Tolevas®

INSTRUKCJA DO STOSOWANIA LĘKU DOLEKARSTWOWEGO Tolevas® (TOLEVAS)

Skład:

substancja czynna: atorvastatyna;

1 tabletka zawiera atorwastatynę w postaci wapnia atorwastatyny trihydrażu 10 mg lub 20 mg, lub 40 mg, lub 80 mg;

substancje pomocnicze: węglan wapnia, monohydrat laktozy, celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmelozowa, polisorbat 80, hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu;

pokrycie filmowe: Opadry AMB OY-B-28920: alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lecytyna (E 322), gumę ksantanową (E 415).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: długie tabletki powlekane, białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki obniżające poziom cholesterolu i trójglicerydów w surowicy krwi. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10A A05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Atorwastatyna to selektywny inhibitor konkurencyjny reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu uczestniczącego w przekształcaniu 3-hydroksy-3-metyloglutaru koenzymu A w kwas mewalonowy – prekursor steroli, w tym cholesterolu (Ch). U pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homo- i heterozygotyczną, niepochodzącą z rodziny formą hipercholesterolemii oraz z hiperlipidemią mieszaną atorwastatyna obniża poziom całkowitego cholesterolu, LDL (cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości) oraz apolipoproteiny B. Atorwastatyna obniża również poziom VLDL (cholesterol lipoprotein o bardzo niskiej gęstości) i TG (triglicerydy), a także powoduje zmienny wzrost HDL (cholesterol lipoprotein o wysokiej gęstości).

Atorwastatyna obniża poziom cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA i syntezy cholesterolu w wątrobie, a także poprzez zwiększenie liczby receptorów LDL na błonach hepatocytów, co prowadzi do wzmocnienia wychwytu i katabolizmu LDL. Atorwastatyna zmniejsza tworzenie się LDL i liczbę cząstek LDL. Atorwastatyna powoduje istotne i trwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu ze sprzyjającymi zmianami jakości cząstek LDL. Atorwastatyna obniża poziom LDL u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami hipolipidemicznymi.

Atorwastatyna i niektóre jej metabolity są skuteczne u ludzi. Atorwastatyna działa przede wszystkim na wątrobę, ponieważ synteza cholesterolu i klirens LDL odbywają się głównie w wątrobie. Obniżenie poziomu LDL jest bardziej zależne od dawki leku niż od stężenia systemowego. Dawkę indywidualną należy ustalać w zależności od efektu terapeutycznego.

Atorwastatyna w sposób zależny od dawki (10–80 mg) obniża poziom całkowitego cholesterolu (o 30–40%), LDL (o 41–61%), apolipoproteiny B (o 34–50%) oraz triglicerydów (o 14–33%) u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną, niepochodzącą z rodziny formą hipercholesterolemii i hiperlipidemią mieszaną, w tym u pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny.

U pacjentów z hipertriglicerydemią stosowanie atorwastatyny prowadzi do obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu, LDL, VLDL, apolipoproteiny B, TG oraz do wzrostu poziomu HDL. U pacjentów z dysbetalipoproteinemią stosowanie atorwastatyny prowadzi do obniżenia poziomu IDL (cholesterol lipoprotein pośredniej gęstości).

U pacjentów z hiperlipoproteinemią typu IIa i IIb według Fredricksona, wybranych w 24 kontrolowanych badaniach, średni wzrost poziomu HDL w porównaniu z wartością wyjściową podczas stosowania atorwastatyny (10–80 mg) niezależnie od dawki wynosił 5,1–8,7%. Ponadto analiza zebranych danych wykazała istotne zmniejszenie stosunku całkowitego cholesterolu do HDL oraz LDL do HDL, które wahają się w zakresie od –29% do –44% i od –37% do –55% odpowiednio.

Stosowanie atorwastatyny istotnie zmniejsza ryzyko rozwoju choroby wieńcowej i śmiertelności (o 16%). Stosowanie atorwastatyny istotnie zmniejsza ryzyko ponownej hospitalizacji z powodu anginy serca z dokumentalnie potwierdzoną ischemią mięśnia sercowego (o 26%). O tyle samo zmniejsza się ryzyko choroby wieńcowej i śmiertelności w wyniku stosowania atorwastatyny w zakresie maksymalnie dopuszczalnego poziomu LDL. Ponadto w wyniku stosowania atorwastatyny ryzyko choroby wieńcowej i śmiertelności również zmniejsza się u pacjentów z innym niż zawał serca typu Q zawałem mięśnia sercowego i niestabilną anginą, niezależnie od płci i wieku (< 65 lat i > 65 lat).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Atorwastatyna jest szybko wchłaniania po doustnym przyjęciu i osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania i stężenie atorwastatyny we krwi zależy od dawki atorwastatyny. Bioavailability atorwastatyny w formie tabletek w porównaniu z roztworem wynosi odpowiednio 95% i 99%. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 14%, a dostępność systemowa aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA – około 30%. Niska biodostępność systemowa wynika z klirensu presystemowego w nabłonku przewodu pokarmowego i biotransformacji podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Spożycie posiłku zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania leku o około 25% i 9% odpowiednio, co potwierdza poziom maksymalnego stężenia i AUC; obniżenie poziomu LDL nie zależy od czasu przyjmowania. Stężenie atorwastatyny we krwi po przyjęciu leku wieczorem jest niższe niż po przyjęciu rano (przekracza maksymalne stężenie i poziom AUC o około 30%). Mimo to obniżenie poziomu LDL nie zależy od czasu przyjmowania leku.

Rozkład

Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥ 98%. Jeśli wartość stosunku erytrocyty/osocze wynosi około 0,25, wskazuje to na niski poziom przenikania leku do erytrocytów.

Metabolizm

Atorwastatyna jest znacznie metabolizowana, tworząc pochodne orto- i parahydroksylowe oraz różne produkty β-utlenienia. In vitro orto- i parahydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA równoważną działaniu atorwastatyny. Około 70% efektu hamującego leku na reduktazę HMG-CoA zależy od aktywności krążących metabolitów. Badania in vitro potwierdzają istotną rolę biotransformacji atorwastatyny pod wpływem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny i erytromycyny, inhibitora cytochromu P450 3A4, prowadzi do wzrostu stężenia atorwastatyny we krwi. Badania in vitro potwierdzają również, że atorwastatyna jest słabym inhibitorem cytochromu P450 3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i terfenadyny, która jest głównie metabolizowana przez system cytochromu P450 3A4, stężenie ostatniej we krwi prawie się nie zmienia. W związku z tym mało prawdopodobne jest, że stosowanie atorwastatyny może istotnie zmienić farmakokinetykę innych substratów cytochromu P450 3A4. U zwierząt ortohydroksylowany metabolit ulega dalszej glukuronidacji.

Wydalanie

Atorwastatyna i jej metabolity są głównie wydalane z żółcią po wątrobowej i/lub pozawątrobowej biotransformacji, jednak nie ulegają enterogepatycznej recyrkulacji. Średni okres półwydalania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA utrzymuje się przez

20–30 godzin ze względu na obecność aktywnych metabolitów. Po przyjęciu doustnym mniej niż 2% atorwastatyny wykrywa się w moczu.

Grupy populacyjne

Pacjenci starsi

Stężenie atorwastatyny we krwi u zdrowych pacjentów starszych (w wieku ≥ 65 lat) jest wyższe niż u młodszych (około o 40% wyższe maksymalne stężenie i o 30% wyższe AUC). W badaniu ACCESS oceniano skuteczność stosowania leku u zdrowych pacjentów starszych w celu osiągnięcia celu leczenia według NCEP. W badaniu wzięło udział 1087 pacjentów w wieku poniżej 65 lat, 815 pacjentów w wieku 65 lat i więcej oraz 185 pacjentów w wieku 75 lat i więcej. Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów starszych nie różniły się od tych w ogólnej populacji.

Dzieci

Brak danych o farmakokinetyce atorwastatyny u dzieci.

Płeć

Stężenie atorwastatyny we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (maksymalne stężenie wyższe o około 20%, AUC niższe o 10%). Jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego, a efekt hipolipidemiczny leku u mężczyzn i kobiet jest niemal identyczny.

Niewydolność nerek

Sposób stosowania i dawki nie wpływają na stężenie atorwastatyny we krwi ani na jej działanie hipolipidemiczne. W związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku.

Hemodializa

Badania atorwastatyny nie prowadzono u pacjentów z nerek w stadium terminalnym. Biorąc pod uwagę silne wiązanie leku z białkami osocza, hemodializa nie może istotnie zwiększać klirensu atorwastatyny.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z alkoholowym marskością wątroby stężenie atorwastatyny we krwi jest istotnie zwiększone (maksymalne stężenie – około 16-krotnie, wartość AUC – 11-krotnie).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych u dorosłych

Dla dorosłych pacjentów bez wyraźnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, niski poziom HDL lub wcześniejsza choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, Tolevas® jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji i wystąpienia dławicy piersiowej.

Dla dorosłych pacjentów z cukrzycą typu II i bez wyraźnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, ale z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, takimi jak retinopatia, albuminuria, palenie tytoniu lub nadciśnienie tętnicze, lek atorwastatyna jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia udaru mózgu.

Dla dorosłych pacjentów z wyraźną klinicznie chorobą niedokrwienną serca Tolevas® jest wskazany w celu:

• zmniejszenia ryzyka wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia śmiertelnego i nieśmiertelnego udaru mózgu;
• zmniejszenia ryzyka przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji;
• zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca;
• zmniejszenia ryzyka wystąpienia dławicy piersiowej.

Hiperlipidemia

U dorosłych pacjentów

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych stężeni cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i trójglicerydów oraz w celu zwiększenia stężenia cholesterolu HDL u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierybodzinną) oraz z mieszana dyslipidemią (typy IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona).
• Jako uzupełnienie diety w celu leczenia pacjentów z podwyższonym stężeniem trójglicerydów w surowicy krwi (typ IV według klasyfikacji Fredricksona).
• W leczeniu pacjentów z pierwotną dysbetalipoproteinemią (typ III według klasyfikacji Fredricksona), gdy przestrzeganie diety nie jest wystarczająco skuteczne.
• W celu obniżenia cholesterolu ogólnego i cholesterolu LDL u pacjentów z homozigotyczną rodzinną hipercholesterolemią jako uzupełnienie innych hipolipidemicznych metod leczenia (np. afereza LDL) lub gdy takie metody leczenia są niedostępne.

U dzieci

• Jako uzupełnienie diety w celu obniżenia stężenia cholesterolu ogólnego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, gdy po odpowiednim leczeniu dietetycznym wyniki badań są następujące:

a) cholesterol LDL pozostaje ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub

b) cholesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) oraz:

• w wywiadzie rodzinnym występuje wcześniejsza choroba sercowo-naczyniowa lub
• dwa lub więcej innych czynników ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych

obecnych u dziecka.

Przeciwwskazania.

• Aktywne choroby wątroby, które mogą obejmować trwałe podwyższenie stężenia aminotransferaz wątrobowych o nieznanej etiologii.
• Nadwrażliwość na którykolwiek składnik tego leku.
• Ciąża.
• Laktacja.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia statynami zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrowego, lipidomodyfikacyjnych dawek niacyny, cyklosporyny lub silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4 (CYP 3A4) (np. klaritromycyna, inhibitory proteazy HIV i wirusa zapalenia wątroby C oraz itrakonazol) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Silne inhibitory CYP 3A4. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP 3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1 oraz szczegółowe informacje podane poniżej). Stopień interakcji i nasilenie działania zależy od zmienności wpływu na CYP 3A4. Należy, jeśli to możliwe, unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z cyklosporyną, telitromycyną, klaritromycyną, delawiryną, stiripentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, niektórymi lekami przeciwwirusowymi do leczenia HCV (np. elbaswir/grazoprewir) oraz inhibitorami proteazy HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 1).

Średnie inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, dyltiazem, werapamil i fluconazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i statyn wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miopatii. Badania interakcji leków w celu oceny wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były prowadzone. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a zatem jednoczesne przepisywanie tych leków z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i tych średnich inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość przepisania niższych maksymalnych dawek atorwastatyny. Zalecane jest również monitorowanie stanu pacjenta. Po rozpoczęciu leczenia inhibitory lub po dostosowaniu ich dawki zaleca się monitorowanie stanu pacjenta.

Cytryna grejpfrutowa. Zawiera jeden lub więcej składników hamujących CYP 3A4 i mogących zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, szczególnie przy nadmiernym spożyciu soku grejpfrutowego (powyżej 1,2 litra dziennie).

Klaritromycyna. Wartość AUC atorwastatyny znacznie wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 80 mg i klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym pacjentom przyjmującym klaritromycynę należy stosować atorwastatynę w dawce powyżej 20 mg z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Kombinacja inhibitorów proteazy. Wartość AUC atorwastatyny znacznie wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kilkoma kombinacjami inhibitorów proteazy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego u pacjentów przyjmujących typrenawir + rytonawir lub glekaprewir + pibrentaswir należy unikać jednoczesnego stosowania leku Tolevas®. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym lopinawir + rytonawir lub simeprevir i stosować w najniższej koniecznej dawce. U pacjentów przyjmujących saquinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprinawir lub fosamprinawir + rytonawir lub elbaswir + grazoprewir dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. Przy stosowaniu u pacjentów dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg, a także zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” i „Sposób stosowania i dawki”).

Itrakonazol. Wartość AUC atorwastatyny znacznie wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 40 mg i itrakonazolu w dawce 200 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W związku z tym u pacjentów przyjmujących itrakonazol należy zachować ostrożność, jeśli dawka atorwastatyny przekracza 20 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Cyklosporyna. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych. Inhibitory OATP1B1 (np. cyklosporyna) mogą zwiększać biodostępność atorwastatyny. Wartość AUC atorwastatyny znacznie wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny w dawce 10 mg i cyklosporyny w dawce 5,2 mg/kg/dzień w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny. Należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i cyklosporyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Letermovir. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 20 mg i letermoviru w dawce 480 mg dziennie prowadziło do zwiększenia wpływu atorwastatyny (stosunek AUC: 3,29) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Letermovir jest inhibitory transporterów efluksem P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 oraz wątrobowego transportera OATP1B1/1B3, w związku z tym zwiększa poziom wpływu atorwastatyny. Dawka leku Tolevas® nie powinna przekraczać 20 mg dziennie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Stopień interakcji lekarskich pośrednich przez CYP3A i OATP1B1/1B3 na współlekowane leki może być różny przy jednoczesnym stosowaniu letermoviru z cyklosporyną. Stosowanie leku Tolevas® nie jest zalecane pacjentom przyjmującym letermovir jednocześnie z cyklosporyną.

Glekaprewir i pibrentaswir, elbaswir i grazoprewir. Współlekowanie glekaprewiru i pibrentawiru lub elbaswiru i grazoprewiru może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększonego ryzyka miopatii.

Przy jednoczesnym stosowaniu glekaprewiru i pibrentawiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 8,3 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Tolevas® pacjentom przyjmującym jednocześnie leki zawierające glekaprewir i pibrentaswir.

Przy jednoczesnym stosowaniu elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną stężenie atorwastatyny w osoczu wzrasta do 1,9 razy, częściowo z powodu hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 i CYP3A, dlatego dawka leku Tolevas® nie powinna przekraczać 20 mg dziennie przy stosowaniu pacjentom przyjmującym jednocześnie leki zawierające elbaswir i grazoprewir (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu” oraz „Farmakokinetyka”).

Rekomendacje medyczne dotyczące stosowania leków oddziałujących podsumowano w tabeli 1 (patrz także sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”, „Właściwości farmakologiczne”).

Interakcje leków związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/ rabdomiolizy

Tabela 1

*Stosować z ostrożnością i w najmniejszej niezbędnej dawce.

Gefibrozył. Ze względu na zwiększony ryzyko miopatii/ rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z gefibrozylem, należy unikać współlekowania lekiem atorwastatyna z gefibrozylem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inne fibraty. Ponieważ wiadomo, że ryzyko rozwoju miopatii podczas leczenia inhibitorami HMG-CoA-reduktazy zwiększa się przy jednoczesnym przyjmowaniu innych fibratów, atorwastatynę należy stosować z ostrożnością przy współużyciu z innymi fibratami (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niacyna. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni szkieletowych może wzrastać przy stosowaniu leku w połączeniu z niacyną, dlatego w takich warunkach należy rozważyć możliwość obniżenia dawki atorwastatyny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ryfampicyna lub inne induktory cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie leku z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawiirenz, ryfampicyna) może prowadzić do niestabilnego obniżenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnego oddziaływania ryfampicyny zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ wykazano, że opóźnione podawanie leku po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu.

Dytlejazem

Jednoczesne przyjmowanie atorwastatyny (40 mg) i dytlejazemu (240 mg) wiąże się ze wzrostem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Cymetydyna

W wyniku przeprowadzonych badań nie wykazano objawów interakcji między atorwastatyną a cymetydyną.

Antacida

Jednoczesne doustne przyjmowanie atorwastatyny i zawiesiny leku przeciwwskazanego zawierającego wodorotlenek magnezu i glinu wiąże się ze zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi o około 35%. Przy tym działanie hipolipidemiczne atorwastatyny nie uległo zmianie.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny 0,74) przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kolestypolu. Przy tym działanie hipolipidemiczne kombinacji atorwastatyny i kolestypolu przekraczało efekt, który daje przyjmowanie każdego z tych leków oddzielnie.

Azytromycyna

Jednoczesne przepisywanie atorwastatyny (10 mg raz dziennie) i azytromycyny (500 mg raz dziennie) nie wiązało się ze zmianami stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać poziom ekspozycji systemowej na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania białek transportowych akumulujących na stężenie atorwastatyny w komórkach wątroby jest nieznany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przepisywania tych leków, zaleca się obniżenie dawki oraz prowadzenie klinicznego monitorowania skuteczności atorwastatyny (patrz tabela 1).

Ezetymiba

Stosowanie ezetymiby jako monoterapii wiąże się z rozwojem objawów ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu ezetymiby i atorwastatyny ryzyko rozwoju tych objawów wzrasta. Zaleca się odpowiedni kliniczny monitoring stanu takich pacjentów.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną a kwasem fusydownym. Jak i w przypadku innych statyn, w okresie postmarketingowym przy jednoczesnym przyjmowaniu atorwastatyny i kwasu fusydownego obserwowano objawy ze strony układu mięśniowego (w tym rabdomiolizę). Mechanizm tej interakcji pozostaje nieznany. Pacjenci wymagają ścisłej obserwacji, może być konieczne tymczasowe wstrzymanie leczenia atorwastatyną (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Digoksyna. Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek atorwastatyny i digoksyny stężenia równowagowe digoksyny w osoczu krwi wzrastają (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Należy odpowiednio kontrolować stan pacjentów przyjmujących digoksynę.

Środki antykoncepcyjne doustne. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększało wartość AUC dla noretynodrelu i etynylowy estradiolu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”). Należy uwzględnić te zwiększenia przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego dla kobiety przyjmującej atorwastatynę.

Warczawina. Atorwastatyna nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na czas protrombinowy przy stosowaniu u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu warfaryną.

Kolchicyna. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z kolchycyną zgłaszano przypadki miopatii, w tym rabdomiolizy, dlatego należy z ostrożnością przepisywać atorwastatynę z kolchycyną.

Daptomycyna. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inne leki.

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie atorwastatyny z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze oraz jej stosowanie w trakcie terapii zastępczej estrogenami nie wiązało się z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Nie przeprowadzono badań interakcji z innymi lekami.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Mięśnie szkieletowe

Donoszono o rzadkich przypadkach rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek w wyniku mioglobinurii podczas stosowania atorwastatyny i innych leków z tej samej klasy. W wywiadzie występujące zaburzenia czynności nerek mogą stanowić czynnik ryzyka rozwoju rabdomiolizy. Pacjenci tacy wymagają dokładniejszego monitorowania w celu wykrywania zaburzeń ze strony mięśni szkieletowych.

Atorwastatyna, podobnie jak inne leki z grupy statyn, może czasem powodować miopatię, definiowaną jako ból mięśni lub osłabienie mięśni w połączeniu ze wzrostem stężenia kreatynofosfokinazy (CK) ponad 10-krotnie przekraczającym górny limit normy. Jednoczesne stosowanie wyższych dawek atorwastatyny z niektórymi lekami, takimi jak cyklosporyna i silne inhibitory CYP3A4 (np. klaritromycyna, itrakonazol oraz inhibitory proteaz HIV i wirusa zapalenia wątroby C), zwiększa ryzyko miopatii/ rabdomiolizy.

Donoszono rzadko o przypadkach immunologicznie uwarunkowanej miopatii martwiczej (IUM) – autoimmunologicznej miopatii związanej ze stosowaniem statyn. IUM charakteryzuje się następującymi objawami: osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje miopatię martwiczą bez znaczącego stanu zapalnego; obserwuje się pozytywną dynamikę po zastosowaniu środków immunosupresyjnych.

Możliwość rozwoju miopatii należy rozważyć u każdego pacjenta z ogólnym mięśniobólem, bolesnością mięśni lub osłabieniem mięśni i/lub istotnym wzrostem CK. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie przypadków bólu mięśni, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni o nieznanej etiologii, szczególnie jeśli towarzyszą im uczucie niedowolności lub podwyższenie temperatury ciała lub jeśli objawy i dolegliwości choroby mięśni utrzymują się po przerwaniu przyjmowania atorwastatyny. Leczenie lekiem należy przerwać w przypadku istotnego wzrostu stężenia CK, rozpoznania miopatii lub podejrzenia jej wystąpienia.

Ryzyko miopatii podczas leczenia lekami z tej klasy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu leków wymienionych w tabeli 1. Lekarze rozważający możliwość leczenia skojarzonego lekiem Tolevas® i którymkolwiek z tych leków powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyka oraz dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów bólu, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i w trakcie każdego okresu dobowania dawki w kierunku zwiększenia dawki któregokolwiek z leków. Należy rozważyć możliwość stosowania niskich dawek początkowych i utrzymujących atorwastatyny przy jednoczesnym przyjmowaniu wyżej wymienionych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W takich sytuacjach może być rozważane okresowe oznaczanie CK, jednak nie ma gwarancji, że taki monitoring pomoże zapobiec przypadkom ciężkiej miopatii.

Terapię atorwastatyną należy tymczasowo lub całkowicie przerwać każdemu pacjentowi z ostrym stanem ciężkim wskazującym na rozwój miopatii lub przy obecności czynnika ryzyka rozwoju niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. ciężka infekcja ostra, hipotensja, zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne i zaburzenia elektrolitowe oraz niekontrolowane napady drgawkowe).

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku Tolevas®. Donoszono o nawrotach po ponownym zastosowaniu tego samego lub innego statyny.

Zaburzenia czynności wątroby

Wykazano, że statyny, podobnie jak niektóre inne leki hipolipidemiczne, są związane z odchyleniami od normy biochemicznych wskaźników czynności wątroby. Utrzymanie się podwyższenia (ponad 3-krotne w stosunku do górnego limitu normy, występujące 2 lub więcej razy) stężenia transaminaz surowicy obserwowano u 0,7 % pacjentów przyjmujących atorwastatynę w trakcie badań klinicznych. Częstość występowania tych odchyleń od normy wynosiła odpowiednio 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % i 2,3 % dla dawek leku 10, 20, 40 i 80 mg.

Podczas badań klinicznych u jednego pacjenta rozwinęła się żółtaczka. Podwyższone wartości testów czynności wątroby (TCW) u innych pacjentów nie były związane z żółtaczką ani innymi objawami klinicznymi. Po zmniejszeniu dawki, przerwaniu stosowania leku lub całkowitym jego odstawieniu stężenia transaminaz powracały do poziomu przed leczeniem lub do poziomu zbliżonego do tego poziomu bez negatywnych konsekwencji. 18 z 30 pacjentów z utrzymującym się wzrostem wartości testów czynności wątroby kontynuowało leczenie atorwastatyną w niższych dawkach.

Przed rozpoczęciem terapii atorwastatyną zaleca się uzyskanie wyników badań enzymów wątrobowych oraz powtarzanie badań w razie potrzeby klinicznej. Donoszono rzadko o przypadkach śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących leki z grupy statyn, w tym atorwastatynę, po rejestracji leku. W przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas stosowania atorwastatyny należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie zostanie ustalona alternatywna etiologia, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lekiem.

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom spożywającym duże ilości alkoholu i/lub mającym w wywiadzie choroby wątroby. Atorwastatyna jest przeciwwskazana w przypadku aktywnych chorób wątroby lub utrzymującego się podwyższenia stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja endokrynna

Donoszono o wzroście stężenia HbA1c i glukozy na czczo w surowicy krwi podczas stosowania inhibitorów HMG-CoA reduktazy, w tym atorwastatyny. Statyny hamują syntezę cholesterolu i teoretycznie mogą osłabiać wydzielanie sterydów nadnerczy i/lub gonad. Badania kliniczne wykazały, że atorwastatyna nie obniża stężenia podstawowego kortyzolu w osoczu ani nie uszkadza rezerwy nadnerczy. Wpływ statyn na płodność nasienia nie został wystarczająco zbadany u wystarczającej liczby pacjentów. Nie wiadomo, w jaki sposób lek wpływa, czy w ogóle wpływa, na układ „gruczoły płciowe–przysadka–podwzgórze” u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku z grupy statyn z lekami, które mogą obniżać stężenie lub aktywność endogennych hormonów steroidowych, takimi jak ketokonazol, spironolakton i cyklotydyna.

Zapobieganie udarowi mózgu poprzez intensywne obniżenie stężenia cholesterolu (SPARCL)

Donoszono, że w analizie podtypów udarów mózgu po badaniach u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CNS) z niedawnym udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) obserwowano wyższy poziom udarów mózgu krwotocznych podczas przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększony ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów z wcześniejszym udarem mózgu krwotocznym lub infarktem lakunarnym w momencie włączenia do badania. Dla pacjentów z wcześniejszym udarem mózgu krwotocznym lub infarktem lakunarnym bilans ryzyka i korzyści z przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest ustalony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie przeanalizować potencjalne ryzyko udaru mózgu krwotocznego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Niewydolność wątroby

Atorwastatyna jest przeciwwskazana pacjentom z aktywną chorobą wątroby, w tym z utrzymującym się podwyższeniem stężenia transaminaz wątrobowych o nieznanej etiologii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia

Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami u pacjentów z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy należy oznaczyć poziom CK w przypadkach:

– zaburzeń czynności nerek;

– hipofunkcji tarczycy;

– chorób mięśni genetycznych w wywiadzie rodzinnym lub osobistym;

– wcześniejszych przypadków toksycznego wpływu statyn lub fibratów na mięśnie;

– wcześniejszych chorób wątroby i/lub przy spożyciu dużych ilości alkoholu.

Dla pacjentów starszych (ponad 70 lat) konieczność podjęcia tych działań należy ocenić z uwzględnieniem obecności innych czynników predysponujących do rozwoju rabdomiolizy.

Podwyższenie stężenia leku w osoczu krwi możliwe jest, w szczególności w przypadku interakcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) i stosowania u specyficznych populacji pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), w tym pacjentów z chorobami genetycznymi.

W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka do możliwej korzyści z leczenia oraz prowadzenie monitorowania klinicznego stanu pacjentów. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza WGN więcej niż 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia.

Oznaczanie stężenia kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie powinno się oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku obecności jakichkolwiek możliwych alternatywnych przyczyn podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na poziomie wyjściowym obserwuje się istotne podwyższenie CK (przekroczenie WGN więcej niż 5-krotnie), należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.

Podczas leczenia

Pacjenci powinni wiedzieć o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu mięśni, skurczów czy osłabienia mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im niedowliwość lub gorączka.

W przypadku pojawienia się tych objawów podczas leczenia atorwastatyną należy oznaczyć poziom CK u tego pacjenta. Jeśli poziom CK jest istotnie podwyższony (przekracza WGN więcej niż 5-krotnie), leczenie należy przerwać.

Należy również rozważyć możliwość przerwania leczenia, jeśli podwyższenie CK nie osiąga pięciokrotnego przekroczenia WGN, ale objawy ze strony mięśni są ciężkie i codziennie powodują nieprzyjemne uczucia.

Po zniknięciu objawów i normalizacji poziomu CK można rozważyć możliwość wznowienia leczenia atorwastatyną lub rozpoczęcia leczenia alternatywną statyną przy jednoczesnym stosowaniu minimalnej możliwej dawki leku i dokładnym nadzorze nad stanem pacjenta.

Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli występuje klinicznie istotne podwyższenie poziomu CK (przekroczenie WGN więcej niż 10-krotnie) lub w przypadku postawienia diagnozy rabdomiolizy (lub podejrzenia jej rozwoju).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Ryzyko rozwoju rabdomiolizy zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z niektórymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu krwi. Przykładami takich leków mogą być silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych: cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delawerydyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteaz HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem i innymi pochodnymi kwasu fibrowego, erytromycyną, niacyną i ezetymibem również zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Jeśli to możliwe, należy stosować inne leki (nie oddziałujące z atorwastatyną) zamiast wyżej wymienionych.

Jeśli konieczne jest jednoczesne leczenie atorwastatyną i wymienionymi lekami, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyka wynikające z jednoczesnego leczenia. Jeśli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu krwi, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny do najniższej. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć możliwość zastosowania niższej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne stanu tych pacjentów.

Nie zaleca się jednoczesnego przepisywania atorwastatyny i kwasu fusydowego, dlatego warto rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, którzy przyjmowali kwas fusydowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe zwracanie się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub bolesnej wrażliwości mięśni.

Terapię statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fusydowym, np. w celu leczenia ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku Tolevas® i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA reduktazy (np. atorwastatyny) i daptymicyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy rozważyć możliwość tymczasowego wstrzymania stosowania Tolevasu pacjentom przyjmującym daptymicynę, jeśli tylko korzyści z jednoczesnego stosowania nie przeważają nad ryzykiem. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy kontrolować poziom kinazy kreatynowej 2–3 razy w tygodniu, a pacjenci powinni być poddani ścisłemu nadzorowi w celu wykrywania jakichkolwiek objawów lub sygnałów wskazujących na miopatię.

Choroba śródmiąższowa płuc

Podczas leczenia niektórymi statynami (szczególnie w trakcie długotrwałej terapii) opisano wyjątkowe przypadki rozwoju choroby śródmiąższowej płuc. Objawy tej choroby mogą obejmować duszność, suchy kaszel i ogólny zły stan samopoczucia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia choroby śródmiąższowej płuc należy przerwać leczenie statynami.

Składniki wypełniające

Do składu leku Tolevas® wchodzi laktoza. Ten lek nie powinien być przyjmowany przez pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy. Terapia lekami modyfikującymi lipidogram powinna być jednym z elementów kompleksowego leczenia pacjentów z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób miażdżycowych naczyń z powodu hipercholesterolemii. Leczenie farmakologiczne zaleca się jako uzupełnienie diety, jeśli efekt ograniczania spożycia tłuszczów nasyconych i cholesterolu oraz stosowania innych nielików stosowanych niefarmakologicznych działań był niewystarczający. Pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub z wieloma czynnikami ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca przyjmowanie leku Tolevas® można rozpocząć jednocześnie z przestrzeganiem diety.

Ograniczenia stosowania

Atorwastatyna nie była badana w warunkach, gdy głównym odchyleniem od normy ze strony lipoprotein jest podwyższenie stężenia chylomikronów (typy I i V według klasyfikacji Fredricksona).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ocena ryzyka

Tolevas® jest przeciwwskazany kobietom w ciąży, ponieważ nie została ustalona jego bezpieczność u kobiet w ciąży i nie ma wyraźnej korzyści z przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży. Ponieważ inhibitory HMG-CoA reduktazy obniżają syntezę cholesterolu i, być może, syntezę innych biologicznie aktywnych substancji pochodnych cholesterolu, atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód. Przyjmowanie leku należy przerwać, gdy tylko zostanie stwierdzona ciąża (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane. W ogólnej populacji USA szacowane tło ryzyka istotnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie potwierdzonych ciążach wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Kontrasepcja

Atorwastatyna może szkodliwie wpływać na płód przy zastosowaniu przez kobietę w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o konieczności skutecznej kontrasepcji podczas leczenia tym lekiem.

Dane kliniczne

Ograniczone opublikowane dane obserwacyjnych badań, metaanaliz i przypadków klinicznych dotyczących stosowania wapnia atorwastatyny nie wykazały zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych lub poronień.

Donoszono rzadko o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Perspektywne obserwowanie około 100 przypadków ciąż u kobiet leczonych symwastatyną lub lowastatyną wykazało, że częstość występowania wad wrodzonych płodu, poronień oraz wewnątrzmacicznych zgonów/poronień martwych nie przekraczała częstości oczekiwanej w populacji ogólnej. Liczba przypadków jest wystarczająca, aby wykluczyć ≥ 3–4-krotne zwiększenie wad wrodzonych rozwoju płodu w porównaniu z częstością tła. U 89 % ciężarnych, za którymi prowadzono perspektywne obserwowanie, leczenie lekiem rozpoczęło się przed ciążą i zostało przerwane w I trymestrze po wykryciu ciąży.

Okres karmienia piersią

Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Brak informacji o wpływie leku na dziecko karmione piersią lub na laktację.

Nie wiadomo, czy atorwastatyna przenika do mleka matki, jednak wiadomo, że niewielka ilość innego leku z tej samej klasy przenika do mleka matki. Ponieważ statyny potencjalnie mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt karmionych piersią, kobietom wymagającym leczenia lekiem Tolevas® nie należy karmić piersią swoich niemowląt (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wywiera bardzo nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Hyperlipidemia

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 lub 20 mg raz dziennie. U pacjentów wymagających znaczącego obniżenia poziomu cholesterolu LPNŻ (ponad 45 %) leczenie może być rozpoczynane od dawki 40 mg raz dziennie. Zakres dawkowania leku wynosi od 10 do 80 mg raz dziennie. Lek można przyjmować w jednej dawce w dowolnym czasie i niezależnie od posiłku. Dawki początkowe i utrzymaniowe atorwastatyny należy dobrać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i odpowiedzi organizmu. Po rozpoczęciu leczenia i/lub po zmianie dawki atorwastatyny należy ocenić poziomy lipidów w okresie od 2 do 4 tygodni i odpowiednio skorygować dawkę.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku od 10 do 17 lat

Zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg/dobę, typowy zakres dawek to od 10 do 20 mg doustnie raz dziennie. Dawki leku należy dobierać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapeutycznym. Korekta dawki powinna być przeprowadzana w odstępach co najmniej 4 tygodnie.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wynosi od 10 do 80 mg dziennie. Tolevas® należy stosować jako dodatek do innych metod hipolipidemicznych (np. afereza LPNŻ) lub w przypadku braku dostępności innych metod hipolipidemicznych.

Jednoczesna terapia hipolipidemiczna

Tolevas® można stosować w połączeniu z wiązaczami kwasów żółciowych. Połączenie inhibitorów HMG-CoA reduktazy (statyn) i fibratów należy ogólnie stosować ostrożnie (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Choroba nerek nie wpływa ani na stężenia w osoczu krwi, ani na obniżenie poziomu cholesterolu LPNŻ przy stosowaniu leku; w związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Dawkowanie u pacjentów przyjmujących cyklosporynę, klaritromycynę, itrakonazol, letermowir lub pewne inhibitory proteaz

Należy unikać leczenia lekiem u pacjentów przyjmujących cyklosporynę lub inhibitory proteazy HIV (tipranawir + rytonawir), lub inhibitor proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C glekaprewir + pibrentaswir, lub letermowir w połączeniu z cyklosporyną. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z HIV przyjmującym lopinawir + rytonawir i stosować w najniższej wymaganej dawce. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę, itrakonazol lub pacjentów z HIV przyjmujących w kombinacji sakwinawir + rytonawir, darunawir + rytonawir, fosamprynawir lub fosamprynawir + rytonawir, dawkę terapeutyczną leku należy ograniczyć do 20 mg, a także zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki Tolevas®. U pacjentów przyjmujących inhibitor proteazy HIV nelfinawir leczenie lekiem należy ograniczyć do dawki 40 mg. W przypadku jednoczesnego przepisywania atorwastatyny z innymi inhibitorami proteazy zaleca się odpowiednie badania kliniczne w celu zapewnienia stosowania najniższej wymaganej dawki Tolevas® (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Bezpieczeństwo i skuteczność atorwastatyny u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jako uzupełnienie diety w celu obniżenia całkowitego cholesterolu, poziomu LPNŻ i poziomu apolipoproteiny B, gdy po odpowiedniej próbie leczenia dietą stwierdza się:

• cholesterol LPNŻ ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) lub
• cholesterol LPNŻ ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) i w wywiadzie rodzinnym występuje hipercholesterolemia rodzinnie lub wcześnie występujące choroby sercowo-naczyniowe u krewnych w I lub II stopniu pokrewieństwa lub obecność dwóch lub więcej innych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Wskazania do stosowania atorwastatyny zostały potwierdzone na podstawie badań:

• 6-miesięczne, randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem 187 chłopców i dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w wieku od 10 do 17 lat. Pacjenci otrzymujący atorwastatynę w dawkach 10 mg lub 20 mg dziennie mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych jak pacjenci otrzymujący placebo. W tym wąskim, kontrolowanym badaniu nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wzrost ani dojrzewanie płciowe chłopców ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt.
• 3-letnie, otwarte, niekontrolowane badanie z udziałem 163 dzieci w wieku od 10 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, u których dobierano dawkę w celu osiągnięcia docelowego poziomu cholesterolu LPNŻ < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania atorwastatyny w obniżaniu cholesterolu LPNŻ były ogólnie zgodne z obserwowanymi u dorosłych pacjentów, pomimo ograniczeń projektu niekontrolowanego badania.

Wymagana jest konsultacja dziewcząt po rozpoczęciu menstruacji w kwestii antykoncepcji, jeśli jest to odpowiednie dla pacjentki.

Długoterminowej skuteczności terapii atorwastatyną rozpoczętej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłym życiu nie potwierdzono.

Bezpieczeństwo i skuteczność terapii lekiem Tolevas® nie zostały potwierdzone u dzieci poniżej 10 roku życia z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność kliniczną leku w dawkach do 80 mg/dobę przez okres 1 roku oceniano w niekontrolowanym badaniu u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, w którym wzięło udział 8 dzieci.

Nadżycie.

Nie istnieje specyficzne leczenie nadżycia lekiem.

W przypadku nadżycia należy leczyć pacjenta objawowo i w razie potrzeby stosować środki wspierające. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego zwiększenia klirensu atorwastatyny w wyniku hemodializy.

Efekty uboczne.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość występowania niepożądanych reakcji obserwowanych podczas badań klinicznych leku nie może być bezpośrednio porównywana z danymi uzyskanymi w badaniach klinicznych innego leku i może nie odpowiadać częstości obserwowanej w praktyce klinicznej.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych atorwastatyny wśród 16066 pacjentów przez 53 tygodnie u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną najczęściej obserwowane niepożądane reakcje prowadzące do zaprzestania stosowania atorwastatyny, występujące częściej niż w grupie placebo, to: mialgia (0,7%), biegunka (0,5%), nudności (0,4%), podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) (0,4%) oraz enzymów wątrobowych (0,4%).

Najczęstsze efekty uboczne (≥ 2% w porównaniu z placebo), niezależnie od przyczyny, u pacjentów otrzymujących leczenie atorwastatyną (n = 8755), to: zapalenie nosa i gardła (8,3%), artralgia (6,9%), biegunka (6,8%), ból kończyn (6,0%) oraz infekcja dróg moczowych (5,7%), dyspepsja (4,7%), nudności (4%), ból mięśniowo-szkieletowy (3,8%), skurcze mięśni (3,6%), mialgia (3,5%), bezsenność (3%), ból gardła i krtani (2,3%).

Do niepożądanych reakcji zgłaszanych podczas placebo-kontrolowanych badań należą:

ogólne zaburzenia: uczucie niedoboru samopoczucia, gorączka;

z układu pokarmowego: dyskomfort żołądkowo-jelitowy, odbijanie, wzdęcia, zapalenie wątroby, cholestaza;

z układu mięśniowo-szkieletowego: ból mięśniowo-szkieletowy, zwiększona zmęczliwość mięśni, ból szyi, obrzęk stawów, tendynopatia (czasem komplikowana zerwaniem ścięgna);

z metabolizmu i odżywiania: podwyższenie transaminaz, odchylenia od normy badań czynności wątroby, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperglikemia;

z układu nerwowego: koszmary;

z układu oddechowego: krwawienie z nosa;

z skóry i jej przydatków: pokrzywka;

z narządów wzroku: nieostre widzenie, zaburzenia widzenia;

z narządów słuchu i równowagi: szumy w uszach;

z układu moczowo-płciowego: leukocyuria;

z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: ginekomastia.

Częstość występowania efektów ubocznych określano następująco: często (> 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); nieznane (częstość nie może być określona na podstawie istniejących danych).

Zaburzenia układu nerwowego: często: ból głowy; rzadko: zawroty głowy, parestezje, hipestezja, dysgezja, amnezja; bardzo rzadko: neuropatie obwodowe; nieznane: miastenia gravis.

Zaburzenia układu pokarmowego: często: zaparcia; rzadko: zapalenie trzustki, wymioty.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często: ból stawów, ból pleców; bardzo rzadko: miopatia, miączak, rabdomioliza.

Ogólne zaburzenia: rzadko: osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zwiększona zmęczliwość.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko: hipoglikemia, przyrost masy ciała, anoreksja.

Zaburzenia funkcji wątroby i pęcherza żółciowego: bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki łącznej: rzadko: wysypka skórna, swędzenie, łysienie; obrzęk naczynioruchowy, dermatyt pęcherzowy (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zesczynienie nabłonka; bardzo rzadko: reakcja likhenoidalna wywołana lekiem.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej: ból gardła i krtani.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: trombocytopenia.

Zaburzenia układu naczyniowego: bardzo rzadko: zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu immunologicznego: często: reakcje alergiczne; bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia narządów wzroku: rzadko: zamazanie widzenia; nieznane: miastenia oczna.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych: często: odchylenia wyników badań czynności wątroby, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; rzadko: dodatni wynik badania na obecność leukocytów w moczu.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, u pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano podwyższenie aktywności transaminaz surowicy krwi. Zmiany te były zazwyczaj słabo wyrażone, przejściowe i nie wymagały interwencji ani leczenia. Klinicznie istotne podwyższenie aktywności transaminaz surowicy krwi (przekroczenie GPN więcej niż 3-krotnie) obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Podwyższenie to miało charakter zależny od dawki i było odwracalne u wszystkich pacjentów.

U 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę obserwowano wzrost aktywności kinazy kreatynowej surowicy krwi przekraczający 3-krotnie GPN. Odpowiada to obserwacjom uzyskanym przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy w trakcie badań klinicznych.

U 0,4% pacjentów przyjmujących atorwastatynę stwierdzono poziomy przekraczające górną granicę normy więcej niż 10-krotnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Efekty uboczne, które wystąpiły podczas badań klinicznych: infekcja dróg moczowych, cukrzyca, udar.

Dzieci (10–17 lat)

Dzieci w wieku od 10 do 17 lat otrzymujące atorwastatynę miały profil bezpieczeństwa i tolerancji podobny do profilu placebo. Najczęstsze efekty uboczne stwierdzone w obu grupach, niezależnie od oceny przyczynowości, to infekcje. Dane z trzyletnich badań według skali Tanner, oparte na ocenie ogólnego rozwoju dziecka, wskazują na brak klinicznie istotnego wpływu atorwastatyny na wzrost, masę ciała i dojrzewanie płciowe. Profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Baza danych profilu bezpieczeństwa obejmuje 520 dzieci przyjmujących atorwastatynę, w tym 7 pacjentów w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku od 6 do 9 lat oraz 392 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie istniejących danych częstość, typ i nasilenie efektów ubocznych u dzieci były analogiczne do dorosłych.

Doświadczenie po rejestracji leku.

Podczas stosowania po rejestracji leku atorwastatyna wykryto poniższe niepożądane reakcje. Ponieważ zgłaszane były one dobrowolnie z populacji nieokreślonego rozmiaru, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Do niepożądanych reakcji związanych z leczeniem lekiem, zarejestrowanych po wprowadzeniu leku na rynek, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego, należą reakcje: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym wielopostaciowe zapalenie skóry egzudatywne, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze zesczynienie nabłonka), rabdomioliza, zwiększona zmęczliwość, zerwanie ścięgna, śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby, zawroty głowy, depresja, neuropatia obwodowa i zapalenie trzustki, choroba śródmiąższowa płuc.

Rzadko zgłaszano po rejestracji doniesienia o zaburzeniach poznawczych (utrata pamięci, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja), związane z stosowaniem statyn. Zaburzenia te zostały zarejestrowane przy stosowaniu wszystkich statyn. Ogólnie raporty nie dotyczyły poważnych niepożądanych reakcji i objawy te były odwracalne po zaprzestaniu stosowania statyn, z różnym czasem od początku wystąpienia objawu (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawu (mediana trwałości wynosiła 3 tygodnie).

Podczas stosowania niektórych statyn opisywano następujące niepożądane zjawiska: zaburzenia funkcji seksualnej; pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc, szczególnie podczas długotrwałego leczenia.

Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek zgłaszano poniższe efekty uboczne.

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: trombocytopenia.

*Zaburzenia układ游戏副本