Tolvaptan

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TOLEVAS® (TOLEVAS)

Composizione:

sostanza attiva: atorvastatina;

1 compressa contiene atorvastatina sotto forma di atorvastatina calcio triidrato 10 mg o 20 mg o 40 mg o 80 mg;

sostanze ausiliarie: carbonato di calcio, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, polisorbato 80, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: Opadry AMB OY-B-28920: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina (E 322), gomma xantanica (E 415).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate rivestite, di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci che riducono i livelli di colesterolo e trigliceridi nel siero. Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10A A05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, un enzima chiave coinvolto nella trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutarico coenzima A in acido mevalonico, precursore degli steroli, compreso il colesterolo. Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, l’atorvastatina riduce i livelli di colesterolo totale, di LDL-C (colesterolo delle lipoproteine a bassa densità) e di apolipoproteina B. L’atorvastatina riduce anche i livelli di VLDL-C (colesterolo delle lipoproteine a molto bassa densità) e di TG (trigliceridi), determinando inoltre un aumento variabile di HDL-C (colesterolo delle lipoproteine ad alta densità).

L’atorvastatina riduce i livelli di colesterolo e di lipoproteine nel plasma sanguigno inibendo la HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo nel fegato, nonché aumentando il numero di recettori per le LDL sulle membrane degli epatociti, con conseguente maggiore assorbimento e catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la produzione e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina determina un significativo e sostenuto aumento dell’attività dei recettori per le LDL, in combinazione con cambiamenti favorevoli nella qualità delle particelle di LDL. L’atorvastatina riduce i livelli di LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, che di solito non rispondono al trattamento con agenti ipolipemizzanti.

L’atorvastatina e alcuni suoi metaboliti sono attivi nell’uomo. L’atorvastatina agisce principalmente sul fegato, poiché la sintesi del colesterolo e la clearance delle LDL avvengono principalmente in questo organo. La riduzione dei livelli di LDL-C è più correlata alla dose del farmaco che alla concentrazione sistemica. La dose individuale deve essere stabilita in base all’effetto terapeutico ottenuto.

L’atorvastatina riduce in modo dose-dipendente (10-80 mg) i livelli di colesterolo totale (30-40%), di LDL-C (41-61%), di apolipoproteina B (34-50%) e di trigliceridi (14-33%) nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme non familiari di ipercolesterolemia e iperlipidemia mista, compresi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

Nei pazienti con ipertrigliceridemia, l’atorvastatina determina una riduzione dei livelli di colesterolo totale, LDL-C, VLDL-C, apolipoproteina B, TG e un aumento dei livelli di HDL-C. Nei pazienti con disbetalipoproteinemia, l’atorvastatina determina una riduzione dei livelli di IDL-C (colesterolo delle lipoproteine di densità intermedia).

In 24 studi clinici controllati su pazienti con iperlipoproteinemia di tipo IIa e IIb secondo Fredrickson, l’aumento medio dei livelli di HDL-C rispetto ai valori iniziali durante il trattamento con atorvastatina (10-80 mg), indipendentemente dalla dose, è stato compreso tra il 5,1% e l’8,7%. Inoltre, l’analisi dei dati aggregati ha dimostrato una significativa riduzione del rapporto tra colesterolo totale e HDL-C e tra LDL-C e HDL-C, con valori compresi rispettivamente tra -29% e -44% e tra -37% e -55%.

L’uso di atorvastatina riduce significativamente il rischio di malattia coronarica e mortalità (del 16%). L’atorvastatina riduce in modo significativo il rischio di ospedalizzazione ripetuta per angina con ischemia documentata del miocardio (del 26%). Analogamente, il rischio di malattia coronarica e mortalità è ridotto con l’uso di atorvastatina anche nel range di massima riduzione consentita dei livelli di LDL-C. Inoltre, l’atorvastatina riduce il rischio di malattia coronarica e mortalità nei pazienti con infarto miocardico di tipo non Q e angina instabile, indipendentemente dal sesso e dall’età (< 65 anni e > 65 anni).

Farmacocinetica

Assorbimento

L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e raggiunge la concentrazione plasmatica massima entro 1-2 ore. Il tasso di assorbimento e la concentrazione plasmatica di atorvastatina dipendono dalla dose. La biodisponibilità dell’atorvastatina in forma di compresse è del 95% e del 99% rispetto alla soluzione. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 14%, mentre la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità sistemica è dovuta al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e alla biotrasformazione durante il primo passaggio epatico. L’assunzione di cibo riduce la velocità e l’entità di assorbimento del farmaco di circa il 25% e il 9% rispettivamente, come confermato dai livelli di concentrazione massima e di AUC. Tuttavia, la riduzione dei livelli di LDL-C non dipende dal momento della somministrazione. La concentrazione plasmatica di atorvastatina dopo assunzione serale è inferiore rispetto a quella dopo assunzione mattutina (la concentrazione massima e l’AUC sono superiori di circa il 30%). Nonostante ciò, la riduzione dei livelli di LDL-C non dipende dall’orario di assunzione.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è di circa 381 l. Il legame con le proteine plasmatiche è ≥ 98%. Un rapporto eritrociti/plasma di circa 0,25 indica un basso grado di penetrazione del farmaco negli eritrociti.

Metabolismo

L’atorvastatina viene ampiamente metabolizzata, formando derivati orto- e para-idrossilati e diversi prodotti di ossidazione β. In vitro, i metaboliti orto- e para-idrossilati mostrano un’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi equivalente a quella dell’atorvastatina. L’effetto inibitorio del farmaco sulla HMG-CoA reduttasi è determinato per circa il 70% dall’attività dei metaboliti circolanti. Studi in vitro confermano il ruolo importante della biotrasformazione dell’atorvastatina mediata dal citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina ed eritromicina, un inibitore del citocromo P450 3A4, determina un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Studi in vitro confermano inoltre che l’atorvastatina è un debole inibitore del citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina e terfenadina, un farmaco metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 3A4, non determina quasi alcuna variazione della concentrazione plasmatica di quest’ultima. Pertanto, è improbabile che l’atorvastatina modifichi in modo significativo la farmacocinetica di altri substrati del citocromo P450 3A4. Negli animali, il metabolita orto-idrossilato subisce ulteriore glucuronizzazione.

Eliminazione

L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile dopo biotrasformazione epatica e/o extraepatica, senza subire ricircolo enteroepatico. Il tempo medio di dimezzamento dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi persiste per 20-30 ore a causa della presenza di metaboliti attivi. Meno del 2% dell’atorvastatina somministrata per via orale viene ritrovato nell’urina.

Popolazioni di pazienti

Pazienti anziani

La concentrazione plasmatica di atorvastatina nei pazienti anziani sani (età ≥ 65 anni) è più elevata rispetto ai soggetti più giovani (circa il 40% in più per la concentrazione massima e il 30% in più per l’AUC). Nello studio ACCESS è stata valutata l’efficacia del farmaco nei pazienti anziani per raggiungere gli obiettivi terapeutici NCEP. Lo studio ha coinvolto 1087 pazienti con età inferiore a 65 anni, 815 pazienti con età ≥ 65 anni e 185 pazienti con età ≥ 75 anni. L’efficacia e la sicurezza nei pazienti anziani non differivano da quelle osservate nella popolazione generale.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell’atorvastatina nei bambini.

Sesso

La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (concentrazione massima circa il 20% più alta, AUC circa il 10% più bassa). Tuttavia, queste differenze non hanno rilevanza clinica e l’effetto ipolipemizzante del farmaco è quasi identico in uomini e donne.

Insufficienza renale

La via di somministrazione e le dosi non influenzano la concentrazione plasmatica di atorvastatina né il suo effetto ipolipemizzante. Pertanto, non è necessario modificare la dose del farmaco.

Emodialisi

Non sono stati condotti studi sull’atorvastatina nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale. Poiché il farmaco si lega fortemente alle proteine plasmatiche, l’emodialisi non è in grado di aumentare in modo significativo il suo clearance.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica, la concentrazione plasmatica di atorvastatina è notevolmente aumentata (concentrazione massima circa 16 volte maggiore, AUC 11 volte maggiore).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari negli adulti

Per pazienti adulti senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come età, fumo, ipertensione arteriosa, bassi livelli di HDL-colesterolo o anamnesi familiare di cardiopatia ischemica precoce, Tolvaptan è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus;
• ridurre il rischio di interventi di rivascolarizzazione e angina.

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo II e senza cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, ma con più fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica, come retinopatia, microalbuminuria, fumo o ipertensione arteriosa, il farmaco atorvastatina è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico;
• ridurre il rischio di ictus.

Per pazienti adulti con cardiopatia ischemica clinicamente manifesta, Tolvaptan è indicato per:

• ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale;
• ridurre il rischio di ictus fatale e non fatale;
• ridurre il rischio di procedure di rivascolarizzazione;
• ridurre il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia;
• ridurre il rischio di angina.

Ipelipidemia

In adulti

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi, e per aumentare il colesterolo HDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista (tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Fredrickson).
• Come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti con livelli elevati di trigliceridi nel siero (tipo IV secondo la classificazione di Fredrickson).
• Per il trattamento di pazienti con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III secondo la classificazione di Fredrickson), quando la dieta non è sufficientemente efficace.
• Per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL), o quando tali trattamenti non sono disponibili.

In bambini

• Come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e apolipoproteina B in bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, quando dopo un'adeguata terapia dietetica i risultati degli esami sono:

a) colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure

b) colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e:

• anamnesi familiare di malattie cardiovascolari precoci oppure
• due o più altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari

sono presenti nel paziente pediatrico.

Controindicazioni.

• Malattia epatica attiva, che può includere un aumento persistente dei livelli di transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
• Gravidanza.
• Allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con le statine aumenta con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrinico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e dell'epatite C, itraconazolo) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Potenti inibitori del CYP 3A4. L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4. L'uso concomitante di atorvastatina con potenti inibitori del CYP 3A4 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedi tabella 1 e informazioni dettagliate riportate di seguito). Il grado di interazione e di potenziamento dell'effetto dipende dalla variabilità dell'effetto sul CYP 3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali per il trattamento dell'HCV (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare l'uso concomitante di questi farmaci con l'atorvastatina, si deve considerare l'uso di dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedi tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. L'uso concomitante di eritromicina e statine è associato a un aumento del rischio di miopatia. Studi sull'interazione tra farmaci per valutare l'effetto di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina non sono stati condotti. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l'attività del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di questi farmaci con atorvastatina può portare ad un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Di conseguenza, quando si somministra atorvastatina con questi inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre il monitoraggio clinico del paziente. Dopo l'inizio del trattamento con un inibitore o dopo l'aggiustamento della sua dose, si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente.

Succo di pompelmo. Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, specialmente con un consumo eccessivo di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno).

Claritromicina. L'AUC di atorvastatina aumentava significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 80 mg e claritromicina (500 mg due volte al giorno) rispetto all'uso di sola atorvastatina (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si raccomanda cautela nell'uso di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Combinazione di inibitori della proteasi. L'AUC di atorvastatina aumentava significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina con diverse combinazioni di inibitori della proteasi (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir, si deve evitare l'uso concomitante del farmaco Tolvaptan. Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono lopinavir + ritonavir o simeprevir, utilizzando la dose minima necessaria. Per i pazienti che assumono saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir o elbasvir + grazoprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg. Quando somministrato a questi pazienti, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Itraconazolo. L'AUC di atorvastatina aumentava significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si raccomanda cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ciclosporina. L'atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici. Gli inibitori del trasportatore OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell'atorvastatina. L'AUC di atorvastatina aumentava significativamente con l'uso concomitante di atorvastatina 10 mg e ciclosporina 5,2 mg/kg/giorno rispetto all'uso di sola atorvastatina. Si deve evitare l'uso concomitante di atorvastatina e ciclosporina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Letermovir. L'uso concomitante di atorvastatina 20 mg e letermovir 480 mg al giorno ha portato ad un aumento dell'esposizione all'atorvastatina (rapporto AUC: 3,29) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Letermovir è un inibitore dei trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 e del trasportatore epatico OATP1B1/1B3, aumentando così l'esposizione all'atorvastatina. La dose del farmaco Tolvaptan non deve superare i 20 mg al giorno (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il grado di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A e OATP1B1/1B3 con farmaci concomitanti può variare quando l'letermovir viene usato con ciclosporina. L'uso del farmaco Tolvaptan non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir contemporaneamente a ciclosporina.

Glecaprevir e pibrentasvir, elbasvir e grazoprevir. L'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir o elbasvir e grazoprevir può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e a un rischio maggiore di miopatia.

Con l'uso concomitante di glecaprevir e pibrentasvir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 8,3 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante del farmaco Tolvaptan nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti glecaprevir e pibrentasvir.

Con l'uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta fino a 1,9 volte, parzialmente a causa dell'inibizione di BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; pertanto, la dose del farmaco Tolvaptan non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali contenenti elbasvir e grazoprevir (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Le raccomandazioni mediche sull'uso di farmaci interagenti sono riassunte nella tabella 1 (vedi anche sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Proprietà farmacologiche»).

Interazioni tra farmaci associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Tabella 1

*Da utilizzare con cautela e alla dose minima necessaria.

Gemfibrozil. A causa dell’aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi con l’associazione di inibitori della HMG-CoA reduttasi al gemfibrozil, si deve evitare l’uso concomitante di atorvastatina con gemfibrozil (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Altri fibrati. Poiché è noto che il rischio di miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi aumenta con l’uso concomitante di altri fibrati, l’atorvastatina deve essere utilizzata con cautela in caso di associazione con altri fibrati (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Niacina. Il rischio di effetti avversi a carico del muscolo scheletrico può aumentare quando il farmaco viene utilizzato in associazione con la niacina; pertanto, in tali condizioni si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di atorvastatina (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4. L’uso concomitante del farmaco con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di interazione doppia della rifampicina, si raccomanda l’assunzione concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l’assunzione differita del farmaco dopo la somministrazione di rifampicina è associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem

L’assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è associata a un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina

Negli studi condotti non sono state osservate evidenze di interazione tra atorvastatina e cimetidina.

Antiacidi

L’assunzione orale concomitante di atorvastatina e di una sospensione antiacida contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio è associata a una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante dell’atorvastatina non è stato alterato.

Colestipolo

La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina pari a 0,74) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e colestipolo. Tuttavia, l’effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e colestipolo è superiore a quello ottenuto con ciascun farmaco somministrato singolarmente.

Azitromicina

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è associata a modifiche della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici

Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina, letermovir) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all’atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione delle proteine trasportatrici di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell’efficacia dell’atorvastatina (vedere tabella 1).

Ezetimibe

L’uso di ezetimibe come monoterapia è associato a effetti avversi a carico del sistema muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Pertanto, quando ezetimibe viene somministrato concomitantemente con atorvastatina, il rischio di tali effetti aumenta. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra atorvastatina e acido fusidico. Come per altri statini, nel periodo post-marketing sono stati osservati effetti avversi a carico del sistema muscolare (inclusa la rabdomiolisi) con l’assunzione concomitante di atorvastatina e acido fusidico. Il meccanismo di questa interazione rimane sconosciuto. I pazienti richiedono un attento monitoraggio e potrebbe rendersi necessaria la sospensione temporanea del trattamento con atorvastatina (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Digossina. Con l’assunzione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina all’equilibrio aumentano (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L’assunzione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali aumenta i valori di AUC per il noretisterone e l’etinilestradiolo (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Questi aumenti devono essere presi in considerazione nella scelta di un contraccettivo orale per una donna che assume atorvastatina.

Warfarin. L’atorvastatina non ha mostrato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina nei pazienti in trattamento a lungo termine con warfarin.

Colchicina. Sono stati segnalati casi di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, con l’uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, l’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in associazione con colchicina.

Daptomicina. Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l’associazione, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Altri medicinali.

Studi clinici hanno dimostrato che l’uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è associato a effetti avversi clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull’interazione con altri farmaci.

Caratteristiche di impiego.

Muscoli scheletrici

Sono stati segnalati raramente casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria durante il trattamento con atorvastatina e altri medicinali appartenenti alla stessa classe. La presenza di alterazioni della funzionalità renale anamnestica può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più accurato per individuare eventuali alterazioni a carico dei muscoli scheletrici.

L’atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare associata a un aumento della creatinfosfocinasi (CK) superiore a 10 volte il limite superiore della norma. L’associazione di dosi elevate di atorvastatina con determinati medicinali, come il ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV e del virus dell’epatite C), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono state segnalate raramente forme di miopatia necrotizzante mediata da meccanismo immunologico (IMNM), una miopatia autoimmune associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza per: debolezza muscolare prossimale e livelli elevati di creatinchinasi nel siero che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare evidenzia una miopatia necrotizzante senza marcata infiammazione; si osserva un miglioramento clinico con l’uso di terapie immunosoppressive.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgie diffuse, dolore o debolezza muscolare e/o un significativo aumento della CK. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o febbre, o se i sintomi persistono dopo l’interruzione dell’atorvastatina. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento significativo dei livelli di CK, o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l’uso concomitante di medicinali riportati nella tabella 1. I medici che considerano una terapia combinata con Tolvaptan® e uno qualsiasi di questi medicinali devono attentamente valutare i potenziali benefici e rischi e monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e durante qualsiasi fase di aggiustamento posologico crescente di uno dei farmaci. Si deve considerare l’opportunità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento più basse di atorvastatina quando somministrata concomitantemente con i medicinali sopra menzionati (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In tali situazioni, può essere considerato un monitoraggio periodico dei livelli di CK, anche se non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

La terapia con atorvastatina deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in ogni paziente con una condizione acuta grave che indichi lo sviluppo di miopatia, o in presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, squilibri metabolici, endocrini ed elettrolitici gravi, nonché crisi epilettiche non controllate).

In singoli casi, è stato riportato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l’assunzione di Tolvaptan®. Sono stati riportati recidive con il riutilizzo della stessa o di un’altra statina.

Alterazioni della funzionalità epatica

È stato dimostrato che le statine, come altri agenti ipolipemizzanti, sono associate ad alterazioni dei parametri biochimici della funzionalità epatica. Un aumento persistente (più di 3 volte superiore al limite superiore della norma, verificatosi in due o più occasioni) delle transaminasi sieriche è stato osservato nel 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici. La frequenza di tali alterazioni è stata rispettivamente dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% alle dosi di 10, 20, 40 e 80 mg.

Durante gli studi clinici, un paziente ha sviluppato ittero. Negli altri pazienti, l’aumento dei test di funzionalità epatica (TPE) non è stato associato a ittero né ad altri sintomi clinici. Dopo riduzione della dose, interruzione temporanea o sospensione del farmaco, i livelli delle transaminasi sono tornati ai valori pre-trattamento o a valori approssimativi senza conseguenze negative. 18 dei 30 pazienti con aumento persistente dei test di funzionalità epatica hanno continuato il trattamento con atorvastatina a dosi ridotte.

Prima di iniziare la terapia con atorvastatina, si raccomanda di eseguire un test degli enzimi epatici e di ripeterlo in caso di necessità clinica. Sono state segnalate raramente, dopo l’immissione in commercio, forme di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti in trattamento con statine, inclusa l’atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con atorvastatina, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un’etologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il farmaco.

L’atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono grandi quantità di alcol e/o che hanno anamnesi di malattia epatica. L’atorvastatina è controindicata in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedere sezione «Controindicazioni»).

Funzione endocrina

È stato riportato un aumento dell’HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l’uso di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina. Le statine inibiscono la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero ridurre la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Studi clinici hanno dimostrato che l’atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né compromette la riserva surrenalica. L’effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato sufficientemente studiato. Non è noto se e in che modo il farmaco influisca sul sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di statine con medicinali che possono ridurre i livelli o l’attività degli steroidi endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Prevenzione dell’ictus mediante riduzione intensiva del colesterolo (SPARCL)

In un’analisi post hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia ischemica (CAD) e con ictus recente o attacco ischemico transitorio (TIA), è stato osservato un aumento del rischio di ictus emorragico con atorvastatina 80 mg rispetto al placebo. Il rischio aumentato è stato particolarmente evidente nei pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare all’inclusione nello studio. Per i pazienti con pregresso ictus emorragico o infarto lacunare, il bilancio tra rischi e benefici con atorvastatina 80 mg non è definito; pertanto, prima di iniziare il trattamento, si deve attentamente valutare il potenziale rischio di ictus emorragico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica

L’atorvastatina è controindicata nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi epatiche di etiologia sconosciuta (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima dell’inizio del trattamento

L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine in pazienti predisposti alla rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CK in caso di:

-disfunzione renale;

-ipofunzione della tiroide;

disturbi muscolari ereditari nell’anamnesi familiare o personale;

precedenti episodi di tossicità muscolare da statine o fibrati;

precedenti malattie epatiche e/o consumo eccessivo di alcol.

Per i pazienti anziani (oltre i 70 anni), la necessità di tali misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per la rabdomiolisi.

Un aumento dei livelli plasmatici del farmaco può verificarsi, in particolare in caso di interazioni (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e nell’uso in popolazioni particolari (vedere sezione «Farmacocinetica»), inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi, si raccomanda di valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico. Se prima dell’inizio del trattamento il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi altra causa possibile di aumento della CK, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se all’inizio il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente l’insorgenza di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre.

In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CK. Se il livello di CK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

Si deve considerare l’interruzione del trattamento anche se l’aumento della CK non supera 5 volte il limite superiore della norma, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione dei livelli di CK, si può considerare la ripresa del trattamento con atorvastatina o l’inizio con un’altra statina, a condizione di utilizzare la dose minima possibile e di effettuare un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto in caso di aumento clinicamente significativo della CK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o in caso di diagnosi o sospetto di rabdomiolisi.

Uso concomitante con altri medicinali

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di atorvastatina con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. Esempi di tali medicinali includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori proteici: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. L’associazione con gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, eritromicina, niacina ed ezetimiba aumenta anch’essa il rischio di miopatia. Se possibile, si devono utilizzare medicinali alternativi (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.

Se è necessario un trattamento concomitante con atorvastatina e i medicinali sopra indicati, si deve attentamente valutare il rapporto tra benefici e rischi. Se i pazienti assumono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima. Inoltre, con l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare l’opportunità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Non si raccomanda l’associazione concomitante di atorvastatina e acido fusidico; pertanto, si deve considerare la sospensione temporanea di atorvastatina durante il trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che hanno assunto acido fusidico in associazione con statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare.

La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico a lungo termine con acido fusidico (ad esempio per infezioni gravi), l’associazione con Tolvaptan® deve essere considerata solo su base individuale e sotto stretto controllo medico.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente Tolvaptan® nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio non superi il rischio. Se non è possibile evitare l’associazione, si deve monitorare il livello di creatinchinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento controllo per rilevare eventuali segni o sintomi di miopatia.

Malattia interstiziale polmonare

Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine (soprattutto con trattamento prolungato). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere il trattamento con statine.

Eccipienti

Tolvaptan® contiene lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. La terapia con agenti modificatori dei lipidi deve essere parte integrante di un approccio terapeutico complessivo nei pazienti con alto rischio di malattie aterosclerotiche dovute all’ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento a una dieta, quando la dieta stessa, limitando l’assunzione di grassi saturi e colesterolo, e altre misure non farmacologiche non sono sufficienti. Nei pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per cardiopatia ischemica, l’assunzione di Tolvaptan® può essere iniziata contemporaneamente all’adozione di una dieta.

Limitazioni d’uso

L’atorvastatina non è stata studiata in condizioni in cui l’anomalia lipidica principale è l’aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Valutazione del rischio

Tolvaptan® è controindicato in gravidanza poiché non è stata stabilita la sicurezza del suo uso in gravidanza e non vi è un chiaro beneficio dall’uso di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza. Poiché gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi riducono la sintesi del colesterolo e potenzialmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, l’atorvastatina può avere effetti dannosi sul feto. L’assunzione del farmaco deve essere interrotta non appena viene diagnosticata la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei per questa popolazione non è noto. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo stimato di malformazioni congenite gravi e aborti spontanei nelle gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2–4% e del 15–20%.

Contraccezione

L’atorvastatina può arrecare danno al feto se assunta durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con questo farmaco.

Dati clinici

Dati limitati pubblicati da studi osservazionali, meta-analisi e casi clinici sull’uso di atorvastatina calcica non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi o aborti spontanei.

Sono state segnalate raramente anomalie congenite dopo esposizione intrauterina ad altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Uno studio prospettico su circa 100 gravidanze in donne trattate con simvastatina o lovastatina ha mostrato che la frequenza di anomalie congenite, aborti spontanei e morti intrauterine/nati morti non superava quella attesa nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente per escludere un aumento di 3-4 volte delle anomalie congenite rispetto alla frequenza di fondo. Nell’89% delle donne seguite prospetticamente, il trattamento era iniziato prima della gravidanza e interrotto nel primo trimestre dopo la diagnosi di gravidanza.

Allattamento

L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento. Non vi sono informazioni sull’effetto del farmaco sul neonato allattato al seno o sulla lattazione.

Non è noto se l’atorvastatina passi nel latte materno, ma è noto che piccole quantità di un altro farmaco della stessa classe passano nel latte materno. Poiché le statine possono potenzialmente causare gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, le donne che necessitano di trattamento con Tolvaptan® non devono allattare (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Ha un’influenza molto lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Ipelipidemia

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 o 20 mg una volta al giorno. Per i pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), la terapia può essere iniziata con una dose di 40 mg una volta al giorno. Il range posologico dell'atorvastatina è compreso tra 10 e 80 mg una volta al giorno. Il farmaco può essere assunto in un'unica dose a qualsiasi ora della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale e di mantenimento di atorvastatina deve essere individualizzata in base all'obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente. Dopo l'inizio della terapia e/o l'aggiustamento della dose, i livelli lipidici devono essere valutati dopo 2-4 settimane e la dose deve essere adeguatamente aggiornata.

Ipocolesterolemia familiare eterozigote in pazienti pediatrici (età 10-17 anni)

La dose iniziale raccomandata di atorvastatina è di 10 mg al giorno. Il range posologico abituale è compreso tra 10 e 20 mg una volta al giorno per via orale. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

La dose di atorvastatina nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote varia da 10 a 80 mg al giorno. Tolvaptan deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.

Terapia ipolipemizzante combinata

Tolvaptan può essere utilizzato in associazione con sequestranti degli acidi biliari. L'associazione di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) e fibrati deve generalmente essere utilizzata con cautela (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosi nei pazienti con compromissione renale

Le malattie renali non influenzano né le concentrazioni plasmatiche né la riduzione del colesterolo LDL con l'uso del farmaco; pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Dosi nei pazienti che assumono ciclosporina, claritromicina, itraconazolo, letermovir o determinati inibitori della proteasi

Deve essere evitato il trattamento con il farmaco nei pazienti che assumono ciclosporina o inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), o inibitori della proteasi del virus dell'epatite C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir in associazione con ciclosporina. Il farmaco deve essere prescritto con cautela ai pazienti HIV positivi che assumono lopinavir + ritonavir e deve essere utilizzato alla dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo o nei pazienti HIV positivi che assumono in combinazione saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprinavir o fosamprinavir + ritonavir, la dose terapeutica del farmaco deve essere limitata a 20 mg e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di Tolvaptan. Nei pazienti che assumono l'inibitore della proteasi HIV nelfinavir, il trattamento con il farmaco deve essere limitato a una dose massima di 40 mg. Quando atorvastatina viene somministrata contemporaneamente ad altri inibitori della proteasi, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico per garantire l'uso della dose minima necessaria di Tolvaptan (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria

Ipocolesterolemia familiare eterozigote

La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre il colesterolo totale, i livelli di LDL e di apolipoproteina B, sono state dimostrate quando, dopo un adeguato tentativo di terapia dietetica, si osservano:

• colesterolo LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) oppure
• colesterolo LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) e presenza in famiglia di ipercolesterolemia familiare o di malattie cardiovascolari precoci nei parenti di primo o secondo grado oppure presenza di due o più altri fattori di rischio cardiovascolare.

L'indicazione all'uso di atorvastatina è supportata da studi:

• Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo della durata di 6 mesi, che ha coinvolto 187 ragazzi e ragazze post-menarca di età compresa tra 10 e 17 anni. I pazienti trattati con atorvastatina alle dosi di 10 mg o 20 mg al giorno hanno mostrato un profilo di reazioni avverse complessivamente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questo studio controllato non sono stati osservati effetti clinicamente significativi del farmaco sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
• Uno studio aperto non controllato della durata di tre anni che ha coinvolto 163 bambini di età compresa tra 10 e 15 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, nei quali la dose è stata aggiustata per raggiungere un obiettivo di colesterolo LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La sicurezza e l'efficacia dell'atorvastatina nella riduzione del colesterolo LDL sono risultate generalmente simili a quelle osservate nei pazienti adulti, nonostante i limiti dello studio non controllato.

È necessario discutere con le ragazze post-menarca della necessità di una contraccezione adeguata, se appropriato per la paziente.

Non è stato dimostrato alcun effetto a lungo termine della terapia con atorvastatina iniziata nell'infanzia sulla riduzione della morbilità e mortalità nell'età adulta.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Tolvaptan non sono state stabilite nei bambini di età inferiore a 10 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote.

Ipocolesterolemia familiare omozigote

L'efficacia clinica del farmaco alle dosi fino a 80 mg/die per un anno è stata valutata in uno studio non controllato su 8 bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. A causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si aspetta un significativo aumento della clearance dell'atorvastatina con l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici di un medicinale non può essere direttamente confrontata con quella osservata negli studi clinici di un altro medicinale e potrebbe non corrispondere alla frequenza osservata nella pratica clinica.

Secondo i dati degli studi clinici con atorvastatina, tra 16.066 pazienti per un periodo di 53 settimane, gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento con atorvastatina e si sono verificati con frequenza superiore rispetto al gruppo placebo sono stati: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), nausea (0,4%), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (0,4%) ed enzimi epatici (0,4%).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 2% rispetto al placebo), indipendentemente dalla causa, nei pazienti trattati con atorvastatina (n = 8755), sono stati: nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolore agli arti (6,0%) e infezione delle vie urinarie (5,7%), dispepsia (4,7%), nausea (4%), dolore muscoloscheletrico (3,8%), crampi muscolari (3,6%), mialgia (3,5%), insonnia (3%), dolore faringolaringeo (2,3%).

Tra gli effetti indesiderati riportati durante gli studi controllati con placebo vi sono:

disturbi generali: malessere, febbre;

disturbi del sistema gastrointestinale: disturbo gastrointestinale, eruttazione, meteorismo, epatite, colestasi;

disturbi del sistema muscoloscheletrico: dolore muscoloscheletrico, affaticamento muscolare aumentato, dolore al collo, gonfiore articolare, tendinopatia (talvolta complicata da rottura del tendine);

disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento delle transaminasi, alterazione dei test di funzionalità epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi, iperglicemia;

disturbi del sistema nervoso: incubi;

disturbi del sistema respiratorio: emorragia nasale;

disturbi della pelle e dei tessuti sottocutanei: orticaria;

disturbi degli organi della vista: visione offuscata, disturbi visivi;

disturbi dell’udito e dell’equilibrio: acufeni;

disturbi del sistema urinario e riproduttivo: leucocituria;

disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema nervoso: comune: cefalea; non comune: capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia; raro: neuropatie periferiche; non noto: miastenia grave.

Disturbi del tratto gastrointestinale: comune: stitichezza; non comune: pancreatite, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: dolore articolare, dolore alla schiena; raro: miopatia, miosite, rabdomiolisi.

Disturbi generali: non comune: astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento aumentato.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.

Disturbi del fegato e della colecisti: molto raro: insufficienza epatica.

Disturbi della pelle e del tessuto connettivo: non comune: eruzioni cutanee, prurito, alopecia; angioedema, dermatite bollosa (inclusa eritema multiforme), sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; raro: reazione lichenoide indotta da farmaco.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: dolore alla gola e alla laringe.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi vascolari: raro: vasculite.

Disturbi del sistema immunitario: comune: reazioni allergiche; molto raro: anafilassi.

Disturbi della vista: non comune: annebbiamento della vista; non noto: miastenia oculare.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: comune: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi nel sangue; non comune: positività del test per leucociti nell’urina.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, nei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati aumenti dell’attività delle transaminasi nel siero. Tali alterazioni erano generalmente lievi, transitorie e non richiedevano intervento o trattamento. Aumenti clinicamente significativi dell’attività delle transaminasi nel siero (superiori a 3 volte il valore massimo normale) sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Tale aumento aveva un andamento dose-dipendente ed era reversibile in tutti i pazienti.

Nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina è stato osservato un aumento dell’attività della creatina chinasi nel siero superiore a 3 volte il valore massimo normale. Questo dato è in linea con quanto osservato con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi negli studi clinici.

Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina sono stati osservati livelli superiori a 10 volte il limite superiore della norma (vedi sezione «Speciali avvertenze sull’uso»).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici: infezione delle vie urinarie, diabete mellito, ictus.

Bambini (10–17 anni)

I bambini di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina hanno mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità simile a quello del gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comuni osservati in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla valutazione di causalità, sono state le infezioni. I dati di studi triennali secondo la scala di Tanner, basati sulla valutazione dello sviluppo generale del bambino, indicano l’assenza di un effetto clinicamente significativo dell’atorvastatina sulla crescita, sul peso corporeo e sulla maturazione sessuale. Il profilo di sicurezza e tollerabilità dell’atorvastatina nei bambini è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Il database del profilo di sicurezza comprende 520 bambini trattati con atorvastatina, di cui 7 pazienti con età < 6 anni, 121 pazienti di età compresa tra 6 e 9 anni e 392 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono risultati analoghi a quelli negli adulti.

Esperienza post-commercializzazione.

Durante l’uso post-commercializzazione dell’atorvastatina sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Poiché queste segnalazioni sono state effettuate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l’uso del medicinale.

Tra gli effetti indesiderati associati al trattamento con il medicinale, segnalati dopo l’immissione in commercio, indipendentemente dalla valutazione del rapporto causale, vi sono: anafilassi, angioedema, eruzioni bollose (inclusa eritema multiforme esudativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rabdomiolisi, affaticamento aumentato, rottura del tendine, insufficienza epatica fatale e non fatale, capogiri, depressione, neuropatia periferica e pancreatite, malattia polmonare interstiziale.

Sono state segnalate raramente, in fase post-commercializzazione, alterazioni cognitive (perdita di memoria, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all’uso di statine. Tali alterazioni cognitive sono state riportate con tutte le statine. In generale, le segnalazioni non sono state classificate come eventi avversi gravi e tali manifestazioni si sono rivelate reversibili dopo l’interruzione del trattamento con statine, con tempi variabili dall’insorgenza del sintomo (da 1 giorno a diversi anni) e alla scomparsa del sintomo (durata mediana di 3 settimane).

Con alcune statine sono stati descritti effetti indesiderati quali disfunzione sessuale; casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente durante un trattamento a lungo termine.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, anafilassi (incluso shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento di peso.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, ipoestesia, disgeusia.

Disturbi del tratto gastrointestinale: dolore addominale.

Disturbi dell’udito e del labirinto: acufeni.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, dolore alla schiena.

Disturbi generali: dolore toracico, edema periferico, malessere, affaticamento aumentato.

Alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio: aumento dell’attività dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’attività della creatinfosfochinasi nel sangue.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 mg: 15 compresse in blister; 2 o 6 blister in confezione di cartone.

20 mg o 40 mg: 10 compresse in blister; 3 o 9 blister in confezione di cartone.

80 mg: 6 compresse in blister; 5 o 15 blister in confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Sancaklar Mahallesi, Eskikarakodja Cad. n. 299, 81100 Düzce, Turchia.