Temomedac

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TEMOMEDAC (TEMOMEDAC)

Composizione:

Principio attivo: temozolomide;

1 capsula contiene 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg o 250 mg di temozolomide;

Eccipienti: lattosio anidro, sodio starch glycolate (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, acido tartarico, acido stearico;

Capsule da 5 mg: biossido di titanio (E 171), gelatina, lacca, glicole propilenico, indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172);

Capsule da 20 mg: biossido di titanio (E 171), gelatina, lacca, glicole propilenico, giallo tramonto FCF (E 110);

Capsule da 100 mg: biossido di titanio (E 171), gelatina, lacca, glicole propilenico, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172);

Capsule da 140 mg: biossido di titanio (E 171), gelatina, lacca, glicole propilenico, indigocarminio (E 132);

Capsule da 180 mg: biossido di titanio (E 171), gelatina, lacca, glicole propilenico, ossido di ferro rosso (E 172);

Capsule da 250 mg: biossido di titanio (E 171), gelatina, lacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule gelatinose rigide. Le capsule contengono una polvere da bianca a leggermente giallo-bruna/chiaro-rosata. Sulla calotta opaca delle capsule sono presenti due strisce, sul corpo opaco è riportata la dicitura «T 5 mg», «T 20 mg», «T 100 mg», «T 140 mg», «T 180 mg», «T 250 mg». Il colore delle strisce e delle scritte e le dimensioni della capsula corrispondono alla dose: per 5 mg – verde; per 20 mg – arancione; per 100 mg – rosa; per 140 mg – blu; per 180 mg – rosso; per 250 mg – nero.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Codice ATC L01A X03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Temozolomide è un triazene che, a valori fisiologici di pH, subisce rapidamente una trasformazione chimica nel suo metabolita attivo, il monometil triazeno-imidazolo carbossamide (MTIC). Si ritiene che la citotossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione della guanina in posizione O6 e, in misura aggiuntiva, all’alchilazione in posizione N7. Si presume che i danni citotossici risultanti attivino un meccanismo aberrante di riparazione del gruppo metilico.

Farmacocinetica.

Il temozolomide si idrolizza spontaneamente a valori fisiologici di pH, principalmente in specie attive – 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossamide (MTIC). L'MTIC si idrolizza spontaneamente in 5-ammino-imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio della biosintesi delle purine e degli acidi nucleici, e in metilidrazina, che probabilmente rappresenta la specie alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione del DNA, soprattutto in posizione O6 e N7 della guanina. Rispetto all'AUC del temozolomide, l'esposizione a MTIC e AIC è rispettivamente di circa il 2,4% e il 23%. Il valore di T1/2 dell'MTIC in vivo è simile a quello del temozolomide – 1,8 ore.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, il temozolomide viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni massime entro 20 minuti dall’assunzione della dose (tempo medio tra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di temozolomide marcato con 14C, l’escrezione media di 14C nelle feci entro 7 giorni dall’assunzione della dose è stata dello 0,8%, indicando un assorbimento completo.

Distribuzione. Il temozolomide mostra un debole legame con le proteine plasmatiche (dal 10 al 20%), pertanto non si prevedono interazioni con sostanze altamente legate alle proteine.

Studi con tomografia a emissione di positroni (PET) nell’uomo, insieme a dati preclinici, indicano che il temozolomide attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica e penetra nel liquido cerebrospinale (LCS). La presenza del farmaco nel LCS è stata confermata in un paziente; l’esposizione nel LCS, espressa come AUC del temozolomide, era di circa il 30% dell’esposizione nel plasma, risultato in accordo con i dati ottenuti negli studi sugli animali.

Eliminazione. L’emivita (t1/2) del temozolomide nel plasma è di circa 1,8 ore. La via principale di eliminazione del 14C è renale. Dopo somministrazione orale, circa il 5-10% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 24 ore, mentre il resto viene eliminato come acido temozolomidico, 5-amminoimidazolo-4-carbossamide o metaboliti polari non identificati.

Le concentrazioni nel plasma aumentano in modo proporzionale alla dose. La clearance del farmaco nel plasma, il volume di distribuzione e l’emivita non dipendono dalla dose.

Gruppi di pazienti specifici. L’analisi della farmacocinetica del temozolomide ha mostrato che la clearance del temozolomide non dipende dall’età, dalla funzionalità renale o dalla dipendenza da nicotina. In uno studio farmacocinetico specifico, i profili farmacocinetici plasmatici del farmaco in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato erano simili a quelli di pazienti con funzionalità epatica normale.

Nei bambini, il valore di concentrazione plasmatica (AUC) è più elevato rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose massima tollerata (MTD) per bambini e adulti è la stessa e corrisponde a 1000 mg/m2 per ciclo di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento:

• di adulti con glioblastoma multiforme newly diagnosed in associazione con radioterapia e successivamente come monoterapia;
• di bambini a partire dai 3 anni di età e adulti con glioma maligno in forma di glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico in caso di recidiva o progressione della malattia dopo terapia standard.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale o alla dacarbazina (DTIC); forma grave di mielosoppressione.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Le capsule non devono essere aperte. Se una capsula è danneggiata, si deve evitare il contatto del contenuto in polvere con la cute o le membrane mucose. In caso di contatto di Temomedac con la cute o le membrane mucose, la zona interessata deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone.

I pazienti devono essere avvertiti di conservare le capsule in un luogo inaccessibile ai bambini, preferibilmente in un armadio chiuso. L'ingestione accidentale può essere fatale nei bambini.

Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale di scarto deve essere eliminato in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

L'assunzione concomitante di Temomedac e ranitidina non ha determinato variazioni nel grado di assorbimento del temozolomide o nell'esposizione del suo metabolita attivo – acido monometil triazenoimidazol carbossammide (MTIC).

L'assunzione di Temomedac durante i pasti determina una riduzione del 33% del valore di Cmax e una riduzione del 9% dell'area sotto la curva (AUC). Poiché non si può escludere che tale variazione del valore di Cmax sia clinicamente rilevante, Temomedac non deve essere assunto durante i pasti.

L'assunzione concomitante di desametasone, procloroperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetrona, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina o fenobarbital non altera il chiarimento di Temomedac. L'assunzione concomitante di acido valproico ha determinato una riduzione lieve ma statisticamente significativa del chiarimento del temozolomide.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del temozolomide sul metabolismo o sull'eliminazione di altri farmaci. Tuttavia, poiché il temozolomide non viene metabolizzato nel fegato e presenta un legame proteico debole, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali.

L'uso di Temomedac con altre sostanze che inibiscono il midollo osseo può aumentare il rischio di sviluppare mielosoppressione.

Caratteristiche d'uso.

Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni. Infezioni opportunistiche (inclusa la polmonite causata da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni (come citomegalovirus ed epatite B).

Polmonite causata da Pneumocystis jirovecii. I pazienti trattati con Temomedac in associazione a radioterapia secondo lo schema prolungato di 42 giorni hanno avuto un rischio particolare di sviluppare polmonite causata da Pneumocystis jirovecii. Pertanto, la profilassi della polmonite causata da Pneumocystis jirovecii deve essere effettuata in tutti i pazienti che ricevono temozolomide in combinazione con radioterapia secondo lo schema di 42 giorni (massimo 49 giorni), indipendentemente dal conteggio dei linfociti. Se si verifica linfopenia, la profilassi deve essere continuata fino a quando la linfopenia non raggiunge un grado ≤ 1.

L'incidenza di polmonite causata da Pneumocystis jirovecii può essere maggiore quando il temozolomide viene somministrato secondo uno schema terapeutico più prolungato. Tutti i pazienti trattati con temozolomide, e in particolare quelli che assumono farmaci steroidei, devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di polmonite causata da Pneumocystis jirovecii, indipendentemente dallo schema terapeutico. Sono stati riportati casi letali dovuti a insufficienza respiratoria in pazienti trattati con temozolomide, in particolare in combinazione con desametasone o altri steroidi.

Epatite B. Epatite associata alla riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), in alcuni casi con esito fatale. È necessaria una consulenza specialistica epatologica prima dell'inizio del trattamento nei pazienti con test sierologici positivi per l'epatite B (compresi quelli con malattia attiva). Durante il trattamento, i pazienti devono essere adeguatamente monitorati.

Meningoencefalite erpetica.

È stata riportata meningoencefalite erpetica (inclusi casi letali) in pazienti trattati con Temomedac in combinazione con radioterapia, anche in presenza di terapia concomitante con steroidi.

Epatotossicità.

Sono stati riportati danni epatici, inclusa insufficienza epatica fatale, in pazienti trattati con temozolomide. Prima dell'inizio del trattamento è necessario eseguire test basali per valutare la funzionalità epatica. In caso di patologia epatica, il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con temozolomide, considerando anche la possibilità di insufficienza epatica fatale. Nei pazienti sottoposti al ciclo di trattamento di 42 giorni, i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti durante il ciclo. In tutti i pazienti, i parametri epatici devono essere controllati dopo ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti con alterazioni epatiche significative, il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio per la prosecuzione del trattamento. L'effetto tossico sul fegato può manifestarsi alcune settimane (o più tardi) dopo l'ultima somministrazione di temozolomide.

Neoplasie maligne.

Molto raramente sono stati riportati casi di sindrome mielodisplastica e neoplasie secondarie, inclusa leucemia mieloide.

Terapia antiemetica.

Nausea e vomito sono molto comuni con l'uso di temozolomide. La terapia antiemetica può essere somministrata prima o dopo l'assunzione del farmaco.

Pazienti con glioblastoma multiforme alla diagnosi:

la profilassi antiemetica è raccomandata prima della dose iniziale del trattamento concomitante con Temomedac ed è fortemente raccomandata durante la monoterapia.

Pazienti con recidiva o progressione di glioma:

la terapia antiemetica può essere necessaria nei pazienti che hanno avuto vomito grave (grado III o IV) nei cicli precedenti.

Parametri di laboratorio.

Nei pazienti trattati con Temomedac può svilupparsi mielosoppressione, inclusa pancitopenia prolungata, che può portare ad anemia aplastica, talvolta con esito fatale. La valutazione di alcuni casi è stata complicata dall'uso di farmaci concomitanti per il trattamento dell'anemia aplastica, tra cui carbamazepina, fenitoina e sulfametossazolo/trimetoprim. Prima dell'inizio del trattamento con Temomedac, i parametri ematici devono soddisfare i seguenti requisiti: conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l, conta delle piastrine ≥ 100 × 10⁹/l. Un emocromo completo deve essere eseguito al giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose) o entro 48 ore da tale data, e successivamente ogni settimana finché il conteggio assoluto dei neutrofili non supera 1,5 × 10⁹/l e la conta delle piastrine non supera 100 × 10⁹/l. Se durante un ciclo il conteggio assoluto dei neutrofili è < 1,0 × 10⁹/l o la conta delle piastrine è < 50 × 10⁹/l, la dose nel ciclo successivo deve essere ridotta di un livello. I livelli di dose possibili sono: 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m². La dose giornaliera minima raccomandata è 100 mg/m².

Pazienti anziani.

I pazienti anziani (di età pari o superiore a 70 anni) hanno un rischio aumentato di neutropenia e trombocitopenia rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, Temomedac deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani.

Pazienti di sesso maschile.

Temomedac può esercitare un effetto genotossico. Gli uomini in trattamento con temozolomide non devono pianificare una gravidanza durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose. Prima dell'inizio del trattamento, si raccomanda di consultare un esperto sulla criopreservazione dello sperma, poiché esiste il rischio di infertilità irreversibile indotta dal trattamento con Temomedac.

Lattosio.

Questo medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza da lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale Temomedac contiene sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Il colorante giallo FCF (E 110), contenuto nella capsula, può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, alla dose di 150 mg/m², sono stati osservati effetti teratogeni e/o tossicità fetale. Pertanto, Temomedac non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se il trattamento è necessario durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Temomedac.

Allattamento al seno. Non è noto se Temomedac sia escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità negli uomini. Temomedac può esercitare un effetto genotossico. Pertanto, agli uomini in trattamento con questo medicinale deve essere raccomandato di non pianificare una gravidanza per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose e di consultare un esperto sulla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento, a causa del rischio di infertilità irreversibile indotta da Temomedac.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

La capacità di guidare veicoli o usare macchinari può essere lievemente compromessa durante il trattamento con Temomedac a causa della possibile comparsa di affaticamento e sonnolenza.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale Temomedac deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell'esecuzione di terapie oncologiche per tumori cerebrali. Temomedac, capsule, deve essere assunto a digiuno. La capsula deve essere ingoiata intera, accompagnata da un bicchiere d'acqua. Le capsule non devono essere aperte né masticate. Se dopo l'assunzione del medicinale si verifica vomito, non deve essere assunta una seconda dose dello stesso medicinale nello stesso giorno. In parallelo, può essere effettuata una terapia antiemetica.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi.

Temomedac viene utilizzato in combinazione con radioterapia focalizzata (fase combinata), seguita da 6 cicli di monoterapia con temozolomide (fase di monoterapia).

Fase di trattamento con Temomedac in associazione con radioterapia.

Temomedac viene somministrato per via orale alla dose di 75 mg/m² una volta al giorno per 42 giorni in associazione con radioterapia (60 Gy in 30 frazioni). Non è raccomandata la riduzione della dose; la decisione di interrompere o sospendere del tutto il trattamento con Temomedac deve essere presa settimanalmente in base ai criteri di tossicità ematologici e non ematologici. In tale dose, il trattamento con Temomedac può essere prolungato da 42 a 49 giorni se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• conta delle piastrine ≥ 100 × 10⁹/l;
• criteri di tossicità generale (CTG): tossicità non ematologica ≤ grado 1 (esclusa alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento, deve essere eseguito settimanalmente un emocromo completo. L'assunzione di Temomedac deve essere interrotta o sospesa definitivamente durante la fase di trattamento combinato, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica (vedere tabella 1).

Interruzione o sospensione del trattamento con Temomedac durante la terapia combinata (Temomedac + radioterapia)

Tabella 1

* – il trattamento con Temomedac viene ripreso in presenza di tutte le seguenti condizioni: conta assoluta di neutrofili ³ 1,5 × 109/l, conta delle piastrine ³ 100 × 109/l; TSC: tossicità non ematologica ≤ grado 1 (fatta eccezione per alopecia, nausea e vomito).

Monoterapia.

Quattro settimane dopo il completamento della fase di trattamento «Temomedac + radioterapia», Temomedac viene somministrato per ulteriori 6 cicli terapeutici. La dose durante il Ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni all’interno di un ciclo di 28 giorni (5 giorni di assunzione di Temomedac, 23 giorni senza assunzione del farmaco). La dose di Temomedac nel Ciclo 2 viene aumentata a 200 mg/m² al giorno se, durante il Ciclo 1, si sono verificate le seguenti condizioni: TSC: tossicità non ematologica ≤ grado 2 (fatta eccezione per alopecia, nausea e vomito), conta assoluta di neutrofili ³ 1,5 × 109/l, conta delle piastrine ³ 100 × 109/l. Se l’aumento della dose non è avvenuto nel Ciclo 2, la dose non verrà aumentata nei cicli successivi. La dose di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ogni ciclo successivo rimane invariata, salvo in caso di insorgenza di tossicità. In ogni ciclo, l’assunzione di Temomedac avviene per 5 giorni consecutivi seguiti da una pausa di 23 giorni. La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Temomedac durante la monoterapia devono essere effettuate in conformità con le tabelle 2 e 3. Durante il trattamento, è necessario eseguire un emocromo completo completo al giorno 22 (21° giorno dopo l’assunzione della prima dose). La riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Temomedac devono essere effettuate in conformità con la tabella 3.

Dosaggio di Temomedac per la monoterapia

Tabella 2

Riduzione della dose o interruzione del trattamento con Temomedac durante la monoterapia

Tabella 3

a – il dosaggio di Temomedac è indicato nella tabella 2;

b – Temomedac deve essere interrotto se il livello di dose -1 (100 mg/m²) continua ad essere associato a tossicità inaccettabile o se si verifica una tossicità non ematologica di grado 3 (esclusa alopecia, nausea e vomito) dopo riduzione del dosaggio.

Glioma maligno recidivante o progressivo negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 anni

Il ciclo di trattamento dura 28 giorni. Ai pazienti che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia, Temomedac viene somministrato una volta al giorno alla dose di 200 mg/m² per 5 giorni consecutivi, seguiti da un intervallo di 23 giorni. Ai pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni; nel ciclo 2 la dose può essere aumentata a 200 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni, in assenza di tossicità ematologica.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di temozolomide è comparabile nei pazienti con funzionalità epatica normale e in quelli con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull’uso di temozolomide nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) o con compromissione renale. Sulla base delle proprietà farmacocinetiche di temozolomide, è improbabile che sia necessaria una riduzione del dosaggio nei pazienti con grave compromissione epatica o con compromissione renale di qualsiasi grado. Tuttavia, Temomedac deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati farmacocinetici ottenuti in pazienti di età compresa tra 19 e 78 anni, la clearance di temozolomide non dipende dall’età. Tuttavia, i pazienti anziani (di età pari o superiore a 70 anni) appartengono a una categoria a rischio aumentato di sviluppare neutropenia e trombocitopenia.

Bambini

Temomedac è indicato nei bambini di età pari o superiore a 3 anni soltanto per il trattamento del glioma maligno recidivante o progressivo. L’esperienza con il medicinale in questo gruppo pediatrico è molto limitata. La sicurezza e l’efficacia di temozolomide nei bambini di età inferiore a 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente le dosi di 500, 750, 1000 e 1250 mg/m² (dose totale nel ciclo di cinque giorni). È stata osservata tossicità ematologica dose-dipendente con tutte le dosi somministrate, ma, come previsto, più marcata con le dosi più elevate. Un paziente ha assunto accidentalmente un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale in un ciclo di 5 giorni), con conseguente pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e esito fatale. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto dosi raccomandate (150-200 mg/m²) per più di 5 giorni (fino a 64 giorni), con sviluppo di soppressione del midollo osseo (con o senza infezione), in alcuni casi grave e prolungata, con esito fatale.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un monitoraggio ematologico e il trattamento di supporto, se necessario.

Effetti indesiderati.

Studi clinici

Nei pazienti trattati con temozolomide negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, costipazione, anoressia, cefalea, affaticamento, convulsioni ed eruzioni cutanee. La maggior parte delle reazioni ematologiche prevedibili riportate frequentemente o molto frequentemente sono riportate nelle tabelle 4-5. La frequenza degli eventi di grado III-IV rilevati tramite esami di laboratorio è riportata dopo la tabella 4.

Nei pazienti con glioma maligno ricorrente o progressivo, in particolare nausea (43%) e vomito (36%) si sono verificati spesso. Tali eventi erano generalmente di grado I o II (0-5 episodi di vomito nelle 24 ore), si risolvevano spontaneamente o erano facilmente controllabili con terapia antiemetica standard. L'incidenza di forme gravi di nausea e vomito è stata del 4%.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e riportati nel periodo post-marketing con temozolomide sono elencati nella tabella 4.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistema/organo e frequenza. La frequenza degli effetti indesiderati è riportata secondo le seguenti categorie: molto frequente (> 1/10), frequente (> 1/100, < 1/10), non frequente (> 1/1.000, < 1/100), raro (> 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).