Tevagrasim

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Tevagrasim (Tevagrasimâ)

Skład:

substancja czynna: filgrastym;

1 strzykawka wstępnie napełniona (0,5 ml roztworu) zawiera 30 mln J.M. filgrastymu (300 µg);

1 strzykawka wstępnie napełniona (0,8 ml roztworu) zawiera 48 mln J.M. filgrastymu (480 µg);

substancje pomocnicze: kwas octowy lodowaty, polisorbat 80, wodorotlenek sodu, sorbitol (E 420), woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań lub do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny, przejrzysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunostymulatory. Czynniki stymulujące wzrost kolonii. Filgrastym. Kod ATC L03A A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ludzki czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) to glikoproteina regulująca powstawanie funkcjonalnie aktywnych neutrofili i ich uwalnianie do krwi z szpiku kostnego. Tevagrasim, zawierający rekombinacyjny G-CSF (filgrastym), znacząco zwiększa liczbę neutrofili we krwi obwodowej już w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu, z niewielkim wzrostem liczby monocytów. Filgrastym jest wytwarzany metodą rekombinowanego DNA przy użyciu E. coli (K802). U niektórych pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią Tevagrasim może powodować nieznaczne zwiększenie liczby obwodowych eozynofili i bazofili w porównaniu z poziomem wyjściowym; u części z tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia obserwowano eozynofilię lub bazofilię. Tevagrasim zależnie od dawki zwiększa liczbę neutrofili przy stosowaniu dawek zalecanych. Neutrofile powstające w odpowiedzi na zastosowanie filgrastymu wykazują normalną lub zwiększoną aktywność funkcjonalną, co potwierdzają badania funkcji chemotaksy i fagocytozy. Po zakończeniu leczenia filgrastymem liczba neutrofili we krwi obwodowej zmniejsza się o 50% w ciągu 1–2 dni i wraca do poziomu normalnego w ciągu 1–7 dni.

Filgrastym znacząco zmniejsza częstość, ciężkość i czas trwania neutropenii oraz febrylnej neutropenii u pacjentów poddawanych chemioterapii lekami cytotoksycznymi. Leczenie filgrastymem znacząco skraca czas trwania febrylnej neutropenii, potrzebę leczenia antybiotykami oraz hospitalizację po indukcyjnej chemioterapii w ostrym białaczce mieloidalnej lub terapii mieloablatywnej z późniejszą przeszczepieniem szpiku kostnego. Nie wykazano wpływu leku na częstość gorączki i powikłań infekcyjnych. Lek nie zmniejsza czasu trwania gorączki u pacjentów poddawanych terapii mieloablatywnej z późniejszym przeszczepieniem szpiku kostnego.

Zastosowanie filgrastymu, zarówno samodzielnie, jak i po chemioterapii, mobilizuje uwalnianie komórek macierzystych do krwi obwodowej. Autologiczną przeszczep komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) przeprowadza się po wysokodawkowej terapii cytotoksycznej, zamiast przeszczepu szpiku kostnego lub jako jego uzupełnienie. Infuzja PBSC przyspiesza regenerację hematopoezy, skracając czas ryzyka powikłań krwotocznych i potrzebę przetaczania masy płytek krwi.

W porównaniu z allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego, zastosowanie allogenicznych PBSC mobilizowanych za pomocą filgrastymu u odbiorców skutkowało szybszą regeneracją hematopoezy, co doprowadziło do istotnego skrócenia czasu regeneracji liczby płytek krwi.

Europejskie retrospektywne badanie oceniające stosowanie G-CSF po allogenicznym przeszczepie szpiku kostnego u pacjentów z ostrymi postaciami białaczki wykazało zwiększone ryzyko reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz zwiększone ryzywo śmiertelności związanej z leczeniem i śmiertelności ogólnej u pacjentów przyjmujących G-CSF. Inne międzynarodowe retrospektywne badanie pacjentów z ostrą i przewlekłą postacią białaczki mieloidalnej nie wykazało zwiększonego ryzyka reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, śmiertelności związanej z leczeniem ani śmiertelności ogólnej. Metaanaliza badań przeszczepów allogenicznych, obejmująca 9 badań prospektywnych randomizowanych, 8 badań retrospektywnych i jedno badanie typu „przypadek-kontrola”, nie wykazała wpływu leku na ryzyko ostrych lub przewlekłych reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” ani na przypadki wcześniejszej śmiertelności związanej z leczeniem.

Przyjmowanie przez zdrowych dawców filgrastymu w dawce 10 µg/kg masy ciała/dobę podawane codziennie podskórnie przez 4–5 dni pozwala zazwyczaj po przeprowadzeniu 2 leukaferezy uzyskać ilość PBSC odpowiadającą 4×10⁶ komórek CD34⁺/kg masy ciała odbiorcy.

U dzieci i dorosłych z ciężką przewlekłą neutropenią (wrodzoną, okresową lub idiopatyczną) filgrastym stabilnie zwiększa liczbę neutrofili we krwi obwodowej, zmniejszając częstość infekcji i powiązanych z nimi powikłań.

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV pozwala utrzymać normalny poziom neutrofili, co sprzyja planowemu prowadzeniu terapii przeciwwirusowej i/lub mielosupresyjnej. Nie zaobserwowano objawów zwiększonej replikacji HIV podczas leczenia filgrastymem.

Tak jak inne czynniki wzrostu hematopoezy, G-CSF stymuluje in vitro proliferację ludzkich komórek śródbłonka.

Skuteczność i bezpieczeństwo Tevagrasimu oceniono w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III u pacjentów z rakiem piersi, rakiem płuc oraz chłoniakiem nie-Hodgkina. Nie stwierdzono istotnej różnicy między Tevagrasimem a lekiem referencyjnym pod względem czasu trwania ciężkiej neutropenii i częstości występowania febrylnej neutropenii.

Farmakokinetyka.

Randomizowane, ślepe, jednodawkowe, krzyżowe badania kliniczne z udziałem 196 zdrowych ochotników wykazały porównywalność profilu farmakokinetycznego Tevagrasimu i leku referencyjnego po podaniu podskórnym lub dożylnym.

Zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym eliminacja filgrastymu zachodzi zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu. Średnia wartość okresu półtrwania filgrastymu w surowicy wynosi około 3,5 godziny, klirens wynosi 0,6 ml/min/kg. Przy długotrwałym stosowaniu filgrastymu (do 28 dni) po autologicznym przeszczepie szpiku kostnego nie zaobserwowano oznak kumulacji ani wydłużenia okresu półtrwania.

Po podaniu dożylnym i podskórnym filgrastymu obserwuje się pozytywną zależność liniową między dawką a stężeniem w surowicy krwi. Po podaniu terapeutycznych dawek drogą podskórną stężenie w surowicy przekracza 10 ng/ml przez 8–16 godzin. Objętość rozkładu w krwi wynosi około 150 ml/kg.

U pacjentów z nowotworami profil farmakokinetyczny Tevagrasimu był porównywalny z profilem leku referencyjnego po jednorazowym i powtarzanym podaniu podskórnym.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania neutropenii febrilnej u pacjentów poddawanych cytotoksycznej chemioterapii z powodu chorób nowotworowych (z wyłączeniem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego).
• Skrócenie czasu trwania neutropenii u pacjentów poddawanych terapii mieloablatywnej z następową przeszczepem szpiku kostnego, u których istnieje wysokie ryzyko długotrwałej ciężkiej neutropenii.
• Mobilizacja komórek macierzystych krwi obwodowej (HSC).
• Długotrwała terapia w celu zwiększenia liczby neutrofili i zmniejszenia częstości oraz czasu trwania powikłań infekcyjnych u dzieci i dorosłych z ciężką wrodzoną, okresową lub idiopatyczną neutropenią (bezwzględna liczba neutrofili ≤ 0,5×10⁹/l) oraz z ciężkimi lub nawracającymi infekcjami w wywiadzie.
• Zmniejszenie ryzyka infekcji bakteryjnych przy trwałej neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili ≤ 1,0×10⁹/l) u pacjentów z zaawansowanym etapem zakażenia HIV, gdy inne środki kontroli neutropenii nie są skuteczne.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję aktywną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Szczególne środki ostrożności.

Utylizacja resztek niewykorzystanego leku powinna być przeprowadzana zgodnie z krajowymi wymaganiami. Na strzykawki bez urządzenia do bezpiecznego wstrzykiwania nie należy zakładать czapeczki na już użytą igłę. Użyte strzykawki należy umieszczać w pojemniku o odpornych ściankach i przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Wypełniony pojemnik należy utylizować zgodnie z krajowymi przepisami. Zakazuje się wyrzucania użytych strzykawek do kosza na śmieci.

W przypadku strzykawek z urządzeniem do bezpiecznego wstrzykiwania zabezpieczające urządzenie zapobiega możliwości zadziałania rany po użyciu, dlatego nie wymaga ono żadnych szczególnych środków ostrożności podczas utylizacji. Strzykawki z urządzeniem do bezpiecznego wstrzykiwania należy utylizować zgodnie z krajowymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Bezpieczeństwo i skuteczność podawania filgrastymu w tym samym dniu co leki mielosupresyjne i cytostatyki nie zostały ustalone. Ze względu na wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych na mielosupresyjną chemioterapię cytostatyczną, nie zaleca się podawania filgrastymu mniej niż 24 godziny przed lub wcześniej niż 24 godziny po podaniu tych leków. Wstępne dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali filgrastym i 5-fluorouracyl, wskazują na ryzyko nasilenia ciężkości neutropenii.

Możliwe interakcje z innymi czynnikami wzrostu hematopoezy i cytokinami nie zostały zbadane w badaniach klinicznych.

Ze względu na fakt, że lit powoduje wypływ neutrofili, możliwe jest wzmocnienie działania filgrastymu przy stosowaniu łącznie. Choć badania tej interakcji nie były prowadzone, nie ma dowodów na szkodliwy wpływ takiego połączenia.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wrażliwość

Obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, u pacjentów stosujących filgrastympoczątkowo lub w trakcie dalszego leczenia. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie filgrastymu i nie powtarzać go w dalszej terapii. Nie należy podawać filgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym w wywiadzie.

Reakcje uboczne ze strony płuc

Zgłaszano reakcje uboczne ze strony płuc, w tym międzywzwoiste zapalenie płuc, po podaniu G-CSF. Pacjenci z niedawną historią infiltrowania płuc lub zapalenia płuc mogą mieć wyższe ryzyko takich reakcji. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel, gorączka i duszność, w połączeniu z obrazem rentgenowskim infiltrowania płuc i pogorszeniem funkcji płuc, może być pierwszym objawem ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Należy odstawić filgrastym i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Głomerulonefryt

Zgłaszano przypadki rozwoju głomerulonefrytu u pacjentów leczonych filgrastymem i pegfilgrastymem. Zazwyczaj głomerulonefryt ustępował po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu filgrastymu i pegfilgrastymu. Zaleca się regularne badanie moczu.

Zespół wycieku naczyniowego

Zgłaszano przypadki zespołu wycieku naczyniowego po stosowaniu G-CSF. Stan ten charakteryzuje się hipotensją, hipoproteynemią, obrzękiem i zagęszczeniem krwi i może stanowić zagrożenie dla życia w przypadku braku odpowiedniego leczenia. Pacjentów, u których rozwijają się objawy zespołu wycieku naczyniowego, należy dokładnie monitorować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może wymagać terapii intensywnej.

Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony

Zazwyczaj bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz pojedyncze przypadki pęknięcia śledziony odnotowano u pacjentów i zdrowych dawców stosujących filgrastym. Kilka przypadków pęknięcia śledziony miało zakończenie śmiertelne. W związku z tym u tych pacjentów zaleca się kontrolę rozmiarów śledziony (np. badanie kliniczne, USG). Należy wziąć pod uwagę możliwość pęknięcia śledziony u dawców i/lub pacjentów zgłaszających ból w lewym górnym kwadrancie brzucha lub ból w lewym barku. Zmniejszenie dawki filgrastymu spowalnia lub zatrzymuje powiększenie śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a u 3% chorych konieczna była splenektomia.

Wzrost komórek nowotworowych

G-CSF może powodować wzrost komórek mieloidalnych in vitro. Analogiczne efekty są możliwe również dla niektórych niemieloidalnych komórek in vitro.

Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie są ustalone. Filgrastym nie jest zalecany do stosowania w tych chorobach. Szczególną uwagę należy zwrócić na różnicowanie ostrego zaostrzenia przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki mieloidalnej.

Ostra białaczka mieloidalna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u pacjentów z wtórną ostrą białaczką mieloidalną nie zostały wystarczająco zbadane, dlatego należy stosować filgrastym z ostrożnością. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania filgrastymu w przypadku de novo ostrej białaczki mieloidalnej u pacjentów poniżej 55. roku życia z korzystnymi czynnikami prognostycznymi (t(8;21), t(15;17) oraz inv(16)).

Trombocytopenia

Zgłaszano przypadki trombocytopenii u pacjentów leczonych filgrastymem. Należy dokładnie monitorować liczbę płytek krwi, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. Jeśli u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią rozwija się trombocytopenia (liczba płytek krwi < 100×10⁹/l), należy rozważyć tymczasowe odstawienie leku lub zmniejszenie dawki filgrastymu.

Leukocytoza

U mniej niż 5% pacjentów onkologicznych otrzymujących filgrastym w dawkach powyżej 0,3 mln IU/kg na dobę (3 μg/kg na dobę) liczba leukocytów wzrastała do 100×10⁹/l lub więcej. Nie opisano żadnych reakcji ubocznych bezpośrednio związanych z taką leukocytozą. Jednakże, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane z wysoką leukocytozą, należy regularnie monitorować liczbę leukocytów podczas leczenia filgrastymem. Jeśli po oczekiwanym spadku liczby leukocytów ich liczba przekroczy 50×10⁹/l, leczenie filgrastymem należy natychmiast przerwać. Jednak jeśli filgrastym stosowany jest w celu mobilizacji komórek progenitorowych, lek należy odstawić lub zmniejszyć dawkę przy przekroczeniu liczby leukocytów 70×10⁹/l.

Imunogenność

Jak w przypadku wszystkich leków białkowych, istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznych. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko filgrastymowi jest zazwyczaj niska. Pojawienie się wiążących przeciwciał jest oczekiwane, podobnie jak przy stosowaniu innych leków biologicznych; jednak obecnie brak danych dotyczących ich aktywności neutralizującej.

Aortyt

Zgłoszono przypadki rozwoju aortytu po stosowaniu G-CSF u osób zdrowych i u pacjentów onkologicznych. Objawy mogą obejmować gorączkę, ból brzucha, osłabienie, ból pleców i mogą towarzyszyć podniesionym poziomom markerów stanu zapalnego (np. białka C-reaktywnego, liczby leukocytów). W większości przypadków aortyt rozpoznano za pomocą tomografii komputerowej i zazwyczaj ustępował po odstawieniu G-CSF.

Szczególne środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi

Specjalne ostrzeżenia u osób z anemią sierpowatą lub cechą sierpowatą

U pacjentów z cechą sierpowatą czerwonych krwinek lub anemią sierpowatą podczas stosowania filgrastymu obserwowano przypadki kryzysu sierpowatego, czasem zakończonego śmiercią. Dlatego filgrastym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z cechą sierpowatą czerwonych krwinek lub anemią sierpowatą.

Osteoporoza

Pacjentom z współistniejącą osteoporozą, którzy otrzymują ciągłą terapię filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, zaleca się kontrolę gęstości kości.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów z chorobami nowotworowymi

Nie należy stosować filgrastymu w celu zwiększenia dawek terapii cytotoksycznej powyżej ustalonych granic.

Ryzyko związane z terapią wysokimi dawkami

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów otrzymujących terapię wysokimi dawkami, ponieważ skuteczność leczenia nie została ustalona, podczas gdy zwiększone dawki leków chemioterapeutycznych wykazywały większą toksyczność, prowadzącą do reakcji serca, płuc, układu nerwowego i skóry (patrz instrukcja do leku chemioterapeutycznego).

Wpływ chemioterapii na erytrocyty i trombocyty

Monoterapia filgrastymem nie zapobiega trombocytopenii i anemii spowodowanym mielosupresyjną chemioterapią. Ze względu na możliwość stosowania wyższych dawek leków chemioterapeutycznych (np. pełnych dawek zgodnie ze schematem) pacjent może narażony być na większe ryzyko rozwoju trombocytopenii i anemii, dlatego zaleca się regularne oznaczanie liczby płytek krwi i hematokrytu. Z ostrożnością należy stosować monoterapię lub kombinowane schematy chemioterapii, które mogą powodować ciężką trombocytopenię.

Stosowanie komórek progenitorowych mobilizowanych za pomocą filgrastymu zmniejsza nasilenie i czas trwania trombocytopenii po mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej chemioterapii.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka mieloidalna u pacjentów z rakiem piersi i rakiem płuc

W obserwacyjnym badaniu pozarejestrowym zespół mielodysplastyczny (MDS) i ostra białaczka mieloidalna (AML) były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu, alternatywnego G-CSF, w połączeniu z chemioterapią i/lub radioterapią u pacjentów z rakiem piersi i rakiem płuc. Nie zaobserwowano podobnego związku między filgrastymem a MDS/AML. Niemniej jednak pacjenci z rakiem piersi i pacjenci z rakiem płuc powinni być monitorowani pod kątem objawów i objawów MDS/AML.

Inne specjalne ostrzeżenia

Działanie filgrastymu u pacjentów z istotnie zmniejszoną liczbą komórek mieloidalnych-poprzedników nie zostało zbadane. Lek zwiększa liczbę neutrofili głównie poprzez wpływ na komórki-poprzedniki neutrofili. Dlatego u pacjentów z niewielką liczbą komórek-poprzedników (np. u osób poddanych intensywnej radioterapii lub chemioterapii, a także przy nowotworowym nacieku szpiku kostnego) stopień wzrostu liczby neutrofili może być zmniejszony.

Czasem u pacjentów otrzymujących wysokodawkową chemioterapię z późniejszą autologiczną transplantacją szpiku kostnego obserwowano zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zatorową żył wątrobowych i zaburzenia gospodarki wodnej.

Zgłaszano rozwój reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” zakończonych śmiercią u pacjentów stosujących czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów po allogenicznej transplantacji szpiku kostnego.

Zgłaszano zwiększoną aktywność hematopoezy szpiku kostnego w odpowiedzi na leczenie czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów, co objawiało się tymczasowo pozytywnymi wynikami skanowania kości. Należy to wziąć pod uwagę podczas interpretacji wyników skanowania kości.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów poddawanych mobilizacji komórek progenitorowych

Mobilizacja

Nie prowadzono prospektywnych, randomizowanych porównań dwóch zalecanych metod mobilizacji (tylko filgrastym lub w połączeniu z mielosupresyjną chemioterapią) w tej samej populacji pacjentów. Indywidualne cechy pacjentów w różnych badaniach i różnice w wynikach laboratoryjnego oznaczania liczby komórek CD34+ utrudniają bezpośrednie porównanie wyników tych badań. Dlatego trudno zalecić optymalną metodę. Wybór metody mobilizacji należy dokonać w zależności od celu leczenia pacjenta.

Przed podaniem środków cytotoksycznych

U pacjentów, u których w przeszłości stosowano intensywną terapię mielosupresyjną, może nie wystąpić wystarczająca aktywacja komórek progenitorowych do zalecanej minimalnej wartości (≥ 2,0×10⁶ komórek CD34+/kg) lub przyspieszenie normalizacji liczby płytek krwi.

Niektóre cytostatyki mają szczególną toksyczność wobec komórek-poprzedników hematopoezy i mogą negatywnie wpływać na ich mobilizację. Takie leki jak meloflan, karbustyna i karboplatyna, jeśli były stosowane przez dłuższy czas przed próbą mobilizacji komórek macierzystych, mogą zmniejszać jej skuteczność. Jednakże zastosowanie meloflanu, karboplatyny lub karbustyny w połączeniu z filgrastymem okazało się skuteczne w aktywacji komórek macierzystych. Jeśli planowana jest transplantacja komórek progenitorowych, zaleca się zaplanowanie mobilizacji komórek macierzystych na wczesnym etapie leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na liczbę komórek macierzystych aktywowanych u tych pacjentów przed wysokodawkową chemioterapią. Jeśli wyniki mobilizacji zgodnie z powyższymi kryteriami są niewystarczające, należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie wymagają stosowania komórek-poprzedników.

Ocena liczby mobilizowanych komórek macierzystych krwi obwodowej

Oceniając liczbę komórek progenitorowych mobilizowanych u pacjentów za pomocą filgrastymu, należy zwrócić szczególną uwagę na metodę ilościowego oznaczania. Wyniki przepływowego cytometrycznego oznaczania liczby komórek CD34+ różnią się w zależności od konkretnej metodyki, dlatego należy ostrożnie traktować zalecenia dotyczące ich liczby oparte na badaniach przeprowadzonych w innych laboratoriach. Wyniki analizy statystycznej zależności między liczbą podanych komórek CD34+ a szybkością normalizacji liczby płytek krwi po przeprowadzeniu chemioterapii z zastosowaniem wysokich dawek leków chemioterapeutycznych wskazują na złożoną, ale stałą zależność. Zalecana minimalna liczba komórek progenitorowych wynosi ≥ 2,0×10⁶ komórek CD34+/kg i opiera się na opublikowanych danych dotyczących doświadczenia w zakresie odpowiedniego odnowienia wskaźników hematologicznych. Liczba komórek-poprzedników większa niż ta wartość, jak sądzono, wiąże się z szybszą normalizacją, podczas gdy liczba mniejsza niż wskazana – z wolniejszą normalizacją składu krwi.

Specjalne ostrzeżenia dla zdrowych dawców poddawanych mobilizacji komórek progenitorowych

Mobilizacja komórek progenitorowych nie zapewnia bezpośredniej korzyści klinicznej dla zdrowych dawców i powinna być rozważana wyłącznie w celu allogenicznej transplantacji komórek macierzystych.

Mobilizacja komórek progenitorowych może być przeprowadzana u dawców tylko w przypadku spełnienia standardowych kryteriów klinicznych i laboratoryjnych dawstwa komórek macierzystych, szczególnie należy zwrócić uwagę na wskaźniki hematologiczne i obecność chorób zakaźnych.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania filgrastymu u zdrowych dawców w wieku do 16 lat lub powyżej 60 lat nie zostały ocenione.

Przejściowa trombocytopenia (liczba płytek krwi mniejsza niż 100×10⁹/l) po podaniu filgrastymu i przeprowadzeniu leukaferezy obserwowano u 35% badanych osób. Wśród nich odnotowano 2 przypadki trombocytopenii mniejszej niż 50×10⁹/l, które powiązano z przeprowadzeniem procedury leukaferezy.

W razie konieczności przeprowadzenia więcej niż jednej leukaferezy należy zwrócić szczególną uwagę na dawców, u których liczba płytek krwi przed leukaferezą jest mniejsza niż 100×10⁹/l; ogólnie aferety nie należy przeprowadzać, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 75×10⁹/l.

Leukaferezy nie należy przeprowadzać u dawców, którym podaje się leki przeciwzakrzepowe lub u których występują zaburzenia krzepnięcia krwi.

Dawców, którzy przyjmują G-CSF w celu mobilizacji komórek progenitorowych, należy monitorować do czasu normalizacji wskaźników hematologicznych.

Specjalne ostrzeżenia dla biorców allogenicznych komórek progenitorowych mobilizowanych filgrastymem

Dostępne dane wskazują, że w przypadku immunologicznego oddziaływania allogenicznych komórek progenitorowych i biorcy istnieje większe ryzyko rozwoju ostrych i przewlekłych reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią

Nie należy podawać filgrastymu pacjentom z ciężką formą wrodzonej neutropenii, u których rozwija się białaczka lub którzy mają objawy rozwoju białaczki.

Oznaczanie liczby komórek krwi

Możliwe są inne zmiany w rozmieszczeniu komórek krwi, w tym anemia i tymczasowy wzrost liczby komórek mieloidalnych-poprzedników, co wymaga dokładnego monitorowania liczby komórek.

Transformacja w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku rozpoznania ciężkich przewlekłych neutropenii. Należy różnicować je od innych chorób hematologicznych, takich jak anemia aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić rozwinięty analizę krwi z oznaczeniem rozmieszczenia leukocytów i liczby płytek krwi, a także zbadanie obrazu morfologicznego szpiku kostnego i karotypu.

W badaniach klinicznych tylko u niewielkiej liczby (3%) pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią leczonych filgrastymem obserwowano MDS lub białaczkę. Obserwacja ta dotyczyła wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczka są typowymi powikłaniami tej choroby; związek z leczeniem filgrastymem nie został ustalony. U około 12% chorych z początkową normalną cyto-genetyką w badaniach powtórzonych wykryto anomalie, w tym monosomię 7. Obecnie nie ustalono, czy długotrwałe leczenie filgrastymem sprzyja rozwojowi anomalii cyto-genetycznych, MDS i białaczki u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią. Takim pacjentom zaleca się regularne (około co 12 miesięcy) badania morfologiczne i cyto-genetyczne szpiku kostnego.

Inne specjalne ostrzeżenia

Należy wykluczyć przyczyny tymczasowej neutropenii, takie jak infekcje wirusowe.

U niewielkiej liczby pacjentów stwierdzono hematurię i/lub białkomocz, dlatego należy regularnie przeprowadzać badania laboratoryjne moczu.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u noworodków i pacjentów z autoimmunologiczną neutropenią nie zostały ustalone.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów zakażonych HIV

Oznaczanie liczby komórek krwi

Należy dokładnie monitorować liczbę neutrofili, szczególnie w pierwszych kilku tygodniach leczenia filgrastymem. U niektórych pacjentów już po pierwszej iniekcji bardzo szybko pojawia się efekt terapeutyczny i liczba neutrofili znacznie wzrasta. Zaleca się kontrolę liczby neutrofili w pierwszych 2-3 dniach leczenia filgrastymem codziennie, następnie w pierwszych dwóch tygodniach leczenia – nie rzadziej niż 2 razy w tygodniu, a podczas leczenia utrzymującego – co najmniej raz w tygodniu lub co dwa tygodnie.

Jeśli dawkę filgrastymu 30 mln IU (300 μg) na dobę podaje się pacjentowi nie codziennie, po pewnym czasie zaczynają się silne wahania liczby neutrofili. W celu określenia spadku liczby neutrofili lub rzeczywistego minimalnego poziomu zaleca się pobieranie próbek krwi pacjenta bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki leku.

Ryzyko związane ze stosowaniem wysokich dawek leków mielosupresyjnych

Monoterapia filgrastymem nie zapobiega trombocytopenii i anemii spowodowanym mielosupresyjną chemioterapią. Ze względu na możliwość stosowania w połączeniu z filgrastymem większej liczby leków chemioterapeutycznych lub ich wyższych dawek pacjent może być narażony na większe ryzyko rozwoju trombocytopenii i anemii, dlatego zaleca się regularne oznaczanie liczby komórek krwi (patrz wyżej).

Infekcje i nowotwory złośliwe powodujące mielosupresję

Neutropenia może być spowodowana infiltrowaniem szpiku kostnego przez patogeny infekcji oportunistycznych (takie jak bakterie z grupy Mycobacterium avium) lub nowotwory (chłoniaki). Takim pacjentom oprócz podania filgrastymu w celu leczenia neutropenii należy zastosować specyficzne leczenie choroby podstawowej. Wpływ filgrastymu na neutropenię spowodowaną patogenami infekcyjnymi lub złośliwymi nowotworami szpiku kostnego nie został wystarczająco zbadany.

Inne ostrzeżenia

Sorbit. Tevagrasim zawiera sorbit (E 420). Należy wziąć pod uwagę efekt addytywny jednoczesnego stosowania leków zawierających sorbit (lub fruktozę) i spożycia sorbitu (lub fruktozy) z pożywieniem.

Do wstrzykiwania dożylnego. Pacjentom z wrodzoną nietolerancją fruktozy (WNF) nie można stosować tego leku, z wyjątkiem przypadków, gdy jest to absolutnie konieczne. U niemowląt i małych dzieci (do 2. roku życia) WNF może jeszcze nie być zdiagnozowana. Leki (zawierające sorbit/fruktozę) podawane dożylnie mogą stanowić zagrożenie dla życia i nie powinny być przepisywane tej grupie pacjentów, z wyjątkiem przypadków ostrej potrzeby klinicznej i braku alternatywy. Przed przepisaniem tego leku należy dokładnie przebadać wywiad dotyczący objawów WNF u każdego pacjenta.

Sód. Jeden wstępnie napełniony strzykawka Tevagrasim zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, tj. jest praktycznie wolna od sodu.

Śledzenie. W celu poprawy śledzenia leków biologicznych należy dokładnie rejestrować nazwę i numer serii podawanego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży są ograniczone lub nieistniejące. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Zwiększone częstości poronień obserwowano u zwierząt przy wysokim stężeniu ekspozycji klinicznej i przy obecności toksyczności dla samicy. Istnieją doniesienia o przenikaniu filgrastymu przez barierę łożyskową. Filgrastym nie jest zalecany w okresie ciąży.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy filgrastym lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/przecięciu terapii filgrastymem należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Plodność. Badania na zwierzętach wykazały, że filgrastym nie wpływa na funkcję rozrodczą i płodność zwierząt.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Filgrastym może mieć nieznaczny wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Po podaniu filgrastymu może wystąpić zawroty głowy (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinno być prowadzone we współpracy ze specjalistycznym ośrodkiem onkologicznym posiadającym odpowiednie wyposażenie diagnostyczne oraz doświadczonymi specjalistami z zakresu hematologii i terapii z zastosowaniem ludzkiego czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Procedury mobilizacji i aferety komórek powinny być wykonywane przez doświadczonych specjalistów i przy odpowiednim monitorowaniu komórek prekursorowych hematopoezy.

Zwykła cytotoksyczna chemioterapia

Dawkowanie

Zalecana dawka Tevagrasimu to 0,5 mln MI (5 μg)/kg masy ciała raz na dobę. Pierwszą dawkę należy podawać nie wcześniej niż 24 godziny po zakończeniu cytotoksycznej chemioterapii. W randomizowanych badaniach klinicznych podawano podskórnie dawkę 23 mln MI (230 μg)/m²/dobę (4,0–8,4 μg/kg masy ciała na dobę).

Lek Tevagrasim podaje się codziennie aż do przywrócenia liczby neutrofili do normy po oczekiwanym spadku. U pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu nowotworów litych, chłoniaków i limfoleukoz, oczekiwana długość trwania terapii potrzebna do spełnienia tych kryteriów wynosi do 14 dni. Po terapii indukcyjnej i konsolidacyjnej w ostrym białaczce szpikowej długość leczenia może się znacznie wydłużyć (do 38 dni), w zależności od typu, dawek i schematu stosowanej cytotoksycznej chemioterapii.

Zwykle tymczasowy wzrost liczby neutrofili obserwuje się już po 1–2 dniach od rozpoczęcia leczenia filgrastymem u pacjentów otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię. Jednakże, aby osiągnąć stabilny efekt terapeutyczny, leczenia filgrastymem nie należy przerywać przed przywróceniem liczby neutrofili do normy po oczekiwanym maksymalnym spadku. Nie zaleca się wcześniejszego odstawienia leczenia, zanim dojdzie do oczekiwanego maksymalnego spadku liczby neutrofili.

Sposób stosowania

Tevagrasim można podawać w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych lub codziennych krótkich (30-minutowych) wlewu dożylnego w 5% roztworze glukozy. Preferowaną metodą jest podanie podskórne, ponieważ dane z badań klinicznych jednorazowego stosowania wskazują, że przy podaniu dożylnym czas działania filgrastymu może być skrócony. Kliniczna istotność tych danych w przypadku wielokrotnego stosowania nie została ustalona. Sposób podania należy dobierać indywidualnie, w zależności od specyfiki każdego przypadku klinicznego.

Dla podania podskórnej

1a 1b

2a 2b

Strzykawka bez urządzenia do bezpiecznego podania i zapobiegania urazom

igłą lub ponownemu wykorzystaniu (rys. 1a, 1b)

Strzykawka z urządzeniem do bezpiecznego podania i zapobiegania

urazom igłą lub ponownemu wykorzystaniu (rys. 2a, 2b)

3 4

Preferowane obszary ciała do podania podskórnej (rys. 3, 4)

5

6 7

Podanie podskórne leku (rys. 5–7)

1. Zdezynfekuj miejsce wstrzyknięcia gazikiem nasączonym roztworem alkoholu. Uchwycić skórę między kciukiem a palcem wskazującym, nie ściskając jej (rys. 5).
2. Wprowadzić igłę całkowicie w skórę (rys. 6 – wstrzyknięcie strzykawką bez urządzenia ochronnego; rys. 7 – wstrzyknięcie strzykawką z urządzeniem ochronnym).
3. Delikatnie pociągnij tłok strzykawki do siebie, aby sprawdzić, czy przypadkiem nie trafiłeś do naczynia krwionośnego. Jeśli zauważysz krew w strzykawce, wyjmij igłę i powtórz wstrzyknięcie w inne miejsce skóry.

Lek należy podawać codziennie o tej samej porze.

Aby uniknąć bólu, należy codziennie zmieniać miejsce wstrzyknięcia.

Strzykawki bez urządzenia do bezpiecznego podania

Lek należy podawać powoli i równomiernie, trzymając skórę uchwytowaną między palcami.

Po wstrzyknięciu leku najpierw wyjmuje się igłę, a następnie zwalnia uchwyt na skórze.

Do każdej kolejnej iniekcji należy użyć nowej strzykawki. Zakazane jest ponowne podanie Tevagrasimu pozostałego w strzykawce.

8

Strzykawki z urządzeniem do bezpiecznego podania

Lek należy podawać powoli i równomiernie, trzymając skórę uchwytowaną między palcami, aż do całkowitego wstrzyknięcia dawki i zatrzymania ruchu tłoka strzykawki.

Zakazane jest stosowanie nadmiernej siły przy naciskaniu na tłok.

Po wstrzyknięciu leku igłę wyjmuje się, nadal naciskając palcem na tłok, a następnie zwalnia się uchwyt na skórze (rys. 8).

Po zdjęciu palca z tłoka urządzenie ochronne strzykawki szybko opuszcza się na igłę, zasłaniając ją.

Do każdej kolejnej iniekcji należy użyć nowej strzykawki. Zakazane jest ponowne podanie Tevagrasimu pozostałego w strzykawce.

Terapia mioeloablatywna z następową przeszczepieniem szpiku kostnego

Dawkowanie

Zalecana początkowa dawka to 1,0 mln MI (10 μg)/kg masy ciała na dobę.

Pierwszą dawkę Tevagrasimu należy podawać nie wcześniej niż 24 godziny po zakończeniu cytotoksycznej chemioterapii i nie wcześniej niż 24 godziny po przeszczepieniu szpiku kostnego.

Po osiągnięciu maksymalnego spadku liczby neutrofili dobowa dawkę koryguje się w zależności od zmian liczby neutrofili (patrz tabela 1).

Tabela 1

Sposób stosowania

Tevagrasim można podawać w formie 30-minutowej lub 24-godzinnej infuzji dożylnej albo ciągłej 24-godzinnej infuzji podskórnej. Tevagrasim należy rozcieńczać w 20 ml 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Mobilizacja komórek macierzystych krwi obwodowej u pacjentów otrzymujących terapię mielosupresyjną lub mieloablatywną z następującą autologiczną transplantacją KMK

Dawkowanie

W celu mobilizacji KMK stosowanego jako monoterapii zalecana dawka filgrastymu wynosi 1,0 mln JМ (10 μg)/kg na dobę przez 5-7 kolejnych dni. Zazwyczaj wystarcza jeden lub dwa leukaferezy w 5. lub 6. dniu. W przypadku dodatkowego leukaferezy należy kontynuować podawanie filgrastymu w tej samej dawce aż do ostatniego leukaferezy.

W celu mobilizacji KMK po terapii mielosupresyjnej chemioterapią zalecana dawka wynosi 0,5 mln JМ (5 μg)/kg na dobę, począwszy od pierwszego dnia po zakończeniu chemioterapii i aż do odzyskania normalnych wartości liczby neutrofili po oczekiwanym maksymalnym spadku. Leukaferezę należy przeprowadzać w okresie wzrostu bezwzględnej liczby neutrofili z mniej niż 0,5×10⁹/l do więcej niż 5,0×10⁹/l. U niektórych pacjentów, którzy nie otrzymywali intensywnej chemioterapii, czasem wystarcza tylko jeden leukaferez. W innych przypadkach zaleca się przeprowadzenie dodatkowych leukaferez.

Sposób stosowania

W przypadku stosowania filgrastymu w celu mobilizacji KMK jako monoterapii lek można podawać w formie ciągłej 24-godzinnej infuzji podskórnej lub za pomocą iniekcji podskórnej. Do infuzji lek Tevagrasim należy rozcieńczyć w 20 ml 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

W przypadku stosowania filgrastymu w celu mobilizacji KMK po terapii mielosupresyjnej chemioterapią lek należy podawać za pomocą iniekcji podskórnej.

Mobilizacja komórek macierzystych krwi obwodowej u zdrowych dawców w celu allogenicznej transplantacji KMK

Dawkowanie

W celu mobilizacji KMK u zdrowych dawców filgrastym należy podawać w dawce 1,0 mln JМ (10 μg)/kg na dobę przez 4-5 kolejnych dni. Leukaferezę należy rozpocząć w 5. dniu terapii i w razie potrzeby kontynuować do 6. dnia w celu uzyskania 4×10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała biorcy.

Sposób stosowania

Filgrastym należy podawać za pomocą iniekcji podskórnej.

Uciażliwa neutropenia przewlekła

Dawkowanie

Neutropenia wrodzona. Zalecana dawka początkowa wynosi 1,2 mln JМ (12 μg)/kg na dobę w jednorazowym lub kilkukrotnym podaniu.

Neutropenia idiopatyczna lub okresowa. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mln JМ (5 μg)/kg na dobę w jednorazowym lub kilkukrotnym podaniu.

Korekta dawki. Filgrastym należy podawać codziennie za pomocą iniekcji podskórnej aż do osiągnięcia i trwałego przekroczenia liczby neutrofili 1,5×10⁹/l. Po osiągnięciu efektu terapeutycznego należy określić minimalną dawkę skuteczną w celu utrzymania tego poziomu. W celu utrzymania wymaganej liczby neutrofili konieczne jest długotrwałe codzienne podawanie leku. Po 1 lub 2 tygodniach leczenia początkową dawkę można podwoić lub zmniejszyć o połowę, w zależności od efektu terapii. Następnie co 1-2 tygodnie należy dokonywać indywidualnej korekty dawki w celu utrzymania średniej liczby neutrofili w zakresie od 1,5×10⁹/l do 10×10⁹/l. U pacjentów z ciężkimi infekcjami można stosować schemat z szybszym zwiększaniem dawki. W badaniach klinicznych 97% pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie, osiągnęło pełną odpowiedź po podaniu dawki ≤ 2,4 mln JМ (24 μg)/kg na dobę. Bezpieczeństwo stosowania filgrastymu w długotrwałym leczeniu pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią w dawkach przekraczających 2,4 mln JМ (24 μg)/kg na dobę nie zostało ustalone.

Sposób stosowania

Neutropenia wrodzona, idiopatyczna lub okresowa. Filgrastym należy podawać za pomocą iniekcji podskórnej.

Pacjenci zakażeni wirusem HIV

Dawkowanie

W celu wyeliminowania neutropenii. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,1 mln JМ (1 μg)/kg na dobę z możliwością zwiększenia dawki maksymalnie do 0,4 mln JМ (4 μg)/kg na dobę do trwałej normalizacji liczby neutrofili (bezwzględna liczba neutrofili więcej niż 2,0×10⁹/l). W badaniach klinicznych więcej niż 90% pacjentów odpowiedziało na tę dawkę, osiągając odbudowę liczby neutrofili średnio po 2 dniach.

Niewielkiej liczbie pacjentów (mniej niż 10%) była wymagana dawka do 1 mln JМ (10 μg)/kg na dobę w celu wyeliminowania neutropenii.

W celu utrzymania normalnej liczby neutrofili. Po wyeliminowaniu neutropenii należy określić minimalną skuteczną dawkę leku w celu utrzymania normalnej liczby neutrofili. Zaleca się rozpoczęcie od podawania 30 mln JМ (300 μg) na dobę co drugi dzień. Następnie może być wymagana indywidualna korekta dawki w zależności od poziomu neutrofili u pacjenta w celu utrzymania liczby neutrofili więcej niż 2,0×10⁹/l. W badaniach klinicznych dawka 30 mln JМ (300 μg) na dobę od 1. do 7. dnia tygodnia była wystarczająca do utrzymania bezwzględnej liczby neutrofili więcej niż 2,0×10⁹/l ze średnią częstotliwością podawania 3 razy w tygodniu. W celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofili więcej niż 2,0×10⁹/l może być wymagane długotrwałe stosowanie leku.

Sposób stosowania

Wyeliminowanie neutropenii lub utrzymanie normalnej liczby neutrofili. Filgrastym należy podawać za pomocą iniekcji podskórnej.

Osobliwe kategorie pacjentów

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Badania kliniczne filgrastymu obejmowały niewielką liczbę pacjentów w wieku podeszłym, ale nie przeprowadzono specjalnych badań stosowania u tej grupy chorych, dlatego nie można sformułować specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby nie wymagają korekty dawki, ponieważ badania wykazały, że ich parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne są podobne do tych u zdrowych ochotników.

Stosowanie u dzieci z ciężką przewlekłą neutropenią i chorobami onkologicznymi

65% pacjentów biorących udział w programie badań klinicznych leczenia ciężkiej przewlekłej neutropenii miało poniżej 18 roku życia. Efektywność leczenia była widoczna w tej grupie wiekowej, która obejmowała większość pacjentów z wrodzoną neutropenią. Nie stwierdzono różnic w profilach bezpieczeństwa u dzieci leczonych z powodu ciężkiej przewlekłej neutropenii.

Badania kliniczne wykazały taką samą skuteczność i bezpieczeństwo filgrastymu u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną.

Zalecenia dotyczące dawkowania dla dzieci są takie same jak dla dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną.

Specyfika postępowania z lekiem

Lek Tevagrasim w razie potrzeby rozcieńcza się 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy do wstrzykiwań.

Nie zaleca się rozcieńczania do końcowej stężenia mniejszego niż 0,2 mln JМ (2 μg)/ml w żadnym przypadku.

Roztwór należy wizualnie sprawdzić przed zastosowaniem. Do użycia przeznaczony jest tylko przezroczysty roztwór bez widocznych cząstek.

Jeśli filgrastym rozcieńcza się do stężenia mniejszego niż 1,5 mln JМ (15 μg)/ml, należy dodać albuminę ludzką w takiej ilości, aby końcowa stężenie wynosiło 2 mg/ml. Na przykład, przy rozcieńczeniu całkowitej dawki filgrastymu mniejszej niż 30 mln JМ (300 μg) do końcowej objętości roztworu 20 ml należy dodać 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztworu albuminy ludzkiej.

Tevagrasim nie zawiera substancji konserwujących. Dlatego ze względu na możliwy ryzyko zakażenia mikrobiologicznego strzykawki z lekiem przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia.

Rozcieńczony 5% roztworem glukozy Tevagrasim jest kompatybilny ze szkłem i szeregiem tworzyw sztucznych, w tym poli(chlorek winylu) (PVC), poliolefiną (kopolimer polipropylenu i polietylenu) i polipropylenem.

Stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonego roztworu do infuzji – 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeśli lek nie został podany bezpośrednio po rozcieńczeniu, czas i warunki przechowywania przed użyciem są odpowiedzialnością użytkownika i zazwyczaj nie powinny przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych.

Przypadkowe jednorazowe zamrożenie strzykawek nie wpływa na stabilność Tevagrasim.

Dzieci.

Dane badań klinicznych wskazują, że bezpieczeństwo i skuteczność leczenia filgrastymem są identyczne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną.

Zalecana dawka dla dzieci i dorosłych otrzymujących mielosupresyjną chemioterapię cytotoksyczną jest taka sama.

Przedawkowanie.

Działanie filgrastymu w przypadku przedawkowania nie zostało ustalone. Po odstawieniu leku liczba krążących neutrofili zazwyczaj zmniejsza się o 50% w ciągu 1-2 dni, a następnie wraca do normy w ciągu 1-7 dni.

Działania niepożądane.

Najpoważniejsze działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia filgrastymem, obejmują: reakcję anafilaktyczną, poważne działania niepożądane ze strony płuc (w tym zapalenie interpaczkowe płuc i ostre ostre zespół ostrej niewydolności oddechowej – ARDS), zespół wycieku z naczyń włosowatych, ciężką splenomegalię/uraz śledziony, transformację w zespół mielodysplastyczny lub białaczkę u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, reakcję „przeszczep przeciwko gospodarzowi” u pacjentów po allogenicznej przeszczepie szpiku kostnego lub przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych z krwi obwodowej oraz zespół śródmiąższowy u pacjentów ze sferocytową anemią.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: hipertermia, ból mięśniowo-szkieletowy (w tym ból kości, ból pleców, artrologia, mięlogia, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), anemia, wymioty, nudności. W badaniach klinicznych u pacjentów onkologicznych ból mięśniowo-szkieletowy był łagodny lub umiarkowany u 10% pacjentów i ciężki u 3% pacjentów.

Działania niepożądane zaobserwowane w wyniku badań klinicznych i doniesień spontanicznych przedstawiono w tabeli 2. W każdej podgrupie wg częstości działania niepożądane są uporządkowane według malejącej ciężkości.

Tabela 2

aZob. podsekcję „Opis wybranych działań niepożądanych”.

bZgłaszano reakcję „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i przypadki zakończone śmiercią u pacjentów po alogenicznej transplantacji szpiku kostnego (zob. podsekcję „Opis wybranych działań niepożądanych”).

cWlicza ból kości, ból pleców, artralgię, mialgię, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi.

dPrzypadki obserwowano w okresie posporejestracyjnym u pacjentów, którzy przeszli transplantację szpiku kostnego lub mobilizację PBSC.

eDziałania niepożądane występujące częściej u pacjentów przyjmujących filgrastym w porównaniu z grupą placebo, związane z podstawowym schorzeniem onkologicznym lub cytotoksyczną chemioterapią.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zjawiska nadwrażliwości

Obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i hipotensję, rozwijające się na początku lub w trakcie dalszego stosowania leku w badaniach klinicznych i w okresie posporejestracyjnym. Ogólnie częściej występowały po wstrzyknięciu dożylnej. Czasami ponowne włączenie leczenia wiązało się z nawrotem objawów, co sugeruje związek przyczynowo-skutkowy. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać stosowanie filgrastymu i nie wznawiać go w dalszym ciągu.

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego

W trakcie badań klinicznych i w okresie posporejestracyjnym zgłaszano działania niepożądane ze strony płuc, w tym chorobę śródmiąższową płuc, obrzęk płuc, infiltraty płucne, które czasem prowadziły do niewydolności oddechowej lub ostrego syndromu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), mogącego mieć śmiertelny skutek (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Powiększenie śledziony i pęknięcie śledziony

Podczas stosowania filgrastymu odnotowano przypadki powiększenia śledziony i pęknięcia śledziony. Niektóre przypadki pęknięcia śledziony zakończyły się śmiercią (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół wycieku kapilarnego

Zgłaszano przypadki zespołu wycieku kapilarnego podczas stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Zazwyczaj występują u pacjentów z zaawansowanymi chorobami nowotworowymi, sepsą, przy jednoczesnym stosowaniu kilku leków chemioterapeutycznych lub podczas aferezy (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Waskulit skórny

Zgłaszano przypadki waskulitu skórnego u pacjentów otrzymujących filgrastym. Mechanizm rozwoju waskulitu u pacjentów leczonych filgrastymem nie jest znany. Podczas długotrwałego stosowania waskulit skórny zgłaszano u 2% pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią.

Leukocytoza

Leukocytoza (liczba leukocytów > 50×10⁹/l) wystąpiła u 41% zdrowych dawców, przejściowa trombocytopenia (liczba płytek krwi < 100×10⁹/l) po podaniu filgrastymu i wykonaniu leukocytoaferezy wystąpiła u 35% dawców (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół Sweeta

U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano przypadki zespołu Sweeta (ostry febrilny neutrofilowy dermatoz).

Chondrokalcynoza (pseudopodagra)

Zgłaszano chondrokalcynozę (pseudopodagrę) u pacjentów onkologicznych otrzymujących filgrastym.

Reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Zgłaszano rozwój reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” zakończoną śmiercią u pacjentów stosujących G-CSF po alogenicznej transplantacji szpiku kostnego (zob. sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Dane z badań klinicznych z udziałem dzieci wskazują na porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo filgrastymu u dorosłych i dzieci otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię, co sugeruje brak różnic wiekowych w farmakokinetyce filgrastymu. Jedynym działaniem niepożądanym, o którym systematycznie zgłaszano, był ból mięśniowo-szkieletowy, nie różniący się od doświadczeń u dorosłych. Brak wystarczających danych do dalszej oceny stosowania filgrastymu u dzieci.

Inne specjalne kategorie pacjentów

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności u osób powyżej 65 roku życia w porównaniu z młodszej grupy dorosłych (>18 lat) otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię; doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w odpowiedzi terapeutycznej u pacjentów w wieku podeszłym i młodszych dorosłych.

Brak wystarczających danych do oceny stosowania filgrastymu u pacjentów geriatrycznych w innych zatwierdzonych wskazaniach filgrastymu.

Pacjenci dziecięcy z ciężką przewlekłą neutropenią

Zgłaszano przypadki zmniejszenia gęstości tkanki kostnej i osteoporozy u dzieci z ciężką przewlekłą neutropenią, które otrzymywały długotrwałe leczenie filgrastymem.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych. Wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku należy zgłaszać pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2,5 roku.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu.

Niezgodność.

Tevagrasim nie można rozcieńczać roztworami chlorku sodu.

Tevagrasim nie można mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Po rozcieńczeniu lek może być adsorbowany przez szkło i niektóre plastiki; nie występuje to przy rozcieńczaniu metodą opisaną w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 0,5 ml (30 mln J) lub 0,8 ml (48 mln J) w szklanym strzykawce jednorazowej z trwale zamoczoną igłą i osłonką ochronną, z lub bez urządzenia zabezpieczającego przed ukłuciem i ponownym użyciem igły.

1 strzykawka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

ul. Eli Hurwitz 18, strefa przemysłowa, Kfar Saba, Izrael.