Takpan

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TACPAN (TACPAN)

Composición:

Principio activo: tacrolimus;

1 cápsula contiene tacrolimus (en forma de monohidrato de tacrolimus) 0,5 mg o 1 mg o 5 mg;

Sustancias auxiliares: hipromelosa E-5, hipromelosa E-15, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172) (cápsulas de 0,5 mg), óxido de hierro rojo (E 172) (cápsulas de 5,0 mg).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

0,5 mg: cápsulas duras de gelatina de color amarillo claro, tamaño «5», que contienen un polvo granulado blanco o casi blanco;

1 mg: cápsulas duras de gelatina blancas, tamaño «5», que contienen un polvo granulado blanco o casi blanco;

5 mg: cápsulas duras de gelatina de color rosa, tamaño «4», que contienen un polvo granulado blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inhibidores de la calcineurina. Código ATC L04A D02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

A nivel molecular, los efectos del tacrolimus se deben a la unión al proteína citosólica (FKBP12), responsable de la acumulación intracelular del fármaco. El complejo FKBP12-tacrolimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina e inhibe su actividad, lo que conduce a la inhibición dependiente del calcio de las vías de señalización de transducción en linfocitos T, previniendo así la transcripción de un grupo específico de genes de linfocinas.

El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor de alta potencia que inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, responsables principalmente del rechazo del trasplante, reduce la activación de linfocitos T, la proliferación de linfocitos B dependiente de linfocitos T auxiliares, así como la producción de linfocinas (tales como interleucina-2, -3 e interferón γ) y la expresión del receptor de interleucina-2.

Farmacocinética

Absorción. El tacrolimus se absorbe desde el tracto gastrointestinal.

Las concentraciones (Cmáx) de tacrolimus en sangre alcanzan su pico aproximadamente entre 1 y 3 horas. En algunos pacientes, la absorción es lenta y prolongada, alcanzando un perfil relativamente estable.

La biodisponibilidad del tacrolimus por vía oral es en promedio del 20-25 %.

Tras la administración oral del medicamento Takpan (0,3 mg/kg/día) en pacientes con trasplante hepático, en la mayoría de los pacientes se alcanzaron concentraciones en estado de equilibrio en un plazo de 3 días.

La velocidad y el grado de absorción del tacrolimus son mayores cuando el fármaco se administra en ayunas. La administración conjunta con alimentos reduce la velocidad y el grado de absorción del tacrolimus, efecto especialmente marcado tras la ingesta de alimentos ricos en grasas. El impacto de alimentos ricos en hidratos de carbono es menos pronunciado.

En pacientes estables tras trasplante hepático, la biodisponibilidad del medicamento Takpan se redujo tras la administración oral posterior a la ingesta de alimentos con contenido moderado de grasas. Se observó una disminución del área bajo la curva farmacocinética AUC (27 %), de la concentración máxima Cmáx (50 %) y un aumento del tmáx (173 %) en sangre total. La administración conjunta con alimentos reduce la velocidad y el grado de absorción del fármaco.

En un estudio con pacientes estables tras trasplante renal, la administración oral inmediatamente después de un desayuno ligero estándar tuvo un efecto menos pronunciado sobre la biodisponibilidad oral. Se observó una disminución del área bajo la curva AUC (2-12 %), de la concentración máxima Cmáx (15-38 %) y un aumento del tmáx (38-80 %) en sangre total.

La secreción biliar no influye en la absorción del medicamento Takpan.

Existe una fuerte correlación entre el AUC y los niveles mínimos del fármaco en sangre total en estado de equilibrio. Por ello, el monitoreo de los niveles mínimos del fármaco en sangre total puede ayudar a evaluar adecuadamente el efecto sistémico del fármaco.

Distribución

El patrón de distribución del tacrolimus tras administración intravenosa puede describirse como bifásico.

En la circulación sistémica, el tacrolimus se une en gran medida a los eritrocitos. La relación «sangre total/concentración plasmática» es aproximadamente 20:1. En el plasma, el fármaco se une en gran medida (> 98,8 %) a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida.

El tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado de equilibrio basado en concentraciones plasmáticas es aproximadamente 1300 l (en voluntarios sanos). El valor correspondiente basado en sangre total es en promedio de 47,6 l.

El tacrolimus es un fármaco con bajo aclaramiento. En voluntarios sanos, el valor medio del aclaramiento total, evaluado según las concentraciones en sangre total, es de 2,25 l/h. En adultos con trasplante hepático y renal, los valores de este parámetro fueron de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente. En niños con trasplante hepático, el valor del aclaramiento total es aproximadamente dos veces mayor que en adultos con trasplante hepático.

Se deben considerar factores que conducen a un aclaramiento aumentado: bajo nivel de hematocrito y proteínas (que provocan un aumento de la fracción libre no ligada de tacrolimus) o un aumento del metabolismo debido al uso de corticosteroides.

El período de semivida del tacrolimus es prolongado y variable. En voluntarios sanos, el valor medio del período de semivida en sangre total es de aproximadamente 43 horas. En adultos y niños con trasplante hepático, el período de semivida es en promedio de 11,7 y 12,4 horas, respectivamente, en comparación con 15,6 horas en adultos con trasplante renal. En pacientes con trasplante, el aumento del aclaramiento del fármaco conduce a una reducción del período de semivida.

Metabolismo

El tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado por la enzima citocromo P450 3A4. El tacrolimus también se metaboliza significativamente en el intestino.

Se han identificado varios metabolitos. En modelos in vitro, se ha demostrado que solo un metabolito posee actividad inmunosupresora significativa. Los demás metabolitos tienen actividad débil o nula. En la circulación sistémica, solo se detecta un metabolito en concentraciones bajas. Por lo tanto, los metabolitos no influyen en la actividad farmacológica del tacrolimus.

Eliminación

Tras la administración oral de tacrolimus marcado con isótopo 14C, la mayor parte del fármaco radiomarcado se excretó por heces. Aproximadamente el 2 % se excreta por orina. Menos del 1 % de tacrolimus inalterado fue detectado en orina y heces, lo que indica que el tacrolimus se metaboliza prácticamente por completo antes de su eliminación. La vía principal de eliminación es la biliar.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención del rechazo en trasplantes alogénicos de hígado, riñón o corazón.

Tratamiento del rechazo del trasplante alogénico resistente al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tacrolimus, a otros macrólidos o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones metabólicas

El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza en el hígado por CYP3A4. También existen evidencias de metabolismo intestinal CYP3A4 en la pared intestinal. La administración concomitante de medicamentos, incluidos los de origen vegetal, con efecto inhibitorio o inductor conocido sobre CYP3A4 puede influir en el metabolismo del tacrolimus y, por consiguiente, aumentar o disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Se recomienda encarecidamente monitorear cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus, el alargamiento del intervalo QT (ECG), la función renal y otros efectos adversos cuando se administren conjuntamente sustancias que potencialmente puedan alterar el metabolismo CYP3A4, y, según sea necesario, interrumpir o ajustar la dosis de tacrolimus para mantener una exposición equivalente al tacrolimus (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores del metabolismo

En las sustancias mencionadas a continuación se ha demostrado clínicamente la posibilidad de aumentar los niveles sanguíneos de tacrolimus. Se han observado interacciones fuertes con agentes antifúngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol e isavuconazol, con el antibiótico macrólido eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (por ejemplo, telaprevir, boceprevir y la combinación de ombitasvir y paritaprevir con ritonavir con o sin dasabuvir), el agente antiviral letermovir para el tratamiento de la infección por citomegalovirus, el potenciador farmacocinético cobicistat y los inhibidores de tirosina quinasa nilotinib e imatinib.

La administración concomitante de estas sustancias puede requerir la reducción de la dosis de tacrolimus en casi todos los pacientes.

Se han observado interacciones más débiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodona y medicamentos que contienen extracto de Schisandra sphenanthera.

En estudios in vitro se han identificado sustancias que son inhibidores potenciales del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.

Cannabidiol (inhibidor de la glucoproteína P). Se han notificado casos de aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus con la administración concomitante de cannabidiol. Esto podría deberse a la inhibición de la glucoproteína P intestinal, lo que conduce a un aumento de la biodisponibilidad del tacrolimus. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar conjuntamente tacrolimus y cannabidiol, controlando la concentración mínima sanguínea de tacrolimus y ajustando la dosis del medicamento Takpan según sea necesario (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

El jugo de toronja puede aumentar los niveles sanguíneos de tacrolimus, por lo que debe evitarse su consumo.

El lansoprazol y la ciclosporina pueden inhibir el metabolismo mediado por CYP3A4 del tacrolimus y, por lo tanto, aumentar las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Otras interacciones que potencialmente aumentan los niveles sanguíneos de tacrolimus

El tacrolimus se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. Pueden producirse interacciones con otras sustancias activas que tienen alta afinidad por las proteínas plasmáticas (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales o antidiabéticos orales).

Otras interacciones potenciales que pueden aumentar el efecto sistémico del tacrolimus incluyen la interacción con el medicamento procinético metoclopramida, cimetidina e hidróxido de magnesio y aluminio.

Inductores del metabolismo

Basándose en la experiencia clínica, se ha establecido que los siguientes medicamentos pueden disminuir la concentración sanguínea de tacrolimus:

se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitoína y medicamentos a base de hipérico; en estos casos puede ser necesario aumentar la dosis de tacrolimus en casi todos los pacientes. También se han observado interacciones clínicamente relevantes con fenobarbital. Las dosis de mantenimiento de corticosteroides reducen la concentración sanguínea de tacrolimus.

Dosis altas de prednisolona o metilprednisolona, utilizadas para tratar el rechazo agudo, pueden aumentar o disminuir los niveles sanguíneos de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Efecto del tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

El tacrolimus es un inhibidor conocido de CYP3A4; por lo tanto, la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que se metabolizan mediante CYP3A4 puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos.

La semivida de la ciclosporina se prolonga si se administra simultáneamente con tacrolimus. Además, puede producirse un efecto sinérgico o un efecto nefrotóxico adicional. Por estas razones, no se recomienda la combinación de ciclosporina y tacrolimus, y el médico debe tener precaución al prescribir tacrolimus a pacientes que previamente han recibido ciclosporina (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Se ha demostrado que el tacrolimus puede provocar un aumento de los niveles sanguíneos de fenitoína.

Dado que el tacrolimus puede reducir el rango terapéutico de los anticonceptivos hormonales, lo que generalmente conduce a un aumento de la exposición hormonal, se debe tener especial atención y precaución al decidir sobre los métodos anticonceptivos.

Actualmente, el conocimiento sobre la interacción entre el tacrolimus y las estatinas es insuficiente. Los datos clínicos indican que la farmacocinética de las estatinas no se modifica significativamente con la administración concomitante de tacrolimus.

Estudios en animales han demostrado que el tacrolimus puede reducir el aclaramiento y prolongar la semivida del pentobarbital y la fenazona.

Ácido micofenólico

Debe tenerse precaución al cambiar a pacientes que reciben terapia combinada con ciclosporina (que afecta la recirculación enterohepática del ácido micofenólico) a tacrolimus (que no tiene este efecto), ya que esto podría alterar el efecto del ácido micofenólico. Los medicamentos que afectan el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir sus niveles plasmáticos y su eficacia.

Puede ser conveniente realizar un monitoreo terapéutico del ácido micofenólico al cambiar de ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Otras interacciones que pueden provocar consecuencias clínicamente perjudiciales

La administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tienen efecto nefrotóxico o neurotóxico puede aumentar estos efectos (por ejemplo, aminoglucósidos, inhibidores de la helicasa (topoisomerasa II tipo II), vancomicina, cotrimoxazol, sulfametazol-trimetoprim, AINE, ganciclovir o aciclovir). Se ha observado un aumento de la nefrotoxicidad tras la administración de anfotericina B e ibuprofeno en combinación con tacrolimus.

Dado que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia o puede agravar una hiperkalemia preexistente, debe evitarse el consumo excesivo de potasio o el uso de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno o espironolactona) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación; por lo tanto, la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Se han notificado errores en el uso del medicamento, incluyendo aplicaciones accidentales, no intencionadas o no controladas de formas farmacéuticas inadecuadas de tacrolimus, como formas de liberación inmediata o de acción prolongada. Esto puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo el rechazo del trasplante o otras reacciones adversas que pueden deberse a una acción insuficiente o excesiva del tacrolimus. Los pacientes deben mantenerse en una misma forma farmacéutica de tacrolimus con un régimen diario adecuado; los cambios en las formas farmacéuticas o en los regímenes deben realizarse únicamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (ver sección «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Durante el período post-trasplante inicial, debe realizarse un monitoreo periódico de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, niveles de glucemia en ayunas, concentración de electrolitos (especialmente potasio), funciones hepática y renal, parámetros hematológicos, coagulograma y niveles de proteínas en sangre. Si se presentan cambios clínicamente significativos, se requiere ajustar la terapia inmunosupresora.

Al administrar simultáneamente medicamentos con interacciones potenciales, especialmente inhibidores del CYP3A4 (como telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores del CYP3A4 (como rifampicina o rifabutina), es necesario controlar la concentración sanguínea de tacrolimus para mantener los niveles adecuados de exposición al tacrolimus.

Glicoproteína P

Debe administrarse con precaución el uso concomitante del medicamento Takpan con inhibidores de la glicoproteína P, ya que esto puede provocar un aumento de la concentración sanguínea de tacrolimus. Es necesario realizar un control cuidadoso de los niveles de tacrolimus en sangre y del estado clínico del paciente. Puede ser necesaria una ajuste de la dosis de tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Al usar el medicamento Takpan, debe evitarse la administración de productos herbales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum), debido al riesgo de interacciones que reducen la concentración sanguínea de tacrolimus y disminuyen su efecto terapéutico (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Debe evitarse la administración simultánea de ciclosporina y tacrolimus, y debe usarse con precaución el tacrolimus en pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Debe evitarse la ingesta de medicamentos/alimentos que contengan altas cantidades de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

La administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tienen efecto nefrotóxico o neurotóxico conocido puede aumentar el riesgo de reacciones nefrotóxicas y neurotóxicas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Vacunación

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, por lo que la vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Alteraciones gastrointestinales

En pacientes que han recibido tacrolimus se han notificado casos de perforación gastrointestinal. La perforación del tracto gastrointestinal es una complicación clínicamente importante que puede provocar un estado que amenaza la vida o un estado grave. Debe iniciarse un tratamiento adecuado inmediatamente ante la aparición de síntomas o signos sospechosos.

En caso de diarrea, los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden variar considerablemente; en caso de diarrea, se requiere un monitoreo adicional y cuidadoso de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Enfermedades cardíacas

Se han notificado casos raros de hipertrofia ventricular o hipertrofia del tabique cardíaco, descritos como cardiomiopatía. En la mayoría de los casos, la hipertrofia miocárdica fue reversible y se observó principalmente en niños con concentraciones sanguíneas de tacrolimus superiores a los niveles máximos recomendados. Otros factores que aumentan el riesgo de este evento adverso incluyen: enfermedad cardíaca preexistente, uso de corticosteroides, hipertensión arterial, disfunción renal o hepática, infecciones, hipervolemia y edemas. Por lo tanto, en pacientes con alto riesgo, especialmente niños pequeños y pacientes que reciben terapia inmunosupresora intensiva, antes y después del trasplante (a los 3 meses y posteriormente a los 9-12 meses), debe realizarse control ecocardiográfico y control de ECG. Si se detectan anomalías, debe considerarse la reducción de la dosis del medicamento Takpan o el cambio a otro inmunosupresor.

El tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y provocar torsades de pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o alteraciones electrolíticas. Debe tenerse precaución en pacientes con síndrome congénito diagnosticado o sospechado de prolongación del intervalo QT o con prolongación adquirida del intervalo QT, o en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que prolongan el intervalo QT, incluyendo alteraciones electrolíticas o exposición conocida elevada al tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Enfermedades linfoproliferativas y neoplasias malignas

En pacientes tratados con el medicamento Takpan, es posible el desarrollo de trastornos linfoproliferativos postrasplante (TLPT) asociados con el virus de Epstein-Barr (VEB) (ver sección «Efectos adversos»). No debe administrarse simultáneamente terapia con anticuerpos anti-linfocitos a pacientes que hayan sido cambiados al tratamiento con Takpan. En niños seronegativos al VEB menores de 2 años se ha observado un riesgo aumentado de desarrollar enfermedades linfoproliferativas. Por lo tanto, en pacientes de este grupo, antes de iniciar el tratamiento con Takpan, debe realizarse un estudio serológico para determinar el antígeno capsídico del VEB. Durante el tratamiento, debe controlarse cuidadosamente la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el virus de Epstein-Barr. Una PCR positiva para VEB puede persistir durante meses y no es indicativa de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Como con otros medicamentos inmunosupresores, debido al riesgo de desarrollar neoplasias malignas cutáneas, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta; debe usarse ropa protectora y cremas solares con alto factor de protección.

El riesgo de desarrollar un cáncer secundario con el uso de medicamentos inmunosupresores no se conoce (ver sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se ha notificado que pacientes que reciben tacrolimus pueden desarrollar el síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Si los pacientes que toman tacrolimus presentan síntomas del SEPR, como cefalea, alteraciones del estado mental, convulsiones y trastornos visuales, deben realizarse procedimientos diagnósticos adecuados (por ejemplo, resonancia magnética). Al confirmar el diagnóstico de SEPR, debe suspenderse inmediatamente la administración sistémica de tacrolimus y debe controlarse adecuadamente la presión arterial. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente tras el tratamiento adecuado.

Alteraciones visuales

En pacientes que recibieron tacrolimus se han observado alteraciones oculares que, en ocasiones, progresaron hasta la pérdida de la visión. En casos aislados, fue necesario cambiar a una terapia inmunosupresora alternativa. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar sobre cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o aparición de defectos en el campo visual; en tales casos, se recomienda un examen inmediato y derivación a un oftalmólogo, si es necesario.

Infecciones, incluyendo infecciones oportunistas

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo Takpan, existe un riesgo aumentado de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), especialmente nefropatía por virus BK y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) por virus JC. También existe un riesgo aumentado de infecciones por virus de hepatitis (por ejemplo, reactivación de hepatitis B o C, nueva infección o hepatitis E, que puede evolucionar a forma crónica). Estas infecciones suelen estar asociadas con una alta carga inmunosupresora general y pueden provocar consecuencias graves o letales, lo que debe tenerse en cuenta por los médicos al realizar un diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función hepática o renal o con síntomas neurológicos. La profilaxis y el tratamiento deben ajustarse a las guías clínicas.

Casos de aplasia eritroide verdadera

En pacientes que recibieron tacrolimus se han notificado casos de aplasia eritroide verdadera (AEV). Todos los pacientes tenían factores de riesgo para AEV, como infección por parvovirus B19, enfermedad de base o uso concomitante de medicamentos asociados con AEV.

Excipientes

El medicamento Takpan contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento puede atravesar la placenta.

Algunos datos en receptores trasplantados indican que no hay evidencia de un riesgo aumentado de efectos negativos sobre el curso y el resultado del embarazo con el uso de tacrolimus en comparación con otros medicamentos inmunosupresores. Sin embargo, se han registrado casos de aborto espontáneo. Actualmente no existen otros datos epidemiológicos. El tratamiento con tacrolimus durante el embarazo solo debe considerarse cuando no exista una alternativa más segura y cuando el beneficio para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. Con el fin de detectar posibles efectos adversos del tacrolimus, se recomienda el control del recién nacido cuya madre recibió tacrolimus durante el embarazo (especialmente la función renal). Existe riesgo de parto prematuro (37 semanas) y riesgo de hipercaliemia en el recién nacido, que sin embargo desaparece espontáneamente.

En estudios en animales, el tacrolimus provocó signos de toxicidad embrio-fetal en dosis que causaron toxicidad materna.

Período de lactancia

El tacrolimus atraviesa la leche materna. Dado que no puede excluirse un efecto adverso en el recién nacido, las mujeres que toman Takpan deben suspender la lactancia.

Fertilidad

En animales se observó un efecto negativo del tacrolimus sobre la fertilidad masculina: disminución del número de espermatozoides y de su movilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El tacrolimus puede provocar alteraciones visuales y neurológicas. Estas reacciones pueden intensificarse si el medicamento se administra simultáneamente con alcohol.

Vía de administración y dosis.

La terapia con el medicamento TAPKAN requiere un control riguroso por parte del personal cualificado que disponga del equipo adecuado. Solo médicos con experiencia en terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados pueden prescribir este medicamento y realizar cambios en el régimen de inmunosupresión.

El cambio accidental, involuntario o no controlado entre formas farmacéuticas de liberación inmediata o prolongada de tacrolimus es peligroso. Esto puede provocar el rechazo del trasplante y aumentar el riesgo de reacciones adversas, incluyendo inmunosupresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica al tacrolimus. Los pacientes deben recibir una única forma farmacéutica de tacrolimus con el correspondiente esquema de dosificación; cualquier cambio en la forma farmacéutica o en la vía de administración debe realizarse únicamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Efectos adversos»). Tras el cambio a cualquier otra forma farmacéutica alternativa, se debe monitorizar la concentración sanguínea de tacrolimus y ajustar la dosis del medicamento para mantener la exposición sistémica al tacrolimus en un nivel adecuado.

Información general

La dosificación del medicamento TAPKAN debe establecerse principalmente en función de la evaluación clínica del riesgo de rechazo, la tolerancia individual al medicamento y los niveles sanguíneos de tacrolimus (véanse más adelante las recomendaciones sobre la determinación de la concentración mínima en sangre). Si aparecen síntomas clínicos de rechazo, se debe considerar la necesidad de ajustar el régimen de inmunosupresión.

El tacrolimus puede administrarse por vía intravenosa y oral. Si es necesario, el contenido de las cápsulas puede disolverse en agua e introducirse mediante sonda nasogástrica.

Durante el período posoperatorio inicial, el medicamento TAPKAN generalmente debe administrarse junto con otros medicamentos inmunosupresores. La dosis del medicamento puede modificarse según el régimen inmunosupresor elegido.

Vía de administración

Se recomienda dividir la dosis diaria oral del medicamento en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Las cápsulas deben tomarse inmediatamente después de retirarlas del envase blíster. Las cápsulas deben tragarse enteras con líquido (preferiblemente agua).

Para lograr una absorción máxima, el medicamento debe tomarse con el estómago vacío (en ayunas) o al menos 1 hora antes o 2-3 horas después de las comidas.

Para prevenir el rechazo del trasplante, el estado de inmunosupresión debe mantenerse de forma continua; por lo tanto, la duración del tratamiento no está limitada.

Trasplante hepático

Prevención del rechazo del trasplante en adultos

La terapia oral con el medicamento TAPKAN debe iniciarse con una dosis diaria de 0,1–0,2 mg/kg, dividida en dos tomas (por la mañana y por la noche). El tratamiento debe comenzar 12 horas después de la intervención quirúrgica.

Si el estado del paciente no permite la administración oral, el tacrolimus en otra forma farmacéutica debe administrarse por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,01–0,05 mg/kg/día.

Prevención del rechazo del trasplante en niños

La dosis inicial oral del medicamento debe ser de 0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente no permite la administración oral, el tacrolimus en otra forma farmacéutica debe administrarse por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,05 mg/kg/día.

Terapia de mantenimiento en adultos y niños

Durante la terapia de mantenimiento, la dosis del medicamento generalmente se reduce. En algunos casos, es posible suspender los medicamentos concomitantes de inmunosupresión, utilizando el medicamento TAPKAN como monoterapia. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.

Tratamiento del rechazo en adultos y niños

Para tratar los episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento TAPKAN junto con terapia corticoesteroidea adicional y cursos cortos de anticuerpos monoclonales/policlonales. Si se observan signos de toxicidad (véase la sección «Efectos adversos»), puede ser necesario reducir la dosis del medicamento.

Al cambiar a la terapia con el medicamento TAPKAN, se recomiendan las mismas dosis iniciales que en la inmunosupresión primaria.

Para información sobre el cambio de la terapia con ciclosporina al medicamento TAPKAN, véanse las secciones siguientes «Poblaciones especiales» y «Cambio de ciclosporina a tacrolimus».

Trasplante renal

Prevención del rechazo del trasplante en adultos

La terapia oral con el medicamento debe iniciarse con una dosis de 0,2–0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). El tratamiento con el medicamento debe comenzar dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la cirugía.

Si el estado del paciente no permite la administración oral, el tacrolimus en otra forma farmacéutica debe administrarse por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,05–0,1 mg/kg/día.

Prevención del rechazo del trasplante en niños

La terapia oral con el medicamento debe iniciarse con una dosis de 0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Si el estado del paciente no permite la administración oral, el tacrolimus en otra forma farmacéutica debe administrarse por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,075–0,1 mg/kg/día.

Terapia de mantenimiento en adultos y niños

Durante la terapia de mantenimiento, la dosis del medicamento TAPKAN debe reducirse. En algunos casos, es posible suspender los medicamentos concomitantes de inmunosupresión, utilizando el medicamento TAPKAN como componente básico de una terapia dual. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.

Tratamiento de la reacción de rechazo en adultos y niños

Para tratar los episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento junto con terapia corticoesteroidea adicional y cursos cortos de administración de anticuerpos monoclonales/policlonales. Si se observan signos de toxicidad (véase la sección «Efectos adversos»), puede ser necesario reducir la dosis del medicamento.

Al cambiar a la terapia con el medicamento TAPKAN, se recomiendan las mismas dosis iniciales que en la inmunosupresión primaria.

Para información sobre el cambio de la terapia con ciclosporina al medicamento TAPKAN, véase la sección «Poblaciones especiales», «Cambio de ciclosporina a tacrolimus».

Trasplante cardíaco

Prevención del rechazo del trasplante en adultos

El medicamento puede administrarse junto con anticuerpos de inducción (considerando un inicio diferido del tratamiento con el medicamento) o sin ellos en pacientes clínicamente estables.

Después de la inducción con anticuerpos, la terapia oral con el medicamento debe iniciarse con una dosis de 0,075 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). El tratamiento debe comenzar dentro de los 5 días posteriores a la cirugía, tan pronto como se estabilice el estado clínico del paciente. Si el estado del paciente no permite la administración oral, el tacrolimus en otra forma farmacéutica debe administrarse por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,01–0,02 mg/kg/día.

Se ha publicado un enfoque alternativo, en el que la administración oral de tacrolimus comienza dentro de las 12 horas posteriores al trasplante. Este enfoque se aplica a pacientes sin signos de disfunción orgánica (por ejemplo, riñón). En este caso, el tacrolimus en una dosis inicial de 2–4 mg/día debe combinarse con micofenolato mofetilo y corticoesteroides o con sirolimus y corticoesteroides.

Prevención del rechazo del trasplante en niños

Tras el trasplante cardíaco en niños, la inmunosupresión primaria con el medicamento TAPKAN puede realizarse con o sin inducción con anticuerpos.

En los casos en que no se realiza inducción con anticuerpos, el tacrolimus en otra forma farmacéutica debe administrarse por vía intravenosa en infusión continua durante 24 horas a una dosis de 0,03–0,05 mg/kg/día hasta alcanzar una concentración de tacrolimus en sangre total de 15–25 ng/ml. Tan pronto como sea clínicamente posible, el paciente debe pasar a la administración oral del medicamento con una dosis inicial de 0,3 mg/kg/día, que debe administrarse 8–12 horas después de finalizar la infusión intravenosa.

Después de la inducción con anticuerpos, la terapia oral con el medicamento debe iniciarse con una dosis de 0,1–0,3 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).

Terapia de mantenimiento en adultos y niños

Durante la terapia de mantenimiento, las dosis del medicamento TAPKAN deben reducirse. La mejoría del estado del paciente tras el trasplante puede alterar la farmacocinética del tacrolimus, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento.

Tratamiento del rechazo en adultos y niños

Para tratar los episodios de rechazo, es necesario utilizar dosis más altas del medicamento TAPKAN junto con terapia corticoesteroidea adicional y cursos cortos de administración de anticuerpos monoclonales/policlonales.

Al cambiar a la terapia con el medicamento TAPKAN en adultos, la dosis inicial del medicamento debe ser de 0,15 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche).

Al cambiar a la terapia con el medicamento TAPKAN en niños, la dosis inicial del medicamento de 0,2–0,3 mg/kg/día debe dividirse en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La información sobre el cambio de la terapia con ciclosporina al medicamento TAPKAN se encuentra en la sección «Precauciones de uso».

Tratamiento del rechazo tras el trasplante de otros órganos

El tratamiento de pacientes con trasplante pulmonar con el medicamento TAPKAN debe iniciarse con una dosis de 0,1–0,15 mg/kg/día; en pacientes con trasplante de páncreas, con una dosis de 0,2 mg/kg/día; y en pacientes con trasplante intestinal, con una dosis de 0,3 mg/kg/día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas graves, puede ser necesaria una reducción de la dosis de tacrolimus para mantener el nivel mínimo de tacrolimus en sangre dentro del rango terapéutico recomendado.

Insuficiencia renal

Dado que la función renal no afecta la farmacocinética del tacrolimus, no es necesaria la corrección de la dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda un monitoreo riguroso de la función renal (incluyendo niveles séricos de creatinina, cálculo del aclaramiento de creatinina y monitoreo del diuresis).

Pacientes de edad avanzada

No existen evidencias que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran dosis especiales del medicamento.

Cambio de ciclosporina a tacrolimus

Debe tenerse precaución al cambiar pacientes de una terapia de base con ciclosporina a una terapia de base con tacrolimus (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). El tratamiento con el medicamento TAPKAN debe iniciarse tras determinar la concentración de ciclosporina en plasma y evaluar el estado clínico del paciente. El cambio debe posponerse si hay niveles elevados de ciclosporina en sangre. En la práctica, el tratamiento con el medicamento TAPKAN comienza entre 12 y 24 horas después de la suspensión de la ciclosporina. Tras el cambio, se recomienda monitorear el nivel de ciclosporina en sangre, ya que puede haber un efecto sobre su aclaramiento.

Recomendaciones para alcanzar el nivel necesario de concentración del medicamento en sangre total

La dosis del medicamento debe ajustarse según los resultados de la evaluación clínica del proceso de rechazo y la tolerancia individual al medicamento.

Con el fin de optimizar la dosificación del medicamento, la concentración de tacrolimus en sangre total se determina mediante métodos inmunológicos, incluyendo el ensayo inmunoenzimático semiautomático en microesferas. La comparación de datos sobre la concentración de tacrolimus en sangre, publicados en la literatura médica, con indicadores clínicos individuales debe realizarse con precaución, basándose en el conocimiento y comprensión del método de evaluación utilizado. En la práctica médica actual, se utilizan métodos inmunológicos para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total.

En las primeras etapas tras la cirugía, deben monitorizarse los niveles mínimos de tacrolimus en sangre total. Tras la administración oral, los niveles mínimos de tacrolimus en sangre total deben determinarse cada 12 horas, justo antes de la siguiente dosis. La frecuencia del monitoreo del nivel del medicamento en sangre depende de las necesidades clínicas. Dado que el medicamento TAPKAN es un fármaco de bajo aclaramiento, el ajuste del régimen de dosificación puede tardar varios días hasta que los cambios en los niveles del medicamento en sangre sean evidentes. Los niveles mínimos del medicamento en sangre deben determinarse aproximadamente dos veces por semana durante el período posoperatorio temprano, y posteriormente de forma periódica durante la terapia de mantenimiento. También es necesario monitorizar los niveles mínimos de tacrolimus en sangre tras un cambio de dosis, un cambio en el régimen inmunosupresor o tras la administración concomitante de medicamentos que puedan afectar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Los resultados de los estudios permiten suponer que la mayoría de los pacientes pueden tratarse con éxito si los niveles mínimos de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Al interpretar los datos sobre la concentración del medicamento en sangre total, es importante evaluar el estado clínico del paciente.

En la práctica clínica, durante el período temprano tras el trasplante, los niveles mínimos del medicamento en sangre total generalmente oscilaban entre 5–20 ng/ml tras el trasplante hepático y entre 10–20 ng/ml tras el trasplante renal y cardíaco. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento tras el trasplante hepático, renal y cardíaco, las concentraciones del medicamento en sangre varían entre 5 y 15 ng/ml.

Niños.

Para alcanzar el nivel necesario del medicamento en sangre, los niños generalmente requieren dosis 1,5–2 veces más altas que los adultos.

Sobredosificación.

La información sobre la sobredosificación es limitada. Se han notificado varios episodios de sobredosis accidental en pacientes que tomaban tacrolimus. Los síntomas incluyeron temblor, cefalea, náuseas, vómitos, infecciones, urticaria, estado letárgico, aumento de la urea sanguínea, creatinina sérica y alanina aminotransferasa (ALT).

Actualmente no existe antídoto específico para el medicamento TAPKAN. En caso de sobredosificación, deben aplicarse medidas de soporte estándar y tratamiento sintomático.

Debido al alto peso molecular del tacrolimus, su baja solubilidad en agua y su fuerte unión a los eritrocitos y proteínas plasmáticas, la diálisis no es eficaz. En algunos pacientes con concentraciones muy altas de tacrolimus en sangre, han sido eficaces la hemofiltración o la diafiltración. En caso de sobredosificación oral, pueden ser eficaces el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (por ejemplo, carbón activado), si estas medidas se inician inmediatamente después de la ingestión del medicamento.

Efectos adversos.

Debido a las particularidades de la enfermedad de base y al gran número de medicamentos que se administran simultáneamente tras el trasplante, resulta difícil establecer con precisión el perfil de efectos adversos de los inmunosupresores.

La mayoría de las reacciones adversas descritas a continuación son reversibles y/o desaparecen con la reducción de la dosis.

Con la administración oral se observa un menor número de casos de reacciones adversas en comparación con la administración intravenosa.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 hasta <1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 hasta <1/100); rara (≥ 1/10000 hasta <1/1000); muy rara (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse debido a la insuficiencia de datos). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Durante el tratamiento con tacrolimus, al igual que con otros inmunosupresores potentes, los pacientes presentan frecuentemente un riesgo aumentado de desarrollar infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede empeorar el curso de infecciones ya existentes. Pueden presentarse manifestaciones tanto de infecciones locales como generalizadas.

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo el medicamento Takpan, se han notificado casos de nefropatía asociada con el virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus JC.

Neoplasias (benignas, malignas e indeterminadas)

En pacientes que reciben terapia inmunosupresora existe un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas. Con el uso de tacrolimus se han notificado tanto neoplasias benignas como malignas, incluyendo enfermedades linfoproliferativas y neoplasias malignas de la piel, asociadas con el virus de Epstein-Barr (VEB).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis, alteraciones en los parámetros del análisis de eritrocitos.

Poco frecuentes: coagulopatías, alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragias, pancitopenia, neutropenia.

Raros: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia, microangiopatía trombótica.

Frecuencia no conocida: aplasia eritroide verdadera, agranulocitosis, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunitario

En pacientes que han recibido tacrolimus se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Trastornos del sistema endocrino

Raros: hirsutismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: estados de hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperkalemia.

Frecuentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipokalemia, hipocalcemia, hiponatremia, retención de líquidos, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otros trastornos electrolíticos.

Poco frecuentes: deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia.

Trastornos psíquicos

Muy frecuentes: insomnio.

Frecuentes: síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, estado de ánimo deprimido, trastornos y alteraciones del estado de ánimo, pesadillas, alucinaciones, trastornos psíquicos.

Poco frecuentes: trastorno psicótico.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: temblor, cefalea.

Frecuentes: convulsiones, alteraciones de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, vértigo, trastornos de la escritura, trastornos del sistema nervioso.

Poco frecuentes: coma, hemorragias en el sistema nervioso central (SNC) y alteraciones de la circulación cerebral, parálisis y parésis, encefalopatía, trastornos del habla y de la articulación, amnesia.

Raros: hipertensión.

Muy raros: miastenia.

Trastornos oculares

Frecuentes: visión borrosa, fotofobia, trastornos oculares.

Poco frecuentes: cataratas.

Raros: ceguera.

Frecuencia no conocida: neuropatía óptica.

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: acúfenos.

Poco frecuentes: disminución de la audición.

Raros: sordera neurosensorial.

Muy raros: trastornos auditivos.

Trastornos cardiacos

Frecuentes: trastornos coronarios isquémicos, taquicardia.

Poco frecuentes: arritmias ventriculares y paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitaciones, alteraciones patológicas en el ECG, trastornos del ritmo, frecuencia cardíaca y pulso.

Raros: pericarditis.

Muy raros: alteraciones patológicas en ecocardiografía, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, arritmia tipo torsades de pointes.

Trastornos del sistema vascular

Muy frecuentes: hipertensión arterial.

Frecuentes: hemorragias, complicaciones tromboembólicas e isquémicas, trastornos vasculares periféricos, trastornos hipotensores vasculares.

Poco frecuentes: infarto, trombosis venosa profunda de extremidades, shock.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: disnea, trastornos parenquimatosos pulmonares, derrame pleural, faringitis, tos, congestión nasal y rinitis.

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, trastornos de las vías respiratorias, asma bronquial.

Raros: síndrome de distrés respiratorio agudo.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: diarrea, náuseas.

Frecuentes: enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, úlceras y perforaciones gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, síntomas y manifestaciones dispepsia, estreñimiento, meteorismo, sensación de distensión e hinchazón abdominal, evacuaciones líquidas, manifestaciones y síntomas gastrointestinales.

Poco frecuentes: obstrucción intestinal paralítica, peritonitis, pancreatitis aguda y crónica, aumento del nivel de amilasa en sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteraciones de la función evacuadora del estómago.

Raros: obstrucción intestinal parcial (subíleo), pseudquistes pancreáticos.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: alteraciones de la función hepática y de las enzimas hepáticas, colestasis y ictericia, lesiones hepatocelulares y hepatitis, colangitis.

Raros: trombosis de la arteria hepática, enfermedades venooclusivas hepáticas.

Muy raros: insuficiencia hepática, estenosis del conducto biliar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, erupciones cutáneas, alopecia, acné, hiperhidrosis.

Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad.

Raros: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Muy raros: síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo

Frecuentes: dolor articular, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda.

Poco frecuentes: trastornos articulares.

Raros: disminución de la movilidad.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: insuficiencia renal, alteración de la función renal.

Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular, nefropatía tóxica, alteraciones en los parámetros urinarios, trastornos de la vejiga y de la uretra.

Poco frecuentes: anuria, síndrome urémico hemolítico.

Muy raros: nefropatía, cistitis hemorrágica.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Frecuentes: estados asténicos, fiebre, edemas, dolor e incomodidad, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso corporal, alteraciones de la termorregulación.

Poco frecuentes: insuficiencia multiorgánica, síndrome tipo gripal, alteraciones en la percepción de la temperatura ambiental, sensación de opresión en el pecho, sensación de ansiedad, empeoramiento del estado general, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre, pérdida de peso.

Raros: sed, caídas, dolor opresivo en el tórax, disminución de la movilidad, úlceras.

Muy raros: aumento de la masa de tejido adiposo.

Frecuencia no conocida: neutropenia febril.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales

Frecuentes: disfunción primaria del injerto.

Se han notificado errores en el tratamiento, incluyendo casos de sustitución accidental, no intencionada o no controlada de los preparados de liberación inmediata o prolongada de tacrolimus. También se han notificado casos de rechazo del injerto (la frecuencia no puede evaluarse con base en los datos disponibles).

El dolor en las extremidades se describe en varios informes publicados como parte del síndrome doloroso inducido por inhibidores de la calcineurina. Este dolor es generalmente bilateral, simétrico, intenso, ascendente en las extremidades inferiores, puede estar asociado con niveles terapéuticos elevados de tacrolimus y puede responder a la reducción de la dosis del mismo. En algunos casos fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase. 10 cápsulas duras por blíster, 5 blísteres o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Panacea Biotec Ltd.

Dirección del fabricante.
Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, Distrito Solan, Himachal Pradesh, 173 205, India.