Temomedak

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego TEMOMEDAK (TEMOMEDAC)

Skład:

substancja czynna: temozolomid;

1 kapsułka zawiera 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg lub 250 mg temozolomidu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, natrium skrobioglikolanat (typ A), krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, kwas winny, kwas stearynowy;

kapsułki 5 mg: tlenek tytanu (E 171), żelatyna, lak, propylenoglikol, indygokarmiński (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172);

kapsułki 20 mg: tlenek tytanu (E 171), żelatyna, lak, propylenoglikol, żółty FCF (E 110);

kapsułki 100 mg: tlenek tytanu (E 171), żelatyna, lak, propylenoglikol, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172);

kapsułki 140 mg: tlenek tytanu (E 171), żelatyna, lak, propylenoglikol, indygokarmiński (E 132);

kapsułki 180 mg: tlenek tytanu (E 171), żelatyna, lak, propylenoglikol, tlenek żelaza czerwony (E 172);

kapsułki 250 mg: tlenek tytanu (E 171), żelatyna, lak, propylenoglikol, tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe. Kapsułki zawierają proszek od białego do jasnożółtawo-brązowego/jasnoróżowego koloru. Na nieprzezroczystym kapturku kapsułek znajdują się dwie smugi, na nieprzezroczystym korpusie – oznaczenia „T 5 mg”, „T 20 mg”, „T 100 mg”, „T 140 mg”, „T 180 mg”, „T 250 mg”. Kolor smug i oznaczeń oraz rozmiar kapsułki odpowiada dawce: dla 5 mg – zielony; dla 20 mg – pomarańczowy; dla 100 mg – różowy; dla 140 mg – niebieski; dla 180 mg – czerwony; dla 250 mg – czarny.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Kod ATX L01A X03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Temomedak to triazyna, która w warunkach fizjologicznych pH ulega szybkiej przemianie chemicznej do aktywnego monometyleotriazenoimidazolo karboksamidu (MTIC). Sądzono, że cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkylowania guaniny w pozycji O6 oraz dodatkowego alkylowania w pozycji N7. Wydaje się, że uszkodzenia cytotoksyczne, które w wyniku tego powstają, obejmują mechanizm aberracyjnej naprawy grupy metylowej.

Farmakokinetyka.

Temomedak ulega spontanicznej hydrolizie przy fizjologicznych wartościach pH głównie do aktywnych form – 3 metylo-(triazeno-1-il)imidazolo-4-karboksamidu (MTIC). MTIC ulega następnie spontanicznej hydrolizie do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC), znanego produktu pośredniego biosyntezy puryn i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, która prawdopodobnie jest aktywną formą alkilującą. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkilowania DNA, głównie w pozycjach O6 i N7 guaniny. W odniesieniu do AUC temomedaku, ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4% i 23%. In vivo okres półtrwania T1/2 dla MTIC był podobny do temomedaku – 1,8 godziny.

Absorpcja. Po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów temomedak jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w ciągu 20 minut po podaniu dawki (średni czas od 0,5 do 1,5 godziny). Po doustnym przyjęciu znakowanego 14C temomedaku średnie wydalenie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu dawki wynosiło 0,8%, co świadczy o pełnym wchłanianiu.

Rozkład. Temomedak wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza (od 10 do 20%), dlatego nie oczekuje się jego interakcji z substancjami silnie związanymi z białkami osocza.

Badania z zastosowaniem tomografii emisyjnej pozytonów (PET) u ludzi, jak również dane przedkliniczne, wskazują, że temomedak szybko przenika przez barierę krew–mózg i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U jednego pacjenta potwierdzono obecność leku w PMR; ekspozycja w PMR, wyrażona jako AUC temomedaku, wynosiła około 30% ekspozycji w osoczu krwi, co odpowiada danym uzyskanym w badaniach na zwierzętach.

Wydalanie. Okres półtrwania (t1/2) temomedaku w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po przyjęciu doustnym około 5–10% dawki wydalane jest w niezmienionej formie z moczem w ciągu 24 godzin, reszta natomiast w formie kwasu temomedakowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu lub niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenia w osoczu rosną zależnie od dawki. Klirens leku w osoczu, objętość rozkładu oraz okres półtrwania nie zależą od dawki.

Osobne grupy pacjentów. Analiza farmakokinetyki temomedaku wykazała, że klirens temomedaku nie zależy od wieku, funkcji nerek ani od uzależnienia od nikotyny. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby w stopniu lekkim lub umiarkowanym były takie same jak u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

U dzieci wartość AUC w osoczu jest wyższa niż u dorosłych. Jednak maksymalna dawka tolerowana (MTD) u dzieci i dorosłych jest taka sama i wynosi 1000 mg/m2 na cykl leczenia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie:

• dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną glejakiem wielopostaciowym w połączeniu z radioterapią, a następnie jako monoterapia;
• dzieci od 3. roku życia i dorosłych pacjentów z złośliwym glejołatem w postaci glejaka wielopostaciowego lub anaplastycznego astrocytoma w przypadku nawrotu lub postępu choroby po standardowym leczeniu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku lub dakarbazynę (DTIC); ciężka postać mielosupresji.

Specjalne środki ostrożności.

Nie należy otwierać kapsułek. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy unikać kontaktu proszkowej zawartości kapsułki z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu Temomedaku ze skórą lub błoną śluzową, miejsce to należy natychmiast dokładnie umyć wodą z mydłem.

Pacjentów należy poinstruować, aby przechowywać kapsułki w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe połknięcie może być śmiertelne dla dzieci.

Każdy niewykorzystany produkt lub materiały należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych pacjentów.

Stosowanie leku Temomedak z rydynityną nie prowadziło do zmiany stopnia absorpcji temozolomidu ani zmiany ekspozycji jego aktywnego metabolitu – monometylotriazenoimidazolokarboksamidu (MTIC).

Stosowanie leku Temomedak podczas posiłku prowadziło do zmniejszenia Cmax o 33% i zmniejszenia powierzchni pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wartości Cmax ma znaczenie kliniczne, nie należy przyjmować leku Temomedak podczas posiłku.

Współprzyjmowanie dexametazonu, prochlorperazyny, fenytoiny, karbamazepiny, ondansetronu, antagonistów receptorów H2 histaminy lub fenobarbitalu nie zmienia klirensu Temomedaku. Współprzyjmowanie kwasu walproinowego powodowało słabo wyrażone, ale statystycznie istotne zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ temozolomidu na metabolizm lub wydalanie innych leków. Jednakże, ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i wykazuje słabe wiązanie z białkami, jego wpływ na farmakokinetykę innych leków jest mało prawdopodobny.

Stosowanie Temomedaku z innymi substancjami, które tłumią szpik kostny, może zwiększyć ryzyko rozwoju mielosupresji.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Infekcje oportunisticzne i reaktywacja infekcji. Infekcje oportunisticzne (w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii) oraz reaktywacja infekcji (takich jak cytomegalowirus czy wirusowe zapalenie wątroby typu B).

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Pacjenci leczeni lekiem Temomedak w połączeniu z radioterapią według przedłużonego 42-dniowego schematu leczenia mieli zwiększone ryzyko rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Dlatego u wszystkich pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie temozolomidem i radioterapią według 42-dniowego schematu (maksymalnie 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów, należy stosować profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. W przypadku wystąpienia limfopenii profilaktykę należy kontynuować aż do osiągnięcia stopnia limfopenii ≤ 1.

Częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii może być wyższa, gdy temozolomid stosowany jest według przedłużonego schematu leczenia. Wszystkich pacjentów leczonych temozolomidem, a szczególnie tych przyjmujących sterydy, należy regularnie monitorować pod kątem rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, niezależnie od schematu leczenia. Opisywano przypadki śmiertelne z powodu niewydolności oddechowej u pacjentów przyjmujących temozolomid, w szczególności w połączeniu z dexametazonem lub innymi sterydami.

Wirusowe zapalenie wątroby typu B. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może prowadzić do rozwoju zapalenia wątroby, w niektórych przypadkach zakończonego śmiercią. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem serologicznego testu na HBV (w tym z aktywnym zakażeniem) należy skonsultować się z ekspertem w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia należy odpowiednio monitorować stan pacjenta.

Herpesowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu.

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez wirusy z rodziny Herpes (w tym przypadki śmiertelne) odnotowano u pacjentów leczonych lekiem Temomedak w połączeniu z radioterapią, w tym przypadkach jednoczesnego stosowania sterydów.

Hepatotoksyczność.

Opisywano uszkodzenia wątroby, w tym śmiertelną niewydolność wątroby, u pacjentów leczonych temozolomidem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać podstawowe badania oceniające funkcję wątroby. Lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem, w tym możliwość rozwoju śmiertelnej niewydolności wątroby. U pacjentów otrzymujących 42-dniowy cykl leczenia należy powtórnie wykonać badania funkcji wątroby w trakcie cyklu. U wszystkich pacjentów należy kontrolować wskaźniki funkcji wątroby po każdym cyklu leczenia. U pacjentów z wyraźnymi zaburzeniami funkcji wątroby lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją leczenia. Toksyczne działanie na wątrobę może wystąpić kilka tygodni (lub później) po ostatnim cyklu leczenia temozolomidem.

Nowotwory złośliwe.

Bardzo rzadko opisywano przypadki zespołu mielodysplastycznego oraz wtórnych nowotworów złośliwych, w tym białaczki mieloidalnej.

Terapia przeciw nudnościom.

Nudności i wymioty bardzo często występują podczas stosowania leku. Terapię przeciwnudnościową można stosować przed lub po podaniu leku.

Pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym:

zaleca się profilaktykę przeciw nudnościom przed pierwszą dawką wspomagającego leczenia lekiem Temomedak oraz zdecydowanie zaleca się jej kontynuację podczas monoterapii.

Pacjenci z nawrotem lub progresją glejaka:

terapia przeciwnudnościowa może być konieczna u pacjentów z ciężkimi wymiotami (stopień III lub IV) w poprzednich cyklach leczenia.

Badania laboratoryjne.

U pacjentów otrzymujących lek Temomedak może rozwijać się mielosupresja, w tym długotrwała pancytopenia, która może prowadzić do anemii aplastycznej, czasem zakończonej śmiercią. Ocena niektórych przypadków była utrudniona przez jednoczesne stosowanie leków wspomagających leczenie anemii aplastycznej, takich jak karbamazepina, fenytoina czy sulfametoksazol/trimetoprim. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Temomedak następujące parametry laboratoryjne muszą spełniać wymagania: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Rozszerzony ogólny przegląd krwi należy wykonać w 22. dniu (21 dni po przyjęciu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, a następnie co tydzień, aż bezwzględna liczba neutrofili przekroczy 1,5 × 10⁹/l i liczba płytek krwi przekroczy 100 × 10⁹/l. Jeśli bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l w trakcie jakiegokolwiek cyklu, dawkę w kolejnym cyklu należy obniżyć o jeden poziom. Możliwe dawki dobowe to: 100 mg/m², 150 mg/m² oraz 200 mg/m². Najniższa zalecana dawka wynosi 100 mg/m² na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 roku życia) są narażeni na większe ryzyko rozwoju neutropenii i trombocytopenii w porównaniu z młodszych pacjentami. Dlatego lek Temomedak należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci mężczyźni.

Temomedak może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyźni leczeni temozolomidem nie powinni planować ojcostwa w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć kriokonserwację nasienia, ponieważ istnieje ryzyko trwałego bezpłodności w wyniku leczenia lekiem Temomedak.

Laktoza.

Ten lek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być podawany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zespołem niedobioru glukozy-galaktozy.

Lek Temomedak zawiera sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Składnik pomocniczy żółty barwnik zachodni FCF (E 110), znajdujący się w powłoce kapsułki, może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania leku u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach, którym podawano dawkę 150 mg/m², wykazały działanie teratogenne i/lub toksyczne dla płodu. Dlatego leku Temomedak nie należy stosować ciężarnym kobietom. W przypadku konieczności zastosowania leku w czasie ciąży należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia lekiem Temomedak.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy Temomedak przenika do mleka matki, dlatego należy zaprzestać karmienia piersią w czasie leczenia.

Niepłodność u mężczyzn. Temomedak może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyznom leczonym tym lekiem należy zalecać nie planowanie ojcostwa przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki oraz skonsultowanie się w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość trwałego bezpłodności w wyniku terapii lekiem Temomedak.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Zdolność prowadzenia samochodu i pracy z mechanizmami może być nieznacznie zaburzona podczas stosowania leku Temomedak z powodu możliwości wystąpienia zmęczenia i senności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Temomedak może przepisywać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w przeprowadzaniu terapii onkologicznej guzów mózgu. Kapsułki Temomedak należy przyjmować na czczo. Kapsułkę należy połknąć całą, popijając szklanką wody. Nie wolno otwierać ani żuć kapsułek. Jeśli po przyjęciu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu. Jednocześnie można prowadzić terapię przeciwko wymiotom.

Pacjenci dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym

Temomedak stosuje się w połączeniu z napromienianiem ogniskowym (faza kombinowana), po czym przeprowadza się 6 cykli monoterapii temozolomidem (faza monoterapii).

Faza leczenia lekiem Temomedak w połączeniu z radioterapią

Temomedak podaje się doustnie w dawce 75 mg/m² codziennie przez 42 dni w połączeniu z radioterapią (60 Gy w 30 frakcjach). Nie zaleca się obniżania dawki; decyzję o przerwie lub zaprzestaniu stosowania leku Temomedak należy podejmować co tydzień, w zależności od hematologicznych i niehematologicznych kryteriów toksyczności. Stosowanie leku Temomedak w tej dawce może być przedłużone z 42 do 49 dnia wspomagającej terapii, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l;
• kryteria ogólnej toksyczności (KOT): toksyczność niehematologiczna ≤ stopnia 1 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów).

Podczas leczenia należy co tydzień wykonywać pełny rozwinięty morfologię krwi. Stosowanie leku Temomedak należy przerwać lub całkowicie zakończyć w trakcie fazy wspomagającej, biorąc pod uwagę kryteria toksyczności hematologicznej i niehematologicznej (patrz tabela 1).

Przerwanie lub zaprzestanie stosowania leku Temomedak w trakcie terapii wspomagającej (Temomedak + radioterapia)

Tabela 1

* – stosowanie leku Temomedak jest wznowione w przypadku wystąpienia wszystkich poniższych stanów: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l; NNT: toksyczność niehematologiczna ≤ stopień 1 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów).

Monoterapia.

Po 4 tygodniach od zakończenia fazy leczenia „Temomedak + radioterapia” lek Temomedak stosuje się przez dodatkowe 6 cykli terapii. Dawkowanie w Cyklu 1 (monoterapia) wynosi 150 mg/m2 jednorazowo na dobę przez 5 dni cyklu 28-dniowego (5 dni – przyjmowanie leku Temomedak, 23 dni – przerwa w przyjmowaniu leku). Dawkowanie leku Temomedak w Cyklu 2 zwiększa się do 200 mg/m2 na dobę, jeśli NNT: toksyczność niehematologiczna w Cyklu 1 była ≤ stopnia 2 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów), bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l. Jeśli nie doszło do zwiększenia dawki w Cyklu 2, w kolejnych cyklach dawkowanie również nie jest zwiększane. Dawkowanie 200 mg/m2 na dobę przez pierwsze 5 dni każdego kolejnego cyklu pozostaje bez zmian, z wyjątkiem przypadku wystąpienia toksyczności. W każdym cyklu przyjmowanie leku Temomedak odbywa się przez 5 kolejnych dni z następującą 23-dniową przerwą. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania leku Temomedak w monoterapii należy przeprowadzić zgodnie z tabelami 2 i 3. Podczas leczenia należy wykonać rozwinięty ogólny morfologię krwi na 22. dzień (21 dzień po przyjęciu pierwszej dawki). Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania leku Temomedak należy przeprowadzić zgodnie z tabelą 3.

Dawkowanie leku Temomedak w monoterapii

Tabela 2

Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie stosowania leku Temomedak w monoterapii

Tabela 3

a – dawkowanie leku Temomedak podane w tabeli 2;

b – Temomedak należy zaprzestać stosowania, jeśli poziom dawki –1 (100 mg/m2) nadal wiąże się z nieakceptowalną toksycznością lub jeśli występuje powtarzająca się toksyczność niehematologiczna stopnia 3 (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów) po zmniejszeniu dawki.

Recurrent or progressive malignant glioma in adults and children aged 3 years and older

Cykl terapii trwa 28 dni. Pacjentom, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, Temomedak podaje się 1 raz na dobę w dawce 200 mg/m2 przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowa przerwa. Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, początkową dawkę ustala się na 150 mg/m2 1 raz na dobę przez 5 dni; w cyklu 2 dawkę można zwiększyć do 200 mg/m2 1 raz na dobę przez 5 dni, pod warunkiem braku toksyczności hematologicznej.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek

Farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby oraz u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh) lub z zaburzeniami funkcji nerek. Na podstawie właściwości farmakokinetycznych temozolomidu mało prawdopodobne jest, aby konieczne było zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lub z zaburzeniem funkcji nerek niezależnie od stopnia nasilenia. Należy jednak stosować temozolomid z ostrożnością u tych pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym

Na podstawie danych z badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w wieku od 19 do 78 lat, klirens temozolomidu nie zależy od wieku. Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 70 roku życia) należą jednak do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia neutropenii i trombocytopenii.

Dzieci

Temomedak stosuje się dzieciom od 3 roku życia wyłącznie w leczeniu nawracającej lub postępującej złorodliwej glejaka. Doświadczenie z zastosowania leku w tej grupie dzieci jest bardzo ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3 roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Klinicznie oceniano dawki 500, 750, 1000 oraz 1250 mg/m2 (łączna dawka w pięciodniowym cyklu). Występowała zależna od dawki toksyczność hematologiczna przy wszystkich stosowanych dawkach, ale – zgodnie z oczekiwaniami – była bardziej nasilona przy wyższych dawkach. Jeden pacjent przyjął dawkę 10 000 mg (łączna dawka w jednym cyklu przez 5 dni), co doprowadziło do pancytopenii, gorączki, niewydolności wielu narządów i skutku śmiertelnego. Opisywano przypadki pacjentów, którzy stosowali zalecane dawki (150–200 mg/m2) przez więcej niż 5 dni (do 64 dni), co wiązało się z supresją szpiku kostnego (z infekcją lub bez), w niektórych przypadkach ciężką i długotrwałą, zakończoną skutkiem śmiertelnym.

W przypadku przedawkowania zaleca się wykonanie badania hematologicznego oraz, w razie potrzeby, leczenie wspierające.

Efekty uboczne.

Badania kliniczne

U pacjentów przyjmujących temozolomid w trakcie badań klinicznych najczęściej występującymi efektami ubocznymi były: nudności, wymioty, zaparcia, anoreksja, ból głowy, osłabienie, drgawki oraz wysypka. Większość oczekiwanych hematologicznych efektów ubocznych, o których donoszono często lub bardzo często, przedstawiono w tabelach 4–5. Częstość występowania laboratoryjnych objawów III–IV stopnia podano poniżej po tabeli 4.

U pacjentów z powracającym lub postępującym złośliwym glejakiem, szczególnie często występujące były nudności (43%) i wymioty (36%). Zazwyczaj te objawy miały stopień I lub II (0–5 przypadków wymiotów w ciągu 24 godzin), ustępowały spontanicznie lub łatwo poddawały się kontroli dzięki standardowej terapii przeciwko wymiotom. Częstość występowania ciężkiej formy nudności i wymiotów wynosiła 4%.

Lista efektów ubocznych w postaci tabeli

Wymienione poniżej efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych oraz zgłaszane w okresie postmarketingowego stosowania temozolomidu przedstawiono w tabeli 4.

Efekty uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość efektów ubocznych przedstawiono poniżej zgodnie z następującymi kryteriami: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), niezbyt często (> 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

a W tym zapalenie gardła, zapalenie nosowo-gardłowe, zapalenie gardła streptokokowe

b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit

c W tym zespół Cushinga, zespół Cushinga

d W tym neuropatię, neuropatię obwodową, polineuropatię, obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową

e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oczu

f W tym głuchotę, głuchotę obustronną, głuchotę neurosensoriczną, głuchotę jednostronną

g W tym ból w uchu, dyskomfort w uchu

h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból dolnej części brzucha, dyskomfort w brzuchu

i W tym obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy

j W tym podwyższenie funkcji wątroby, podwyższenie poziomu alaninotransferazy, podwyższona asparaginianotransferaza, zwiększone enzymy wątrobowe

k W tym uraz promieniowania, uraz promieniowania skóry

† W tym przypadki ze śmiertelnym skutkiem

Nowo rozpoznana glejoblastoma wielopostaciowa

Badania laboratoryjne

Obserwowano mielosupresję (neutropenię i trombocytopenię), która jest objawem toksyczności zależnej od dawki u większości środków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Podczas kombinowanego trybu leczenia i monoterapii temozolomidem neutropenia III lub IV stopnia występowała u 8 % pacjentów, a trombocytopenia III lub IV stopnia u 14 % pacjentów.

Powracająca lub postępująca złośliwa glejaka

Badania laboratoryjne

Trombocytopenia i neutropenia III lub IV stopnia występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu złośliwej glejaki. Skutkowało to hospitalizacją i/lub zaprzestaniem przyjmowania temozolomidu u odpowiednio 8 % i 4 % pacjentów. Mielosupresja była przewidywalna (zwykle w pierwszych kilku cyklach, z najniższym poziomem między 21. a 28. dniem) i stan szybko się poprawiał, zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni. Nie obserwowano żadnych objawów kumulatywnej mielosupresji. Obecność trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawienia, a obecność neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko rozwoju infekcji. W badaniach w pierwszym cyklu leczenia u kobiet stwierdzono nieco wyższą częstość występowania neutropenii i trombocytopenii IV stopnia niż u mężczyzn.

Dzieci.

Oceniano doustne stosowanie temozolomidu u dzieci (w wieku 3–18 lat) z nawracającym guzem pnia mózgu lub nawracającą wysokozróżnicowaną astrocytoma w schemacie: codziennie przez 5 dni co 28 dni. Choć dane są ograniczone, oczekuje się, że skuteczność leku u dzieci będzie taka sama jak u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostało ustalone.

Donoszenie o podejrzanych objawach niepożądanych

Raportowanie o oczekiwanych objawach niepożądanych po rejestracji leku jest bardzo ważne. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania równowagi korzyści i ryzyka. Prosimy pracowników medycznych o zgłaszanie wszelkich przewidywanych objawów niepożądanych za pośrednictwem krajowych systemów raportowania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C w oryginalnym, szczelnie zamkniętym butelce w celu ochrony przed wilgocią.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Kapsułki 5 mg, 20 mg, 100 mg: po 5 lub 20 kapsułek w butelce z ciemnego szkła z zakręcaną kapselką; po 1 butelce w opakowaniu kartonowym.

Kapsułki 140 mg, 180 mg, 250 mg: po 5 kapsułek w butelce z ciemnego szkła z zakręcaną kapselką; po 1 butelce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H., Niemcy/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H., Germany.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Niemcy/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.