INSTRUKCJA DO STOSOWANIA LĘKU TAKPAN (TACPAN)

Skład:

substancja czynna: takrolimus;

1 kapsułka zawiera takrolimus (w postaci takrolimusu monohydratu) 0,5 mg lub 1 mg lub 5 mg;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza E-5, hydroksypropyloceluloza E-15, laktoza bezwodna, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, stearynian magnezu, żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172) (kapsułki 0,5 mg), tlenek żelaza czerwony (E 172) (kapsułki 5,0 mg).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

0,5 mg: jasnożółte twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze „5”, zawierające biały lub prawie biały proszek granulowany;

1 mg: białe twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze „5”, zawierające biały lub prawie biały proszek granulowany;

5 mg: różowe twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze „4”, zawierające biały lub prawie biały proszek granulowany.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresory. Inhibitory kalkyneuryny. Kod ATC L04A D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Na poziomie molekularnym działanie takrolimusu wynika ze wiązania się z białkiem cytozolowym (FKBP12), które odpowiada za akumulację leku wewnątrzkomórkową. Kompleks FKBP12-takrolimus wiąże się specyficznie i konkurencyjnie z kalkineuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków sygnałowych komórek T, zapobiegając tym samym transkrypcji określonej grupy genów limfokiny.

Takrolimus to silny lek immunosupresyjny, który hamuje powstawanie limfocytów cytotoksycznych odpowiedzialnych przede wszystkim za odrzucenie przeszczepu, zmniejsza aktywację komórek T, hamuje zależną od komórek pomocniczych proliferację komórek B, a także produkcję limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 i interferon γ) oraz ekspresję receptora interleukiny-2.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Takrolimus jest wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Stężenia (Cmax) takrolimusu we krwi osiągają szczytowy poziom około 1–3 godziny po podaniu. U niektórych pacjentów lek jest wchłaniany w sposób ciągły przez dłuższy czas, osiągając stosunkowo wyrównany profil absorpcji.

Biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym wynosi średnio 20–25%.

Po doustnym zastosowaniu leku Takpan (0,3 mg/kg/doba) u pacjentów z przeszczepioną wątrobą stężenia równowagowe osiągane były u większości chorych w ciągu 3 dni.

Szybkość i stopień wchłaniania takrolimusu są wyższe po podaniu leku na czczo. Jednoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem powoduje zmniejszenie szybkości i stopnia absorpcji takrolimusu, co jest szczególnie wyrażone po spożyciu posiłku bogatego w tłuszcze. Wpływ posiłku o wysokiej zawartości węglowodanów jest mniej wyrażony.

U pacjentów z przeszczepioną wątrobą w stabilnym stanie biodostępność leku Takpan zmniejszała się po doustnym podaniu po spożyciu posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu. Stwierdzono również zmniejszenie powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną AUC (o 27%), maksymalnego stężenia Cmax (o 50%) oraz wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia tmax (o 173%) we krwi nie rozcieńczonej. Jednoczesne przyjmowanie leku z posiłkiem powodowało zmniejszenie szybkości i stopnia absorpcji leku.

W badaniu pacjentów z przeszczepioną nerką w stabilnym stanie po doustnym zastosowaniu leku bezpośrednio po standardowym lekkim śniadaniu wpływ na biodostępność doustną był mniej wyrażony. Stwierdzono zmniejszenie powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną AUC (o 2–12%), maksymalnego stężenia Cmax (o 15–38%) oraz wydłużenie czasu tmax (o 38–80%) we krwi nie rozcieńczonej.

Wydzielanie żółci nie wpływa na absorpcję leku Takpan.

Obserwuje się silną korelację między AUC a minimalnymi stężeniami leku we krwi nie rozcieńczonej w stanie równowagi. W związku z tym monitorowanie minimalnych stężeń leku we krwi nie rozcieńczonej może pomóc w odpowiedniej ocenie wpływu systemowego leku.

Rozkład

Charakter rozkładu takrolimusu po wstrzyknięciu dożylnym można opisać jako dwufazowy.

W krążeniu ogólnym takrolimus znacznie wiąże się z erytrocytami. Stosunek „stężenie we krwi nie rozcieńczonej/stężenie w osoczu” wynosi około 20:1. W osoczu krew lek znacznie wiąże się (> 98,8%) z białkami osocza, głównie z albuminą surowicy i α-1-glikoproteiną kwasową.

Takrolimus szeroko rozkłada się w organizmie. Objętość rozkładu w stanie równowagi, obliczona na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l (u zdrowych ochotników). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężeń we krwi nie rozcieńczonej wynosi średnio 47,6 l.

Takrolimus to lek o niskim klirensie. U zdrowych ochotników średnia wartość całkowitego klirensu, oceniana na podstawie stężeń we krwi nie rozcieńczonej, wynosi 2,25 l/h. U dorosłych pacjentów z przeszczepioną wątrobą i nerką wartości tego parametru wynosiły odpowiednio 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h. U dzieci z przeszczepioną wątrobą wartość całkowitego klirensu jest około 2 razy wyższa niż u dorosłych pacjentów z przeszczepioną wątrobą.

Należy wziąć pod uwagę takie czynniki, które prowadzą do zwiększenia klirensu: niski poziom hematokrytu i białka (powodujące zwiększenie stężenia frakcji niezwiązanej takrolimusu) lub zwiększenie metabolizmu w wyniku przyjmowania kortykosteroidów.

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i zmienny. U zdrowych ochotników średnia wartość okresu półtrwania we krwi nie rozcieńczonej wynosi około 43 godziny. U dorosłych pacjentów i dzieci z przeszczepioną wątrobą okres półtrwania wynosi średnio odpowiednio 11,7 i 12,4 godziny, w porównaniu do 15,6 godziny u dorosłych pacjentów z przeszczepioną nerką. U pacjentów z przeszczepionym narządem zwiększenie klirensu leku prowadzi do skrócenia okresu półtrwania.

Metabolizm

Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie, głównie przez cytochrom P4503A4. Takrolimus jest również znacznie metabolizowany w jelitach.

Stwierdzono kilka metabolitów. W modelach in vitro wykazano, że tylko jeden metabolit wykazuje istotną aktywność immunosupresyjną. Inne metabolity mają słabe lub zerowe działanie. W krążeniu ogólnym występuje tylko jeden metabolit w niskim stężeniu. W związku z tym metabolity nie wpływają na działanie farmakologiczne takrolimusu.

Eliminacja

Po doustnym podaniu takrolimusu znaczonego izotopem 14C większość znaczonej radioaktywnie substancji była wydalana z kałem. Z moczem wydalano około 2%. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykryto w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest praktycznie całkowicie metabolizowany przed eliminacją. Główną drogą eliminacji jest droga żółciowa.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka odrzucania przeszczepu w przeszczepieniu wątroby, nerek lub serca.

Leczenie odrzucania przeszczepu allogenetycznego opornego na leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na takrolimus, inne makrolidy lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Interakcje metaboliczne

Takrolimus dostępny systemowo jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Istnieją również dowody metabolizmu jelitowego CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie leków, w tym roślinnych, o ustalonej działaniu hamującym lub indukcyjnym na CYP3A4 może wpływać na metabolizm takrolimusu i odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Podczas jednoczesnego stosowania substancji, które potencjalnie mogą zmieniać metabolizm CYP3A4, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi, wydłużenia interwału QT (EKG), kontrolę funkcji nerek oraz innych działań niepożądanych i w razie potrzeby przerwanie lub zmiana dawki takrolimusu w celu utrzymania równoważnego narażenia na takrolimus (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Inhibitory metabolizmu

Dla niżej wymienionych substancji klinicznie wykazano możliwość zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketoconazol, fluconazol, itraconazol, worykonazol oraz izawukonazol, z makrolidowym antybiotykiem erytromycyną, inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakinawir), inhibitorami proteazy wirusa zapalenia wątroby C (np. telaprewir, boceprevir oraz kombinacja ombitaswiru i paritaprewiru z rytonawirem stosowana z dasabuwirem lub bez) lub lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu infekcji cytomegalowirusa – letermowirem, farmakokinetycznym wzmacniaczem kobicystatem oraz inhibitorami tyrozynokinazy nilotynibem i imatynibem.

Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów.

Słabsze interakcje obserwowano z klotrymazolem, klaritromycyną, dżozamycyną, nifedypinem, nikardypinem, dyltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etyniloestradiolem, omeprazolem, nefazodonem oraz lekami zawierającymi ekstrakt z Schisandra sphenanthera.

W badaniach in vitro określono substancje, które są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptynę, kortyzon, dapson, ergotaminę, gestoden, lidokainę, mefenytoinę, mikonazol, midazolam, nilwadypinę, noretysteron, chinidynę, tamoksyfen, troleandomycynę.

Kanabidol (inhibitor białka P-glikoproteiny). Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kanabidolem zgłaszano zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi. Może to być związane z hamowaniem jelitowego białka P-glikoproteiny, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu i kanabidolu, kontrolując minimalne stężenie takrolimusu we krwi i w razie potrzeby dostosowując dawkę leku Takpan (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Sok grejpfrutowy może zwiększyć stężenie takrolimusu we krwi, dlatego należy unikać jego stosowania.

Lansoprazol i cyklosporyna mogą hamować proces CYP3A4-oznaczony metabolizm takrolimusu i tym samym zwiększać stężenie takrolimusu we krwi.

Inne interakcje, które potencjalnie zwiększają stężenie takrolimusu we krwi

Takrolimus znacznie wiąże się z białkami osocza krwi. Możliwe są interakcje z innymi substancjami czynnymi o wysokiej powinowactwie do białek osocza krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwwątrobowe lub doustne leki przeciwdiabetyczne).

Inne potencjalne interakcje, które mogą zwiększyć wpływ systemowy takrolimusu, obejmują interakcje z lekiem prokinetycznym metoklopramidem, cyklosporyną i magnezowo-aluminiową wodorotlenkiem.

Induktory metabolizmu

Na podstawie doświadczeń klinicznych stwierdzono, że stężenie takrolimusu we krwi mogą zmniejszać następujące leki:

silne interakcje obserwowano z ryfampycyną, fenytoiną, lekami zawierającymi ekstrakt z Hypericum perforatum; może być konieczne zwiększenie dawki takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Klinicznie istotne interakcje obserwowano również z fenylobutyrazolem. Dawkowanie podtrzymujące kortykosteroidów obniża stężenie takrolimusu we krwi.

Wysokie dawki prednizolonu lub metylprednizolonu stosowane w leczeniu odrzucania ostrzegawczego mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą obniżać stężenie takrolimusu we krwi.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych leków

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami, które są metabolizowane przy udziale CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych leków.

Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu. Ponadto może wystąpić efekt synergiczny/dodatkowy wpływ nefrotoksyczny. Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, a lekarz powinien zachować ostrożność przy przepisywaniu takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Wykazano, że takrolimus może powodować zwiększenie stężenia fenytoiny we krwi.

Ponieważ takrolimus może zmniejszyć terapeutyczny zakres działania doustnych środków antykoncepcyjnych, co zazwyczaj prowadzi do zwiększenia ekspozycji hormonalnej, należy zachować szczególną ostrożność przy podejmowaniu decyzji dotyczących metod antykoncepcji.

Obecnie zgromadzono niewystarczające wiadomości na temat interakcji między takrolimusem a statynami. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn znacząco się nie zmienia przy jednoczesnym stosowaniu z takrolimusem.

Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszyć klirens i wydłużyć okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu.

Kwas mikofenolowy

Należy zachować ostrożność przy przejściu pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną z cyklosporyną (która wpływa na recyrkulację enterohepaticzną kwasu mikofenolowego) na takrolimus (który nie wykazuje takiego działania), ponieważ może to zmienić wpływ kwasu mikofenolowego. Leki wpływające na cykl enterohepaticzny kwasu mikofenolowego mogą zmniejszyć jego stężenie w osoczu i skuteczność.

Przy przejściu z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie może być wskazany terapeutyczny monitoring działania kwasu mikofenolowego.

Inne interakcje prowadzące do klinicznie szkodliwych skutków

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może nasilać te efekty (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy (topoizomerazy II typu), wancomycyna, kotrimoksazol, sulfametazol-trimetoprim, NLPZ, gancyklowir lub acyklowir). Zauważono zwiększoną nefrotoksyczność po zastosowaniu amfoterycyny B oraz ibuprofenu w połączeniu z takrolimusem.

Ponieważ leczenie takrolimusem może być związane z hiperkaliemią lub może nasilać już istniejącą hiperkaliemię, należy unikać zwiększonego spożycia potasu lub stosowania moczogonnych zatrzymujących potas (np. amilorid, triamteren lub spironolakton) (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania osłabionych szczepionek żywych (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zgłaszano błędy związane ze stosowaniem leku, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane stosowanie niewłaściwych form leczniczych tachylokyminy, np. form o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Może to prowadzić do wystąpienia poważnych działań niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu lub innych działań niepożądanych, które mogą być skutkiem niedostatecznego lub nadmiernego działania tachylokyminy. Pacjentów należy leczyć jedną formą leczniczą tachylokyminy, z odpowiednim codziennym schematem dawkowania; zmiany form leczniczych lub schematów dawkowania należy wprowadzać wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

W wczesnym okresie po przeszczepie należy okresowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, poziom glikemii na czczo, stężenie elektrolitów (szczególnie potasu), funkcję wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepliwość krwi, poziom białka w surowicy. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych zmian konieczna jest korekta terapii immunosupresyjnej.

W przypadku jednoczesnego stosowania leków potencjalnie oddziałujących, szczególnie inhibitorów CYP3A4 (np. telaprewir, boceprawir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klaritromycyna) lub induktorów CYP3A4 (np. ryfampycyna, ryfabutyna) – należy monitorować stężenie tachylokyminy we krwi w celu utrzymania odpowiednich poziomów ekspozycji na tachylokyminę.

Glikoproteinę P

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Takpan z inhibitorami glikoproteiny P, ponieważ może to prowadzić do podwyższenia stężenia tachylokyminy we krwi. Konieczne jest staranne monitorowanie stężenia tachylokyminy we krwi oraz stanu klinicznego pacjenta. Może być konieczna korekta dawki tachylokyminy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Podczas stosowania leku Takpan należy unikać podawania preparatów roślinnych zawierających ziele św. Jana (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do obniżenia stężenia tachylokyminy we krwi i osłabienia działania terapeutycznego tachylokyminy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i tachylokyminy; należy zachować ostrożność przy stosowaniu tachylokyminy u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Należy unikać przyjmowania leków/produktów zawierających dużą ilość potasu lub moczopędnych zatrzymujących potas (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

W przypadku jednoczesnego stosowania tachylokyminy z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może wzrosnąć ryzyko wystąpienia reakcji nefrotoksycznych i neurotoksycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Wakcyjnacja

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności szczepień. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

U pacjentów otrzymujących tachylokyminę zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym klinicznie powikłaniem, które może prowadzić do stanu zagrażającego życiu lub stanu ciężkiego. W przypadku podejrzenia wystąpienia takich objawów lub symptomów należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie.

W przypadku wystąpienia biegunki stężenia tachylokyminy we krwi mogą ulec znaczącym zmianom; w takiej sytuacji konieczny jest dodatkowy, staranny monitoring stężenia tachylokyminy we krwi.

Choroby serca

Rzadko opisywano przypadki hipertrofii komór lub hipertrofii przegrody serca, zgłaszane jako kardiomiopatie. W większości przypadków hipertrofia mięśnia sercowego była odwracalna i występowała głównie u dzieci przy stężeniach tachylokyminy we krwi przekraczających maksymalne zalecane poziomy. Do innych czynników zwiększających ryzyko tego niepożądanego zjawiska należą: wcześniejsza choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, dysfunkcja nerek lub wątroby, infekcje, hipervolemia, obrzęki. W związku z tym pacjentom z wysokim ryzykiem, szczególnie dzieciom w młodszym wieku oraz pacjentom otrzymującym intensywną terapię immunosupresyjną, przed i po przeszczepie (po 3 miesiącach i następnie po 9–12 miesiącach) należy przeprowadzać kontrolę echokardiograficzną i EKG. W przypadku wykrycia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki leku Takpan lub zmianę na inny lek immunosupresyjny.

Tachylokymina może wydłużać odcinek QT i powodować torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odcinka QT, w tym u pacjentów z osobistym lub dziedzicznym wydłużeniem odcinka QT, z niewydolnością serca, bradyarytmią, zaburzeniami poziomu elektrolitów. Należy zachować ostrożność u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzaną wrodzoną długą QT lub nabyte wydłużenie odcinka QT, a także u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki wydłużające odcinek QT, w tym zaburzenia poziomu elektrolitów lub znane zwiększenie ekspozycji na tachylokyminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Choroby limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych lekiem Takpan możliwe jest rozwijanie się po przeszczepie chorób limfoproliferacyjnych (PTLD) związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom, którzy zostali przestawieni na leczenie lekiem Takpan, nie należy jednoczesnie stosować przeciwciał anty-limfocytowych. U dzieci EBV-seronegatywnych poniżej 2 roku życia stwierdzono zwiększone ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych. W związku z tym u pacjentów z tej grupy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Takpan należy przeprowadzić badanie serologiczne w celu oznaczenia antygenu kapsydu EBV. W trakcie leczenia należy starannie monitorować PCR (reakcję łańcuchową polimerazy) wirusa Epsteina-Barr. Dodatni wynik PCR EBV może utrzymywać się miesiącami i nie jest wskaźnikiem choroby limfoproliferacyjnej lub limfomą.

Tak jak przy stosowaniu innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzyko rozwoju nowotworów skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, nosić odzież ochronną i stosować kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem.

Ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu przy stosowaniu leków immunosupresyjnych jest nieznane (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) u pacjentów przyjmujących tachylokyminę. W przypadku wystąpienia u pacjentów przyjmujących tachylokyminę objawów PRES, takich jak ból głowy, zaburzenia psychiczne, drgawki i zaburzenia wzroku, należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne (np. MRI). W przypadku rozpoznania PRES należy natychmiast przerwać stosowanie tachylokyminy, a także odpowiednio kontrolować ciśnienie tętnicze. Większość pacjentów odzyskuje pełną sprawność po odpowiednim leczeniu.

Zaburzenia wzroku

U pacjentów przyjmujących tachylokyminę obserwowano zaburzenia narządu wzroku, które czasem postępowały do utraty wzroku. W pojedynczych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną terapię immunosupresyjną. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania zmian ostrości wzroku, zaburzeń postrzegania kolorów, zamglenia wzroku lub pojawienia się defektu pola widzenia – w takim przypadku zaleca się natychmiastowe badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne.

Infekcje, w tym infekcje oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym Takpan, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji oportunistycznych (bakterialnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), szczególnie takich jak nefropatia wywołana wirusami BK i postępująca wielognilowa leukoencefalopatia (PML) wywołana wirusami JC. Istnieje również zwiększone ryzyko infekcji wirusowych zapaleń wątroby (np. reaktywacja wirusów B i C lub nowe zakażenie, a także zapalenie wątroby typu E, które może przejść w postać przewlekłą). Te infekcje są często związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresją i mogą prowadzić do poważnych lub śmiertelnych skutków, co należy uwzględnić lekarzom przy różnicowaniu diagnozy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, w przypadku pogorszenia funkcji wątroby lub nerek lub pojawienia się objawów neurologicznych. Profilaktyka i leczenie powinny być zgodne z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Przypadki prawdziwej aplazji czerwonych krwinek

U pacjentów przyjmujących tachylokyminę obserwowano przypadki prawdziwej aplazji erytrocytów (PEA). U wszystkich pacjentów występowali czynniki ryzyka PEA, takie jak infekcja wirusem parwowirusa B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków związanych z PEA.

Składniki pomocnicze

Lek Takpan zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp’a (Lapp) lub zespolem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek może przenikać przez łożysko.

Niektóre dane dotyczące biorców przeszczepów wskazują, że nie ma dowodów na zwiększone ryzyko negatywnego wpływu na przebieg i skutki ciąży przy stosowaniu tachylokyminy w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednakże odnotowano przypadki poronień samorzutnych. Inne dane epidemiologiczne są obecnie niedostępne. Leczenie tachylokyminą kobiet w ciąży jest możliwe wyłącznie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy korzyści dla matki uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. W celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych tachylokyminy zaleca się kontrolować stan noworodków, których matki przyjmowały tachylokyminę w czasie ciąży (szczególnie funkcję nerek). Istnieje ryzyko przedwczesnych porodów (37 tydzień) oraz ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u noworodka, która jednak ustępuje spontanicznie.

W badaniach na zwierzętach tachylokymina powodowała objawy toksyczności embrionalno-płodowej w dawkach powodujących toksyczność matki.

Okres karmienia piersią

Tachylokymina przenika do mleka matki. Ponieważ nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu tachylokyminy na noworodka, kobiety przyjmujące Takpan powinny przerwać karmienie piersią.

Plodność

U zwierząt stwierdzono negatywny wpływ tachylokyminy na męską płodność: zmniejszenie liczby plemników i ich ruchliwości.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tachylokymina może powodować zaburzenia wzroku i neurologiczne. Działania te mogą być nasilane przy jednoczesnym stosowaniu leku z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Terapia lekiem Takpan wymaga starannego nadzoru ze strony wykwalifikowanego personelu posiadającego odpowiednie wyposażenie. Przepisywanie tego leku oraz wprowadzanie zmian w schemacie terapii immunosupresyjnej mogą jedynie lekarze posiadający doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepionymi organami.

Przypadkowa, niezamierzona lub niekontrolowana zamiana postaci leku zawierającego takrymolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu jest niebezpieczna. Może to prowadzić do odrzucenia przeszczepu oraz zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym niedostatecznej lub nadmiernej immunosupresji, z powodu klinicznie istotnych różnic w działaniu ogólnoustrojowym takrymolimus. Pacjentom należy stosować jedną postać leku takrymolimus z odpowiednim schematem dawkowania; zmiana postaci leku lub trybu stosowania powinna odbywać się wyłącznie pod staranną kontrolą specjalisty od przeszczepów (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności”, „Działania niepożądane”). Po przejściu na każdą inną alternatywną postać leku należy kontrolować stężenie takrymolimus we krwi i dostosować dawkę leku w celu utrzymania odpowiedniego ogólnoustrojowego narażenia na takrymolimus.

Informacje ogólne

Dawkowanie leku Takpan należy ustalać przede wszystkim na podstawie oceny klinicznej ryzyka odrzucenia przeszczepu, indywidualnej tolerancji leku oraz poziomu takrymolimus we krwi (patrz poniższe zalecenia dotyczące oznaczania stężenia minimalnego we krwi). W przypadku wystąpienia objawów klinicznych odrzucenia przeszczepu należy rozważyć konieczność dostosowania schematu terapii immunosupresyjnej.

Takrymolimus stosuje się dożylnie i doustnie. W razie potrzeby zawartość kapsułek można rozpuścić w wodzie i podawać przez sondę nosowożołądkową.

W wczesnym okresie pooperacyjnym lek Takpan należy zazwyczaj stosować równolegle z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkę leku można dostosowywać w zależności od wybranego schematu terapii immunosupresyjnej.

Sposób stosowania

Zaleca się podział dobowej dawki doustnej leku na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować bezpośrednio po wyjęciu z opakowania blisterowego. Kapsułki należy połknąć całkowicie, popijając płynem (najlepiej wodą).

W celu osiągnięcia maksymalnej absorpcji lek należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed lub 2–3 godziny po posiłku.

W celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu stan immunosupresji należy utrzymywać stale; dlatego długość trwania terapii nie jest ograniczona.

Przeszczepienie wątroby

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dorosłych

Terapię doustną lekiem Takpan należy rozpocząć od dawki dobowej 0,1–0,2 mg/kg, podzielonej na 2 dawki (rano i wieczorem). Lek należy przyjmować po 12 godzinach od zabiegu operacyjnego.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie, takrymolimus w innej postaci leku należy podawać dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,01–0,05 mg/kg/dzień.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dzieci

Początkową dawkę leku do stosowania doustnego 0,3 mg/kg/dzień należy podzielić na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie, takrymolimus w innej postaci leku należy podawać dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,05 mg/kg/dzień.

Terapia utrzymująca u dorosłych i dzieci

Podczas terapii utrzymującej dawkę leku zazwyczaj obniża się. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie leków wspomagającej terapii immunosupresyjnej, stosując lek Takpan jako monoterapię. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrymolimus, co wymaga dostosowania dawki leku.

Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci

W celu leczenia epizodów odrzucenia przeszczepu konieczne jest zastosowanie wyższych dawek leku Takpan w połączeniu z dodatkową terapią kortykosteroidową oraz krótkimi cyklami podawania monoklonalnych/policlonalnych przeciwciał. Jeśli wystąpią objawy toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki leku.

W przypadku przejścia pacjentów na terapię lekiem Takpan zaleca się te same dawki początkowe, co przy pierwotnej immunosupresji.

Informacje dotyczące przejścia pacjentów z terapii cyklosporyną na lek Takpan znajdują się w poniższych sekcjach „Grupy specjalne”, „Przejście z cyklosporyny na takrymolimus”.

Przeszczepienie nerki

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dorosłych

Terapię doustną lekiem należy rozpocząć od dawki 0,2–0,3 mg/kg/dzień, podzielonej na dwie dawki (np. rano i wieczorem). Terapię lekiem należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu operacji.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie, takrymolimus w innej postaci leku należy podawa ć dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,05–0,1 mg/kg/dzień.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dzieci

Terapię doustną lekiem należy rozpocząć od dawki 0,3 mg/kg/dzień, podzielonej na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie, takrymolimus w innej postaci leku należy podawać dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,075–0,1 mg/kg/dzień.

Terapia utrzymująca u dorosłych i dzieci

Podczas terapii utrzymującej dawkę leku Takpan należy obniżać. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie leków wspomagającej terapii immunosupresyjnej, stosując lek Takpan jako podstawowy składnik terapii podwójnej. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrymolimus, co wymaga dostosowania dawki leku.

Leczenie reakcji odrzucenia u dorosłych i dzieci

W celu leczenia epizodów odrzucenia przeszczepu konieczne jest zastosowanie wyższych dawek leku w połączeniu z dodatkową terapią kortykosteroidową oraz krótkimi cyklami podawania monoklonalnych/policlonalnych przeciwciał. Jeśli wystąpią objawy toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”), może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki leku.

W przypadku przejścia pacjentów na terapię lekiem Takpan zaleca się te same dawki początkowe, co przy pierwotnej immunosupresji.

Informacje dotyczące przejścia pacjentów z terapii cyklosporyną na lek Takpan znajdują się w sekcji „Szczególne grupy populacji”, „Przejście z cyklosporyny na takrymolimus”.

Przeszczepienie serca

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dorosłych pacjentów

Lek można stosować razem z przeciwciałami indukcyjnymi (z uwzględnieniem opóźnionego rozpoczęcia terapii lekiem) lub bez nich u pacjentów klinicznie stabilnych.

Po indukcji przeciwciałami terapię doustną lekiem należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg/dzień, podzielonej na 2 dawki (np. rano i wieczorem). Stosowanie leku należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu operacji, gdy tylko ustabilizuje się stan kliniczny pacjenta. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na przyjmowanie leku doustnie, takrymolimus w innej postaci leku należy podawać dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,01–0,02 mg/kg/dzień.

Opisano alternatywne podejście, w którym doustne podawanie takrymolimus rozpoczyna się w ciągu 12 godzin po przeszczepieniu. Takie podejście stosuje się u pacjentów bez objawów zaburzeń funkcji narządów wewnętrznych (np. nerek). W tym przypadku takrymolimus w dawce początkowej 2–4 mg/dzień należy połączyć z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami lub z sirolimusem i kortykosteroidami.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dzieci

Po przeszczepieniu serca u dzieci pierwotną immunosupresję lekiem Takpan można prowadzić zarówno z indukcją przeciwciałami, jak i bez niej.

W przypadkach, gdy nie przeprowadza się indukcji przeciwciałami, takrymolimus w innej postaci leku należy podawać dożylnie w formie wlewu przez 24 godziny w dawce 0,03–0,05 mg/kg/dzień do osiągnięcia stężenia takrymolimus w osoczu pełnej krwi 15–25 ng/ml. Należy jak najszybciej przejść na doustne podawanie leku w dawce początkowej 0,3 mg/kg/dzień, którą podaje się 8–12 godzin po zakończeniu wlewu dożylnego.

Po indukcji przeciwciałami terapię doustną lekiem należy rozpocząć od dawki 0,1–0,3 mg/kg/dzień, podzielonej na 2 dawki (np. rano i wieczorem).

Terapia utrzymująca u dorosłych i dzieci

Podczas terapii utrzymującej dawki leku Takpan należy zmniejszać. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu może zmienić farmakokinetykę takrymolimus, co wymaga dostosowania dawki leku.

Leczenie odrzucenia przeszczepu u dorosłych i dzieci

W przypadku przejścia dorosłych pacjentów na terapię lekiem Takpan dawkę początkową leku 0,15 mg/kg/dzień należy podzielić na 2 dawki (np. rano i wieczorem).

W przypadku przejścia dzieci na terapię lekiem Takpan dawkę początkową leku 0,2–0,3 mg/kg/dzień należy podzielić na dwie dawki (np. rano i wieczorem). Informacje dotyczące przejścia pacjentów z terapii cyklosporyną na lek Takpan zawarte są w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Leczenie odrzucenia przeszczepu przy przeszczepieniu innych organów

Leczenie pacjentów z przeszczepionym płuca lekiem Takpan należy rozpocząć od dawki 0,1–0,15 mg/kg/dzień, pacjentów z przeszczepionym trzustką od dawki 0,2 mg/kg/dzień, z przeszczepionym jelitem od dawki 0,3 mg/kg/dzień.

Grupy specjalne

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki takrymolimus w celu utrzymania minimalnego poziomu takrymolimus we krwi w zalecanym zakresie terapeutycznym.

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ funkcja nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrymolimus, nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Jednakże ze względu na nefrotoksyczny potencjał takrymolimus zaleca się staranne monitorowanie funkcji nerek (w tym stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie diurezy).

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych świadczących o konieczności stosowania specjalnych dawek u pacjentów w podeszłym wieku.

Przejście z cyklosporyny na takrymolimus

Należy zachować ostrożność przy przejściu pacjentów z terapii podstawowej cyklosporyną na terapię podstawową takrymolimus (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”). Terapię lekiem Takpan należy rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny w osoczu krwi i ocenie stanu klinicznego pacjenta. Przejście należy odłożyć w przypadku podwyższonego stężenia cyklosporyny we krwi. W praktyce terapię lekiem Takpan rozpoczyna się 12–24 godziny po zakończeniu stosowania cyklosporyny. Po przejściu zaleca się kontrolować poziom cyklosporyny we krwi, ponieważ możliwe jest wpływanie na klirens cyklosporyny we krwi.

Zalecenia dotyczące osiągnięcia wymaganego poziomu stężenia leku w osoczu pełnej krwi

Dawkę leku należy ustalać na podstawie wyników klinicznej oceny ryzyka odrzucenia przeszczepu oraz indywidualnej tolerancji leku przez każdego pacjenta.

W celu optymalizacji dawkowania leku stężenie takrymolimus w osoczu pełnej krwi oznacza się metodami immunologicznymi, w tym półautomatyczną metodą immunoenzymatyczną na mikrokulach. Porównywanie danych dotyczących stężenia takrymolimus we krwi opublikowanych w literaturze medycznej z indywidualnymi wskaźnikami klinicznymi należy przeprowadzać ostrożnie, mając na uwadze zrozumienie zastosowanej metody oznaczenia. W bieżącej praktyce klinicznej do oznaczania stężenia takrymolimus w osoczu pełnej krwi stosuje się metody immunologiczne.

W wczesnym okresie po operacji należy kontrolować minimalne poziomy takrymolimus w osoczu pełnej krwi. Przy doustnym przyjmowaniu minimalne poziomy takrymolimus w osoczu pełnej krwi należy oznaczać co 12 godzin bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Częstotliwość monitorowania poziomu leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ lek Takpan charakteryzuje się niskim klirens, dostosowanie schematu dawkowania może zająć kilka dni, zanim zmiany poziomów leku we krwi staną się widoczne. Minimalne poziomy leku we krwi należy oznaczać około 2 razy w tygodniu w wczesnym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo podczas terapii utrzymującej. Należy również kontrolować minimalne poziomy takrymolimus we krwi po zmianie dawki leku, zmianie schematu immunosupresyjnego lub po współstosowaniu z lekami, które mogą wpływać na stężenia takrymolimus w osoczu pełnej krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Wyniki analiz badań pozwalają przypuszczać, że u większości pacjentów można skutecznie prowadzić leczenie, jeśli minimalne poziomy takrymolimus we krwi utrzymuje się poniżej 20 ng/ml. Interpretując dane dotyczące stężenia leku w osoczu pełnej krwi, ważne jest ocenianie stanu klinicznego pacjenta.

W praktyce klinicznej w wczesnym okresie po przeszczepieniu minimalne poziomy leku w osoczu pełnej krwi zwykle wahały się w granicach 5–20 ng/ml po przeszczepieniu wątroby oraz 10–20 ng/ml po przeszczepieniu nerki i serca. Później, podczas terapii utrzymującej po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca stężenia leku we krwi wahają się od 5 do 15 ng/ml.

Dzieci.

Dzieci zazwyczaj wymagają dawek 1,5–2 razy wyższych niż dorośli w celu osiągnięcia wymaganego poziomu leku we krwi.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone. Opisano kilka przypadków przypadkowych przedawkowań u pacjentów przyjmujących takrymolimus. Objawy obejmowały drżenie, ból głowy, nudności, wymioty, infekcje, pokrzywkę, stan letargiczny, podwyższone stężenie mocznika we krwi, kreatyniny surowicy oraz alaninotransferazy (ALT).

Obecnie nie istnieje specyficzny antydotum na lek Takpan. W przypadku przedawkowania należy podjąć standardowe działania wspierające i przeprowadzić leczenie objawowe.

Ze względu na wysoką masę cząsteczkową takrymolimus, słabe rozpuszczalność w wodzie oraz silne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza krwi dializa jest nieskuteczna. U niektórych pacjentów z bardzo wysokimi stężeniami takrymolimus we krwi skuteczna była hemofiltracja lub diafiltracja. W przypadku przedawkowania doustnego mogą być skuteczne przemywanie żołądka i/lub zastosowanie sorbentów (np. węgla aktywowanego), jeśli te działania zostaną podjęte natychmiast po przyjęciu leku.

Efekty uboczne.

Ze względu na specyfikę choroby podstawowej oraz dużą liczbę leków stosowanych równolegle po przeszczepieniu, dokładne określenie profilu działań niepożądanych immunosupresantów jest trudne.

Większość opisanych poniżej działań niepożądanych jest odwracalna i/lub ustępuje po zmniejszeniu dawki.

Przy doustnym stosowaniu występuje mniejsza liczba przypadków działań niepożądanych w porównaniu z podaniem dożylnym.

Częstość działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); rzadko (≥ 1/1000 do <1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować ze względu na niewystarczające dane). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ciężkości.

Infekcje i inwazje

W przebiegu terapii takrolimusem, jak i innych silnych immunosupresantów, pacjenci często mają zwiększony ryzyko rozwoju infekcji (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniakowych). Może nasilić się przebieg istniejących już infekcji. Mogą występować objawy zarówno infekcji lokalnych, jak i uogólnionych.

U pacjentów otrzymujących immunosupresanty, w tym lek Takpan, donoszono o nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadkach postępującej multifokalnej leukoenkefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.

Nowotwory (łagodne, złośliwe i nieokreślone)

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną istnieje zwiększony ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Przy stosowaniu takrolimusu donoszono zarówno o nowotworach łagodnych, jak i złośliwych, w tym o chorobach limfoproliferacyjnych oraz nowotworach skóry związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV).

Układ krwi i układ chłonny

Często: anemia, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, odchylenia w wynikach analizy erytrocytów.

Rzadko: koagulopatie, zmiany wskaźników krzepnięcia i krwawienia, pancytopenia, neutropenia.

Niezwykle rzadko: zespół hemolityczno-uremiczny, trombocytarna purpura małopłytkowa, hipoprotrombinemia, zakrzepowa mikroangiopatia.

Częstość nieznana: prawdziwa aplazja czerwonych krwinek, agranulocytoza, anemia hemolityczna.

Układ odpornościowy

U pacjentów przyjmujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Układ endokrynny

Niezwykle rzadko: hirsutyzm.

Przemiana materii i zaburzenia odżywiania

Bardzo często: stany hiper- i hipoglikemiczne, cukrzyca, hiperkaliemia.

Często: hipomagnezemia, hipofosfatemie, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynu, hiperurikemia, spadek apetytu, anoreksja, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, inne zaburzenia elektrolitów.

Rzadko: odwodnienie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglikemia.

Układ psychiczny

Bardzo często: bezsenność.

Często: objawy lęku, dezorientacja i dezorientacja, depresja, przygnębienie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, halucynacje, zaburzenia psychiczne.

Rzadko: zaburzenia psychiczne.

Układ nerwowy

Bardzo często: drżenie, ból głowy.

Często: drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i dyzestezje, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, zaburzenia pisania, zaburzenia układu nerwowego.

Rzadko: śpiączka, krwotoki w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i zaburzenia krążenia mózgowego, porażenia i osłabienia, encefalopatia, zaburzenia mowy i artykulacji, amnezja.

Niezwykle rzadko: hipertonia.

Bardzo rzadko: miastenia.

Organ wzroku

Często: zamglenie wzroku, fotofobia, zaburzenia oczne.

Rzadko: zaćma.

Niezwykle rzadko: ślepotę.

Częstość nieznana: neuropatia wzrokowa.

Układ słuchu i równowagi

Często: szumy w uszach.

Rzadko: obniżenie słuchu.

Niezwykle rzadko: głuchota czuciowo-nabawienna.

Bardzo rzadko: zaburzenia słuchu.

Zaburzenia serca

Często: zaburzenia wieńcowe, tachykardia.

Rzadko: arytmie komorowe i zatrzymanie serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, hipertrofia komór, arytmie nadkomorowe, kołatanie serca, patologiczne wyniki na EKG, zaburzenia rytmu i częstości skurczów serca oraz tętna.

Niezwykle rzadko: zapalenie osierdzia.

Bardzo rzadko: patologiczne wyniki echokardiografii, wydłużenie odcinka QT na elektrokardiogramie, arytmia typu torsades de pointes.

Układ naczyniowy

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze.

Często: krwawienia, powikłania zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, zaburzenia naczyń obwodowych, zaburzenia hipotensyjne.

Rzadko: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, szok.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: duszność, zaburzenia miąższu płuc, wylew do opłucnej, zapalenie gardła, kaszel, zatkany nos i katar.

Rzadko: niewydolność oddechowa, zaburzenia dróg oddechowych, astma oskrzelowa.

Niezwykle rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Układ pokarmowy

Bardzo często: biegunka, nudności.

Często: zapalenia przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego, krwawienia przewodu pokarmowego, stomatyt i owrzodzenia, wodobrzusze, wymioty, ból brzucha i przewodu pokarmowego, objawy i dolegliwości dyspeptyczne, zaparcia, wzdęcia, uczucie rozciągania i napękania brzucha, stolce wodniste, objawy i dolegliwości przewodu pokarmowego.

Rzadko: niedrożność jelit paralityczna, zapalenie otrzewnej, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, podwyższony poziom amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia funkcji opróżniania żołądka.

Niezwykle rzadko: częściowa niedrożność jelita (subileus), torbielne trzustki.

Układ wątrobowo-pęcherzowy

Często: zaburzenia funkcji wątroby i enzymów wątrobowych, cholestaza i żółtaczka, uszkodzenia hepatocelularne i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych.

Rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, choroby wątrobowe z okluzją żył.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodu żółciowego.

Skóra i tkanka podskórna

Często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, hiperhidroza.

Rzadko: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło.

Niezwykle rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz (zespoł Lyella).

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Często: ból stawów, skurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców.

Rzadko: zaburzenia stawów.

Niezwykle rzadko: zmniejszenie ruchomości.

Nerki i narządy układu moczowego

Bardzo często: niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek.

Często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, oliguria, martwica kanalików, toksyczna nefropatia, zaburzenia wyników badań moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej.

Rzadko: anuria, zespół hemolityczno-uremiczny.

Bardzo rzadko: nefropatia, krwawe zapalenie pęcherza.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Rzadko: zaburzenia miesiączkowania i krwawienia maciczne.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania leku

Często: stany osłabienia, objawy gorączkowe, obrzęki, ból i dyskomfort, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, przyrost masy ciała, zaburzenia termoregulacji.

Rzadko: niewydolność wieloorganiczna, objawy grypopodobne, zaburzenia percepcji temperatury otoczenia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie niepokoju, pogorszenie samopoczucia, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi, spadek masy ciała.

Niezwykle rzadko: pragnienie, upadki, uciskający ból w klatce piersiowej, spadek ruchomości, owrzodzenia.

Bardzo rzadko: przyrost masy tkanki tłuszczowej.

Częstość nieznana: gorączkowa neutropenia.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne

Często: pierwotna dysfunkcja przeszczepu.

Donoszono o błędach w leczeniu, w tym przypadkach przypadkowej, niezamierzonej lub niekontrolowanej zamiany leków takrolimusu o uwalnianiu natychmiastowym lub przedłużonym. Donoszono również o przypadkach odrzucenia przeszczepu (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Ból kończyn jest opisywany w szeregu opublikowanych raportów klinicznych jako część wywołanego przez inhibitory kaskady kalcyneryny zespołu bólowego. Ból ten jest zazwyczaj dwustronny, symetryczny, ciężki, wstępujący w kończynach dolnych, może być związany z wysokim stężeniem terapeutycznym takrolimusu i może ustąpić po zmniejszeniu dawki takrolimusu. W niektórych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną terapię immunosupresyjną.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Po 10 kapsułek twardych w blisterze, po 5 blisterów lub po 6 blisterów w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Panacea Biotek Pharma Ltd.

Adres producenta.
Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, Indie.