Topilepsyn 25

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Topilepsyn 25, Topilepsyn 50, Topilepsyn 100 (TOPILEPSIN 25, TOPILEPSIN 50, TOPILEPSIN 100)

Skład:

substancja czynna: topiramat;

1 tabletka zawiera 25 mg lub 50 mg lub 100 mg topiramatu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, celaktóza [mieszanka monohydratu laktozy i sproszkowanej celulozy (75:25)], sodowa kroskarboksymetloceluloza, kwas stearynowy, hipromeloza, tlenek tytanu (E 171), talk; barwnik: czerwień amarantowa (E 122) (dawkowanie 50 mg) lub tartrazyna (E 102) (dawkowanie 100 mg).

Postać leku. Tabletka powlekana powłoką filmową|tabletka|.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana powłoką filmową, dwuwypukła, biała (dawkowanie 25 mg), różowa (dawkowanie 50 mg) lub żółta (dawkowanie 100 mg). Na powierzchni tabletek dopuszczalna jest marmurowość. W przekroju poprzecznym widoczne są dwa warstwy (dawkowanie 50 mg lub 100 mg).

|kolor|

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Topiramat. Kod ATC N03A X11.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika. Topiramian należy do klasy sulfamatanowych monosacharydów. Dokładny mechanizm działania przeciwdrgawkowego i profilaktycznego w migrenie nie jest znany. Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne przeprowadzone na kulturach neuronów wykazały trzy właściwości, które mogą być związane z przeciwdrgawkową skutecznością topiramatu.

Topiramian blokuje kanały sodowe i hamuje powstawanie powtarzalnych potencjałów czynnych na tle długotrwałej depolaryzacji błony neuronu. Topiramian zwiększa częstotliwość aktywacji receptorów GABA_A przez γ-aminomasłowy kwas (GABA) oraz zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co wskazuje na właściwość topiramatu wzmacniania aktywności tego neuroprzekaźnika hamującego. To działanie nie jest blokowane przez flumazenil, antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramian nie wydłuża czasu otwarcia kanałów jonowych, co odróżnia go od barbituranów, które modulują receptory GABA_A.

Topiramian może modyfikować podtyp receptorów GABA_A niewrażliwy na benzodiazepiny, co wynika z istotnych różnic w właściwościach przeciwdrgawkowych topiramatu i benzodiazepin. Topiramian przeszkadza w aktywacji podtypu receptorów glutaminianowych kaïnat/AMPA (kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizokzazol-4-propionowy) przez kaïnat, ale nie wywiera wyraźnego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) wśród podtypu receptorów NMDA. Te efekty topiramatu zależą od stężenia w osoczu w zakresie od 1 μmol do 200 μmol, przy minimalnej aktywności w zakresie od 1 μmol do 10 μmol.

Dodatkowo topiramian hamuje aktywność niektórych izoenzymów węglanowej anhydrazy. W porównaniu do acetazolamidu – znanego inhibitora węglanowej anhydrazy – farmakologiczny efekt ten jest znacznie słabszy, dlatego nie uważa się go za główny składnik przeciwdrgawkowego działania topiramatu.

Farmakokinetyka. Profil farmakokinetyczny topiramatu, w porównaniu do innych leków przeciwdrgawkowych, charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu, liniową farmakokinetyką, głównie nerkowym kliremsem, brakiem istotnego wiązania z białkami osocza oraz brakiem klinicznie istotnych aktywnych metabolitów.

Topiramian nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki, może być stosowany niezależnie od przyjęcia pokarmu, a rutynowy monitoring stężenia topiramatu w osoczu nie jest konieczny. Badania kliniczne nie wykazały istotnej korelacji między stężeniem w osoczu a skutecznością lub reakcjami niepożądanymi.

Wchłanianie. Topiramian jest szybko i skutecznie wchłaniany. Po doustnym podaniu 100 mg topiramatu zdrowym ochotnikom średnie stężenie maksymalne w osoczu (C_max) wynoszące 1,5 μg/ml osiągane jest w ciągu 2–3 godzin (T_max). Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie topiramatu i ocenie radioaktywności moczu stwierdzono, że średnia wartość wchłaniania doustnej dawki 100 mg 14C-topiramatu wynosi co najmniej 81%. Pokarm nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na biodostępność topiramatu.

Rozkład. Z białkami osocza wiąże się 13–17% topiramatu. Wykazano, że miejsce o słabej zdolności wiązania się z topiramatem w/na erytrocytach osiąga nasycenie przy stężeniach w osoczu powyżej 4 μg/ml. Objętość rozkładu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Po jednorazowym podaniu dawki od 100 do 1200 mg średnie wartości pozornego objętości rozkładu wynoszą 0,80–0,55 l/kg. Wielkość objętości rozkładu zależy od płci: u kobiet wynosi około 50% wartości obserwowanych u mężczyzn, co wiąże się z wyższą zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet; różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

Metabolizm. U zdrowych ochotników topiramian jest głównie niemetabolizowany (~20%). Jednak u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami przeciwdrgawkowymi o znanych właściwościach indukujących enzymy metabolizujące leki, metabolizm topiramatu wzrasta do 50%. Z osocza, moczu i kału człowieka wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów powstających drogą hydroksylacji, hydrolizy i glukuronidacji. Każdy z tych metabolitów stanowił mniej niż 3% całkowitej radioaktywności moczu po podaniu 14C-topiramatu. Badania dwóch metabolitów, które zachowały większość struktury topiramatu, wykazały, że wykazują one niewielki lub brak działania przeciwdrgawkowego.

Wydalanie. Główną drogą wydalania niezmienionego topiramatu (co najmniej 81% dawki) i jego metabolitów u człowieka są nerki. Około 66% dawki 14C-topiramatu wydala się w niezmienionej postaci z moczem w ciągu 4 dni. Po podaniu dawek 50 mg i 100 mg topiramatu 2 razy dziennie średni nerkowy klirens wynosi odpowiednio około 18 ml/min i 17 ml/min, co wskazuje na kanalikową resorpcję topiramatu w nerkach. Dane te są zgodne z wynikami badań na szczurach, u których jednoczesne podanie topiramatu i probenecydu powodowało istotne zwiększenie nerkowego klirensu topiramatu. Po doustnym podaniu klirens osoczowy leku wynosi 20–30 ml/min.

Linowość. Topiramian charakteryzuje się niską międzyosobniczą zmiennością stężeń w osoczu, dlatego jego właściwości farmakokinetyczne są przewidywalne. Farmakokinetyka topiramatu jest liniowa, klirens osoczowy pozostaje stały, a pole pod krzywą „stężenie – czas” zwiększa się proporcjonalnie do dawki po podaniu dawek w zakresie od 100 mg do 400 mg zdrowym ochotnikom. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek stężenie stanu stacjonarnego w osoczu osiągane jest w ciągu 4–8 dni. Wartość C_max po wielokrotnym doustnym podaniu 100 mg topiramatu 2 razy dziennie zdrowym ochotnikom wynosi 6,76 μg/ml. Po wielokrotnym podaniu dawek 50 i 100 mg 2 razy dziennie średni okres półtrwania topiramatu w osoczu wynosi około 21 godzin.

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Wielokrotne stosowanie topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg 2 razy dziennie jednocześnie z fenytyną lub karbamazepiną wykazuje dawkowo-proporcjonalny wzrost stężenia topiramatu w osoczu.

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji nerek klirens osoczowy i nerkowy topiramatu jest obniżony (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min). W związku z tym po podaniu ustalonej dawki leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek można oczekiwać wyższych stężeń stanu stacjonarnego topiramatu w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Pacjentom z znanym upośledzeniem funkcji nerek może być potrzebny dłuższy czas do osiągnięcia stężeń stanu stacjonarnego po każdej dawce. Pacjentom z umiarkowanym i ciężkim upośledzeniem funkcji nerek zaleca się połowę standardowej dawki początkowej i utrzymaniowej.

Topiramian jest skutecznie usuwany z osocza przez hemodializę. Przedłużony czas hemodializy może prowadzić do obniżenia stężenia topiramatu poniżej poziomu niezbędnego do utrzymania działania przeciwdrgawkowego. Aby uniknąć szybkiego obniżenia stężenia topiramatu w osoczu podczas hemodializy, może być konieczne podanie dawki uzupełniającej. Przy doborze dawki należy wziąć pod uwagę: 1) czas trwania okresu dializy; 2) szybkość klirensu stosowanego systemu dializy; 3) wartość nerkowego klirensu topiramatu u pacjenta poddanego dializie.

Upośledzenie funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji wątroby klirens topiramatu jest średnio obniżony o 26%. Dlatego u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby topiramian należy stosować z ostrożnością.

Pacjenci starsi. U pacjentów starszych bez chorób nerek klirens osoczowy topiramatu nie ulega zmianie.

Dzieci (do 12 roku życia). Farmakokinetyka topiramatu u dzieci, tak jak u dorosłych, stosowanych jako terapia dodatkowa, jest liniowa; klirens nie zależy od dawki, stężenia stanu stacjonarnego w osoczu wzrastają proporcjonalnie do dawki. Jednak u dzieci klirens jest wyższy, a okres półtrwania krótszy. W związku z tym stężenia topiramatu w osoczu po podaniu tych samych dawek na kilogram masy ciała mogą być niższe u dzieci w porównaniu do dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy wątrobowe zmniejszają stężenia stanu stacjonarnego topiramatu w osoczu u dzieci.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania. Jako monoterapia w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 6. roku życia z napadami częściowymi z lub bez napadów uogólnionych drugorzędnie oraz z napadami uogólnionymi pierwotnie naprzemiennymi toniczno-klonicznymi.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 2. roku życia z napadami częściowymi z lub bez napadów uogólnionych drugorzędnie lub z napadami uogólnionymi pierwotnie naprzemiennymi toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastaut.

W zapobieganiu napadom migreny u dorosłych po dokładnej ocenie możliwości leczenia alternatywnego. Topiramate nie jest zalecany do leczenia stanów ostrych.

Przeciwwskazania. Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku. Zapobieganie migrenie u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe. Stosowanie topiramatu w połączeniu z leczeniem innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, primidon) nie wpływa na ich stężenia równowagowe w osoczu krwi, z wyjątkiem pojedynczych pacjentów, u których jednoczesne stosowanie topiramatu i fenytoiny może prowadzić do podwyższenia stężenia fenytoiny w osoczu krwi. Może to być związane z hamowaniem specyficznego polimorficznego izoenzymu enzymu (CYP2C19). W związku z tym u każdego pacjenta przyjmującego fenytoinę i wykazującego objawy lub symptomy zatrucia należy kontrolować poziom fenytoiny w osoczu krwi.

Badania farmakokinetycznych interakcji u pacjentów z padaczką wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu w dawkach od 100 do 400 mg na dobę z lamotryginy nie wpływa na stężenia równowagowe lamotryginy w osoczu krwi. Ponadto nie zaobserwowano zmian w stężeniach równowagowych topiramatu w osoczu krwi podczas ani po odstawieniu leczenia lamotryginą (średnia dawka – 327 mg na dobę).

Topiramata hamuje enzym CYP2C19 i może oddziaływać na inne substancje metabolizowane przez ten enzym (np. diazepan, imipramina, moclobemid, proguanil, omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramata. Fenytoina i karbamazepina obniżają stężenia topiramatu w osoczu krwi. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny podczas leczenia topiramatem może wymagać zmiany dawek tego ostatniego. Dawkę należy dobrać indywidualnie, aż do osiągnięcia wymaganego efektu terapeutycznego. Dodanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje terapeutycznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu krwi i w związku z tym nie wymaga zmiany dawki topiramatu.

Wyniki wymienionych interakcji przedstawiono poniżej.

↔ = brak wpływu (zmiana ≤ 15 %);

** = podwyższenie stężenia u poszczególnych pacjentów;

• = obniżenie stężenia w osoczu krwi;

ND = nie badano;

PAP = lek przeciwpadaczkowy.

Interakcje z innymi lekami.

Digoksyna. W badaniach z zastosowaniem dawki jednorazowej pole pod krzywą „stężenie – czas” digoksyny w osoczu krwi (AUC) zmniejszało się o 12 % podczas jednoczesnego przyjmowania topiramatu. Kliniczne znaczenie tego obserwowanego zjawiska nie jest znane. W przypadku przepisywania lub odstawiania topiramatu pacjentom przyjmującym digoksynę należy zwrócić szczególną uwagę na regularne monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy krwi.

Środki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). W ramach badań klinicznych jednoczesne stosowanie topiramatu z alkoholem lub innymi substancjami działającymi depresyjnie na OUN nie było badane. Nie zaleca się przyjmowania topiramatu w połączeniu z alkoholem lub innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN.

Zwyczajny ziewuć (Hypericum perforatum). Istnieje ryzyko obniżenia stężenia topiramatu w osoczu krwi oraz zmniejszenia jego skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu i ziewuću zwyczajnego. Klinicznych badań tej interakcji nie przeprowadzono.

Antykoncepcja doustna. W farmakokinetycznych badaniach interakcji leków z udziałem zdrowych ochotników stosowanie topiramatu jako monoterapii w dawkach 50–200 mg na dobę jednocześnie z kombinowaną antykoncepcją doustną (noretyndron 1 mg + etyniloestradiol 35 μg) nie było związane ze statystycznie istotnymi zmianami średnich stężeń (AUC) żadnego z komponentów antykoncepcji doustnej. W innym badaniu przyjmowanie topiramatu w dawkach 200, 400 lub 800 mg na dobę jako terapii uzupełniającej do leczenia kwasem walproinowym u pacjentów z padaczką wiązało się z istotnym zależnym od dawki obniżeniem skuteczności etyniloestradiolu (odpowiednio 18 %, 21 % i 30 %). W obu badaniach topiramat (przyjmowany w dawkach 50–200 mg na dobę przez zdrowych ochotników oraz 200–800 mg na dobę przez pacjentów z padaczką) nie miał istotnego wpływu na stężenie noretyndronu. Chociaż przy dawkach 200–800 mg na dobę u pacjentów z padaczką obserwowano zależne od dawki obniżenie stężenia etyniloestradiolu, przy dawkach 50–200 mg na dobę u zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnej zależnej od dawki zmiany stężenia etyniloestradiolu. Kliniczne znaczenie zaobserwowanych zmian jest nieznane. Należy wziąć pod uwagę ryzyko obniżenia skuteczności środków antykoncepcyjnych i nasilenia krwawień przebijających u pacjentek przyjmujących kombinowaną antykoncepcję doustną jednocześnie z topiramatem. Pacjentki należy poinstruować o konieczności zgłaszania wszelkich zmian dotyczących długości i charakteru krwawień podczas przyjmowania antykoncepcji zawierającej estrogeny. Skuteczność środków antykoncepcyjnych może być obniżona nawet w przypadku braku krwawień przebijających.

Leki litu. U zdrowych ochotników obserwowano obniżenie (do 18 %) AUC litu podczas jednoczesnego stosowania topiramatu w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi farmakokinetyka litu pozostawała niezmieniona podczas jednoczesnego leczenia topiramatem w dawkach 200 mg na dobę, natomiast przy stosowaniu topiramatu w dawkach 600 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC litu do 26 %. Zaleca się kontrolowanie stężenia litu w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z topiramatem.

Rysperydon. Badania interakcji przeprowadzone z zastosowaniem dawek jednorazowych u zdrowych ochotników oraz dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wykazały podobne wyniki. Przy jednoczesnym stosowaniu rysperidonu w dawkach 1–6 mg na dobę z topiramatem w dawkach 100, 250 i 400 mg na dobę obserwowano obniżenie stężeń rysperidonu odpowiednio o 16 % i 33 % AUC dla dawek 250 i 400 mg na dobę. Jednak różnice w AUC substancji czynnej przy stosowaniu rysperidonu jako monoterapii oraz w połączeniu z topiramatem nie były statystycznie istotne. Obserwowano minimalne odchylenia w farmakokinetyce substancji czynnej i metabolitów aktywnych (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) oraz nie obserwowano zmian w farmakokinetyce 9-hydroksyrysperydonu. Nie zaobserwowano również klinicznie istotnych zmian w ekspozycji systemowej metabolitów aktywnych zarówno rysperidonu, jak i topiramatu. Po dodaniu topiramatu w dawkach 250–400 mg na dobę do leczenia rysperidonym w dawkach 1–6 mg na dobę obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych (90 % i 54 % odpowiednio). Najczęstsze działania niepożądane po dodaniu topiramatu do leczenia rysperidonym to senność (27 % i 12 %), parestezje (22 % i 0 %) oraz nudności (18 % i 9 % odpowiednio).

Hydrochlorotiazyd. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych hydrochlorotiazydu (25 mg co 24 godziny) i topiramatu (96 mg co 12 godzin) przy monoterapii oraz jednoczesnym stosowaniu. Wyniki badania wykazały, że przy jednoczesnym przyjmowaniu topiramatu i hydrochlorotiazydu parametry Cmax i AUC topiramatu zwiększały się odpowiednio o 27 % i 29 %. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Przepisanie hydrochlorotiazydu pacjentom przyjmującym topiramatu może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu nie ulegały istotnym zmianom podczas wspomagającej terapii topiramatem. Badania laboratoryjne wykazały obniżenie stężenia potasu w surowicy krwi przy stosowaniu topiramatu lub hydrochlorotiazydu, które było bardziej wyraźne przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu i hydrochlorotiazydu.

Metformina. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych metforminy i topiramatu w osoczu krwi przy monoterapii metforminą oraz jednoczesnym stosowaniu metforminy i topiramatu. Wyniki badania wykazały, że średnie wartości Cmax i AUC0-12h metforminy zwiększały się odpowiednio o 18 % i 25 %, podczas gdy średnia wartość CL/F zmniejszała się o 20 % przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z topiramatem. Topiramatu nie wpływał na tmax metforminy. Kliniczne znaczenie wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest nieznane. Przy doustnym stosowaniu klirens topiramatu z osocza krwi zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą. Poziom zmiany klirensu jest nieznany. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest nieznane.

W przypadku przepisywania lub odstawiania topiramatu pacjentom leczonym metforminą należy regularnie kontrolować ich stan cukrzycowy.

Pioglitazon. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych topiramatu i pioglitazonu w osoczu krwi przy monoterapii pioglitazonem oraz jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i topiramatu. Obserwowano obniżenie AUCτ,ss pioglitazonu o 15 % bez zmian Cmax,ss. Wynik ten nie jest statystycznie istotny. Ponadto obserwowano obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu hydroksy o 13 % i 16 % odpowiednio oraz obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu ketonowego o 60 %. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest ustalone. Przy jednoczesnym przepisywaniu pacjentom topiramatu i pioglitazonu należy regularnie kontrolować ich stan cukrzycowy.

Glibenklamid. W badaniu interakcji u pacjentów z cukrzycą typu II oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych glibenklamidu w dawce 5 mg na dobę przy monoterapii oraz jednoczesnym stosowaniu z topiramatem w dawce 150 mg na dobę. Obserwowano obniżenie AUC24 glibenklamidu o 25 % przy jednoczesnym stosowaniu z topiramatem. Systemowy wpływ aktywnych metabolitów 4-trans-hydroksyglibenklamidu (M1) i 3-cis-hydroksyglibenklamidu (M2) zmniejszał się odpowiednio o 13 % i 15 %. Jednoczesne leczenie glibenklamidem nie wpływało na stężenia równowagowe topiramatu.
Przy jednoczesnym przepisywaniu topiramatu i glibenklamidu należy regularnie kontrolować stan cukrzycowy pacjentów.

Inne rodzaje interakcji.

Leki sprzyjające rozwojowi kamicy nerkowej. Jednoczesne stosowanie topiramatu i innych leków sprzyjających rozwojowi kamicy nerkowej może zwiększać ryzyko powstawania kamieni w nerkach. Podczas leczenia topiramatem należy unikać stosowania takich leków, ponieważ mogą one powodować zmiany fizjologiczne prowadzące do kamicy nerkowej.

Kwas walproinowy. Jednoczesne stosowanie topiramatu wraz z kwasem walproinowym wiąże się z hiperamonemią z lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy dobrze tolerowali terapię tymi lekami oddzielnie. W większości przypadków objawy i znaki ustępowały po odstawieniu jednego z leków. Opisane działanie niepożądane nie jest związane z interakcją farmakokinetyczną.
Zgłaszano przypadki hipotermii (obniżenie temperatury ciała do < 35 °C) przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i topiramatu, zarówno z hiperamonemią, jak i bez niej. To działanie niepożądane u pacjentów przyjmujących topiramatu i kwas walproinowy jednocześnie może wystąpić zarówno na początku leczenia topiramatem, jak i po zwiększeniu dawki dobowej.

Warfaryna. Zgłaszano zmniejszenie czasu protrombinowego/stosunku międzynarodowego znormalizowanego (PT/INR) u pacjentów przyjmujących topiramatu w połączeniu z warfaryną. Dlatego należy dokładnie kontrolować INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie topiramatu i warfarynę.

Dodatkowe badania farmakokinetycznej interakcji leków. Aby ocenić możliwe warianty farmakokinetycznej interakcji topiramatu z innymi lekami, przeprowadzono dodatkowe badania kliniczne. Zmiany parametrów Cmax i AUC w wyniku interakcji przedstawiono poniżej. W pierwszej kolumnie podano lek stosowany podczas terapii wspomagającej. W drugiej kolumnie opisano zmiany stężenia leku stosowanego podczas terapii wspomagającej po dodaniu topiramatu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramatu) podano wpływ jednoczesnego stosowania leku na stężenie topiramatu.

a Wyrażone w procentach zmiany wartości Cmax w osoczu lub AUC w porównaniu z monoterapią;

↔ = brak wpływu na Cmax i AUC (nie więcej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowych);

ND = nie badano;

*DEA = dezacetyldiltiazem, DEM = N-dimetyldiltiazem;

b AUC flunarizyny wzrosła o 14% u pacjentów przyjmujących wyłącznie flunarizynę. Wzrost wpływu może być związany z jej akumulacją w trakcie osiągania stężenia równowagowego.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

W przypadku konieczności szybkiego odstawienia topiramatu zalecane jest kliniczne obserwowanie stanu pacjenta (patrz dodatkowe informacje w sekcji „Sposób i dawka stosowania”).
Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia częstości napadów lub pojawienia się nowych typów napadów podczas stosowania topiramatu. Zjawiska te mogą wynikać z przedawkowania, obniżenia stężenia w osoczu leków przeciwpadaczkowych stosowanych równolegle, nasilenia się choroby lub efektu paradoksalnego.
Wystarczające nawodnienie organizmu jest bardzo ważne podczas stosowania topiramatu w celu zmniejszenia ryzyka kamicy nerkowej. Spożywanie odpowiedniej ilości płynów przed i podczas wysiłku fizycznego lub w warunkach wysokich temperatur może zmniejszyć ryzyko reakcji niepożądanych związanych z temperaturą (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

• Kobiety w wieku rozrodczym.* Topiramaz może powodować wady rozwojowe płodu oraz ograniczenie jego wzrostu (niski wzrost dla wieku ciążowego oraz niska masa ciała urodzeniowego) podczas stosowania u ciężarnych kobiet. Dane z Rejestru Leków Przeciwpadaczkowych w Ameryce Północnej wskazują na około trzykrotnie wyższe występowanie poważnych wad wrodzonych (4,3%) podczas monoterapii topiramatem w porównaniu z grupą odniesienia, która nie przyjmowała leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Ponadto dane z innych badań wskazują na zwiększone ryzyko efektów teratogennych związanych ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią.
  Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać przetestowane pod kątem ciąży oraz powinny otrzymać zalecenie dotyczące stosowania skutecznej metody antykoncepcji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentka powinna zostać w pełni poinformowana o ryzykach związanych ze stosowaniem topiramatu w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

• Oligohidroza.* Zgłaszano przypadki oligohidrozy (zmniejszonego pocenia się) związane ze stosowaniem topiramatu. Zmniejszone pocenie się oraz hipertermia (podwyższenie temperatury ciała) mogą występować głównie u małych dzieci narażonych na wysokie temperatury otoczenia.

• Zaburzenia nastroju/depresja.* Zgłaszano zwiększoną częstość występowania zaburzeń nastroju i depresji podczas leczenia topiramatem.

• Samobójstwo/myśli samobójcze.* Zgłaszano przypadki pojawienia się myśli samobójczych i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi z różnych wskazań. Metaanaliza badań placebo-kontrolowanych leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm rozwoju tego zjawiska jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka w związku ze stosowaniem topiramatu.
  Podczas podwójnie ślepych, kontrolowanych badań reakcje niepożądane związane z samobójstwem (myślach samobójcze, próby samobójstwa i przypadki samobójstw) odnotowano u 0,5% pacjentów przyjmujących topiramaz (46 z 8652 pacjentów) i około trzy razy częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo (0,2%; 8 z 4045 pacjentów).
  Dlatego zaleca się monitorowanie objawów myśli i zachowań samobójczych u pacjentów otrzymujących takie leczenie. Pacjenci (oraz osoby opiekujące się nimi) powinni kontaktować się z lekarzem przy pierwszym pojawieniu się myśli lub zachowań samobójczych.

• Kamica nerkowa.* Niektórzy pacjenci, szczególnie ci z predyspozycją do kamicy nerkowej, mogą mieć zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i związanych z tym objawów, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku. Czynnikami ryzyka rozwoju kamicy nerkowej są: wcześniejsze powstawanie kamieni, kamica nerkowa w wywiadzie rodzinnym, hiperkalciuria (patrz „Kwasica metaboliczna” poniżej). Żaden z tych czynników ryzyka nie może wystarczająco przewidywać powstawania kamieni podczas przyjmowania topiramatu. Ponadto ryzyko dodatkowo wzrasta u pacjentów przyjmujących leki współistniejące sprzyjające rozwojowi kamicy nerkowej.

• Zaburzenia funkcji nerek.* Topiramaz należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (CLCR ≤ 70 ml/min) ze względu na obniżony klirens plazmatyczny i nerkowy topiramatu u tych pacjentów. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z znanym zaburzeniem funkcji nerek podano w sekcji „Sposób i dawka stosowania”.

• Zaburzenia funkcji wątroby.* Topiramaz należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na możliwość obniżenia klirensu topiramatu.

• Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem.* Podczas stosowania topiramatu zgłaszano przypadki zespołu ostrej krótkowzroczności związanej z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagłe pogorszenie ostrości wzroku i/lub ból oka. Badanie okulistyczne może wykazać krótkowzroczność, zmniejszenie głębokości przedniej komory oka, zaczerwienienie (hiperemię) i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Może również występować midriaza. Opisany zespół może być związany z wypotem nadtwardówkowym, powodującym przesunięcie soczewki i tęczówki oraz rozwój wtórnej jaskry z zamkniętym kątem. Zwykle objawy pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia topiramatem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry z otwartym kątem, rzadko występującej u pacjentów poniżej 40 roku życia, wtórną jaskrę z zamkniętym kątem związaną ze stosowaniem topiramatu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie topiramatu oraz podjęcie odpowiednich działań zmierzających do obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.
  Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe o dowolnej etiologii w przypadku braku odpowiedniego leczenia może prowadzić do poważnych powikłań, w tym trwałej utraty wzroku.
  Należy rozważyć możliwość przepisania topiramatu pacjentom z zaburzeniami wzroku w wywiadzie.

• Defekty pola widzenia.* U pacjentów otrzymujących leczenie topiramatem obserwowano defekty pola widzenia niezależne od podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Podczas badań klinicznych większość takich przypadków miała charakter odwracalny i ustępowała po zakończeniu leczenia. W przypadku pojawienia się zaburzeń wzroku w dowolnym czasie trwania terapii należy rozważyć konieczność odstawienia leku.

• Kwasica metaboliczna.* Podczas stosowania topiramatu może wystąpić hiperchlorinemiczna, niezwiązana z niedoborem anionów, kwasica metaboliczna (tj. obniżenie stężenia bikarbonianów w osoczu poniżej normy przy braku alkalozy oddechowej). Obniżenie stężenia bikarbonianów w surowicy jest wynikiem hamowania przez topiramaz aktywności anhydrazy węglowej w nerkach. W większości przypadków obniżenie stężenia bikarbonianów występuje na początku przyjmowania leku, choć ten efekt może pojawić się w dowolnym czasie trwania leczenia topiramatem. Obniżenie stężenia jest zazwyczaj niewielkie lub umiarkowane (średnio o 4 mmol/l przy stosowaniu u dorosłych w dawce 100 mg na dobę i około 6 mg/kg masy ciała na dobę u dzieci). W niektórych przypadkach u pacjentów stwierdzono obniżenie stężenia poniżej poziomu 10 mmol/l. Niektóre choroby lub zabiegi leczenia prowadzące do rozwoju kwasicy (np. choroby nerek, ciężkie choroby oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogeniczna, przyjmowanie niektórych leków) mogą być dodatkowymi czynnikami nasilającymi wpływ topiramatu na obniżenie stężenia bikarbonianów.
  Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie może prowadzić do rozwoju osteopenii (patrz „Kamica nerkowa”).
  U dzieci przewlekła kwasica metaboliczna może prowadzić do spowolnienia wzrostu. Wpływ topiramatu na powikłania związane z tkanką kostną nie był systematycznie badany ani u dzieci, ani u dorosłych pacjentów.
  W zależności od choroby podstawowej, podczas leczenia topiramatem zaleca się odpowiednie badania, w tym poziom bikarbonianów w surowicy. W przypadku wystąpienia objawów lub oznak (takich jak oddech Kussmaula, duszność, anoreksja, nudności, wymioty, nadmierna zmęczalność, tachykardia lub arytmia) wskazujących na kwasicę metaboliczną, zaleca się badanie poziomu bikarbonianów w surowicy. W przypadku wystąpienia i postępu kwasicy metabolicznej zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie topiramatu (poprzez zmniejszenie dawki).
  Topiramaz należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia kwasicy metabolicznej.

• Zaburzenia funkcji poznawczych.* Zaburzenia poznawcze w padaczkach są spowodowane wieloma czynnikami i mogą być związane z podstawową przyczyną choroby, bezpośrednio padaczką lub leczeniem przeciwpadaczkowym. W publikacjach zgłaszano przypadki pogorszenia funkcji poznawczych u dorosłych otrzymujących leczenie topiramatem, które wymagały zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. Jednak dostępne dane dotyczące wpływu topiramatu na funkcje poznawcze u dzieci są niewystarczające, a związek takiego wpływu ze stosowaniem leku wymaga dalszych badań.

• Hiperamonemia i encefalopatia.* Zgłaszano hiperamonemię z lub bez encefalopatii podczas leczenia topiramatem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ryzyko rozwoju hiperamonemii podczas stosowania topiramatu zależy od dawki. O rozwoju hiperamonemii zgłaszano częściej, gdy topiramaz stosowano równolegle z kwasem walproinowym (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
  Pacjentom, u których rozwija się nieuzasadniona osłabienie lub zmiany stanu psychicznego związane z monoterapią topiramatem lub terapią wspomagającą, zaleca się rozważenie hiperamonemicznej encefalopatii oraz oznaczenie poziomu amoniaku we krwi.

• Szczególności żywieniowe.* Podczas leczenia topiramatem niektórzy pacjenci mogą tracić masę ciała, dlatego zaleca się kontrolę masy ciała. W przypadku zmniejszenia masy ciała podczas przyjmowania topiramatu należy rozważyć celowość diety wspomagającej lub wzbogacenia odżywiania.

• Substancje pomocnicze.* Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Preparat zawiera barwniki azorubinę (E 122) i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

• Ryzyko związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych.* Kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się z lekarzem specjalistą. Przed planowaniem ciąży należy przeanalizować potrzebę leczenia lekami przeciwpadaczkowymi. Kobiety przyjmujące leki przeciwpadaczkowe powinny unikać nagłego odstawienia leczenia, ponieważ może to prowadzić do nasilenia się napadów i spowodować poważne konsekwencje zarówno dla kobiety, jak i dla płodu. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest wyższe przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi.

• Ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu.* Topiramaz wykazał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramaz przenika barierę łożyskową.

U ludzi topiramaz przenika przez łożysko, a podobne stężenia stwierdza się we krwi pępowinowej i krwi matki.

Dane z rejestrów ciąży wskazują, że noworodki, których matki przyjmowały topiramaz jako monoterapię, mają:

• zwiększone ryzyko rozwoju wad wrodzonych (wady głowy i twarzy, w tym wrodzone rozszczepienie wargi/podniebienia, hipospadia oraz wady różnych układów organizmu) w wyniku stosowania topiramatu w I trymestrze ciąży. Dane z Rejestru Ciąży Leków Przeciwpadaczkowych w Ameryce Północnej (NAAED) wskazują na prawie trzykrotnie wyższą częstość występowania wad rozwojowych (4,3%) w porównaniu z grupą kontrolną (1,4%), która nie przyjmowała leków przeciwpadaczkowych. Ponadto dane z innych badań wskazują na zwiększone ryzyko efektów teratogennych przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi w porównaniu z ich stosowaniem jako monoterapii. Jak się donosi, ryzyko zależy od dawki; efekty obserwowano przy stosowaniu wszystkich dawek. U kobiet, które przyjmowały topiramaz i u których urodziło się dziecko z wadami rozwojowymi, stwierdza się zwiększone ryzyko wad rozwojowych u kolejnych dzieci w kolejnych ciążach pod wpływem topiramatu.

• Zwiększoną częstość urodzeń dzieci z niską masą ciała (< 2500 gramów) w porównaniu z grupą kontrolną.

• Zwiększoną częstość występowania opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego płodu (SGA; określane przy masie ciała noworodka poniżej 10 percentyla z uwzględnieniem wieku ciążowego i stratyfikacją według płci). Długoterminowe skutki dla noworodków SGA nie są ustalone.

• Stosowanie w padaczkach.* Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się rozważenie alternatywnych metod leczenia. Podczas leczenia topiramatem kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W czasie ciąży topiramaz należy stosować tylko po szczegółowym poinformowaniu kobiety o znanych ryzykach niekontrolowanej padaczki dla ciąży oraz możliwym wpływie leku na płód. Przed planowaniem ciąży należy skonsultować się z lekarzem w celu ponownej oceny leczenia oraz rozważenia innych metod leczenia. W przypadku przyjmowania topiramatu w I trymestrze ciąży wymagane jest staranne nadzór przedporodowy.

• Stosowanie w profilaktyce migreny.* Topiramaz jest przeciwwskazany w profilaktyce migreny u kobiet w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie się topiramatu do mleka matki. Wydzielanie topiramatu do mleka matki człowieka nie było badane w kontrolowanych badaniach. Ograniczone obserwacje sugerują, że topiramaz przenika do mleka matki w znacznych ilościach. Obserwowane efekty u noworodków/niemowląt karmionych piersią obejmują biegunkę, senność, drażliwość oraz niewystarczające przyrosty masy ciała.

Ponieważ większość leków przenika do mleka matki, należy rozważyć możliwość przerwania karmienia piersią lub odstawienia leku, biorąc pod uwagę stopień jego ważności dla matki (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu topiramatu na płodność. Wpływ topiramatu na płodność człowieka nie został ustalony.

Wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Topiramaz ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami.

Topiramaz działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy oraz inne objawy. Może również powodować zaburzenia wzroku i/lub rozmycie widzenia. Wymienione działania niepożądane mogą stanowić potencjalne zagrożenie dla pacjentów prowadzących samochód lub pracujących z techniką, szczególnie w przypadku, gdy pacjent nie posiada jeszcze indywidualnego doświadczenia z przyjmowaniem leku.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki, z dalszym stopniowym doboru skutecznej dawki. Dawkę i tempo jej zwiększania należy dobrać w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Monitorowanie stężenia topiramatu w osoczu nie jest konieczne do optymalizacji leczenia topiramatem. W rzadkich przypadkach stosowanie fenytionu jako terapii wspomagającej w leczeniu topiramatem może wymagać korekty dawki fenytionu w celu osiągnięcia optymalnego efektu klinicznego. Dodanie lub odstawienie fenytionu lub karbamazepiny jako terapii wspomagającej w leczeniu topiramatem może wymagać korekty dawki topiramatu.

Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

Odstawianie leków przeciwpadaczkowych, w tym topiramatu, należy przeprowadzać stopniowo w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia napadów lub zwiększenia ich częstotliwości, niezależnie od tego, czy pacjent miał wcześniej napady padaczkowe w wywiadzie. W badaniach klinicznych dawki dobowe u dorosłych chorych na padaczkę zmniejszano o 50–100 mg w odstępach tygodniowych, a u dorosłych przyjmujących topiramatu w dawce do 100 mg na dobę w celu zapobiegania migrenie – o 25–50 mg. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci odstawianie topiramatu prowadzono stopniowo w ciągu 2–8 tygodni.

Monoterapia padaczki. Przy odstawianiu współistniejących leków przeciwpadaczkowych w celu przejścia na monoterapię topiramatem należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tego kroku na częstotliwość napadów. Jeśli względem bezpieczeństwa nie wymaga się natychmiastowego odstawienia współistniejącego leku przeciwpadaczkowego, zaleca się stopniowe zmniejszanie jego dawki o ⅓ co 2 tygodnie.

Przy odstawianiu leków będących induktorami enzymów wątrobowych stężenia topiramatu we krwi będą wzrastać. W takich sytuacjach, w przypadku wskazań klinicznych, dawkę leku można zmniejszyć.

Dorośli. Dawkę należy dobrać w zależności od odpowiedzi klinicznej. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg na noc przez 1 tydzień, a następnie zwiększać ją w odstępach tygodniowych lub dwutygodniowych o 25 lub 50 mg na dobę (dawkę dobową podaje się w 2 dawkach). Jeśli pacjent nie toleruje takiego trybu doboru dawki, można przedłużyć odstępy między zwiększaniem dawki lub zastosować mniejsze zwiększenie dawki.

Zalecany poziom początkowej docelowej dawki topiramatu w monoterapii u dorosłych to od 100 do 200 mg na dobę podzielonych na 2 dawki. Maksymalna zalecana dawka to 500 mg na dobę podzielona na 2 dawki. Niektórzy pacjenci z formami padaczki opornymi dobrze tolerują monoterapię topiramatem w dawce 1000 mg na dobę. Podane zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób starszych, o ile nie występują u nich choroby nerek.

Dzieci (od 6 roku życia). Dawkę dla dzieci należy dobrać w zależności od odpowiedzi klinicznej. Leczenie dzieci od 6 roku życia należy rozpocząć od dawki 0,5–1 mg/kg na noc przez 1 tydzień, a następnie zwiększać ją w odstępach tygodniowych lub dwutygodniowych o 0,5–1 mg/kg na dobę (dawkę dobową podaje się w 2 dawkach). Jeśli dziecko nie toleruje takiego trybu doboru dawki, można przedłużyć odstępy między zwiększaniem dawki lub zastosować mniejsze zwiększenie dawki.

Zalecany poziom początkowej docelowej dawki topiramatu w monoterapii u dzieci od 6 roku życia wynosi 100 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej (to około 2 mg/kg masy ciała na dobę dla dzieci w wieku od 6 do 16 lat).

Terapia wspomagająca padaczkę (napady częściowe z lub bez wtórnej generalizacji, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta).

Dorośli. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25–50 mg na noc przez 1 tydzień. Istnieją doniesienia o stosowaniu niższych dawek początkowych, jednak nie były one badane systematycznie. Następnie dawkę zwiększa się w odstępach tygodniowych lub dwutygodniowych o 25–50 mg na dobę (dawkę dobową podaje się w 2 dawkach). U niektórych pacjentów efekt może być osiągnięty przy przyjmowaniu leku 1 raz na dobę.

W badaniach klinicznych stosowania topiramatu jako terapii wspomagającej minimalna dawka skuteczna wynosiła 200 mg. Typowa dawka dobowa to 200–400 mg na dobę podzielona na 2 dawki.

Podane zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób starszych, o ile nie występują u nich choroby nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dzieci (od 2 roku życia). Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu jako terapii wspomagającej wynosi około 5–9 mg/kg masy ciała na dobę podzielona na 2 dawki. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg (lub mniej, w dawce 1–3 mg/kg masy ciała na dobę) na noc przez 1 tydzień, a następnie zwiększać ją w odstępach tygodniowych lub dwutygodniowych o 1–3 mg/kg masy ciała na dobę (dawkę dobową podaje się w 2 dawkach) aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego. W badaniach klinicznych badano dawki do 30 mg/kg masy ciała na dobę, które ogólnie były dobrze tolerowane.

Migrena.

Dorośli. Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu napadom migreny wynosi 100 mg podzielona na 2 dawki. Leczenie należy rozpocząć od dawki 25 mg wieczorem przez 1 tydzień, a następnie zwiększać ją o 25 mg na dobę co tydzień po każdym zwiększeniu dawki. Jeśli pacjent nie toleruje takiego trybu doboru dawki, można przedłużyć odstępy między zwiększaniem dawki.

U niektórych pacjentów odpowiedź kliniczna osiągana jest przy stosowaniu 50 mg topiramatu na dobę. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 200 mg topiramatu na dobę. Takie dawkowanie może być skuteczne u niektórych pacjentów, jednak zaleca się przepisywanie go ostrożnie w celu zapobiegania zwiększeniu częstości występowania działań niepożądanych.

Grupy pacjentów szczególne.

Naruszenia funkcji nerek. Ze względu na obniżoną przesączalność osoczową i nerkową topiramatu u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (CLCR ≤ 70 ml/min), lek należy stosować z ostrożnością. Pacjentom z znanym zaburzeniem funkcji nerek może być potrzebny dłuższy czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego po podaniu każdej dawki. Zaleca się połowę typowej dawki początkowej i utrzymaniowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Topiramaz jest usuwany z osocza podczas hemodializy, dlatego pacjentom z końcowym stadium niewydolności nerek w dniach przeprowadzania hemodializy zaleca się podanie dodatkowej dawki topiramatu, która powinna stanowić około połowę typowej dawki dobowej. Dodatkową dawkę należy podzielić na 2 dawki i podać na początku oraz po zakończeniu procedury hemodializy. Dodatkowa dawka może się różnić w zależności od charakterystyki stosowanego systemu dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Naruszenia funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem funkcji wątroby topiramaz należy stosować z ostrożnością ze względu na obniżony klirens.

Pacjenci w wieku starszym. U pacjentów w wieku starszym nie jest wymagana korekta dawki, o ile nie występuje zaburzenie funkcji nerek.

Dzieci.

Monoterapia padaczki. Stosować u dzieci od 6 roku życia.

Terapia wspomagająca (napady częściowe z lub bez wtórnej generalizacji, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta). Stosować u dzieci od 2 roku życia.

Migrena. Topiramaz nie jest zalecany w leczeniu ani zapobieganiu migrenie u dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano przypadki przedawkowania topiramatu. Objawy i objawy przedawkowania topiramatu obejmowały drgawki, senność, zaburzenia mowy, zamazanie wzroku, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, zaburzenia koordynacji, letargię, stupor, hipotensję tętniczą, ból brzucha, niepokój, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie odnotowano ciężkich następstw klinicznych, jednak zarejestrowano przypadki śmiertelne po przedawkowaniu z zastosowaniem kombinacji kilku leków, w tym topiramatu. Przedawkowanie topiramatu może powodować ciężki kwas metaboliczny (patrz „Szczególne wskazania”).

Leczenie. W przypadku ostrego przedawkowania topiramatu, jeśli od przyjęcia minęło niewiele czasu, należy natychmiast przepłukać żołądek lub sprowokować wymioty. W badaniach in vitro stwierdzono, że węgiel aktywny adsorbuje topiramaz. W razie potrzeby należy prowadzić terapię objawową, pacjentom zaleca się spożywanie dużej ilości płynów. Skuteczną metodą usuwania topiramatu z organizmu jest hemodializa.

Niepożądane reakcje.

Profil bezpieczeństwa substancji topiramid oceniano na podstawie danych z bazy danych badań klinicznych stosowania topiramidu jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, napadów częściowych, napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gasta oraz jako monoterapii w leczeniu nowo rozpoznanej lub niedawno zdiagnozowanej epilepsji lub w zapobieganiu migrenie u 4111 pacjentów (3182 otrzymywało topiramid, 929 placebo), którzy brali udział w 20 badaniach podwójnie ślepych, oraz u 2847 pacjentów biorących udział w 34 badaniach otwartych. Większość niepożądanych reakcji miała charakter od lekkiego do umiarkowanego nasilenia. W poniższej tabeli wymieniono niepożądane reakcje obserwowane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie postmarketingowym. Niepożądane reakcje sklasyfikowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadziej (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 < 1/1000) oraz nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami o częstości występowania > 5% oraz częstszymi niż w grupie placebo w trakcie badań z zastosowaniem topiramidu były: anoreksja, obniżenie apetytu, bradyfrenia, depresja, zaburzenia mowy ekspresyjnej, bezsenność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia koncentracji uwagi, zawroty głowy, dysartria, zniekształcenie smaku, hipestezja, letargia, zaburzenia pamięci, niestagmus, parestezje, senność, drżenie, diplopia, zamazane widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, drażliwość oraz spadek masy ciała.

*Reakcje niepożądane zaobserwowane w okresie postmarketingowym (doniesienia spontaniczne). Ich częstość została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

Wady wrodzone i ograniczenie wzrostu płodu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i laktacji”).

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa u dzieci.

Reakcje niepożądane obserwowane u dzieci z częstością co najmniej 2 razy wyższą niż u dorosłych w trakcie podwójnie ślepych, kontrolowanych badań: zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu, kwasica hiperchloranemiczna, hipokaliemia, zaburzenia zachowania, agresywność, apatia, pierwotne bezsenne, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji uwagi, letarg, zaburzenia rytmu dobowego snu, niska jakość snu, nasilenie łzawienia, bradykardia zatokowa, niepokojące uczucia, zaburzenia chodu.

Reakcje niepożądane obserwowane wyłącznie u dzieci w trakcie podwójnie ślepych, kontrolowanych badań: eozynofilia, nadaktywność psychoruchowa, zawroty głowy, wymioty, hipertermia, piręksja oraz niemożność uczenia się.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki powlekane, 25 mg lub 50 mg lub 100 mg, nr 10x3 w blistrach w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIU „KORPORACJA „ZDROWIE”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispił, ulica Szewczenki 100.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”)