Tevagrastim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Tevagrastim (TevaGrastimâ)

Composizione:

Principio attivo: filgrastim;

1 siringa preriempita (0,5 ml di soluzione) contiene 30 milioni UI (300 µg) di filgrastim;

1 siringa preriempita (0,8 ml di soluzione) contiene 48 milioni UI (480 µg) di filgrastim;

Eccipienti: acido acetico glaciale, polisorbato 80, idrossido di sodio, sorbitolo (E 420), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunostimolanti. Fattori stimolanti le colonie. Filgrastim. Codice ATC L03A A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il fattore stimolante le colonie di granulociti umani (G-CSF) è una glicoproteina che regola la formazione di neutrofili funzionalmente attivi e il loro rilascio nel sangue dal midollo osseo. Tevagrastim, contenente G-CSF ricombinante (filgrastim), aumenta significativamente il numero di neutrofili nel sangue periferico già nelle prime 24 ore dopo la somministrazione, con un lieve aumento del numero di monociti. Il filgrastim è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando E. coli (K802). In alcuni pazienti con neutropenia cronica grave, Tevagrastim può causare un lieve aumento dei livelli circolanti di eosinofili e basofili rispetto ai livelli basali; in alcuni di questi pazienti, prima dell'inizio del trattamento, erano già presenti eosinofilia o basofilia. Tevagrastim aumenta il numero di neutrofili in modo dose-dipendente quando utilizzato alle dosi raccomandate. I neutrofili prodotti in risposta all'applicazione del filgrastim mostrano un'attività funzionale normale o aumentata, confermata da test di funzionalità chemotattica e fagocitaria. Dopo la sospensione del trattamento con filgrastim, il numero di neutrofili nel sangue periferico si riduce del 50% entro 1-2 giorni e ritorna ai livelli normali entro 1-7 giorni.

Il filgrastim riduce in modo significativo la frequenza, la gravità e la durata della neutropenia e della neutropenia febbrile nei pazienti sottoposti a chemioterapia citostatica. Il trattamento con filgrastim riduce in modo significativo la durata della neutropenia febbrile, la necessità di terapia antibiotica e la durata del ricovero ospedaliero dopo chemioterapia induttiva per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. Non è stato osservato alcun effetto del farmaco sulla frequenza di febbre e complicanze infettive. Il farmaco non riduce la durata della febbre nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.

L'uso di filgrastim, sia come trattamento singolo che dopo chemioterapia, stimola il rilascio di cellule staminali ematopoietiche nel circolo ematico periferico. Il trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico (PBSC) viene effettuato dopo terapia citotossica ad alta dose, al posto del trapianto di midollo osseo o come integrazione dello stesso. L'infusione di PBSC accelera il recupero ematopoietico, riducendo la durata del rischio di complicanze emorragiche e la necessità di trasfusioni di piastrine.

Rispetto al trapianto allogenico di midollo osseo, l'uso di PBSC allogenici mobilitati con filgrastim ha mostrato nei riceventi un recupero ematopoietico più rapido, con conseguente riduzione significativa del tempo necessario al recupero del conteggio piastrinico.

Uno studio retrospettivo europeo che ha valutato l'uso di G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo in pazienti con leucemia acuta ha evidenziato un aumento del rischio di reazioni di "trapianto contro ospite", nonché un aumento della mortalità correlata al trattamento e della mortalità generale nei pazienti trattati con G-CSF. Un altro studio retrospettivo internazionale su pazienti con leucemia mieloide acuta e cronica non ha evidenziato un aumento del rischio di reazioni di "trapianto contro ospite", né della mortalità correlata al trattamento o della mortalità generale. Una meta-analisi degli studi sul trapianto allogenico, comprendente 9 studi randomizzati prospettici, 8 studi retrospettivi e uno studio caso-controllo, non ha rilevato alcun effetto del farmaco sul rischio di reazioni acute o croniche di "trapianto contro ospite" o su eventi di morte precoce correlati al trattamento.

La somministrazione di filgrastim a donatori sani alla dose di 10 µg/kg di peso corporeo/die per via sottocutanea per 4-5 giorni consente generalmente, dopo 2 sessioni di leucaferesi, di ottenere una quantità di PBSC pari a 4×10⁶ cellule CD34⁺/kg di peso corporeo del ricevente.

Nei bambini e negli adulti con neutropenia cronica grave (congenita, periodica o idiopatica), il filgrastim aumenta stabilmente il numero di neutrofili nel sangue periferico, riducendo la frequenza di infezioni e delle relative complicanze.

La somministrazione di filgrastim a pazienti con infezione da HIV consente di mantenere livelli normali di neutrofili, favorendo la terapia antivirale e/o mielosoppressiva programmata. Non sono state osservate evidenze di aumento della replicazione dell'HIV durante il trattamento con filgrastim.

Come altri fattori ematopoietici di crescita, il G-CSF stimola in vitro la proliferazione delle cellule endoteliali umane.

L'efficacia e la sicurezza di Tevagrastim sono state valutate in studi clinici randomizzati e controllati di fase III nei tumori del seno, del polmone e nei linfomi non-Hodgkin. Non sono state osservate differenze significative tra Tevagrastim e il farmaco di riferimento riguardo alla durata della neutropenia grave e alla frequenza della neutropenia febbrile.

Farmacocinetica.

Studi clinici randomizzati, in cieco, a dose singola e incrociati, condotti su 196 volontari sani, hanno dimostrato la sovrapponibilità del profilo farmacocinetico di Tevagrastim rispetto al farmaco di riferimento, dopo somministrazione sottocutanea o endovenosa.

Sia dopo somministrazione sottocutanea che endovenosa, l'eliminazione del filgrastim avviene secondo una cinetica di primo ordine. Il valore medio del tempo di dimezzamento del filgrastim nel siero è di circa 3,5 ore, mentre la clearance è pari a 0,6 ml/min/kg. Con l'uso prolungato di filgrastim (fino a 28 giorni) dopo trapianto autologo di midollo osseo, non sono state osservate evidenze di accumulo né di aumento del tempo di dimezzamento.

Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di filgrastim, si osserva una relazione lineare positiva tra dose e concentrazione nel siero. Dopo somministrazione sottocutanea di dosi terapeutiche, la concentrazione nel siero supera i 10 ng/ml per 8-16 ore. Il volume di distribuzione nel sangue è di circa 150 ml/kg.

Nei pazienti oncologici, il profilo farmacocinetico di Tevagrastim è risultato sovrapponibile a quello del farmaco di riferimento dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione della durata della neutropenia e diminuzione dell'incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica per neoplasie maligne (esclusi la leucemia mieloide cronica e la sindrome mielodisplastica).
• Riduzione della durata della neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo, con alto rischio di neutropenia grave prolungata.
• Mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico (CBCP).
• Terapia a lungo termine per aumentare il numero di neutrofili e ridurre la frequenza e la durata delle complicanze infettive nei bambini e negli adulti con neutropenia congenita grave, periodica o idiopatica (numero assoluto di neutrofili ≤ 0,5×10⁹/l) e con infezioni gravi o ricorrenti in anamnesi.
• Riduzione del rischio di infezioni batteriche in caso di neutropenia persistente (numero assoluto di neutrofili ≤ 1,0×10⁹/l) nei pazienti con infezione da HIV in fase avanzata, quando altri trattamenti per il controllo della neutropenia si sono dimostrati inefficaci.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Misure precauzionali particolari.

Lo smaltimento degli scarti del medicinale non utilizzato deve avvenire in conformità con i requisiti nazionali. Per le siringhe senza dispositivo di sicurezza, non è necessario ricoprire l'ago già utilizzato con il cappuccio. Le siringhe usate devono essere collocate in un contenitore con pareti resistenti e conservate in un luogo inaccessibile ai bambini. Il contenitore pieno deve essere smaltito in conformità con i requisiti nazionali. È vietato gettare le siringhe usate nei cestini dei rifiuti.

Nelle siringhe con dispositivo di sicurezza, il meccanismo protettivo previene lesioni da punta dopo l'uso; pertanto, non sono necessarie particolari misure di smaltimento. Le siringhe con dispositivo di sicurezza devono essere smaltite in conformità con i requisiti nazionali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nello stesso giorno dei farmaci citotossici mielosoppressori. Poiché le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, non si raccomanda di somministrare filgrastim meno di 24 ore prima o meno di 24 ore dopo l'amministrazione di questi farmaci. Dati preliminari ottenuti da un numero ridotto di pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente filgrastim e 5-fluorouracile indicano un rischio di peggioramento della gravità della neutropenia.

L'eventuale interazione con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non è stata studiata in studi clinici.

Considerando che il litio stimola la mobilizzazione dei neutrofili, un effetto potenziato di filgrastim è possibile in caso di somministrazione concomitante. Sebbene studi specifici su questa interazione non siano stati condotti, non vi sono evidenze di effetti dannosi derivanti da tale interazione.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, in pazienti all'inizio o durante il proseguimento del trattamento con filgrastim. In caso di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative, l'uso di filgrastim deve essere interrotto e non deve essere ripreso successivamente. Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al filgrastim o al pegfilgrastim in anamnesi.

Reazioni avverse a carico del polmone

Sono state riportate reazioni avverse a carico del polmone, in particolare malattia polmonare interstiziale, dopo somministrazione di G-CSF. I pazienti con infiltrati polmonari o recente anamnesi di polmonite possono avere un rischio maggiore di sviluppare tali reazioni. L'insorgenza di sintomi respiratori, come tosse, febbre e dispnea, in combinazione con segni radiologici di infiltrati polmonari e peggioramento della funzionalità polmonare, possono rappresentare i primi segni di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). È necessario sospendere il filgrastim e iniziare un trattamento appropriato.

Glomerulonefrite

È stato riportato lo sviluppo di glomerulonefrite in pazienti trattati con filgrastim e pegfilgrastim. Generalmente la glomerulonefrite regredisce dopo riduzione della dose o interruzione del filgrastim e del pegfilgrastim. Si raccomanda di effettuare regolarmente analisi urinarie.

Sindrome da perdita capillare

Sono stati riportati casi di sindrome da perdita capillare dopo somministrazione di G-CSF; questa condizione è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema e emocoagulazione e può essere potenzialmente letale in assenza di trattamento tempestivo. I pazienti che sviluppano sintomi di sindrome da perdita capillare devono essere attentamente monitorati e devono ricevere un trattamento sintomatico standard, che può includere la necessità di terapia intensiva.

Splenomegalia e rottura del milza

Casi generalmente asintomatici di splenomegalia e casi isolati di rottura del milza sono stati osservati in pazienti e donatori sani che assumevano filgrastim. Alcuni casi di rottura del milza sono stati fatali. Per questo motivo, in tali pazienti si raccomanda il monitoraggio delle dimensioni del milza (ad esempio esame clinico, ecografia). Si deve considerare la possibilità di rottura del milza in donatori e/o pazienti che riferiscono dolore nell'area superiore sinistra dell'addome o nella spalla sinistra. La riduzione della dose di filgrastim rallenta o arresta l'aumento del milza nei pazienti con neutropenia cronica grave, e il 3% dei pazienti ha richiesto splenectomia.

Crescita di cellule maligne

Il G-CSF può indurre la crescita di cellule mieloidi in vitro. Effetti simili sono possibili anche per alcune cellule non mieloidi in vitro.

Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nei pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L'uso di filgrastim non è raccomandato in queste patologie. È necessaria particolare attenzione nella diagnosi differenziale della crisi blastica nella leucemia mieloide cronica e della leucemia mieloide acuta.

Leucemia mieloide acuta

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nei pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria non sono state sufficientemente studiate; pertanto, il filgrastim deve essere somministrato con cautela. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nella leucemia mieloide acuta de novo in pazienti di età inferiore a 55 anni con fattori citogenetici prognostici favorevoli (t(8;21), t(15;17) e inv(16)).

Trombocitopenia

Sono stati riportati casi di trombocitopenia in pazienti trattati con filgrastim. È necessario monitorare attentamente il numero di piastrine, specialmente durante le prime settimane di trattamento con filgrastim. Se nei pazienti con neutropenia cronica grave si sviluppa trombocitopenia (numero di piastrine < 100×10⁹/l), si deve considerare la sospensione temporanea del farmaco o la riduzione della dose di filgrastim.

Leucocitosi

In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 milioni UI/kg/die (3 µg/kg/die), il numero di leucociti è aumentato a oltre 100×10⁹/l. Non sono state descritte reazioni avverse direttamente correlate a tale leucocitosi. Tuttavia, considerato il possibile rischio associato a una marcata leucocitosi, durante il trattamento con filgrastim è necessario monitorare regolarmente il numero di leucociti. Se, dopo il previsto calo del numero di leucociti, questo supera i 50×10⁹/l, il trattamento con filgrastim deve essere immediatamente interrotto. Tuttavia, se filgrastim viene utilizzato per la mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche (CSE), il farmaco deve essere sospeso o la dose ridotta se il numero di leucociti supera i 70×10⁹/l.

Immunogenicità

Come per tutti i farmaci proteici terapeutici, esiste la possibilità di sviluppare reazioni di immunogenicità. L'incidenza di anticorpi diretti contro filgrastim è generalmente bassa. L'insorgenza di anticorpi leganti è attesa, come per altri farmaci biologici; tuttavia, attualmente non ci sono dati sulla loro attività neutralizzante.

Aortite

Sono stati riportati casi di aortite dopo somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. I sintomi possono includere febbre, dolore addominale, malessere generale, dolore alla schiena e possono essere associati a un aumento dei marker infiammatori (ad esempio proteina C-reattiva, numero di leucociti). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata mediante tomografia computerizzata ed è generalmente regredita dopo l'interruzione del G-CSF.

Caratteristiche d'uso legate a patologie concomitanti

Avvertenze particolari nell'anomalia a cellule falciformi e nell'anemia falciforme

In pazienti con anomalia a cellule falciformi o anemia falciforme, durante il trattamento con filgrastim sono stati osservati episodi di crisi falciforme, talvolta con esito fatale. Pertanto, filgrastim deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anomalia a cellule falciformi o anemia falciforme.

Osteoporosi

Nei pazienti con osteoporosi concomitante che ricevono un trattamento continuativo con filgrastim per oltre 6 mesi è indicato il monitoraggio della densità minerale ossea.

Avvertenze particolari per pazienti con patologie oncologiche

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i limiti stabiliti.

Rischio associato alla chemioterapia ad alto dosaggio

Particolare cautela deve essere esercitata nel trattamento di pazienti sottoposti a chemioterapia ad alto dosaggio, poiché in questi casi l'efficacia del trattamento non è stata stabilita, mentre dosi elevate di agenti chemioterapici hanno mostrato una tossicità più marcata, causando reazioni cardiache, polmonari, neurologiche e dermatologiche (vedere il foglio illustrativo del corrispondente agente chemioterapico).

Effetto della chemioterapia su eritrociti e piastrine

La monoterapia con filgrastim non previene la trombocitopenia e l'anemia indotte da chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di utilizzare dosi più elevate di agenti chemioterapici (ad esempio dosi complete secondo lo schema), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di sviluppare trombocitopenia e anemia; pertanto si raccomanda di monitorare regolarmente il numero di piastrine e l'ematocrito. Si deve usare particolare cautela con schemi chemioterapici monocomponente o combinati che possono causare grave trombocitopenia.

L'uso di CSE mobilizzate con filgrastim riduce l'intensità e la durata della trombocitopenia dopo chemioterapia mielosoppressiva o mieloablattiva.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con cancro al seno e ai polmoni

In uno studio osservazionale post-marketing, la sindrome mielodisplastica (SMD) e la leucemia mieloide acuta (LMA) sono state associate all'uso di pegfilgrastim, un G-CSF alternativo, in combinazione con chemioterapia e/o radioterapia in pazienti con cancro al seno e ai polmoni. Tale associazione non è stata osservata con filgrastim. Tuttavia, i pazienti con cancro al seno e ai polmoni devono essere monitorati per segni e sintomi di SMD/LMA.

Altre avvertenze particolari

L'effetto di filgrastim in pazienti con marcata riduzione delle cellule progenitrici mieloidi non è stato studiato. Il farmaco aumenta il numero di neutrofili agendo principalmente sulle cellule progenitrici dei neutrofili. Pertanto, in pazienti con ridotto numero di progenitori (ad esempio in seguito a radioterapia intensiva o chemioterapia, o in caso di infiltrazione tumorale del midollo osseo), l'aumento del numero di neutrofili può essere ridotto.

Occasionalmente, in pazienti sottoposti a chemioterapia ad alto dosaggio seguita da trapianto autologo di midollo osseo, sono stati osservati disturbi vascolari, inclusa la malattia da occlusione venosa e alterazioni dell'equilibrio idrico.

Sono stati riportati casi di reazione di "trapianto contro ospite" con esito fatale in pazienti che hanno ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti dopo trapianto allogenico di midollo osseo.

È stato riportato un aumento dell'attività emopoietica del midollo osseo in risposta al trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti, manifestatosi con risultati temporaneamente positivi negli scansioni ossee. Questo aspetto deve essere considerato nell'interpretazione dei risultati delle scansioni ossee.

Avvertenze particolari per pazienti sottoposti a mobilizzazione delle CSE

Mobilizzazione

Non è stato effettuato un confronto prospettico randomizzato tra i due metodi raccomandati di mobilizzazione (solo filgrastim o in combinazione con chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Le caratteristiche individuali dei pazienti in diversi studi e la variabilità nei risultati del dosaggio delle cellule CD34+ rendono difficile un confronto diretto dei risultati di tali studi. Pertanto, è difficile raccomandare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere effettuata in base all'obiettivo terapeutico del paziente.

Prima della somministrazione di agenti citotossici

In pazienti sottoposti in passato a terapia mielosoppressiva intensiva, potrebbe non verificarsi un'adeguata attivazione delle CSE al livello minimo raccomandato (≥ 2,0×10⁶ cellule CD34+/kg) o un'accelerazione della normalizzazione del numero di piastrine.

Alcuni citostatici hanno una tossicità particolare nei confronti delle cellule progenitrici emopoietiche e possono influire negativamente sulla loro mobilizzazione. Farmaci come melfalan, carmustina e carboplatino, se somministrati per un lungo periodo prima dei tentativi di mobilizzazione delle cellule staminali, possono ridurre l'efficacia di tale procedura. Tuttavia, l'uso combinato di melfalan, carboplatino o carmustina con filgrastim si è dimostrato efficace nell'attivazione delle cellule staminali. Se previsto un trapianto di CSE, si raccomanda di pianificare la mobilizzazione delle cellule staminali in una fase precoce del trattamento. Particolare attenzione deve essere rivolta al numero di cellule staminali attivate in tali pazienti prima della chemioterapia ad alto dosaggio. Se i risultati della mobilizzazione non sono sufficienti secondo i criteri sopra indicati, si devono considerare alternative terapeutiche che non richiedano l'uso di cellule progenitrici.

Valutazione del numero di cellule staminali emopoietiche mobilizzate nel sangue periferico

Nella valutazione del numero di CSE mobilizzate nei pazienti con filgrastim, si deve prestare particolare attenzione al metodo di quantificazione. I risultati dell'analisi citometrica del flusso per il numero di cellule CD34+ variano a seconda della metodica specifica; pertanto, si deve usare cautela nelle raccomandazioni relative al loro numero basate su studi condotti in altri laboratori. I risultati dell'analisi statistica della relazione tra il numero di cellule CD34+ infuse e la velocità di normalizzazione del numero di piastrine dopo chemioterapia ad alto dosaggio indicano una relazione complessa ma costante. Il numero minimo raccomandato di CSE è ≥ 2,0×10⁶ cellule CD34+/kg, basato su dati pubblicati sull'esperienza di un adeguato recupero ematologico. Un numero di cellule progenitrici superiore a questo valore sembra associato a un recupero più rapido, mentre un numero inferiore comporta un recupero più lento della composizione ematica.

Avvertenze particolari per donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle CSE

La mobilizzazione delle CSE non offre un beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere considerata solo allo scopo di trapianto allogenico di cellule staminali.

La mobilizzazione delle CSE può essere effettuata nei donatori solo se soddisfano i criteri clinici e di laboratorio abituali per la donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione agli indici ematologici e alla presenza di malattie infettive.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di filgrastim nei donatori sani di età inferiore a 16 anni o superiore a 60 anni non sono state valutate.

Una trombocitopenia transitoria (numero di piastrine inferiore a 100×10⁹/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi è stata osservata nel 35% dei soggetti studiati. Tra questi, 2 casi hanno avuto trombocitopenia inferiore a 50×10⁹/l, correlata alla procedura di leucaferesi.

Nel caso di necessità di più di una leucaferesi, particolare attenzione deve essere prestata ai donatori con numero di piastrine inferiore a 100×10⁹/l prima della leucaferesi; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è inferiore a 75×10⁹/l.

La leucaferesi non deve essere effettuata in donatori che assumono anticoagulanti o che presentano disturbi dell'emostasi.

I donatori che assumono G-CSF per la mobilizzazione delle CSE devono essere monitorati fino alla normalizzazione degli indici ematologici.

Avvertenze particolari per i riceventi di CSE allogeniche mobilizzate con filgrastim

I dati disponibili indicano che l'interazione immunologica tra CSE allogeniche e ricevente comporta un rischio maggiore di sviluppare reazioni acute e croniche di "trapianto contro ospite" rispetto al trapianto di midollo osseo.

Avvertenze particolari per pazienti con neutropenia cronica grave

Non somministrare filgrastim a pazienti con neutropenia congenita grave in cui si sviluppa leucemia o che presentano segni di sviluppo di leucemia.

Determinazione del numero di cellule ematiche

Possono verificarsi altri cambiamenti nel quadro ematico, inclusa anemia e aumento temporaneo del numero di cellule progenitrici mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio del numero di cellule.

Trasformazione in leucemia o sindrome mielodisplastica

Particolare cautela deve essere esercitata nella diagnosi di neutropenie croniche gravi. È necessario differenziarle da altre patologie ematologiche, come anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell'inizio del trattamento, si deve effettuare un esame ematico completo con formula leucocitaria e conta piastrinica, nonché esaminare la morfologia del midollo osseo e il cariotipo.

Negli studi clinici, solo un piccolo numero (3%) di pazienti con neutropenia cronica grave trattati con filgrastim ha sviluppato SMD o leucemia. Questa osservazione è stata fatta solo in pazienti con neutropenia congenita. SMD e leucemia sono complicanze comuni di questa malattia; il loro legame con il trattamento con filgrastim non è stato definito. In circa il 12% dei pazienti con cariotipo inizialmente normale, nei controlli ripetuti sono state riscontrate anomalie, inclusa monosomia 7. Attualmente non è stabilito se un trattamento prolungato con filgrastim favorisca lo sviluppo di anomalie citogenetiche, SMD e leucemia nei pazienti con neutropenia cronica grave. A tali pazienti si raccomanda di effettuare regolarmente (circa ogni 12 mesi) esami morfologici e citogenetici del midollo osseo.

Altre avvertenze particolari

È necessario escludere cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali.

In un numero limitato di pazienti sono state osservate ematuria e/o proteinuria; per il loro monitoraggio si devono effettuare regolarmente esami di laboratorio delle urine.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del farmaco nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

Avvertenze particolari per pazienti con infezione da HIV

Determinazione del numero di cellule ematiche

È necessario monitorare attentamente il numero di neutrofili, specialmente durante le prime settimane di trattamento con filgrastim. In alcuni pazienti, già dopo la prima iniezione, si osserva rapidamente un effetto terapeutico e un marcato aumento del numero di neutrofili. Si raccomanda di effettuare il controllo del numero di neutrofili nei primi 2-3 giorni di trattamento con filgrastim quotidianamente, poi durante le prime due settimane di trattamento almeno due volte alla settimana e durante il trattamento di mantenimento almeno una volta alla settimana o ogni due settimane.

Se la dose di filgrastim di 30 milioni UI (300 µg) al giorno viene somministrata al paziente non quotidianamente, dopo un certo tempo si possono verificare forti oscillazioni del numero di neutrofili. Per determinare la riduzione del numero di neutrofili o il vero livello minimo, si raccomanda di prelevare campioni di sangue immediatamente prima della somministrazione della dose successiva.

Rischio associato all'uso di alte dosi di farmaci mielosoppressivi

La monoterapia con filgrastim non previene la trombocitopenia e l'anemia indotte da chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di utilizzare insieme a filgrastim dosi maggiori di agenti chemioterapici o dosi più elevate, il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di sviluppare trombocitopenia e anemia; pertanto si raccomanda di monitorare regolarmente il numero di cellule ematiche (vedere sopra).

Infezioni e neoplasie maligne che causano mielosoppressione

La neutropenia può essere causata dall'infiltrazione del midollo osseo da agenti infettivi opportunistici (come Mycobacterium avium) o da tumori (linfoma). A tali pazienti, oltre al filgrastim per il trattamento della neutropenia, deve essere somministrato un trattamento specifico per la patologia di base. L'effetto di filgrastim sulla neutropenia causata da agenti infettivi o neoplasie maligne del midollo osseo non è stato sufficientemente studiato.

Altre avvertenze

Sorbitolo. Tevagrastim contiene sorbitolo (E 420). Si deve considerare l'effetto additivo dell'uso concomitante di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e dell'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con l'alimentazione.

Per somministrazione endovenosa. Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF), tranne nei casi di estrema necessità. Nei neonati e nei bambini piccoli (di età inferiore a 2 anni) l'IEF potrebbe non essere ancora diagnosticata. I medicinali (contenenti sorbitolo/fruttosio) somministrati per via endovenosa possono essere letali e non devono essere somministrati a questa categoria di pazienti, salvo nei casi di necessità clinica acuta e in assenza di alternative. Prima di prescrivere questo medicinale, è necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata sui sintomi di IEF in ogni paziente.

Sodio. Una siringa preriempita di Tevagrastim contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Tracciabilità. Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di filgrastim in donne in gravidanza sono limitati o assenti. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Un'aumentata frequenza di perdita embrionale è stata osservata negli animali a esposizioni cliniche multiple elevate e in presenza di tossicità materna. Sono stati riportati casi di passaggio di filgrastim attraverso la barriera placentare. Filgrastim non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento. Non è noto se filgrastim o i suoi metaboliti passino nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno. La decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere/sospendere il trattamento con filgrastim deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità. Negli studi sugli animali è stato stabilito che filgrastim non influenza la funzione riproduttiva o la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Filgrastim può avere un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Dopo la somministrazione di filgrastim può verificarsi capogiro (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere effettuato in collaborazione con un centro oncologico dotato delle necessarie attrezzature diagnostiche e di personale esperto con adeguata esperienza nel campo dell'ematoncologia e del trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti umano. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi cellulare devono essere eseguite da specialisti con esperienza adeguata in questo settore e con un adeguato monitoraggio delle cellule progenitrici ematopoietiche.

Chemioterapia citotossica convenzionale

Dosi

La dose raccomandata di Tevagrastim è di 0,5 milioni di UI (5 µg)/kg di peso corporeo, una volta al giorno. La prima dose deve essere somministrata non prima di 24 ore dal termine del ciclo di chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati è stata somministrata per via sottocutanea una dose di 23 milioni di UI (230 µg)/m²/giorno (4,0-8,4 µg/kg di peso corporeo al giorno).

Il medicinale Tevagrastim deve essere somministrato giornalmente fino al ripristino dei livelli normali di neutrofili dopo il calo atteso. Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica per tumori solidi, linfomi e linfoleucosi, la durata prevista della terapia necessaria per soddisfare questi criteri è fino a 14 giorni. Dopo la terapia induttiva e di consolidamento per la leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può aumentare significativamente (fino a 38 giorni), a seconda del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica impiegata.

Solitamente si osserva un aumento temporaneo del numero di neutrofili entro 1-2 giorni dall'inizio del trattamento con filgrastim nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica. Tuttavia, per ottenere un effetto terapeutico stabile, il trattamento con filgrastim non deve essere interrotto prima che il numero di neutrofili, dopo il calo massimo atteso, sia tornato ai valori normali. Non è raccomandato interrompere prematuramente il trattamento, prima del calo massimo atteso del numero di neutrofili.

Modalità di somministrazione

Tevagrastim può essere somministrato mediante iniezioni sottocutanee giornaliere o infusioni endovenose giornaliere di breve durata (30 minuti) in soluzione glucosata al 5%. La via sottocutanea è preferibile, poiché dati provenienti da studi clinici sull'uso singolo indicano che la durata dell'effetto del filgrastim può essere ridotta con la somministrazione endovenosa. La rilevanza clinica di questi dati nell'uso ripetuto non è stata stabilita. La scelta della via di somministrazione deve essere effettuata in base alle caratteristiche specifiche di ogni singolo caso clinico.

Per somministrazione sottocutanea

1a 1b

2a 2b

Siringa senza dispositivo di sicurezza per prevenire lesioni da ago o riutilizzo (fig. 1a, 1b)

Siringa con dispositivo di sicurezza per prevenire lesioni da ago o riutilizzo (fig. 2a, 2b)

3 4

Aree corporee preferite per la somministrazione sottocutanea (fig. 3, 4)

5

6 7

Somministrazione sottocutanea del medicinale (fig. 5-7)

1. Disinfettare il sito di iniezione con un batuffolo imbevuto di soluzione alcolica. Afferrare la piega di pelle tra pollice e indice, senza stringerla (fig. 5).
2. Inserire l'ago per tutta la sua lunghezza nella pelle (fig. 6 – somministrazione con siringa senza dispositivo di sicurezza; fig. 7 – somministrazione con siringa con dispositivo di sicurezza).
3. Tirare leggermente il pistone della siringa verso di sé per verificare di non aver colpito un vaso sanguigno. Se si osserva sangue nella siringa, estrarre l'ago e ripetere l'iniezione in un'altra sede cutanea.

Il medicinale deve essere somministrato giornalmente alla stessa ora.

Per ridurre il dolore, è preferibile cambiare quotidianamente il sito di iniezione.

Siringhe senza dispositivo di sicurezza

Il medicinale deve essere somministrato lentamente e uniformemente, mantenendo la pelle afferrata tra le dita.

Dopo la somministrazione, estrarre prima l'ago e poi rilasciare la pelle.

Per ogni successiva iniezione deve essere utilizzata una siringa nuova. È vietato riutilizzare il Tevagrastim residuo nella siringa.

8

Siringhe con dispositivo di sicurezza

Il medicinale deve essere somministrato lentamente e uniformemente, mantenendo la pelle afferrata tra le dita, fino al completo rilascio della dose e all'arresto del movimento del pistone.

È vietato esercitare una pressione eccessiva sul pistone.

Dopo la somministrazione, estrarre l'ago continuando a premere con il dito sul pistone, quindi rilasciare la pelle (fig. 8).

Non appena il dito viene rimosso dal pistone, il dispositivo di sicurezza della siringa si attiva rapidamente, coprendo l'ago.

Per ogni successiva iniezione deve essere utilizzata una siringa nuova. È vietato riutilizzare il Tevagrastim residuo nella siringa.

Terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo

Dosi

La dose iniziale raccomandata è di 1,0 milione di UI (10 µg)/kg di peso corporeo al giorno.

La prima dose di Tevagrastim deve essere somministrata non prima di 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e non prima di 24 ore dopo il trapianto di midollo osseo.

Dopo il calo massimo del numero di neutrofili, la dose giornaliera viene aggiustata in base alle variazioni del numero di neutrofili (vedi tab. 1).

Tabella 1

Modalità di somministrazione

Tevagrastim può essere somministrato mediante infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure mediante infusione sottocutanea continua di 24 ore. Tevagrastim deve essere diluito in 20 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5%.

Mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablative seguita da trapianto autologo di CSE

Dosi

Per la mobilizzazione delle CSE in monoterapia, la dose raccomandata di filgrastim è di 1,0 milione UI (10 µg)/kg/die per 5-7 giorni consecutivi. Generalmente sono sufficienti uno o due leucocitoferesi al 5° o 6° giorno. Se necessario un ulteriore leucocitoferesi, il trattamento con filgrastim alla stessa dose deve proseguire fino al completamento del leucocitoferesi finale.

Per la mobilizzazione delle CSE dopo chemioterapia mielosoppressiva, la dose raccomandata è di 0,5 milione UI (5 µg)/kg/die, iniziando dal primo giorno successivo al termine della chemioterapia e continuando fino al ripristino dei livelli normali dei neutrofili dopo il calo previsto. Il leucocitoferesi deve essere effettuato durante il periodo di aumento del conteggio assoluto dei neutrofili da meno di 0,5×109/l a più di 5,0×109/l. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia intensiva, a volte è sufficiente un singolo leucocitoferesi. In altri casi si raccomandano procedure aggiuntive di leucocitoferesi.

Modalità di somministrazione

Quando il filgrastim viene utilizzato per la mobilizzazione delle CSE in monoterapia, il medicinale può essere somministrato come infusione sottocutanea continua di 24 ore o mediante iniezione sottocutanea. Per l'infusione, il medicinale Tevagrastim viene diluito in 20 ml di soluzione per infusione di glucosio al 5%.

Quando il filgrastim viene utilizzato per la mobilizzazione delle CSE dopo chemioterapia mielosoppressiva, il medicinale deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea.

Mobilizzazione delle cellule staminali del sangue periferico in donatori sani per trapianto allogenico di CSE

Dosi

Per la mobilizzazione delle CSE nei donatori sani, il filgrastim deve essere somministrato alla dose di 1,0 milione UI (10 µg)/kg/die per 4-5 giorni consecutivi. Il leucocitoferesi deve iniziare il 5° giorno di trattamento e, se necessario, proseguire fino al 6° giorno al fine di ottenere 4×106 cellule CD34+/kg di peso corporeo del ricevente.

Modalità di somministrazione

Il filgrastim deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea.

Neutropenia cronica grave

Dosi

Neutropenia congenita. La dose iniziale raccomandata è di 1,2 milioni UI (12 µg)/kg/die, somministrata in dose singola o frazionata.

Neutropenia idiopatica o periodica. La dose iniziale raccomandata è di 0,5 milione UI (5 µg)/kg/die, somministrata in dose singola o frazionata.

Aggiustamento della dose. Il filgrastim deve essere somministrato giornalmente mediante iniezione sottocutanea fino al raggiungimento e al mantenimento stabile di un conteggio dei neutrofili superiore a 1,5×109/l. Dopo aver raggiunto l'effetto terapeutico, si determina la dose minima efficace necessaria per mantenere questo livello. Per mantenere il conteggio dei neutrofili richiesto, è necessaria una somministrazione quotidiana prolungata del medicinale. Dopo 1 o 2 settimane di trattamento, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in base all'efficacia della terapia. Successivamente, ogni 1-2 settimane si effettua un aggiustamento individuale della dose per mantenere un conteggio medio dei neutrofili compreso tra 1,5×109/l e 10×109/l. Nei pazienti con infezioni gravi può essere adottato uno schema con aumento più rapido della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti che hanno risposto al trattamento ha ottenuto una risposta completa dopo somministrazione di una dose ≤ 2,4 milioni UI (24 µg)/kg/die. La sicurezza dell'uso di filgrastim a lungo termine nei pazienti con neutropenia cronica grave con dosi superiori a 2,4 milioni UI (24 µg)/kg/die non è stata stabilita.

Modalità di somministrazione

Neutropenia congenita, idiopatica o periodica. Il filgrastim deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea.

Pazienti con infezione da HIV

Dosi

Per il trattamento della neutropenia. La dose iniziale raccomandata è di 0,1 milione UI (1 µg)/kg/die, con aumento della dose fino a un massimo di 0,4 milione UI (4 µg)/kg/die, fino al raggiungimento di una normalizzazione stabile del conteggio dei neutrofili (conteggio assoluto dei neutrofili > 2,0×109/l). Negli studi clinici, oltre il 90% dei pazienti ha risposto a questa terapia, raggiungendo il ripristino del conteggio dei neutrofili in media entro 2 giorni.

Una piccola percentuale di pazienti (< 10%) ha richiesto una dose fino a 1 milione UI (10 µg)/kg/die per il trattamento della neutropenia.

Per il mantenimento di un conteggio normale di neutrofili. Dopo il trattamento della neutropenia, si determina la dose minima efficace per mantenere un conteggio normale di neutrofili. Si raccomanda di iniziare con 30 milioni UI (300 µg) ogni due giorni. Successivamente può essere necessario un aggiustamento individuale della dose in base al livello dei neutrofili nel paziente, al fine di mantenere un conteggio di neutrofili > 2,0×109/l. Negli studi clinici, una dose di 30 milioni UI (300 µg)/die dal 1° al 7° giorno della settimana è stata sufficiente per mantenere un conteggio assoluto di neutrofili > 2,0×109/l con una frequenza media di somministrazione di 3 volte alla settimana. Per mantenere un conteggio assoluto di neutrofili > 2,0×109/l può essere necessario un uso prolungato del medicinale.

Modalità di somministrazione

Trattamento della neutropenia o mantenimento di un conteggio normale di neutrofili. Il filgrastim deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea.

Categorie speciali di pazienti

Uso nei pazienti anziani

Gli studi clinici sul filgrastim hanno incluso un numero limitato di pazienti anziani, ma non sono stati condotti studi specifici in questo gruppo di pazienti; pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni specifiche per il dosaggio.

Uso nei pazienti con compromissione renale o epatica

I pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale o epatica non richiedono aggiustamenti della dose, poiché gli studi hanno dimostrato che i loro parametri farmacocinetici e farmacodinamici sono simili a quelli dei volontari sani.

Uso nei bambini con neutropenia cronica grave e malattie oncologiche

Il 65% dei pazienti arruolati nel programma di studi clinici sul trattamento della neutropenia cronica grave aveva meno di 18 anni. L'efficacia del trattamento è risultata evidente in questo gruppo d'età, che comprendeva la maggior parte dei pazienti con neutropenia congenita. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza tra bambini trattati per neutropenia cronica grave.

Gli studi clinici hanno dimostrato un'efficacia e una sicurezza simili del filgrastim in adulti e bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

Le raccomandazioni per il dosaggio nei bambini sono le stesse previste per gli adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Precauzioni per la manipolazione del medicinale

Il medicinale Tevagrastim, se necessario, deve essere diluito con soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml).

Non è raccomandata in alcun caso la diluizione a una concentrazione finale inferiore a 0,2 milioni UI (2 µg)/ml.

La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Solo soluzioni limpide, senza particelle visibili, possono essere utilizzate.

Se il filgrastim viene diluito a una concentrazione inferiore a 1,5 milioni UI (15 µg)/ml, è necessario aggiungere albumina umana in quantità tale che la concentrazione finale sia di 2 mg/ml. Ad esempio, quando la dose totale di filgrastim viene diluita a un volume finale di 20 ml con una quantità inferiore a 30 milioni UI (300 µg), si deve aggiungere 0,2 ml di soluzione di albumina umana al 20% (200 mg/ml).

Tevagrastim non contiene conservanti. Pertanto, a causa del possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe contenenti il medicinale sono destinate all'uso monouso.

Tevagrastim diluito con soluzione di glucosio al 5% è compatibile con il vetro e con diversi tipi di plastica, inclusi il cloruro di polivinile (PVC), il poliolefine (copolimero di polipropilene e polietilene) e il polipropilene.

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita per infusione è di 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene somministrato immediatamente dopo la diluizione, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Un congelamento accidentale e singolo delle siringhe non influisce sulla stabilità di Tevagrastim.

Bambini.

I dati degli studi clinici indicano che la sicurezza e l'efficacia del trattamento con filgrastim sono identiche in adulti e bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.

La dose raccomandata per bambini e adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva è la stessa.

Sovradosaggio.

Gli effetti del filgrastim in caso di sovradosaggio non sono noti. Dopo l'interruzione del medicinale, il numero di neutrofili circolanti di solito si riduce del 50% entro 1-2 giorni e successivamente ritorna alla normalità entro 1-7 giorni.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più gravi che possono verificarsi durante il trattamento con filgrastim includono: reazione anafilattica, gravi effetti indesiderati a carico dei polmoni (inclusa polmonite interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto), sindrome da perdita capillare, grave splenomegalia/rottura del milza, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia in pazienti con neutropenia cronica grave, reazione di rigetto "contro ospite" in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di cellule staminali del sangue periferico, e crisi falciforme in pazienti con anemia falciforme.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono: ipertermia, dolore muscoloscheletrico (incluso dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore al collo), anemia, vomito, nausea. Negli studi clinici condotti su pazienti oncologici, il dolore muscoloscheletrico è stato lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3% dei pazienti.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e segnalate spontaneamente sono elencate nella Tabella 2. All'interno di ciascuna sottocategoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

aVedi il paragrafo «Descrizione di singole reazioni avverse».

bSono stati riportati casi di reazione «trapianto contro ospite» e decessi in pazienti dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedi il paragrafo «Descrizione di singole reazioni avverse»).

cInclude dolore osseo, dolore alla schiena, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscolo-scheletrico, dolore muscolo-scheletrico al torace, dolore al collo.

dI casi si sono verificati nel periodo post-marketing in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o a mobilizzazione di CSE.

eReazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza nei pazienti in trattamento con filgrastim rispetto al gruppo placebo e correlate alle conseguenze della malattia oncologica di base o della chemioterapia citotossica.

Descrizione di singole reazioni avverse

Ipersensibilità

Sono state osservate reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi, eruzioni cutanee, orticaria, edema angioneurotico, dispnea e ipotensione, che si sono manifestate all’inizio o durante il trattamento con il medicinale in studi clinici e nel periodo post-marketing. In generale, tali reazioni sono state più frequenti dopo somministrazione endovenosa del medicinale. A volte la ripresa del trattamento è stata accompagnata dalla ricomparsa dei sintomi, indicando un rapporto di causalità. In caso di reazioni allergiche gravi, l’uso di filgrastim deve essere interrotto e non deve essere ripreso in seguito.

Reazioni avverse a carico dell’apparato respiratorio

Durante studi clinici e nel periodo post-marketing sono state riportate reazioni avverse a carico dei polmoni, comprese malattia polmonare interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari, che talvolta hanno portato a insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto, potenzialmente letali (vedi paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Splenomegalia e rottura di milza

Sono stati segnalati casi di splenomegalia e rottura di milza con l’uso di filgrastim. Alcuni casi di rottura di milza sono risultati letali (vedi paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sindrome da perdita capillare

Sono stati riportati casi di sindrome da perdita capillare con l’uso di fattore stimolante le colonie di granulociti. Tali casi si verificano di solito in pazienti con neoplasie in rapida progressione, sepsi, in concomitanza con l’uso di più agenti chemioterapici o durante aferesi (vedi paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Vasculite cutanea

Sono stati riportati casi di vasculite cutanea in pazienti in trattamento con filgrastim. Il meccanismo della vasculite nei pazienti in trattamento con filgrastim non è noto. Con trattamenti prolungati, la vasculite cutanea è stata riportata nel 2% dei pazienti con neutropenia cronica grave.

Leucocitosi

La leucocitosi (conteggio dei leucociti > 50×109/l) è stata osservata nel 41% dei donatori sani; trombocitopenia transitoria (conteggio delle piastrine < 100×109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi è stata osservata nel 35% dei donatori (vedi paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sindrome di Sweet

Sono stati riportati casi di sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) in pazienti in trattamento con filgrastim.

Pseudogotta (condrocalcinosi)

È stata riportata pseudogotta (condrocalcinosi) in pazienti oncologici in trattamento con filgrastim.

Reazione «trapianto contro ospite»

È stato riportato lo sviluppo di reazione «trapianto contro ospite» con esito fatale in pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedi paragrafi «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pediatria

I dati degli studi clinici che hanno coinvolto bambini dimostrano un’efficacia e una sicurezza del filgrastim simili in adulti e bambini sottoposti a chemioterapia citotossica, indicando l’assenza di differenze legate all’età nella farmacocinetica del filgrastim. L’unica reazione avversa riportata con regolarità è il dolore muscolo-scheletrico, che non differisce dall’esperienza negli adulti. I dati disponibili non sono sufficienti per una valutazione ulteriore dell’uso di filgrastim nei bambini.

Altre categorie speciali di pazienti

Uso nei pazienti di età avanzata

Non sono state osservate differenze generali significative in termini di sicurezza ed efficacia nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti adulti più giovani (>18 anni) sottoposti a chemioterapia citotossica; l’esperienza clinica non ha evidenziato differenze nella risposta terapeutica tra pazienti anziani e pazienti adulti più giovani.

I dati disponibili non sono sufficienti per valutare l’uso di filgrastim nei pazienti geriatrici per altre indicazioni approvate di filgrastim.

Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea e osteoporosi in bambini con neutropenia cronica grave sottoposti a trattamento prolungato con filgrastim.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C nella confezione originale.

Incompatibilità.

Tevagrastim non deve essere diluito con soluzioni di cloruro di sodio.

Tevagrastim non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Il medicinale, dopo la diluizione, può essere adsorbito dal vetro e da alcuni tipi di plastica; ciò non si verifica se la diluizione viene effettuata secondo il metodo indicato nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione. 0,5 ml (30 milioni UI) o 0,8 ml (48 milioni UI) in siringa di vetro monouso con ago permanentemente fissato e tappo protettivo, con o senza dispositivo di sicurezza per prevenire lesioni da ago e riutilizzo.

1 siringa in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Teva Pharmaceutical Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Via Eli Hurvitz 18, Zona Industriale, Kfar-Saba, Israele.