Topilepsin 25

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TOPILEPSIN 25, TOPILEPSIN 50, TOPILEPSIN 100 (TOPILEPSIN 25, TOPILEPSIN 50, TOPILEPSIN 100)

Composición:

Principio activo: topiramato;

Cada tableta contiene 25 mg, 50 mg o 100 mg de topiramato;

Excipientes: celulosa microcristalina, celactosa [mezcla de lactosa monohidrato y celulosa en polvo (75:25)], croscarmelosa sódica, ácido esteárico, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco; colorante: azorubina (E 122) (presentación de 50 mg) o tartracina (E 102) (presentación de 100 mg).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de superficie biconvexa, de color blanco (presentación de 25 mg), de color rosa (presentación de 50 mg) o de color amarillo (presentación de 100 mg). En la superficie de las tabletas puede observarse un aspecto marmóreo. En corte transversal se observan dos capas (presentaciones de 50 mg o 100 mg).

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Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Otros antiepilépticos. Topiramato. Código ATC: N03A X11.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. Topiramato pertenece a la clase de monosacáridos sustituidos con sulfamato. El mecanismo exacto por el cual el topiramato ejerce su acción anticonvulsivante y profiláctica contra la migraña es desconocido. Estudios electrofisiológicos y bioquímicos en cultivos neuronales han identificado tres propiedades que podrían estar relacionadas con la eficacia antiepiléptica del topiramato.

El topiramato bloquea los canales de sodio y suprime la aparición de potenciales de acción repetidos durante la despolarización prolongada de la membrana neuronal. El topiramato aumenta la frecuencia de activación de los receptores GABA_A por el ácido γ-aminobutírico (GABA), así como incrementa la capacidad del GABA para inducir el flujo de iones cloruro hacia las neuronas, lo que indica que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Este efecto no es bloqueado por flumazenil, antagonista del receptor de benzodiazepinas. Además, el topiramato no prolonga el tiempo de apertura de los canales iónicos, lo que diferencia al topiramato de los barbitúricos, que modulan los receptores GABA_A.

El topiramato podría modular el subtipo de receptores GABA_A insensible a benzodiazepinas, debido a las diferencias significativas entre las propiedades antiepilépticas del topiramato y las de las benzodiazepinas. El topiramato interfiere con la capacidad del ácido caínnico para activar el subtipo de receptores glutamatérgicos caínnico/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), pero no tiene un efecto claro sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) dentro del subtipo de receptores NMDA. Estos efectos del topiramato son dependientes de la concentración plasmática en un rango de 1 μmol a 200 μmol, con actividad mínima entre 1 μmol y 10 μmol.

Además, el topiramato inhibe la actividad de algunas isoformas de la anhidrasa carbónica. Sin embargo, en intensidad, este efecto farmacológico del topiramato es considerablemente menor que el del acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, por lo que esta actividad no se considera un componente principal de su acción antiepiléptica.

Farmacocinética. El perfil farmacocinético del topiramato, en comparación con otros medicamentos antiepilépticos, se caracteriza por un período de semivida prolongado en plasma, farmacocinética lineal, aclaramiento predominantemente renal, ausencia de unión significativa a proteínas plasmáticas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes.

El topiramato no es un potente inductor de enzimas que metabolizan fármacos, puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos y no requiere monitoreo rutinario de sus concentraciones plasmáticas. Los estudios clínicos no han demostrado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o las reacciones adversas.

Absorción. El topiramato se absorbe rápida y eficazmente. Tras la administración oral de 100 mg de topiramato a voluntarios sanos, la concentración máxima media en plasma (C_max) de 1,5 μg/ml se alcanza en 2–3 horas (T_max). Tras la administración oral de topiramato marcado con radioisótopos y la evaluación de la radiactividad en orina, se determinó que el promedio de absorción de una dosis oral de 100 mg de ¹⁴C-topiramato es de al menos el 81 %. Los alimentos no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la biodisponibilidad del topiramato.

Dis tribución. El topiramato se une a las proteínas plasmáticas en un 13–17 %. Se ha demostrado que un sitio con baja capacidad de unión al topiramato en/los eritrocitos alcanza la saturación a concentraciones plasmáticas superiores a 4 μg/ml. El volumen de distribución varía inversamente con la dosis. Tras una dosis única de 100 a 1200 mg, el valor medio del volumen aparente de distribución oscila entre 0,80 y 0,55 l/kg. La magnitud del volumen de distribución depende del sexo: en mujeres es aproximadamente el 50 % de los valores observados en hombres, lo que se asocia con un mayor contenido de tejido adiposo en las mujeres; esta diferencia no es clínicamente relevante.

Metabolismo. En voluntarios sanos, el topiramato no sufre metabolismo significativo (~20 %). Sin embargo, en pacientes que reciben terapia concomitante con antiepilépticos conocidos por inducir enzimas metabólicas, el metabolismo del topiramato aumenta hasta el 50 %. Se han aislado e identificado seis metabolitos del topiramato en plasma, orina y heces humanas, formados por hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Cada uno de estos metabolitos representa menos del 3 % de la radiactividad total en orina tras la administración de ¹⁴C-topiramato. Los estudios de dos metabolitos que conservan la mayor parte de la estructura del topiramato mostraron que tienen escasa o nula actividad anticonvulsivante.

Excreción. La principal vía de eliminación del topiramato sin cambios (al menos el 81 % de la dosis) y sus metabolitos en humanos es renal. Aproximadamente el 66 % de la dosis de ¹⁴C-topiramato se excreta sin cambios en orina durante 4 días. Tras la administración de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, el aclaramiento renal medio es de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente, lo que indica la reabsorción tubular del topiramato en los riñones. Estos datos concuerdan con estudios en ratas a las que se administró topiramato junto con probenecid, observándose un aumento significativo del aclaramiento renal del topiramato. Tras la administración oral, el aclaramiento plasmático del fármaco es de 20–30 ml/min.

Linealidad. El topiramato presenta baja variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas, por lo que sus propiedades farmacocinéticas son predecibles. La farmacocinética del topiramato es lineal, el aclaramiento plasmático permanece constante y el área bajo la curva «concentración-tiempo» aumenta proporcionalmente a la dosis tras la administración de dosis entre 100 mg y 400 mg a voluntarios sanos. En pacientes con función renal normal, la concentración en estado de equilibrio se alcanza en 4–8 días. El valor de C_max tras la administración oral repetida de 100 mg de topiramato dos veces al día en voluntarios sanos es de 6,76 μg/ml. Tras la administración repetida de dosis de 50 y 100 mg dos veces al día, el período medio de semivida del topiramato en plasma es de aproximadamente 21 horas.

Uso concomitante con otros medicamentos antiepilépticos. La administración repetida de topiramato en dosis de 100 a 400 mg dos veces al día junto con fenitoína o carbamazepina muestra un aumento proporcional a la dosis de la concentración plasmática de topiramato.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración renal moderada o grave, el aclaramiento plasmático y renal del topiramato disminuye (CL_CR ≤ 70 ml/min). Como consecuencia, al administrar una dosis dada, se esperan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio más altas en pacientes con disfunción renal en comparación con aquellos con función renal normal. A estos pacientes puede requerírseles más tiempo para alcanzar concentraciones en estado de equilibrio tras cada dosis. Se recomienda reducir a la mitad la dosis inicial y de mantenimiento habitual en pacientes con alteración renal moderada o grave.

El topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Un período prolongado de hemodiálisis puede provocar una disminución de la concentración de topiramato por debajo del nivel necesario para mantener el efecto anticonvulsivante. Para evitar reducciones rápidas de la concentración plasmática durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis adicional. Al ajustar la dosis, se deben considerar: 1) la duración del período de diálisis; 2) la velocidad de aclaramiento del sistema de diálisis utilizado; 3) el valor del aclaramiento renal del topiramato en el paciente sometido a diálisis.

Alteración de la función hepática. En pacientes con disfunción hepática de moderada a grave, el aclaramiento del topiramato disminuye en promedio un 26 %. Por lo tanto, el topiramato debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada sin enfermedad renal, el aclaramiento plasmático del topiramato no cambia.

Niños (menores de 12 años). La farmacocinética del topiramato en niños, al igual que en adultos, es lineal cuando se utiliza como terapia adyuvante; el aclaramiento no depende de la dosis y las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio aumentan proporcionalmente con la dosis. Sin embargo, en niños el aclaramiento es mayor y el período de semivida más corto. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de topiramato tras la administración de la misma dosis por kilogramo de peso corporal pueden ser más bajas en niños que en adultos. Al igual que en adultos, los medicamentos antiepilépticos que inducen enzimas hepáticas reducen las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del topiramato en niños.

Características clínicas.

Indicaciones. Como monoterapia para el tratamiento de adultos y niños a partir de los 6 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Como terapia adyuvante para el tratamiento de adultos y niños a partir de los 2 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, así como para el tratamiento de crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Para la prevención de crisis de migraña en adultos, tras una evaluación cuidadosa de las opciones terapéuticas alternativas. El topiramato no se recomienda para el tratamiento de estados agudos.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento. Prevención de la migraña en mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto del topiramato sobre otros medicamentos antiepilépticos. La administración conjunta de topiramato con otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no influye en sus concentraciones en estado de equilibrio en plasma, excepto en algunos pacientes en los que la administración concomitante de topiramato y fenitoína puede provocar un aumento de la concentración plasmática de fenitoína. Esto podría estar relacionado con la inhibición de una isoforma polimórfica específica de la enzima (CYP2C19). Por lo tanto, en cada paciente que reciba fenitoína y presente signos o síntomas clínicos de intoxicación, debe controlarse el nivel plasmático de fenitoína.

Los estudios de interacciones farmacocinéticas en pacientes con epilepsia han mostrado que la administración concomitante de topiramato en dosis de 100 a 400 mg por día con lamotrigina no afecta las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de lamotrigina. Además, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas en equilibrio de topiramato durante o tras la interrupción del tratamiento con lamotrigina (dosis media: 327 mg por día).

El topiramato inhibe la enzima CYP2C19 y puede interactuar con otras sustancias que son metabolizadas por esta enzima (por ejemplo, diazepam, imipramina, moclobemida, proguanil, omeprazol).

Efecto de otros medicamentos antiepilépticos sobre el topiramato. La fenitoína y la carbamazepina reducen las concentraciones plasmáticas de topiramato. La adición o suspensión de fenitoína o carbamazepina durante el tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de este último. La dosis debe titrarse hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado. La adición o suspensión del ácido valproico no provoca cambios terapéuticamente relevantes en la concentración plasmática de topiramato y, por consiguiente, no requiere ajuste de la dosis de topiramato.

Los resultados de las interacciones mencionadas se indican a continuación.

↔ = ausencia de efecto (cambio ≤ 15 %);
** = aumento de la concentración en pacientes individuales;

• = disminución de la concentración en plasma sanguíneo;
  ND = no estudiado;
  PEP = medicamento antiepiléptico.

Interacciones con otros medicamentos.

Digoxina. En estudios con dosis única, el área bajo la curva de concentración-tiempo de digoxina en plasma (AUC) disminuyó un 12 % con la administración concomitante de topiramato. La relevancia clínica de esta observación no se ha establecido. Al iniciar o interrumpir el tratamiento con topiramato en pacientes que reciben digoxina, se debe prestar especial atención al monitoreo regular de la concentración sérica de digoxina.

Medicamentos que deprimen el sistema nervioso central (SNC). Dentro de los estudios clínicos, no se ha investigado la administración concomitante de topiramato con alcohol u otras sustancias que deprimen el SNC. No se recomienda tomar topiramato junto con alcohol u otros medicamentos que deprimen el SNC.

Hypericum perforatum (hierba de San Juan). Existe un riesgo de disminución de la concentración plasmática de topiramato y de reducción de su eficacia cuando se administra conjuntamente con Hypericum perforatum. No se han realizado estudios clínicos sobre esta interacción.

Anticonceptivos orales. En estudios farmacocinéticos de interacción medicamentosa con voluntarios sanos, la administración de topiramato como monoterapia en dosis de 50–200 mg/día junto con un anticonceptivo oral combinado (norethindrona 1 mg + etinilestradiol 35 mcg) no se asoció con cambios estadísticamente significativos en las concentraciones medias (AUC) de ninguno de los componentes del anticonceptivo. En otro estudio, con la administración de topiramato en dosis de 200, 400 u 800 mg/día como terapia adicional al tratamiento con ácido valproico en pacientes con epilepsia, se observó una reducción significativa y dependiente de la dosis en la eficacia del etinilestradiol (18 %, 21 % y 30 %, respectivamente). En ambos estudios, el topiramato (administrado en dosis de 50–200 mg/día a voluntarios sanos y de 200–800 mg/día a pacientes epilépticos) no tuvo un efecto significativo sobre la concentración de norethindrona. Aunque con dosis de 200–800 mg/día en pacientes con epilepsia se observó una disminución dependiente de la dosis en la concentración de etinilestradiol, con dosis de 50–200 mg/día en voluntarios sanos no se detectó un cambio significativo dependiente de la dosis en la concentración de etinilestradiol. La relevancia clínica de estos cambios no se conoce. Se debe considerar el riesgo de disminución de la eficacia de los anticonceptivos y el aumento de sangrados intermenstruales en pacientes que toman anticonceptivos orales combinados junto con topiramato. Se debe advertir a las pacientes que informen sobre cualquier cambio en la duración y características de los sangrados durante el uso de anticonceptivos estrogénicos. Incluso en ausencia de sangrados interrumpidos, la eficacia anticonceptiva puede estar reducida.

Medicamentos de litio. En voluntarios sanos se observó una reducción (hasta un 18 %) del AUC de litio durante la administración concomitante de topiramato a una dosis de 200 mg/día. En pacientes con trastornos bipolares, la farmacocinética del litio permaneció sin cambios durante el tratamiento concomitante con topiramato a dosis de 200 mg/día, mientras que con dosis de 600 mg/día de topiramato se observó un aumento del AUC de litio hasta un 26 %. Se recomienda controlar la concentración plasmática de litio durante la administración concomitante con topiramato.

Risperidona. Los estudios de interacción realizados con dosis únicas en voluntarios sanos y con dosis múltiples en pacientes con trastornos bipolares mostraron resultados similares. Con la administración concomitante de risperidona (1–6 mg/día) y topiramato (100, 250 y 400 mg/día), se observó una disminución de las concentraciones de risperidona del 16 % y 33 % en el AUC para las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente. Sin embargo, las diferencias en el AUC de la sustancia activa con risperidona como monoterapia o en combinación con topiramato no fueron estadísticamente significativas. Se observaron desviaciones mínimas en la farmacocinética de la sustancia activa y sus metabolitos activos (risperidona y 9-hidroxirisperidona) y no se observaron cambios en la farmacocinética de la 9-hidroxirisperidona. Tampoco se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de los metabolitos activos tanto de risperidona como de topiramato. Tras añadir topiramato (250–400 mg/día) al tratamiento con risperidona (1–6 mg/día), se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (90 % y 54 %, respectivamente). Las reacciones adversas más frecuentes tras añadir topiramato al tratamiento con risperidona fueron somnolencia (27 % y 12 %), parestesia (22 % y 0 %) y náuseas (18 % y 9 %, respectivamente).

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de hidroclorotiazida (25 mg cada 24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) durante la monoterapia y la administración concomitante. Los resultados mostraron que al tomar conjuntamente topiramato e hidroclorotiazida, los valores de Cmax y AUC del topiramato aumentaron un 27 % y 29 %, respectivamente. La relevancia clínica de estos cambios no se conoce. La prescripción de hidroclorotiazida a pacientes que toman topiramato podría requerir un ajuste de la dosis de topiramato. Los parámetros farmacocinéticos de hidroclorotiazida no se modificaron significativamente con la terapia concomitante de topiramato. Los análisis clínicos de laboratorio mostraron una disminución del nivel sérico de potasio con la administración de topiramato o hidroclorotiazida, siendo este efecto más pronunciado cuando ambos medicamentos se usan en combinación.

Metformina. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de metformina y topiramato en plasma durante la monoterapia con metformina y la administración concomitante de metformina y topiramato. Los resultados mostraron que los valores medios de Cmax y AUC0-12h de metformina aumentaron un 18 % y 25 %, respectivamente, mientras que el valor medio de CL/F disminuyó un 20 % al administrar metformina conjuntamente con topiramato. El topiramato no influyó en el tmax de metformina. La relevancia clínica del efecto de topiramato sobre la farmacocinética de metformina no se conoce. Con la administración oral, el aclaramiento plasmático de topiramato disminuye al administrarse conjuntamente con metformina. El grado de cambio en el aclaramiento no se conoce. La relevancia clínica del efecto de metformina sobre la farmacocinética de topiramato no se conoce.
En caso de iniciar o interrumpir el tratamiento con topiramato en pacientes tratados con metformina, se debe controlar regularmente su estado diabético.

Pioglitazona. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de topiramato y pioglitazona en plasma durante la monoterapia con pioglitazona y la administración concomitante de pioglitazona y topiramato. Se observó una disminución del AUCτ,ss de pioglitazona en un 15 % sin cambios en Cmax,ss. Este resultado no fue estadísticamente significativo. Además, se observó una disminución del Cmax,ss y del AUCτ,ss del metabolito hidroxihidroxiactivo en un 13 % y 16 %, respectivamente, y una disminución del Cmax,ss y del AUCτ,ss del metabolito cetónico activo en un 60 %. La relevancia clínica de estos resultados no se ha establecido. Al prescribir conjuntamente topiramato y pioglitazona a pacientes, se debe controlar regularmente su estado diabético.

Glibenclamida. En un estudio de interacción con pacientes con diabetes tipo II, se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado de equilibrio de glibenclamida a una dosis de 5 mg/día durante la monoterapia y la administración concomitante con topiramato a una dosis de 150 mg/día. Se observó una disminución del AUC24 de glibenclamida en un 25 % con la administración concomitante de topiramato. La exposición sistémica de los metabolitos activos 4-trans-hidroxiglibenclamida (M1) y 3-cis-hidroxiglibenclamida (M2) disminuyó en un 13 % y 15 %, respectivamente. El tratamiento concomitante con glibenclamida no influyó en las concentraciones en estado de equilibrio de topiramato.
Al prescribir conjuntamente topiramato y glibenclamida, se debe controlar regularmente el estado diabético de los pacientes.

Otros tipos de interacciones.

Medicamentos que favorecen el desarrollo de nefrolitiasis. La administración concomitante de topiramato con otros medicamentos que favorecen la nefrolitiasis puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales. Durante el tratamiento con topiramato, se debe evitar el uso de tales medicamentos, ya que pueden provocar cambios fisiológicos que conducen a la nefrolitiasis.

Ácido valproico. La administración concomitante de topiramato con ácido valproico se asocia con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que toleraban bien cada uno de estos medicamentos por separado. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos desaparecieron tras interrumpir uno de los medicamentos. Esta reacción adversa no está relacionada con una interacción farmacocinética.
Se han notificado casos de hipotermia (descenso de la temperatura corporal a < 35 °C) con la administración concomitante de ácido valproico y topiramato, tanto con hiperamonemia como sin ella. Esta reacción adversa en pacientes que toman topiramato y ácido valproico simultáneamente puede presentarse tanto al inicio del tratamiento con topiramato como tras un aumento de la dosis diaria.

Warfarina. Se han notificado casos de disminución del tiempo de protrombina/razón internacional normalizada (TP/INR) en pacientes que recibieron topiramato en combinación con warfarina. Por ello, se debe controlar cuidadosamente el INR en pacientes que reciben topiramato y warfarina simultáneamente.

Estudios adicionales de interacción farmacocinética de medicamentos. Se han realizado estudios clínicos adicionales para evaluar posibles interacciones farmacocinéticas entre topiramato y otros medicamentos. A continuación se indican los cambios en los parámetros Cmax y AUC debidos a la interacción. En la primera columna se indica el medicamento administrado durante el tratamiento concomitante. En la segunda columna se describe el cambio en la concentración del medicamento administrado durante el tratamiento concomitante al añadir topiramato. En la tercera columna (concentración de topiramato) se indica el efecto de la administración concomitante del medicamento sobre la concentración de topiramato.

a Cambio porcentual en el valor de Cmax en plasma o AUC en comparación con la monoterapia;

↔ = sin efecto sobre Cmax y AUC (menos del 15 % respecto a los valores basales);

ND = no estudiado;

*DEA = desacetildiltiazem, DEM = N-dimetildiltiazem;

b AUC de flunarizina aumentó un 14 % en pacientes que tomaban solo flunarizina. El aumento del efecto podría estar relacionado con su acumulación durante el alcance de concentraciones en estado de equilibrio.

Características de uso.

Si se requiere la retirada rápida de topiramato, se recomienda la supervisión clínica del paciente (véase información adicional en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, en algunos pacientes puede producirse un aumento de la frecuencia de crisis o la aparición de nuevos tipos de crisis durante el tratamiento con topiramato. Estos fenómenos pueden deberse a sobredosis, disminución de las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos administrados simultáneamente, progresión de la enfermedad o un efecto paradójico.
Una hidratación adecuada es muy importante durante el tratamiento con topiramato para reducir el riesgo de litiasis renal. El consumo suficiente de líquidos antes y durante el ejercicio físico o la exposición a temperaturas elevadas puede disminuir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la temperatura (véase la sección «Reacciones adversas»).
Mujeres en edad fértil. El topiramato puede causar malformaciones congénitas y restricción del crecimiento fetal (pequeño para la edad gestacional y bajo peso al nacer) cuando se administra durante el embarazo. Los datos del Registro Norteamericano de medicamentos antiepilépticos indican una prevalencia de malformaciones congénitas mayores aproximadamente tres veces mayor (4,3 %) con monoterapia de topiramato en comparación con el grupo de referencia que no tomaba medicamentos antiepilépticos (1,4 %). Además, datos de otros estudios indican un mayor riesgo de efectos teratogénicos cuando los medicamentos antiepilépticos se usan en terapia combinada en comparación con la monoterapia.
Antes de iniciar el tratamiento con topiramato, se debe realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil y se debe recomendar un método anticonceptivo de alta eficacia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La paciente debe informarse completamente sobre los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Oligohidrosis. Se han notificado casos de oligohidrosis (disminución de la sudoración) asociados con el uso de topiramato. La disminución de la sudoración y la hipertemia (aumento de la temperatura corporal) pueden ocurrir principalmente en niños pequeños expuestos a temperaturas ambientales elevadas.
Alteraciones del estado de ánimo/depresión. Se han notificado casos de alteraciones del estado de ánimo y depresión con mayor frecuencia durante el tratamiento con topiramato.
Suicidio/ideas suicidas. Se han notificado casos de aparición de ideas suicidas y comportamiento suicida en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos para diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de ideas y comportamientos suicidas. El mecanismo de este fenómeno no se conoce, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo relacionado con el uso de topiramato.
En estudios controlados doble ciego, las reacciones adversas suicidas (ideas suicidas, intentos de suicidio y casos de suicidio) se observaron en el 0,5 % de los pacientes que recibieron topiramato (46 de 8652 pacientes) y aproximadamente tres veces más frecuentemente que en los pacientes que recibieron placebo (0,2 %; 8 de 4045 pacientes).
Por lo tanto, se recomienda vigilar signos de ideas y comportamientos suicidas en pacientes que reciben este tratamiento. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben consultar al médico ante la primera aparición de ideas o comportamientos suicidas.
Litiasis renal. Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a litiasis renal, pueden tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de síntomas relacionados, como cólico renal, dolor renal o dolor lateral. Los factores de riesgo para litiasis renal incluyen antecedentes de formación de cálculos, antecedentes familiares de litiasis renal e hipercalciuria (véase «Acidosis metabólica» más abajo). Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir adecuadamente la aparición de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, el riesgo aumenta adicionalmente en pacientes que toman medicamentos concomitantes que favorecen la litiasis renal.
Alteraciones de la función renal. El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (CLCR ≤ 70 ml/min) debido a que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en estos pacientes. Las recomendaciones de dosificación para pacientes con alteración conocida de la función renal se indican en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Alteraciones de la función hepática. El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática debido a la posible reducción del aclaramiento del topiramato.
Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado. Se han notificado casos de síndrome de miopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo cerrado durante el tratamiento con topiramato. Los síntomas incluyen disminución repentina de la agudeza visual y/o dolor ocular. El examen oftalmológico puede revelar miopía, disminución de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular) y presión intraocular elevada. También puede observarse midriasis. Este síndrome puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento del cristalino y del iris, desarrollando un glaucoma secundario de ángulo cerrado. Por lo general, los síntomas aparecen durante el primer mes de tratamiento con topiramato. A diferencia del glaucoma primario de ángulo abierto, que rara vez se observa en pacientes menores de 40 años, el glaucoma secundario de ángulo cerrado asociado con el topiramato se ha observado tanto en niños como en adultos. El tratamiento incluye la retirada inmediata del topiramato y medidas adecuadas para reducir la presión intraocular.
La presión intraocular elevada de cualquier etiología, sin tratamiento adecuado, puede provocar complicaciones graves, incluyendo pérdida permanente de la visión.
Se debe evaluar cuidadosamente si se puede administrar topiramato a pacientes con antecedentes de alteraciones visuales.
Defectos del campo visual. En pacientes tratados con topiramato se han observado defectos del campo visual independientes de la presión intraocular elevada. Durante los estudios clínicos, la mayoría de estos casos fueron reversibles y desaparecieron tras la interrupción del tratamiento. Si aparecen defectos visuales en cualquier momento durante la terapia, se debe considerar la necesidad de retirar el medicamento.
Acidosis metabólica. El uso de topiramato puede provocar una acidosis metabólica hiperclorémica, no relacionada con déficit de aniones (es decir, disminución de la concentración de bicarbonato en plasma por debajo del rango normal, sin alcalosis respiratoria). La disminución de la concentración de bicarbonato en suero es consecuencia de la inhibición de la anhidrasa carbónica por el topiramato en los riñones. En la mayoría de los casos, la disminución ocurre al inicio del tratamiento, aunque este efecto puede manifestarse en cualquier momento durante la terapia con topiramato. La disminución suele ser leve o moderada (en promedio 4 mmol/l en adultos con dosis de 100 mg/día y aproximadamente 6 mg/kg/día en niños). En algunos casos, se ha observado una concentración inferior a 10 mmol/l. Algunas enfermedades o tratamientos que provocan acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, enfermedades respiratorias graves, estado epiléptico, diarrea, cirugía, dieta cetogénica, uso de ciertos medicamentos) pueden ser factores adicionales que intensifican el efecto del topiramato sobre la disminución de bicarbonato.
La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales y potencialmente puede provocar osteopenia (véase «Litiasis renal»).
En niños, la acidosis metabólica crónica puede provocar retraso del crecimiento. El impacto del topiramato sobre complicaciones relacionadas con el hueso no se ha estudiado sistemáticamente ni en niños ni en adultos.
Dependiendo de la enfermedad de base, durante el tratamiento con topiramato se recomienda realizar pruebas adecuadas, incluyendo niveles de bicarbonato en suero. Si aparecen síntomas o signos (como respiración de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, fatiga excesiva, taquicardia o arritmia) que sugieran acidosis metabólica, se recomienda realizar un análisis de bicarbonato en suero. Ante la aparición y progresión de acidosis metabólica, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con topiramato (mediante reducción de la dosis).
El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de acidosis metabólica.
Alteraciones cognitivas. Las alteraciones cognitivas en la epilepsia están determinadas por múltiples factores y pueden estar relacionadas con la causa subyacente, la epilepsia misma o el tratamiento antiepiléptico. Se han publicado informes sobre empeoramiento de funciones cognitivas en adultos tratados con topiramato, que requirieron reducción de dosis o interrupción del tratamiento. Sin embargo, los datos sobre el impacto del topiramato en funciones cognitivas en niños son insuficientes, y la relación de este efecto con el uso del medicamento requiere mayor estudio.
Hiperamonemia y encefalopatía. Se han notificado casos de hiperamonemia con o sin encefalopatía durante el tratamiento con topiramato (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hiperamonemia con topiramato depende de la dosis. Se notifican más casos cuando el topiramato se administra simultáneamente con ácido valproico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En pacientes que desarrollen letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante monoterapia con topiramato o terapia adyuvante, se debe considerar la posibilidad de encefalopatía por hiperamonemia y medir los niveles de amoníaco en sangre.
Características dietéticas. Durante el tratamiento con topiramato, algunos pacientes pueden perder peso, por lo que se recomienda el control del peso corporal. Si se produce pérdida de peso durante el tratamiento con topiramato, se debe considerar la conveniencia de una dieta de apoyo o alimentación reforzada.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento contiene los colorantes azorrubina (E 122) y tartracina (E 102), que pueden provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Riesgo relacionado con la epilepsia y el uso de medicamentos antiepilépticos. Las mujeres en edad fértil deben consultar a un especialista. Antes de planificar un embarazo, debe revisarse la necesidad de tratamiento con medicamentos antiepilépticos. Las mujeres que toman medicamentos antiepilépticos deben evitar la interrupción repentina del tratamiento, ya que esto puede provocar un empeoramiento de las crisis y consecuencias graves tanto para la madre como para el feto. Siempre que sea posible, se debe preferir la monoterapia, ya que el riesgo de malformaciones congénitas es mayor con terapia combinada de medicamentos antiepilépticos.

Riesgo relacionado con el uso de topiramato. El topiramato ha demostrado efectos teratogénicos en ratones, ratas y conejos. En ratas, el topiramato atraviesa la barrera placentaria.

En humanos, el topiramato atraviesa la placenta, y se encuentran concentraciones similares en sangre del cordón umbilical y materna.

Los datos del registro de embarazos indican que los recién nacidos cuyas madres usaron topiramato como monoterapia presentan:

• un mayor riesgo de malformaciones congénitas (defectos craneofaciales, como labio leporino/paladar hendido congénito, hipospadia y anomalías en diversos sistemas orgánicos) debido al uso de topiramato durante el primer trimestre del embarazo. Los datos del Registro Norteamericano de medicamentos antiepilépticos (NAAED) indican una frecuencia casi tres veces mayor de malformaciones congénitas (4,3 %) en comparación con el grupo control (1,4 %) que no tomaba medicamentos antiepilépticos. Además, datos de otros estudios indican un mayor riesgo de efectos teratogénicos con terapia combinada de medicamentos antiepilépticos en comparación con la monoterapia. Se ha notificado que el riesgo depende de la dosis; los efectos se observaron con todas las dosis. En mujeres que tomaron topiramato y tuvieron un hijo con malformaciones congénitas, existe un mayor riesgo de malformaciones congénitas en embarazos posteriores con exposición a topiramato.
• mayor frecuencia de nacimientos con bajo peso (< 2500 gramos) en comparación con el grupo control.
• mayor frecuencia de retardo del crecimiento intrauterino (SGA; definido como peso al nacer por debajo del percentil 10 ajustado por edad gestacional y estratificado por sexo). Las consecuencias a largo plazo de los recién nacidos SGA no están establecidas.

Indicación en epilepsia. Se recomienda a las mujeres en edad fértil considerar métodos alternativos de tratamiento. Durante el tratamiento con topiramato, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos de alta eficacia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante el embarazo, el topiramato solo debe administrarse tras informar detalladamente a la mujer sobre los riesgos conocidos de la epilepsia no controlada para el embarazo y el posible efecto del medicamento sobre el feto. Antes de planificar un embarazo, se debe consultar al médico para reevaluar el tratamiento y considerar otras opciones terapéuticas. Es necesario un seguimiento prenatal cuidadoso si se toma topiramato durante el primer trimestre del embarazo.

Indicación para la prevención de migraña. El topiramato está contraindicado para la prevención de migraña en mujeres durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos de alta eficacia (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Contraindicaciones»).

Período de lactancia. En estudios en animales se detectó excreción de topiramato en la leche materna. La excreción de topiramato en la leche materna humana no se ha estudiado en ensayos controlados. Observaciones limitadas sugieren que el topiramato pasa a la leche materna en cantidades significativas. Los efectos observados en recién nacidos/lactantes amamantados incluyen diarrea, somnolencia, irritabilidad y aumento inadecuado de peso.

Dado que la mayoría de los medicamentos atraviesan la leche materna, se debe decidir sobre la conveniencia de interrumpir la lactancia o suspender la toma del medicamento, considerando la importancia del tratamiento para la madre (véase la sección «Características de uso»).

Fertilidad. Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales del topiramato sobre la fertilidad. El impacto del topiramato sobre la fertilidad humana no está establecido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El topiramato tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

El topiramato actúa sobre el sistema nervioso central y puede causar somnolencia, mareo y otros síntomas. También puede provocar alteraciones visuales y/o visión borrosa. Estos efectos adversos pueden ser potencialmente peligrosos para pacientes que conducen automóviles o trabajan con maquinaria, especialmente cuando el paciente aún no tiene experiencia individual con el medicamento.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis baja, seguida de un ajuste gradual hasta alcanzar la dosis eficaz. La dosis y el ritmo de su aumento deben ajustarse según la respuesta clínica.

El control de las concentraciones plasmáticas de topiramato no es necesario para optimizar el tratamiento con topiramato. En casos raros, la administración de topiramato como terapia adicional al tratamiento con fenitoína puede requerir el ajuste de la dosis de fenitoína para lograr un efecto clínico óptimo. La adición o retirada de fenitoína o carbamazepina como terapia adicional durante el tratamiento con topiramato puede requerir el ajuste de la dosis de topiramato.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

La suspensión de antiepilépticos, incluido el topiramato, debe realizarse de forma gradual con el fin de minimizar el riesgo de aparición de crisis o de aumento de su frecuencia, independientemente de que los pacientes hayan tenido antecedentes de crisis epilépticas. En estudios clínicos, las dosis diarias se redujeron en 50–100 mg con intervalos semanales en adultos con epilepsia, y en 25–50 mg en adultos que tomaban topiramato en dosis de hasta 100 mg al día para la prevención de la migraña. En estudios clínicos con niños, la suspensión de topiramato se realizó de forma gradual durante 2–8 semanas.

Monoterapia de la epilepsia. Al suspender los antiepilépticos concomitantes con el fin de pasar a la monoterapia con topiramato, debe considerarse el posible efecto de este cambio sobre la frecuencia de las crisis. Si no existen razones de seguridad que exijan la suspensión inmediata del antiepiléptico concomitante, se recomienda reducir gradualmente su dosis en un tercio cada 2 semanas.

Al suspender medicamentos que son inductores de enzimas hepáticos, las concentraciones plasmáticas de topiramato aumentarán. En tales situaciones, si existen indicaciones clínicas, la dosis del medicamento puede reducirse.

Adultos. La dosis debe ajustarse según la respuesta clínica. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg por la noche durante 1 semana, seguido de un aumento semanal o quincenal de 25 o 50 mg por día (la dosis diaria se administra en dos tomas). Si el paciente no tolera este régimen de titulación, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos de dosis o aplicarse incrementos menores.

La dosis inicial recomendada de topiramato para la monoterapia en adultos es de 100 a 200 mg por día, divididos en dos tomas. La dosis máxima recomendada es de 500 mg por día, divididos en dos tomas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia toleran bien la monoterapia con topiramato a una dosis de 1000 mg por día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los pacientes adultos, incluidas las personas de edad avanzada, siempre que no tengan enfermedad renal.

Niños (de 6 años en adelante). La dosis para niños debe ajustarse según la respuesta clínica. El tratamiento en niños de 6 años o más debe iniciarse con 0,5–1 mg/kg por noche durante 1 semana, seguido de un aumento semanal o quincenal de 0,5–1 mg/kg por día (la dosis diaria se administra en dos tomas). Si el niño no tolera este régimen de titulación, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos de dosis o aplicarse incrementos menores.

La dosis inicial recomendada de topiramato para la monoterapia en niños de 6 años o más es de 100 mg por día, según la respuesta clínica (aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal por día en niños de 6 a 16 años).

Terapia adicional para la epilepsia (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut).

Adultos. Iniciar el tratamiento con 25–50 mg por la noche durante 1 semana. Se han notificado casos de uso de dosis iniciales más bajas, aunque no han sido estudiadas sistemáticamente. Posteriormente, la dosis se incrementa semanal o quincenalmente en 25–50 mg por día (la dosis diaria se administra en dos tomas). En algunos pacientes, el efecto puede lograrse con una sola toma diaria.

En estudios clínicos de uso de topiramato como terapia adicional, la dosis mínima eficaz fue de 200 mg. La dosis diaria habitual es de 200–400 mg por día en dos tomas.

Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los pacientes adultos, incluidas las personas de edad avanzada, siempre que no tengan enfermedad renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños (de 2 años en adelante). La dosis diaria total recomendada de topiramato como terapia adicional es de aproximadamente 5–9 mg/kg de peso corporal por día, en dos tomas. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg (o menos, según 1–3 mg/kg de peso corporal por día) por la noche durante 1 semana, seguido de un aumento semanal o quincenal de 1–3 mg/kg de peso corporal por día (la dosis diaria se administra en dos tomas) hasta alcanzar el efecto terapéutico. En estudios clínicos se evaluaron dosis de hasta 30 mg/kg de peso corporal por día, que en general fueron bien toleradas.

Migraña.

Adultos. La dosis diaria total recomendada de topiramato para la prevención de los episodios de migraña es de 100 mg, divididos en dos tomas. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg por la noche durante 1 semana, seguido de un incremento de 25 mg por día cada semana tras cada aumento de dosis. Si el paciente no tolera este régimen de titulación, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos de dosis.

En algunos pacientes, la respuesta clínica se logra con 50 mg de topiramato por día. En estudios clínicos, los pacientes recibieron hasta 200 mg de topiramato por día. Esta dosis puede ser eficaz en algunos pacientes, aunque se recomienda su uso con precaución para prevenir el aumento de la frecuencia de reacciones adversas.

Grupos de pacientes especiales.

Alteraciones de la función renal. Dado que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en pacientes con función renal alterada (TFG ≤ 70 ml/min), el topiramato debe administrarse con precaución a estos pacientes. Los pacientes con alteración renal conocida pueden requerir más tiempo para alcanzar un estado de equilibrio tras cada dosis. Se recomienda la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento habitual (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

El topiramato se elimina del plasma durante la hemodiálisis; por tanto, en pacientes con insuficiencia renal terminal, se recomienda administrar una dosis adicional de topiramato el día de la hemodiálisis, equivalente aproximadamente a la mitad de la dosis diaria habitual. Esta dosis adicional debe dividirse en dos tomas y administrarse al inicio y tras finalizar el procedimiento de hemodiálisis. La dosis adicional puede variar según las características del sistema de diálisis utilizado (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones de la función hepática. El topiramato debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones hepáticas de moderada a grave, debido al aclaramiento reducido del fármaco.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis para el tratamiento de pacientes de edad avanzada, siempre que no presenten alteraciones de la función renal.

Niños.

Monoterapia de la epilepsia. Administrar a niños de 6 años o más.

Terapia adicional (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut). Administrar a niños de 2 años o más.

Migraña. El topiramato no se recomienda para el tratamiento ni la prevención de la migraña en niños debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyen convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopía, alteraciones del pensamiento, alteraciones de la coordinación, letargo, estupor, hipotensión arterial, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. En la mayoría de los casos no hubo consecuencias clínicas graves, aunque se han registrado casos fatales tras sobredosis con combinación de varios medicamentos, incluido el topiramato. La sobredosis de topiramato puede provocar una acidosis metabólica grave (ver «Precauciones de uso»).

Tratamiento. En caso de sobredosis aguda de topiramato, si ha pasado poco tiempo desde la ingestión, debe realizarse inmediatamente el lavado gástrico o provocarse el vómito. En estudios in vitro, se ha demostrado que el carbón activado adsorbe el topiramato. Si es necesario, debe administrarse terapia sintomática y se recomienda a los pacientes ingerir abundantes líquidos. La hemodiálisis es un procedimiento eficaz para eliminar el topiramato del organismo.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de la topiramato se evaluó a partir de los datos de la base de datos de estudios clínicos sobre la utilización de topiramato como terapia complementaria en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, crisis parciales, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, así como en monoterapia para el tratamiento de epilepsia recién diagnosticada o recientemente diagnosticada y para la profilaxis de la migraña, en un total de 4111 pacientes (3182 recibieron topiramato y 929 placebo) que participaron en 20 estudios doble ciego, y 2847 pacientes que participaron en 34 estudios abiertos. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. En la tabla siguiente se enumeran las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 hasta < 1/100), raras (≥ 1/10000 hasta < 1/1000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas más frecuentes, con una incidencia > 5 % y mayor frecuencia que en el grupo placebo durante los estudios con topiramato, fueron: anorexia, disminución del apetito, bradipsiquia, depresión, trastorno del habla expresivo, insomnio, alteración de la coordinación motora, dificultad de concentración, vértigo, disartria, alteración del gusto, hipoestesia, letargo, trastorno de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea, náuseas, fatiga, irritabilidad y pérdida de peso.

*Reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización (notificaciones espontáneas). Su frecuencia se calculó con base en datos de estudios clínicos.

Anomalías congénitas y restricción del crecimiento fetal (ver secciones «Precauciones de uso» e «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Perfil de seguridad particular en niños.

Reacciones adversas observadas en niños con una frecuencia ≥ 2 veces mayor que en adultos durante estudios controlados doble ciego: disminución del apetito, aumento del apetito, acidosis hipercloremiante, hipokalemia, trastornos del comportamiento, agresividad, apatía, insomnio primario, ideas suicidas, dificultad de concentración, letargo, alteración del ritmo circadiano del sueño, mala calidad del sueño, lagrimeo excesivo, bradicardia sinusal, sensaciones inusuales, alteración de la marcha.

Reacciones adversas observadas únicamente en niños durante estudios controlados doble ciego: eosinofilia, hiperactividad psicomotriz, vértigo, vómitos, hipertermia, pirexia e incapacidad de aprendizaje.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Tabletas recubiertas con película, de 25 mg, 50 mg o 100 mg, 10x3 en blísters en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIE».

SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «CORPORACIÓN «ZDOROVIE»)

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.

(SOCIEDAD CON RESPONSABILIDAD LIMITADA «FARMEKS GRUP»)