelético.

La atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rara vez puede afectar los músculos esqueléticos y provocar mialgia, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiólisis, un estado potencialmente mortal caracterizado por un aumento significativo de la creatina quinasa (CK) (> 10 veces el límite superior normal), mioglobulinemia y mioglobinuria, que pueden conducir a insuficiencia renal.

Del sistema nervioso y órganos de la vista.

En varios casos se ha informado que las estatinas provocan miastenia gravis de novo o empeoran la miastenia gravis o miastenia ocular ya existente (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de Trinomia® debe suspenderse si empeoran los síntomas. Se han reportado recurrencias al reiniciar la misma u otra estatina.

Antes del tratamiento.

La atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas, se debe medir el nivel de creatina quinasa en las siguientes situaciones:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• enfermedades musculares hereditarias en la historia personal o familiar;
• toxicidad muscular asociada con estatinas o fibratos en la historia clínica;
• antecedentes de enfermedad hepática y/o consumo significativo de alcohol;
• en pacientes mayores (> 70 años), la necesidad de estas mediciones se determina considerando la presencia de factores de predisposición a rabdomiólisis;
• cuando se espera un aumento de la concentración del medicamento en plasma, por ejemplo, debido a interacciones con otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en ciertas poblaciones, incluidos pacientes de subpoblaciones genéticas (véase la sección «Farmacocinética»).

En estas situaciones, se debe evaluar el riesgo asociado con el tratamiento frente al beneficio esperado y se recomienda monitoreo clínico. Si al inicio los niveles de creatina quinasa están marcadamente elevados (> 5 veces el límite superior normal), no se debe iniciar el tratamiento.

Medición de la creatina quinasa.

La creatina quinasa (CK) no debe medirse tras ejercicio físico o en presencia de cualquier causa alternativa probable de aumento de CK, ya que esto dificulta la interpretación de los resultados. Si al inicio del tratamiento el nivel de CK está marcadamente elevado (> 5 veces el límite superior normal), se debe repetir la medición en 5-7 días para confirmar los resultados.

Durante el tratamiento.

• Los pacientes deben informarse de la necesidad de notificar inmediatamente dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.
• Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, se debe medir el nivel de CK. Si los niveles están marcadamente elevados (> 5 veces el límite superior normal), se debe suspender el tratamiento.
• Si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento, incluso si los niveles de CK no superan 5 veces el límite superior normal.
• Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK regresan a la normalidad, se debe considerar la posibilidad de reiniciar la atorvastatina o de administrar una estatina alternativa con monitoreo cuidadoso.
• El uso de Trinomia**®** debe suspenderse si hay un aumento clínicamente significativo de los niveles de CK (> 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis.

Existen informes muy raros de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluida la atorvastatina. Clínicamente, la IMNM se caracteriza por debilidad muscular proximal y aumento de la creatina quinasa en suero, que persisten a pesar de la suspensión de la estatina.

Uso concomitante con otros medicamentos.

Como con otros medicamentos de la clase de estatinas, el riesgo de rabdomiólisis aumenta si se administra atorvastatina concomitantemente con ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración en plasma (como potentes inhibidores del CYP3A4 o proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, lettermovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.).

El riesgo de miopatía también puede aumentar con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, medicamentos antivirales para la hepatitis C (VHC) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina, niacina, ezetimiba. Si es posible, se deben considerar alternativas terapéuticas que no causen interacciones. Si es necesario administrar estos medicamentos junto con atorvastatina, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos. Cuando los pacientes reciben medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se recomienda una dosis máxima más baja de atorvastatina. Además, al usar potentes inhibidores del CYP3A4, se debe considerar una dosis inicial más baja de atorvastatina y recomendar una observación clínica adecuada (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se debe administrar Trinomia**®** concomitantemente con ácido fusídico sistémico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. El tratamiento con estatinas debe suspenderse temporalmente en pacientes que requieran ácido fusídico sistémico durante todo el periodo de tratamiento. Se han registrado casos de rabdomiólisis (incluidos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe recomendar al paciente que busque atención médica inmediata si presenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad dolorosa muscular. El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, cuando se requiera un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo, para infecciones graves, la necesidad de administrar concomitantemente Trinomia**®** y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y bajo supervisión médica cuidadosa.

Enfermedades pulmonares intersticiales.

En casos excepcionales, con el uso de estatinas, especialmente con terapia prolongada, se ha informado el desarrollo de enfermedades pulmonares intersticiales (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos seca y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe suspenderse.

Diabetes mellitus.

Algunos datos indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en pacientes con alto riesgo de diabetes mellitus, requiriendo tratamiento como en diabetes. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo cardiovascular con el uso de estatinas, por lo que no es motivo para suspender el tratamiento.

Se debe realizar monitoreo clínico y bioquímico en pacientes con riesgo de diabetes mellitus (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión arterial) según recomendaciones.

Angioedema.

Se ha informado angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido ramiprilo (véase la sección «Reacciones adversas»). Si ocurre angioedema, se debe suspender Trinomia**®**.

Se debe iniciar tratamiento de emergencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo observación durante al menos 12-24 horas o hasta la desaparición completa de los síntomas.

Se ha informado edema intestinal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido ramiprilo (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema de Quincke. No se debe iniciar Trinomia**®** antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de vías respiratorias o trastorno del habla con o sin dificultad respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe tener precaución al administrar racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptina a pacientes que ya toman inhibidores de la ECA.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Se ha observado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por ello, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno no se recomienda (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si esta terapia de doble bloqueo se considera absolutamente necesaria, debe aplicarse únicamente bajo supervisión de especialista y con control frecuente y cuidadoso de la función renal, electrolitos y presión arterial. No se deben administrar inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización.

La probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas o anafilactoides provocadas por veneno de insectos u otros alérgenos aumenta con la inhibición de la ECA. Se debe considerar la conveniencia de suspender temporalmente Trinomia**®** antes de la desensibilización.

Neutropenia/agranulocitosis.

Rara vez se ha observado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. Se han reportado casos de supresión de la médula ósea. Se recomienda monitorear el recuento de leucocitos. Un control más frecuente debe realizarse al inicio del tratamiento en pacientes con alteración de la función hepática, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y pacientes que toman otros medicamentos que puedan afectar el estado hematológico (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Tos.

Con el uso de inhibidores de la ECA se ha informado tos. Generalmente es no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de tos.

Trinomia**®** contiene lactosa. Por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento (véase la sección «Contraindicaciones»).

Embarazo.

Trinomia**®** está contraindicado durante el embarazo.

No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo (véase la sección «Características de uso»). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efecto teratogénico por inhibidores de la ECA durante el primer trimestre no son concluyentes, por lo que no puede descartarse un ligero aumento del riesgo.

Si no se considera necesario continuar con el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen embarazarse deben cambiar a una terapia antihipertensiva alternativa con perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Al confirmarse el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de angiotensina II (AIIRA) durante el segundo y tercer trimestre causa toxicidad fetal y neonatal.

Si una mujer toma un inhibidor de la ECA durante el segundo trimestre, se recomienda realizar ecografía para evaluar la función renal y los huesos del cráneo del feto.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA durante el embarazo deben estar bajo observación cuidadosa por riesgo de hipotensión arterial, oliguria e hiperkalemia. Durante el primer y segundo trimestre, el ácido acetilsalicílico debe usarse solo si es estrictamente necesario. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente el embarazo y/o el desarrollo embrionario/fetal. Los datos epidemiológicos indican riesgo de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas fetales y gastrosquisis tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas al inicio del embarazo. El riesgo aumenta con la dosis y duración del tratamiento.

La experiencia previa con dosis diarias de 50-150 mg de ácido acetilsalicílico en embarazadas durante el segundo y tercer trimestre no mostró inhibición del parto, mayor tendencia a hemorragias o cierre prematuro del conducto arterioso.

Los datos epidemiológicos sobre aborto espontáneo no son consistentes, pero no puede descartarse un mayor riesgo de gastrosquisis con el uso de ácido acetilsalicílico.

Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva de las sustancias activas ácido acetilsalicílico, atorvastatina y ramiprilo.

Para mujeres que planean embarazarse o están embarazadas en el primer o segundo trimestre, la dosis de medicamentos que contienen ácido acetilsalicílico debe ser la más baja posible y la duración del tratamiento, la más corta posible.

Durante el tercer trimestre, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden afectar al feto:

• toxicidad cardiopulmonar (cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
• alteración de la función renal con posible desarrollo posterior de insuficiencia renal con oligohidramnios.

Sobre la mujer y el feto al final del embarazo, los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden tener los siguientes efectos:

• posible prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
• inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o prolongación del parto.

No se han realizado estudios clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido informes aislados de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva.

El uso de atorvastatina durante el embarazo puede reducir los niveles de mevalonato en el feto, precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la suspensión de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo tiene un impacto insignificante en el riesgo a largo plazo asociado con hipercolesterolemia primaria.

Por estas razones, Trinomia**®** no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres que intentan quedar embarazadas o sospechan estar embarazadas. El tratamiento debe suspenderse durante todo el embarazo o hasta que se confirme su ausencia (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Lactancia.

Pequeñas cantidades de ácido acetilsalicílico y sus metabolitos pasan a la leche materna.

No se sabe si atorvastatina o sus metabolitos pasan a la leche materna humana. Además, no hay información suficiente sobre el uso de ramiprilo durante la lactancia.

Debido a que muchos medicamentos pasan a la leche materna y pueden provocar reacciones adversas graves, las mujeres que toman Trinomia**®** no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad.

En estudios en animales, la atorvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El ácido acetilsalicílico y la atorvastatina no tienen o tienen un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sin embargo, debido al contenido de ramiprilo, algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión como mareo) pueden afectar la concentración y la velocidad de reacción del paciente, lo que puede ser riesgoso en situaciones donde estas habilidades son críticas (por ejemplo, al conducir vehículos o manejar maquinaria). Esto es especialmente posible al cambiar de otros medicamentos o al aumentar la dosis. Por lo tanto, no se recomienda conducir vehículos o manejar maquinaria durante varias horas después de tomar Trinomia**®**.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Trinomía**®**, cápsulas duras, está indicado para administración oral. El medicamento debe tomarse una vez al día, preferiblemente después de las comidas. La cápsula debe tragarse entera, acompañada de una cantidad suficiente de agua. No se debe masticar, triturar ni abrir la cápsula. El sistema de sellado de la cápsula garantiza la conservación de las propiedades farmacológicas de las sustancias activas.

Durante el tratamiento con Trinomía**®** no se recomienda consumir zumo de pomelo.

Adultos.

Los pacientes cuyo control es adecuado con ácido acetilsalicílico, atorvastatina y ramipril en dosis terapéuticas equivalentes pueden pasar al tratamiento con el medicamento Trinomía**®**, cápsulas duras.

El tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Para prevenir complicaciones cardiovasculares, la dosis de mantenimiento de ramipril debe ser de 10 mg una vez al día.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con insuficiencia renal. Debe tenerse en cuenta el valor de aclaramiento de creatinina al determinar la dosis diaria del medicamento en pacientes con insuficiencia renal:

• si el aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min, la dosis diaria máxima de ramipril debe ser de 10 mg;
• si el aclaramiento de creatinina es de 30-60 ml/min, la dosis diaria máxima de ramipril debe ser de 5 mg.

El medicamento Trinomía**®** está contraindicado en pacientes sometidos a hemodiálisis y/o con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia hepática. El medicamento Trinomía**®** debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo. En pacientes que desarrollen síntomas u signos de afectación hepática, deben realizarse pruebas funcionales hepáticas. Debe vigilarse a los pacientes con aumento de los niveles de transaminasas hasta que los valores anormales se normalicen. Si los niveles de transaminasas superan tres veces el límite superior del rango normal, debe suspenderse el tratamiento con Trinomía**®** (véase la sección «Reacciones adversas»).

Además, la dosis diaria máxima de ramipril en esta categoría de pacientes debe ser de 2,5 mg, y el tratamiento debe iniciarse únicamente bajo estricta supervisión médica.

El medicamento Trinomía**®** está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o aguda (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada. Debido al alto riesgo de reacciones adversas, debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento en pacientes de edad avanzada y en pacientes muy debilitados.

Uso concomitante con otros medicamentos.

En pacientes que toman simultáneamente atorvastatina y medicamentos antivirales para el tratamiento de la hepatitis C, como elbasvir/grazoprevir, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día (véanse las secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pacientes pediátricos. El medicamento Trinomía**®** está contraindicado en niños (menores de 18 años) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis.

Ácido acetilsalicílico.

En la sobredosis crónica de ácido acetilsalicílico, los trastornos más característicos del sistema nervioso central (SNC) son somnolencia, mareo, confusión mental o náuseas (salicilismo). La intoxicación aguda por ácido acetilsalicílico se manifiesta mediante alteraciones significativas del equilibrio ácido-base. Incluso dentro de las dosis terapéuticas, el aumento de la frecuencia respiratoria provoca alcalosis respiratoria, que se compensa mediante el aumento de la excreción renal de bicarbonato para mantener el pH sanguíneo normal. Con dosis tóxicas, la compensación no es suficiente y disminuyen tanto el pH sanguíneo como la concentración de bicarbonato. La presión parcial de dióxido de carbono (pCO₂) en plasma puede estar ocasionalmente dentro de lo normal. Este estado es un acidosis metabólica, aunque en realidad es una combinación de acidosis respiratoria y metabólica, causada por la depresión respiratoria tras la ingestión de dosis tóxicas, la acumulación de ácidos, especialmente por la disminución de su excreción renal (ácidos sulfúrico, fosfórico, salicílico, láctico, acetoacético y otros), y es consecuencia de alteraciones graves del metabolismo de carbohidratos. Además, se observa desequilibrio electrolítico y pérdidas significativas de potasio.

Síntomas de intoxicación aguda.

Además de las alteraciones del equilibrio ácido-base y del metabolismo electrolítico (por ejemplo, pérdida de potasio), hipoglucemia, erupción cutánea y hemorragia gastrointestinal, se presentan otros síntomas como hiperventilación, zumbidos en los oídos, náuseas, vómitos, alteraciones visuales y auditivas, cefalea, mareo y desorientación. En casos de sobredosis significativa (más de 400 μg/ml), pueden desarrollarse delirio, temblores, síndrome de dificultad respiratoria, sudoración, deshidratación, hipertermia y coma. En caso de intoxicación letal, la muerte suele deberse a la ausencia de funciones del centro respiratorio.

Tratamiento de la intoxicación.

El tratamiento de la intoxicación aguda provocada por sobredosis de ácido acetilsalicílico depende de la gravedad y de los síntomas clínicos. Se deben adoptar medidas generales para reducir la absorción de la sustancia activa, restablecer el equilibrio hídrico y electrolítico, así como regular la temperatura corporal y la respiración. Las medidas deben dirigirse a eliminar la sustancia activa y normalizar el equilibrio ácido-base y electrolítico. Junto con la administración de soluciones de bicarbonato de sodio y cloruro de potasio, se indican diuréticos. El pH urinario debe mantenerse en valores normales para aumentar el grado de ionización del ácido salicílico, lo que reduce la reabsorción tubular. Se recomienda realizar un control de los parámetros sanguíneos (pH, pCO₂, bicarbonato, potasio). En casos graves, se debe realizar hemodiálisis.

En caso de sospecha de sobredosis, se debe observar al paciente durante 24 horas, ya que la aparición de síntomas de sobredosis y la detección de salicilatos en plasma pueden tardar varias horas.

Atorvastatina.

No existe tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se deben realizar pruebas funcionales hepáticas y monitorización de los niveles de creatincinasa en suero. Debido al alto grado de unión de la atorvastatina a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento mediante hemodiálisis.

Ramipril.

Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada y shock), bradicardia, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal. Se requiere una vigilancia estrecha del paciente. El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas de soporte incluyen desintoxicación primaria (lavado gástrico, administración de agentes absorbentes) y medidas para restablecer la estabilidad hemodinámica, incluyendo el uso de agonistas α1-adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, se elimina en escasa medida del torrente circulatorio mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

El medicamento Trinomía**®** debe utilizarse únicamente como terapia sustitutiva en pacientes en los que se ha logrado un control adecuado mediante la administración simultánea de los componentes individuales en dosis terapéuticas equivalentes.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raros (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), muy raros (< 1/10.000) y desconocidos (frecuencia no determinada con los datos disponibles).

A continuación se indican los efectos adversos que pueden ocurrir como resultado del tratamiento con uno de los principios activos por separado.

Ácido acetilsalicílico.

Los efectos adversos más comunes asociados con el tratamiento con ácido acetilsalicílico son los trastornos gastrointestinales. Las úlceras y hemorragias son poco frecuentes. La perforación gastrointestinal es muy rara.

Debe informarse inmediatamente al médico si aparece vómito con presencia de sangre o deposiciones de color negro (signos de hemorragia gastrointestinal grave).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático.

Raros: se han notificado hemorragias graves, que en algunos casos pueden ser potencialmente mortales, como hemorragia cerebral, especialmente en pacientes con hipertensión no controlada y/o tratamiento concomitante con anticoagulantes.

Se han observado tipos de hemorragias con posible prolongación del tiempo de coagulación sanguínea: epistaxis, hemorragias cutáneas, hemorragias gingivales, hemorragias del tracto urogenital (véase la sección «Precauciones de uso»). Este efecto puede persistir entre 4 y 8 días tras la ingestión.

Trastornos del aparato digestivo.

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales como acidez, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea. Pequeñas pérdidas de sangre en el tracto gastrointestinal (microhemorragia).

Poco frecuentes: úlceras pépticas, hemorragias gastrointestinales, anemia ferropénica debido a hemorragia oculta en el tracto gastrointestinal tras un uso prolongado, procesos inflamatorios gastrointestinales.

Muy raros: perforación de úlcera péptica. Debe informarse inmediatamente al médico en caso de melena o vómito con sangre (signos de hemorragia gastrointestinal grave).

Trastornos del sistema respiratorio.

Frecuentes: broncoespasmo paroxístico, disnea severa, rinitis, congestión nasal.

Trastornos del sistema nervioso.

Cefalea, mareo, trastornos auditivos o acúfenos (zumbidos en los oídos) y confusión mental pueden ser síntomas de sobredosis (véase la sección «Sobredosificación»).

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos.

Poco frecuentes: reacciones cutáneas.

Muy raros: eritema multiforme.

Trastornos del sistema inmunitario.

Raros: reacciones de hipersensibilidad en la piel, vías respiratorias, tracto gastrointestinal y sistema cardiovascular, especialmente en pacientes con asma (con posibles síntomas como: disminución de la presión arterial, disnea, rinitis, congestión nasal, shock anafiláctico, angioedema de Quincke).

Trastornos del hígado y de las vías biliares.

Muy raros: aumento de los valores en las pruebas funcionales hepáticas.

Trastornos renales y del aparato urinario.

Muy raros: insuficiencia renal.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Muy raros: hipoglucemia. El ácido acetilsalicílico en dosis bajas reduce la excreción de ácido úrico. En pacientes sensibles, esto puede provocar ataques de gota.

Atorvastatina.

La mialgia (dolor muscular, espasmos musculares, hinchazón articular) es un efecto adverso común durante el tratamiento con estatinas. La miopatía y la rabdomiólisis son raras (menos de 1 caso por cada 1.000). El monitoreo de la CK debe considerarse como parte de la evaluación de pacientes con niveles basales significativamente elevados de CK (> 5 veces por encima del límite normal). En estudios clínicos aleatorizados con placebo que incluyeron a 16.066 pacientes (8.755 recibieron atorvastatina y 7.311 placebo), con una duración media del tratamiento de 53 semanas, el 5,2 % de los pacientes que tomaron atorvastatina interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, en comparación con el 4 % en el grupo placebo. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado aumentos de las transaminasas séricas en pacientes que recibieron atorvastatina. Estos cambios fueron principalmente leves, transitorios y no requirieron la interrupción del tratamiento. El aumento clínicamente significativo de transaminasas séricas (> 3 veces el límite superior normal) ocurrió en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento fue dependiente de la dosis y reversible en todos los casos. El aumento de los niveles de creatincinasa por encima de 3 veces el límite superior normal se observó generalmente en el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina, similar a lo observado con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. El aumento por encima de 10 veces el límite superior normal se observó en el 0,4 % de los pacientes que tomaron atorvastatina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con el uso de algunas estatinas:

• disfunción sexual;
• depresión;
• casos excepcionales de enfermedades pulmonares intersticiales, especialmente con tratamiento prolongado (véase la sección «Precauciones de uso»);
• diabetes mellitus: la frecuencia de esta reacción adversa depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).

Enfermedades infecciosas y parasitarias.

Frecuentes: nasofaringitis.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático.

Raros: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario.

Frecuentes: reacciones alérgicas.

Muy raros: anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Frecuentes: hiperglucemia.

Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos psiquiátricos.

Poco frecuentes: pesadillas, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: mareo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia.

Raros: neuropatía periférica.

Desconocidos: miastenia.

Trastornos oculares.

Poco frecuentes: visión borrosa.

Raros: alteraciones visuales.

Desconocidos: miastenia ocular.

Trastornos del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: acúfenos.

Muy raros: pérdida de audición.

Trastornos del sistema respiratorio.

Frecuentes: dolor faringolaringeo, epistaxis.

Trastornos del aparato digestivo.

Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea.

Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis.

Trastornos del hígado y de las vías biliares.

Poco frecuentes: hepatitis.

Raros: colestasis.

Muy raros: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos.

Poco frecuentes: urticaria, erupciones cutáneas, prurito, alopecia.

Raros: angioedema, dermatitis ampollar, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, hinchazón articular, dolor de espalda.

Poco frecuentes: dolor cervical, fatiga muscular.

Raros: miopatía, miositis, rabdomiólisis, tendinopatía (a veces complicada con rotura tendinosa).

Muy raros: síndrome de lupus inducido por fármacos.

Desconocidos: miopatía necrotizante inmuno-mediada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Muy raros: ginecomastia.

Trastornos generales.

Poco frecuentes: malestar general, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia.

Exámenes de laboratorio.

Frecuentes: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la creatincinasa en sangre.

Poco frecuentes: presencia de leucocitos en orina.

Ramipril.

Durante el uso de ramipril pueden presentarse tos seca persistente y reacciones adversas relacionadas con hipotensión arterial. Entre las reacciones adversas graves se incluyen: angioedema, hiperpotasemia, insuficiencia renal o hepática, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

Trastornos del sistema cardiovascular.

Poco frecuentes: isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho o infarto de miocardio, taquicardia, arritmia, palpitaciones, edema periférico.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático.

Poco frecuentes: eosinofilia.

Raros: disminución del número de leucocitos (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del número de eritrocitos, hemoglobina, plaquetas (trombocitopenia).

Desconocidos: afectación de la médula ósea, pancitopenia, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea, mareo.

Poco frecuentes: vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia.

Raros: temblor, alteración del equilibrio.

Desconocidos: isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y episodios isquémicos transitorios, deterioro de las habilidades psicomotoras, sensación de ardor, parosmia.

Trastornos oculares.

Poco frecuentes: alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa.

Raros: conjuntivitis.

Trastornos del oído y del laberinto.

Raros: disminución de la audición, acúfenos.

Trastornos del sistema respiratorio.

Frecuentes: tos no productiva e irritativa, bronquitis, sinusitis, disnea.

Poco frecuentes: broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma, congestión nasal.

Trastornos del aparato digestivo.

Frecuentes: inflamación del tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, sensación de malestar abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: pancreatitis (en casos excepcionales con el uso de inhibidores de la ECA se han notificado resultados fatales), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, dolor abdominal superior, incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad bucal. Raros: glossitis.

Desconocidos: estomatitis aftosa.

Trastornos renales y del aparato urinario.

Poco frecuentes: alteraciones renales, incluyendo insuficiencia renal aguda, aumento en la producción de orina, agravamiento de la proteinuria existente, aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina en sangre.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos.

Frecuentes: erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares.

Poco frecuentes: angioedema; en casos excepcionales, debido a la obstrucción de las vías respiratorias, se han observado resultados fatales; prurito, hiperhidrosis.

Raros: dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis.

Muy raros: reacciones de fotosensibilización.

Desconocidos: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, psoriasis con complicaciones, dermatitis psoriasiforme, exantema o enantema pemfigoide o liquenoide, alopecia.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Frecuentes: espasmos musculares, mialgia.

Poco frecuentes: artralgia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición.

Frecuentes: aumento del nivel de potasio en sangre.

Poco frecuentes: anorexia, disminución del apetito.

Desconocidos: disminución del nivel de sodio en sangre.

Trastornos del sistema vascular.

Frecuentes: hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope.

Poco frecuentes: sofocos.

Raros: estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis.

Desconocidos: síndrome de Raynaud.

Trastornos generales.

Frecuentes: dolor torácico, fatiga.

Poco frecuentes: pirexia.

Raros: astenia.

Trastornos del sistema inmunitario.

Desconocidos: reacciones anafilácticas o anafilactoides, aumento de anticuerpos antinucleares.

Trastornos del hígado y de las vías biliares.

Poco frecuentes: aumento de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada.

Raros: ictericia colestásica, alteraciones hepatocelulares.

Desconocidos: insuficiencia hepática aguda, hepatitis colestásica o citolítica (en casos excepcionales se han observado resultados fatales).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Poco frecuentes: impotencia eréctil transitoria, disminución de la libido.

Desconocidos: ginecomastia.

Trastornos psiquiátricos.

Poco frecuentes: estado depresivo, ansiedad, nerviosismo, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo insomnio.

Raros: confusión mental.

Desconocidos: trastornos de atención.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 7 cápsulas por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Ferrer Internacional, S.A., España / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLÈS, 08173 Barcelona, España / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.