Takin Long

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego środka leczniczego TAKIN LONG (Tacni Long)

Skład:

substancja czynna: takrolimus (w postaci monohydratu takrolimusu);

1 kapsułka o przedłużonym działaniu zawiera takrolimusu 0,5 mg lub 1 mg lub 3 mg lub 5 mg (w postaci monohydratu takrolimusu);

substancje pomocnicze:

zawartość kapsułki: etyloceluloza, hipromeloza (typ 2910), laktoza monohydrat (450M), laktoza monohydrat (100M), stearynian magnezu;

otoczka kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172)*, ponso 4R (E 124)*, żelatyna.

* Wchodzi w skład tylko kapsułki o dawce 5 mg.

Postać leku. Kapsułki o przedłużonym działaniu, twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

kapsułki 0,5 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 5, wypełnione proszkiem od białego do niemal białego; korpus: jasnopomarańczowy z promieniście naniesionym oznaczeniem „0.5mg” w kolorze czarnym; pokrywka: jasnożółta z promieniście naniesionym oznaczeniem „TR” w kolorze czarnym;

kapsułki 1 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 4, wypełnione proszkiem od białego do niemal białego; korpus: jasnopomarańczowy z promieniście naniesionym oznaczeniem „1mg” w kolorze czarnym; pokrywka: biała z promieniście naniesionym oznaczeniem „TR” w kolorze czarnym;

kapsułki 3 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 1, wypełnione proszkiem od białego do niemal białego; korpus: jasnopomarańczowy z promieniście naniesionym oznaczeniem „3mg” w kolorze czarnym; pokrywka: jasnopomarańczowa z promieniście naniesionym oznaczeniem „TR” w kolorze czarnym;

kapsułki 5 mg: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 0, wypełnione proszkiem od białego do niemal białego; korpus: jasnopomarańczowy z promieniście naniesionym oznaczeniem „5mg” w kolorze czarnym; pokrywka: szaroczerwona z promieniście naniesionym oznaczeniem „TR” w kolorze czarnym.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresyjne. Inhibitory kalcynewriny. Kod ATC L04A D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Na poziomie molekularnym efekty i wewnątrzkomorowa akumulacja takirolimuszu są spowodowane wiązaniem się z białkiem cytozolowym (FKBP12). Kompleks FKBP12-takirolimuszu wiąże się specyficznie i konkurencyjnie z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków przekazywania sygnałów przez komórki T, zapobiegając tym samym transkrypcji określonego szeregu genów cytokin.

Takirolimusz – silny lek immunosupresyjny, którego działanie potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo.

W szczególności takirolimusz hamuje powstawanie limfocytów cytotoksycznych, które odgrywają kluczową rolę w reakcji odrzucania przeszczepu. Takirolimusz hamuje aktywację limfocytów T i zależną od komórek pomocniczych proliferację limfocytów B, a także powstawanie limfokin (takich jak interleukina-2, -3 i interferon γ) oraz ekspresję receptora interleukiny-2.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Ustalono, że takirolimusz może być wchłaniany w przewodzie pokarmowym człowieka. Zazwyczaj takirolimusz jest szybko wchłaniany. Lek Takin Long – formuła leku takirolimuszu o przedłużonym działaniu – charakteryzuje się wydłużonym profilem wchłaniania po podaniu doustnym, średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (Cmax) wynosi około 2 godziny (tmax).

Wchłanianie takirolimuszu jest zmienną, średnia biodostępność takirolimuszu po podaniu doustnym (kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu) wynosi 20–25% (indywidualny zakres u dorosłych pacjentów wynosi 6–43%). Biodostępność takirolimuszu po doustnym podaniu w formie kapsułek o przedłużonym działaniu obniżała się po spożyciu posiłku. Podawanie kapsułek o przedłużonym działaniu wraz z posiłkiem prowadziło do zmniejszenia zarówno szybkości, jak i stopnia wchłaniania takirolimuszu.

Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takirolimuszu, dlatego leczenie lekiem Takin Long można rozpoczynać drogą doustną.

Po osiągnięciu stężenia równowagowego takirolimuszu przy podawaniu kapsułek o przedłużonym działaniu obserwuje się wysoką korelację między AUC a minimalnym stężeniem takirolimuszu we krwi. Dlatego monitorowanie minimalnego stężenia takirolimuszu we krwi pełnej umożliwia wykrycie ekspozycji systemowej na lek.

Rozkład

Rozkład takirolimuszu w organizmie człowieka po wstrzyknięciu dożylnym ma charakter dwufazowy.

W krążeniu ogólnoustrojowym takirolimusz wiąże się w znacznym stopniu z erytrocytami, przy czym stosunek rozkładu krew pełna/stężenie w osoczu wynosi około 20:1. W osoczu takirolimusz wiąże się w znacznym stopniu (>98,8%) z białkami osocza, głównie z albuminą surowicy i α-1-glikoproteiną kwasową.

Takirolimusz szeroko rozkłada się w organizmie. Objętość rozkładu w stanie równowagi, obliczona na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l (zdrowi ochotnicy). Odpowiedni wskaźnik na podstawie krwi pełnej wynosi średnio 47,6 l.

Metabolizm

Takirolimusz jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie za pomocą cytochromu P450 3A4. Takirolimusz jest również w znacznym stopniu metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów takirolimuszu. W badaniach in vitro wykazano, że tylko jeden z metabolitów wykazuje aktywność immunosupresyjną zbliżoną do aktywności takirolimuszu. Inne metabolity mają słabe działanie immunosupresyjne lub nie mają go wcale. W krążeniu ogólnoustrojowym występuje tylko jeden z nieaktywnych metabolitów w niewielkim stężeniu. W związku z tym metabolity nie wpływają na działanie farmakologiczne takirolimuszu.

Wydalanie

Takirolimusz to substancja o niskim klirensie. U zdrowych ochotników średnia wartość całkowitego klirensu, określona na podstawie stężenia leku we krwi pełnej, wynosiła 2,25 l/h. U dorosłych pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką i sercem wartości tego parametru wynosiły odpowiednio 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h.

Klirens zwiększa się pod wpływem takich czynników, jak niski hematokryt i hipoproteynemia (co prowadzi do zwiększenia się frakcji niezwiązanej takirolimuszu) lub stosowanie kortykosteroidów, które zwiększają intensywność metabolizmu.

Okres półtrwania takirolimuszu jest długi i zmienny. U zdrowych ochotników średni okres półtrwania we krwi pełnej wynosił około 43 godziny.

Po wstrzyknięciu dożylnym i doustnym podaniu znakowanego 14C takirolimuszu główna część radioaktywności była wykrywana w kale. Około 2% wydalało się z moczem. Mniej niż 1% niezmienionego takirolimuszu wykryto w moczu i kale, co wskazuje, że takirolimusz jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z organizmu, a główną drogą eliminacji jest droga żółciowa.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka i leczenie odrzucania alotransplantatu wątroby, nerki u dorosłych pacjentach.

Leczenie odrzucania alotransplantatu opornego na standardowe tryby terapii immunosupresyjnej u dorosłych pacjentach.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na takrolimus, inne makrolidy lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

W interactions z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje metaboliczne

Dostępny systemowo takrolimus jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Istnieją również dane dotyczące metabolizmu jelitowego zachodzącego za pomocą CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie leków, w tym pochodzenia roślinnego, które hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób obniżyć lub zwiększyć jego stężenie we krwi. Podobnie odstawienie wymienionych leków, w tym pochodzenia roślinnego, może wpływać na szybkość metabolizmu takrolimusu i odpowiednio na jego stężenie we krwi.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 jest przede wszystkim wynikiem zwiększonej biodostępności doustnej takrolimusu spowodowanej hamowaniem metabolizmu jelitowego. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyrażony.

Przy jednoczesnym stosowaniu z substancjami, które mogą zmieniać metabolizm CYP3A4, zaleca się staranne monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pod nadzorem lekarza transplantologa, a także monitorowanie funkcji przeszczepu, wydłużenia odstępu QT (za pomocą EKG), funkcji nerek oraz innych działań niepożądanych (w tym reakcji neurotoksycznych), a w razie potrzeby wstrzymanie przyjmowania lub dostosowanie dawki takrolimusu w celu utrzymania odpowiedniego narażenia na takrolimus (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”). Należy również zapewnić staranne monitorowanie stanu pacjentów podczas stosowania takrolimusu jednoczesnego z wieloma lekami wpływającymi na CYP3A4 ze względu na możliwość wzmocnienia lub unieszkodliwienia wpływu na ekspozycję na takrolimus.

W poniższej tabeli opisano leki wpływające na takrolimus. Podane przykłady interakcji lekowych nie są wyczerpujące ani kompleksowe, dlatego przy stosowaniu takrolimusu w połączeniu z jakimkolwiek lekiem należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi szlaków metabolizmu, możliwych interakcji, potencjalnych ryzyk i ostrzeżeń dotyczących jednoczesnego stosowania zawartych w ulotce dołączanej do danego leku.

Leki wpływające na takrolimus

Jednoczesne stosowanie tarkolimusu z inhibitorem szlaku mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepicy zakrzepowej małopłytkowej).

Ponieważ leczenie tarkolimusem może być związane z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą hiperkaliemię, należy unikać zwiększania przyjmowania potasu lub stosowania moczopędnych zatrzymujących potas (np. amilorid, triamteren, spironolakton) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy ostrożnie stosować tarkolimus jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, w szczególności z trimetoprimem i kotrimoksazolem (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że działanie trimetoprimu przypomina działanie moczopędnego zatrzymującego potas – amiloridu. Zaleca się staranne monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Wpływ tarkolimusu na metabolizm innych leków

Tarkolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie tarkolimusu z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych leków. Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się przy jednoczesnym stosowaniu z tarkolimusem. Ponadto istnieje możliwość synergistycznego/dodatkowego nefrotoksycznego działania. Z tych powodów jednoczesne stosowanie cyklosporyny i tarkolimusu nie jest zalecane, a lekarz powinien zachować ostrożność przy przepisywaniu tarkolimusu pacjentom, którzy wcześniej stosowali cyklosporynę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Stwierdzono, że tarkolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.

Ponieważ tarkolimus może zmniejszać klirens doustnych środków antykoncepcyjnych, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na hormony, należy zachować szczególną ostrożność przy podejmowaniu decyzji dotyczących metod antykoncepcji.

Dotychczas dostępnych jest niewiele informacji na temat interakcji między tarkolimusem a statynami. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu z tarkolimusem.

Badania na zwierzętach wykazały, że tarkolimus może potencjalnie zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu oraz antypiryny.

Kwas mikofenolowy. Należy zachować ostrożność przy zmianie terapii skojarzonej z cyklosporyny, która przeszkadza w enterohepatalnej recyrkulacji kwasu mikofenolowego, na tarkolimus, który nie wykazuje takiego działania, ponieważ może to prowadzić do zmiany ekspozycji na kwas mikofenolowy. Leki przeszkadzające w enterohepatalnym cyklu kwasu mikofenolowego mogą obniżać jego stężenie w osoczu i skuteczność. Przy zmianie z cyklosporyny na tarkolimus lub odwrotnie, może być wskazane terapeutyczne monitorowanie stężenia kwasu mikofenolowego.

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, dlatego szczepienia podczas leczenia tarkolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania osłabionych szczepionek żywych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności.

Zanotowano błędy w stosowaniu leku, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zastępowanie form lekarskich takrolimusu o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Skutkowało to poważnymi reakcjami niepożądanymi, w tym odrzuceniem przeszczepu lub innymi reakcjami niepożądanymi, które mogą wynikać z niedostatecznej lub nadmiernie wysokiej ekspozycji na takrolimus. W leczeniu pacjentów należy stosować jedną formę lekarską takrolimusu z odpowiednim trybem dawkowania dobowego; zmiany formy lekarskiej lub trybu dawkowania należy przeprowadzać wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Lek Takin Long nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i/lub skuteczności.

U dorosłych pacjentów brak danych klinicznych dotyczących stosowania takrolimusu o przedłużonym działaniu w leczeniu odrzucenia przeszczepu allo, opornego na leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.

Dotychczas brak danych klinicznych dotyczących stosowania takrolimusu o przedłużonym działaniu w profilaktyce odrzucenia przeszczepu po przeszczepieniu serca u dorosłych pacjentów.

W wczesnym okresie popostransplantacyjnym należy regularnie monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, poziom glukozy we krwi na czczo, poziom elektrolitów (szczególnie potasu), wskaźniki funkcji wątroby i nerek, parametry hematologiczne, krzepnięcie krwi, poziom białka w osoczu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnych zmian konieczna jest korekta terapii immunosupresyjnej.

Leki mogące oddziaływać na lek

Ze względu na możliwość interakcji lekowych, które mogą prowadzić do poważnych reakcji niepożądanych, w tym odrzucenia przeszczepu lub toksyczności, inhibitory lub induktory CYP3A4 mogą być stosowane równocześnie z takrolimusem wyłącznie po konsultacji z transplantologiem (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inhibitory CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 możliwe jest zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do poważnych reakcji niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia interwału QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, worykonazol, telitromycyna, klaritromycyna lub dżozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można uniknąć takiego stosowania, należy często monitorować stężenie takrolimusu we krwi, począwszy od pierwszego dnia współlekowania, pod nadzorem transplantologa, w celu dostosowania dawki takrolimusu, jeśli to konieczne, w celu utrzymania stałego poziomu działania leku. Należy również dokładnie monitorować funkcję nerek, parametry EKG, w tym interwał QT, oraz stan kliniczny pacjenta. W przypadku korekty dawki należy uwzględnić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Może być konieczne natychmiastowe zmniejszenie dawki na początku leczenia (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Analogicznie odstawienie inhibitora CYP3A4 może wpływać na szybkość biotransformacji takrolimusu i prowadzić do subterapeutycznego stężenia takrolimusu we krwi, dlatego powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem i kontrolą transplantologa.

Induktory CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 stężenie takrolimusu we krwi może się obniżać, co może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepu. Zaleca się unikanie stosowania w połączeniu z takrolimusem silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampycyna, fenytoina, karbamazepina). Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenie takrolimusu we krwi pod nadzorem transplantologa, począwszy od pierwszych dni współlekowania, w celu dostosowania dawki, jeśli to konieczne, w celu utrzymania stałego poziomu działania leku. Należy również dokładnie kontrolować funkcję przeszczepu (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Analogicznie odstawienie induktora CYP3A4 może wpływać na szybkość biotransformacji takrolimusu i prowadzić do supraterapeutycznego stężenia takrolimusu we krwi, dlatego powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem i kontrolą transplantologa.

Glikoproteina P. Takrolimus należy stosować ostrożnie z lekami, które hamują glikoproteinę P, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia takrolimusu. Należy zapewnić dokładne monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej i stanu klinicznego pacjenta. Może być konieczna korekta dawki takrolimusu (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Leki roślinne. W przypadku stosowania takrolimusu należy unikać przepisywania leków roślinnych zawierających ziele świetlika (Hypericum perforatum) lub innych leków roślinnych ze względu na ryzyko interakcji prowadzących do obniżenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia efektu terapeutycznego takrolimusu lub do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i ryzyka działania toksycznego takrolimusu (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne interakcje. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu, stosować takrolimus ostrożnie u pacjentów, którzy wcześniej stosowali cyklosporynę (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Należy również unikać przyjmowania dużej ilości potasu lub moczarek zatrzymujących potas (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niektóre kombinacje takrolimusu z lekami o działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym mogą zwiększać ryzyko takiego działania (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienia, szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia takrolimusem. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia funkcji nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Jeśli nie podjęto odpowiednich działań, ostra niewydolność nerek może przechodzić w postać przewlekłą. Należy zapewnić ścisły nadzór nad stanem pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu z lekami związanymi z nefrotoksycznością (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać współlekowania takrolimusu z lekami o działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć takiego współlekowania, należy zapewnić dokładny monitoring minimalnego stężenia takrolimusu we krwi i funkcji nerek oraz rozważyć możliwość zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

U pacjentów stosujących takrolimus zgłaszano przetoki przewodu pokarmowego. Przetoka przewodu pokarmowego jest poważnym powikłaniem medycznym, które może prowadzić do stanu ciężkiego lub zagrażającego życiu; należy natychmiast zainicjować odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia podejrzanych objawów lub oznak. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może istotnie się zmieniać podczas epizodów biegunki, zaleca się dodatkowy monitoring stężenia takrolimusu podczas epizodów biegunki.

Zaburzenia serca

U pacjentów stosujących takrolimus w formie o natychmiastowym uwalnianiu rzadko występują przypadki przerostu komór serca lub przerostu przegrody serca, o których informowano jako o kardiomiopatiach; takie przypadki mogą również występować przy stosowaniu takrolimusu o przedłużonym działaniu. Większość przypadków była odwracalna i występowała głównie przy stężeniu takrolimusu we krwi znacznie wyższym niż zalecane maksymalne. Inne czynniki zwiększające ryzyko tego niepożądanego zjawiska: istniejące choroby serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, dysfunkcja nerek i wątroby, infekcje, nadciśnienie objętościowe, obrzęki. Pacjentom o wysokim ryzyku i otrzymującym intensywną terapię immunosupresyjną należy wykonać kontrolę echokardiograficzną i EKG przed i po przeszczepieniu (po 3 miesiącach i następnie po 9–12 miesiącach). W przypadku rozwoju zaburzeń należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Takin Long lub zmiany leczenia na inny środek immunosupresyjny. Takrolimus może wydłużać interwał QT i powodować torsades de pointes. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia interwału QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem interwału QT w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, pacjentów z niewydolnością serca, bradyarytmią, zaburzeniami poziomu elektrolitów. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z rozpoznanym lub podejrzanym wrodzonym zespołem wydłużenia interwału QT lub nabytym wydłużeniem interwału QT oraz u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wydłużające interwał QT, powodujące zaburzenia poziomu elektrolitów lub zwiększające ekspozycję na takrolimus (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory

Zgłaszano rozwój chorób limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV) oraz innych nowotworów, w tym raka skóry i sarkomę Kaposiego, u pacjentów leczonych takrolimusem (patrz punkt „Działania niepożądane”). Jednoczesne stosowanie leków immunosupresyjnych z przeciwciałami antylymfocytarnymi (takimi jak baziliksimumab, dalklizumab) zwiększa ryzyko rozwoju chorób limfoproliferacyjnych związanych z wirusem EBV. Zgłaszano, że u pacjentów z negatywnym przeciwciałem kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA) ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych wzrasta. Dlatego tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badanie serologiczne na EBV-VCA. W trakcie leczenia zaleca się dokładny monitoring EBV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Dodatni wynik EBV-PCR może utrzymywać się przez miesiące i sam w sobie nie jest dowodem choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.

Zgłaszano przypadki sarkomy Kaposiego, w tym przypadki z postaciami agresywnymi i śmiertelnymi, u pacjentów otrzymujących takrolimus. W niektórych przypadkach obserwowano regresję sarkomy Kaposiego po zmniejszeniu intensywności immunosupresji.

Tak jak w przypadku innych silnych leków immunosupresyjnych, ryzyko rozwoju nowotworu wtórnego jest nieznane.

Tak jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów skóry należy ograniczyć wpływ światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego, nosić odzież ochronną i stosować kremy z filtrem o wysokim współczynniku ochrony.

Infekcje, w tym infekcje oportunistyczne

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji, w tym infekcji oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych), takich jak infekcja CMV, nefropatia związana z wirusem BK, a także postępująca wielofokalna leukoencefaluropatia (PML) związana z wirusem JC. U pacjentów zwiększa się również ryzyko wirusowych zapaleń wątroby (np. nowe zakażenie lub reaktywacja wirusów B i C, a także wirusa E, które może przejść w postać przewlekłą). Te infekcje często są związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresją i mogą prowadzić do poważnych skutków, w tym odrzucenia przeszczepu lub śmierci, co należy uwzględnić przez lekarzy podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym przy pogorszeniu funkcji wątroby lub nerek lub pojawieniu się objawów neurologicznych. Profilaktykę i leczenie należy przeprowadzać zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano rozwój zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej u pacjentów leczonych takrolimusem. Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus występują objawy PRES, takie jak ból głowy, zmiany stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia wzroku, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne (np. MRI). W przypadku rozpoznania zespołu PRES należy natychmiast przerwać stosowanie takrolimusu doustnie, zapewnić odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego i drgawek. U większości pacjentów po przeprowadzeniu odpowiednich działań następuje pełna normalizacja stanu.

Zaburzenia narządu wzroku

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia narządu wzroku, które czasem postępowały do utraty wzroku. W niektórych przypadkach zgłaszano rozważenie zmiany na alternatywną terapię immunosupresyjną. Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania zmian ostrości wzroku, zmian postrzegania kolorów, nieostrości wzroku lub pojawienia się defektu pola widzenia; w takich przypadkach zaleca się natychmiastowe badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne.

Uduszeniowa mikroangiopatia (TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i zespół hemolityczno-mocznicowy (TTP))

Diagnozę TMA, w tym TTP i HUS, które czasem prowadzą do niewydolności nerek lub śmierci, należy rozważyć u pacjentów z anemią hemolityczną, trombocytopenią, zmęczeniem, niestabilnymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest natychmiastowe leczenie i według uznania lekarza należy rozważyć przerwanie stosowania takrolimusu. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększać ryzyko TMA (w tym HUS i TTP).

Prawdziwa aplazja czerwonych krwinek

Zgłaszano przypadki prawdziwej aplazji czerwonych krwinek (IEA) u pacjentów leczonych takrolimusem. U wszystkich pacjentów zgłaszano czynniki ryzyka IEA, takie jak zakażenie wirusem parowirusa B19, istniejące choroby podstawowe lub jednoczesne przyjmowanie leków związanych z IEA.

Osobliwe populacje

Ograniczony jest doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów nie należących do rasy europejskiej oraz u pacjentów z podwyższonym ryzykiem immunologicznym (np. przy retransplantacji, obecności przeciwciał panel reaktywnych, PRA).

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki leku (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze

Laktoza. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, pełnym niedoborem laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie należy podawać tego leku.

Ponzo 4R. Ta substancja może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania leku u ludzi wskazują, że takrolimus przenika przez łożysko u kobiet. Ograniczone dane dotyczące biorców przeszczepów wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko powikłań ciążowych przy stosowaniu takrolimusu w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zarejestrowano jednak przypadki poronień. Obecnie brak innych odpowiednich danych epidemiologicznych. Leczenie takrolimusem kobiet w ciąży można stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy możliwa korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. W celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych takrolimusu zaleca się kontrolę stanu noworodków, których matki przyjmowały takrolimus w czasie ciąży (szczególnie stanu nerek). Istnieje ryzyko przedwczesnych porodów (<37 tygodni) (częstość 66/123 porodów, czyli 53,7%, jednak dane wskazują, że większość noworodków miała normalną masę ciała dla wieku ciąży), a także ryzyko wystąpienia hiperkaliemii u noworodka (częstość 8 z 111 noworodków, czyli 7,2%), która jednak samoistnie normalizuje się. W badaniach na szczurach i królikach takrolimus powodował objawy toksyczności embrionalno-płodowej przy stosowaniu w dawkach związanych z toksycznością dla matki.

Okres karmienia piersią. Dane wskazują, że takrolimus przenika do mleka kobiet. Ponieważ nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu takrolimusu na noworodka, kobietom przyjmującym lek Takin Long należy przerwać karmienie piersią.

Płodność. U szczurów zaobserwowano negatywny wpływ takrolimusu na płodność męską, objawiający się zmniejszeniem liczby plemników i ich ruchliwości.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Takrolimus może powodować zaburzenia wzroku i neurologiczne, szczególnie w połączeniu z alkoholem. Brak badań dotyczących wpływu takrolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Takin Long to doustna forma takrolimusu stosowana raz na dobę. Terapia lekiem Takin Long wymaga starannego nadzoru ze strony personelu posiadającego odpowiednią kwalifikację i wyposażenie. Lek ten mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w prowadzonej terapii immunosupresyjnej wyłącznie lekarze mający doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepionymi organami. Różne doustne formy takrolimusu nie powinny być zamieniane bez nadzoru klinicznego.

Niezamierzone, przypadkowe lub niekontrolowane zastąpienie różnych doustnych form leku o różnym uwalnianiu jest niebezpieczne. Może to prowadzić do odrzucenia przeszczepu lub zwiększenia liczby reakcji niepożądanych, w tym niedostatecznej lub nadmiernej immunosupresji, ze względu na klinicznie istotne różnice w działaniu ogólnoustrojowym takrolimusu. Pacjenci powinni przestrzegać trybu stosowania jednej formy leku takrolimusu z odpowiednim codziennym schematem dawkowania, przy czym zmiany formy leku lub trybu stosowania powinny następować wyłącznie pod starannym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Reakcje niepożądane”). Po przejściu na jakąkolwiek inną alternatywną formę leku należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i dokonywać korekty dawki leku w celu utrzymania odpowiedniego ogólnoustrojowego nasycenia takrolimusem.

Sposób stosowania

Zalecane dawki początkowe, przedstawione poniżej, są orientacyjne. W wczesnym okresie pooperacyjnym lek Takin Long stosuje się zazwyczaj równocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawka może być zmieniana w zależności od wybranej terapii immunosupresyjnej. Dawkowanie leku Takin Long należy ustalać przede wszystkim na podstawie oceny klinicznej ryzyka odrzucenia przeszczepu i indywidualnej tolerancji leku, a także biorąc pod uwagę dane monitoringu stężenia takrolimusu we krwi (patrz poniżej w podsekcji „Monitorowanie terapeutyczne leku”). W przypadku pojawienia się klinicznych objawów odrzucenia przeszczepu należy rozważyć konieczność korekty schematu terapii immunosupresyjnej.

U pacjentów po przeszczepieniu nerki i wątroby de novo wartość AUC0-24 takrolimusu dla kapsułek o przedłużonym działaniu w 1. dniu była o 30% i 50% niższa w porównaniu z wartością uzyskaną przy stosowaniu tej samej dawki leku w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu. W 4. dobie ekspozycja ogólnoustrojowa na takrolimus (mierzona jako stężenia minimalne) była taka sama dla obu wspomnianych form leku takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu nerki i po przeszczepieniu wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na takrolimus podczas stosowania leku Takin Long w pierwszych dwóch tygodniach po transplantacji zaleca się regularne i staranne monitorowanie minimalnego stężenia takrolimusu we krwi. Ponieważ takrolimus to substancja o niskim klirensie, po korekcie dawki leku Takin Long może być potrzebne kilka dni, aby osiągnąć stężenia równowagowe.

W celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu stan immunosupresji należy utrzymywać stale; zatem długość trwania terapii nie jest ograniczona.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu nerki

Terapię doustną lekiem Takin Long należy rozpocząć od dawki dobowej 0,2–0,3 mg/kg/mg, stosowanej jednorazowo rano. Lek należy zaczynać stosować w ciągu 24 godzin po przeszczepieniu.

Dawkę leku Takin Long należy zazwyczaj zmniejszać w okresie popooperacyjnym. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie towarzyszącej terapii immunosupresyjnej, co prowadzi do monoterapii lekiem Takin Long. Zmiany stanu pacjenta po transplantacji mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu i wymagać dalszej korekty dawki leku Takin Long.

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu wątroby

Terapię doustną lekiem Takin Long należy rozpocząć od dawki dobowej 0,1–0,2 mg/kg raz na dobę, rano. Lek należy zaczynać stosować 12–18 godzin po przeszczepieniu.

Dawkę leku Takin Long należy zazwyczaj zmniejszać w okresie popooperacyjnym. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie towarzyszącej terapii immunosupresyjnej, co prowadzi do monoterapii lekiem Takin Long. Zmiany stanu pacjenta po transplantacji mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu i wymagać dalszej korekty dawki leku Takin Long.

Przejście pacjentów z leczenia takrolimusem w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu na lek Takin Long

Jeśli pacjentów po alloprzeszczepieniu, którzy przyjmowali lek w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce utrzymującej 2 razy na dobę, należy przełożyć na przyjmowanie leku Takin Long raz na dobę, stosunek dawek dobowych w okresie przejściowym powinien wynosić 1:1 (mg:mg). Lek Takin Long należy stosować rano.

U stabilnych pacjentów przełożonych z takrolimusu w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu (2 razy na dobę) na terapię takrolimusem w formie kapsułek o przedłużonym działaniu (1 raz na dobę) w stosunku 1:1 (mg:mg) według całkowitej dawki dobowej, ekspozycja ogólnoustrojowa na takrolimus (AUC 0-24) dla leku w formie kapsułek o przedłużonym działaniu była o około 10% niższa niż dla takrolimusu w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu. Stosunek między minimalnym poziomem takrolimusu (C24) a ekspozycją ogólnoustrojową (AUC 0-24) dla kapsułek o przedłużonym działaniu jest taki sam jak dla takrolimusu w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu. Przy przejściu z takrolimusu w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu na kapsułki Takin Long należy mierzyć minimalne stężenie leku przed przejściem i przez dwa tygodnie po przejściu. Po przejściu należy kontrolować minimalny poziom takrolimusu i w razie potrzeby korygować dawkę w celu utrzymania takiego samego ogólnoustrojowego nasycenia. Należy dokonywać korekty dawki w celu utrzymania ogólnoustrojowego nasycenia takrolimusem na poprzednim poziomie.

Przejście z cyklosporyny na takrolimus

Należy zachować ostrożność przy przełączaniu pacjentów z podstawowej terapii cyklosporyną na podstawową terapię takrolimusem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Szczególne środki ostrożności”). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Terapię lekiem Takin Long należy rozpocząć po ustaleniu stężenia cyklosporyny we krwi i analizie stanu klinicznego pacjenta. Przejście należy odłożyć w przypadku podwyższonego stężenia cyklosporyny we krwi. W praktyce terapię takrolimusem rozpoczyna się 12–24 godziny po zakończeniu stosowania cyklosporyny. Po przejściu zaleca się kontrolować poziom cyklosporyny we krwi, ponieważ możliwe jest działanie na klirens cyklosporyny we krwi.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu

W celu zahamowania odrzucenia przeszczepu zaleca się następujące podejścia: zwiększenie dawki takrolimusu, nasilenie terapii kortykosteroidami, krótkotrwałe cykle terapii mono-/poliklonalnymi przeciwciałami. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności takrolimusu (np. ciężkie reakcje niepożądane (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”)) może być konieczne zmniejszenie dawki leku Takin Long.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu nerki lub wątroby

Przy przejściu z innych immunosupresantów na stosowanie leku Takin Long leczenie należy rozpocząć od zalecanych dawek doustnych początkowych, zalecanych odpowiednio w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki i wątroby.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu po przeszczepieniu serca

Dla dorosłych pacjentów przełożonych na lek Takin Long początkowa dawka doustna wynosi 0,15 mg/kg/mg rano.

Leczenie odrzucenia alloprzeszczepu po przeszczepieniu innych alloprzeszczepów

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu takrolimusu w formie kapsułek o przedłużonym działaniu w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu płuc, trzustki, jelita. Takrolimus w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu stosowano w leczeniu pacjentów po przeszczepieniu płuc w początkowej dawce doustnej 0,10–0,15 mg/kg/mg, po przeszczepieniu trzustki – w początkowej dawce doustnej 0,2 mg/kg/mg i po przeszczepieniu jelita – w początkowej dawce doustnej 0,3 mg/kg/mg.

Monitorowanie terapeutyczne leku

Wybór dawek powinien opierać się na klinicznej ocenie indywidualnego ryzyka odrzucenia i tolerancji leku, a także na danych monitoringu terapeutycznego minimalnego poziomu takrolimusu we krwi.

Do wyboru optymalnej dawki stosuje się kilka metod oznaczania stężenia takrolimusu we krwi pełnej. Porównywanie wyników monitoringu opublikowanych w literaturze z wynikami monitoringu w pojedynczej klinice należy przeprowadzać z uwzględnieniem stosowanej metody oznaczania stężenia takrolimusu we krwi. W obecnej praktyce klinicznej poziom takrolimusu we krwi kontroluje się głównie metodami immunologicznymi. Korelacja między minimalnym poziomem stężenia (C24) a ekspozycją ogólnoustrojową (AUC0-24) takrolimusu we krwi przy stosowaniu obu form leku takrolimusu (kapsułki o przedłużonym działaniu i kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu) jest praktycznie taka sama.

W okresie popooperacyjnym należy kontrolować minimalny poziom takrolimusu we krwi. Minimalny poziom takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po rozpoczęciu przyjmowania leku Takin Long, przed kolejną dawką. W pierwsze dwa tygodnie po transplantacji zaleca się częstsze kontrole minimalnego poziomu takrolimusu, a następnie w okresie terapii utrzymującej – monitorowanie okresowe. Terapeutyczny minimalny poziom takrolimusu we krwi należy szczególnie starannie kontrolować po przejściu z takrolimusu w formie kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu na lek Takin Long, przy korekcie dawki, przy wprowadzaniu zmian w schemacie terapii immunosupresyjnej lub przy jednoczesnym stosowaniu leków, które mogą wpływać na stężenie takrolimusu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Częstotliwość monitorowania poziomu leku określa się na podstawie potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimus to substancja o niskim klirensie, po korekcie dawki leku Takin Long może być potrzebne kilka dni, aby osiągnąć równowagowe stężenia takrolimusu we krwi.

Zgodnie z danymi badań klinicznych, w większości przypadków leczenie pacjentów jest skuteczne przy terapeutycznych minimalnych poziomach takrolimusu we krwi nie wyższych niż 20 ng/ml. Przy interpretacji danych dotyczących terapeutycznego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. Według dostępnych danych, w wczesnym okresie popooperacyjnym u pacjentów po przeszczepieniu wątroby terapeutyczny poziom leku we krwi mieści się w zakresie 5–20 ng/ml, a po przeszczepieniu nerki lub serca – 10–20 ng/ml. W czasie utrzymującej terapii immunosupresyjnej u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki lub serca stężenie leku we krwi mieści się zazwyczaj w granicach 5–15 ng/ml.

Grupy specjalne

Zaburzenia funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnego poziomu takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie terapeutycznym.

Niewydolność nerek. Ponieważ funkcja nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, nie ma potrzeby korekty dawki. Jednak ze względu na nefrotoksyczny potencjał takrolimusu zaleca się staranne monitorowanie funkcji nerek (w tym stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie diurezy).

Rasa. Pacjentom rasy nieeuropejskiej mogą być potrzebne wyższe dawki takrolimusu w porównaniu z rasą europejską, aby osiągnąć analogiczne minimalne stężenia takrolimusu.

Płeć. Brak dowodów, że pacjentom płci męskiej i żeńskiej potrzebne są różne dawki leku w celu osiągnięcia analogicznego minimalnego stężenia.

Pacjenci w podeszłym wieku. Brak danych świadczących o tym, że pacjentom w podeszłym wieku potrzebne są specjalne dawki leku.

Sposób stosowania

Zaleca się przyjmowanie doustnej dawki dobowej leku Takin Long rano, raz na dobę. Kapsułki o przedłużonym działaniu leku Takin Long należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistrów. Pacjentów należy uprzedzić o obecności w opakowaniu środka pochłaniającego wilgoć, który nie jest przeznaczony do spożycia. Kapsułki należy przyjmować całe, popijając płynem (najlepiej wodą). W celu osiągnięcia maksymalnej absorpcji lek Takin Long zaleca się przyjmować na czczo lub co najmniej godzinę przed lub 2–3 godziny po posiłku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć jak najszybciej w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego ranka.

Dla pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować leków doustnych bezpośrednio po przeszczepieniu organu, może być zainicjowana terapia takrolimusem z zastosowaniem dożylnej infuzji (patrz instrukcja do stosowania medycznego takrolimusu, 5 mg/ml, koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu) w dawce około 1/5 zalecanej dawki doustnej dla odpowiednich wskazań.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Takin Long u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały dotychczas ustalone. Dane są ograniczone, jednak na ich podstawie nie można formułować żadnych rekomendacji dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone. Zgłaszano kilka przypadków przypadkowego przedawkowania takrolimusu. Obserwowano następujące objawy: drżenie, ból głowy, nudności, wymioty, infekcje, pokrzywka, stan letargiczny, podwyższenie stężenia azotu moczanego we krwi, podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, podwyższenie stężenia alaninotransferazy.

Obecnie nie istnieje specyficzny antydotum na takrolimus. W przypadku przedawkowania należy podjąć standardowe środki wspierające i prowadzić leczenie objawowe.

Ze względu na wysoką masę cząsteczkową takrolimusu, słabe rozpuszczalność w wodzie, silne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza oczekuje się, że dializa będzie nieskuteczna. U pojedynczych pacjentów z bardzo wysokim stężeniem we krwi skuteczne okazały się hemofiltracja lub diafiltracja w celu zmniejszenia toksycznych stężeń. W przypadku przedawkowania doustnego mogą być skuteczne przemywanie żołądka i/lub zastosowanie sorbentów (np. węgla aktywowanego), jeśli te działania zostaną podjęte natychmiast po przyjęciu leku.

Efekty uboczne.

Ze względu na specyfikę choroby podstawowej oraz dużą liczbę leków stosowanych jednocześnie po przeszczepieniu, dokładne określenie profilu efektów ubocznych leków immunosupresyjnych jest trudne.

Najczęstsze efekty uboczne (obserwowane u >10% pacjentów): drżenie, zaburzenia funkcji nerek, stany hiper- glikemiczne, cukrzyca, hiperkaliemia, infekcje, nadciśnienie tętnicze oraz bezsenność.

Częstotliwość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować z powodu niewystarczających danych). W ramach każdej grupy częstotliwości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się powagi.

Infekcje i inwazje. W przebiegu leczenia takrolimusem, podobnie jak innych silnych leków immunosupresyjnych, u pacjentów często zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pierwotniaków). Może dojść do pogorszenia przebiegu już istniejących infekcji. Możliwe wystąpienie zarówno infekcji lokalnych, jak i ogólnoustrojowych.

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym takrolimus w postaci kapsułek o przedłużonym działaniu, zgłaszano przypadki infekcji CMV, nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbiele i polipy). U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększony ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. W trakcie stosowania takrolimusu zgłaszano zarówno nowotwory łagodne, jak i złośliwe, w tym choroby limfoproliferacyjne związane z wirusem Epsteina-Barr (EBV), nowotwory złośliwe skóry oraz sarkomę Kaposiego.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: często – anemia, trombocytopenia, leukopenia, odchylenia w parametrach czerwonych krwinek, leukocytoza; rzadko – koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, odchylenia w parametrach krzepnięcia i krwawienia, mikroangiopatia zakrzepnicza; bardzo rzadko – zakrzepowe zakrzepiowe porfirowanie, hipoprotrombinemia; częstotliwość nieznana – rzeczywista aplazja czerwonych krwinek, agranulocytoza, anemia hemolityczna, gorączkowa neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego: u pacjentów, którzy otrzymywali takrolimus, obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ze strony układu endokrynnego: rzadko – hirsutyzm.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: bardzo często – cukrzyca, stany hiper-glikemiczne, hiperkaliemia; często – kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitów, hiponatremia, zatrzymanie płynu, hiperurykemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszony apetyt, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipofosfatemia; rzadko – odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemie, hiperfosfatemia.

Ze strony psychiki: bardzo często – bezsenność; często – dezorientacja i zamieszanie, depresja, objawy lęku, halucynacje, zaburzenia psychiczne, przygnębienie, zaburzenia nastroju i afektywne, noce bolesne; rzadko – zaburzenia psychiczne.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – ból głowy, drżenie; często – zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatie obwodowe, zawroty głowy, parestezje i dyzestezje, zaburzenia pisania; rzadko – encefalopatia, krwawienia w ośrodkowym układzie nerwowym i zaburzenia krążenia mózgowego, śpiączka, zaburzenia mowy i artykulacji, porażenia i osłabienia, amnezja; bardzo rzadko – nadciśnienie; częstotliwość nieznana – zespół odwrotnej tylnej encefalopatii (PRES).

Ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia ze strony narządów wzroku, zamazanie widzenia, fotofobia; rzadko – zaćma; bardzo rzadko – ślepotę; częstotliwość nieznana – neuropatia nerwu wzrokowego.

Ze strony narządów słuchu i równowagi: często – szumy w uszach; rzadko – obniżenie słuchu; bardzo rzadko – niedowidzenie neurosenoryczne; bardzo rzadko – zaburzenia słuchu.

Ze strony serca: często – zaburzenia wieńcowe niedokrwienne, tachykardia; rzadko – niewydolność serca, arytmie komorowe i zatrzymanie serca, arytmie nadkomorowe, kardiomiopatie, hipertrofia komór, kołatanie serca; bardzo rzadko – zapalenie osierdzia z wylewem; bardzo rzadko – arytmia typu torsades de pointes.

Ze strony układu naczyniowego: bardzo często – nadciśnienie tętnicze; często – powikłania zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, zaburzenia hipotensyjne naczyniowe, krwawienia, zaburzenia obwodowe naczyniowe; rzadko – zakrzepica głębokich żył kończyn, wstrząs, zawał.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: często – zaburzenia parenchymatyczne płuc, duszność, wylew do opłucnej, kaszel, zapalenie gardła, zatkany nos i katar; rzadko – niewydolność oddechowa, zaburzenia dróg oddechowych, astma; bardzo rzadko – ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności; często – objawy i dolegliwości przewodu pokarmowego, wymioty, ból w przewodzie pokarmowym i brzuchu, zapalenia przewodu pokarmowego, krwawienia przewodu pokarmowego, wrzody i perforacje przewodu pokarmowego, wodobrzusze, zapalenie jamy ustnej i wrzody, zaparcia, objawy i dolegliwości dyspeptyczne, wzdęcia, uczucie napięcia i rozdęcia brzucha, rzadkie stolce; rzadko – ostry i przewlekły zapalenie trzustki, niedrożność jelit paralityczna, choroba refluksowa przełyku, zaburzenia funkcji opróżniania żołądka; bardzo rzadko – torbiele trzustki, częściowa niedrożność jelita (subileus).

Ze strony wątroby i dróg żółciowych: bardzo często – zaburzenia funkcji wątroby; często – zaburzenia dróg żółciowych, uszkodzenia hepatocytarne i zapalenie wątroby, cholestaza i żółtaczka; rzadko – choroba zatkania żył wątrobowych, zakrzepica tętnicy wątrobowej; bardzo rzadko – niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadpotliwość; rzadko – zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło; bardzo rzadko – toksyczny epidermalny nekroliz (zespoł Lyella); bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona.

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból kończyn; rzadko – zaburzenia stawów; bardzo rzadko – ograniczenie ruchomości.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo często – zaburzenia funkcji nerek; często – niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalikowa, odchylenia w parametrach moczu, oliguria, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej; rzadko – zespół hemolityczno-mocznicowy, anuria; bardzo rzadko – nefropatia, krwawe zapalenie pęcherza.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – algomenorrhoea i krwawienie macicy.

Zaburzenia ogólne i powikłania w miejscu podania: często – stany podgorączkowe, ból i dyskomfort, stany osłabienia, obrzęki, zaburzenia termoregulacji; rzadko – zespół grypopodobny, uczucie niepokoju, pogorszenie samopoczucia, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zaburzenia percepcji temperatury środowiska; bardzo rzadko – upadki, wrzody, uczucie ściskania w klatce piersiowej, pragnienie; bardzo rzadko – zwiększenie masy tkanki tłuszczowej.

Badania: bardzo często – odchylenia od normy parametrów funkcji wątroby; często – podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, przyrost masy ciała; rzadko – podwyższenie poziomu amylazy we krwi, odchylenia od normy parametrów EKG, odchylenia od normy pulsu i częstości skurczów serca, spadek masy ciała, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej we krwi; bardzo rzadko – odchylenia od normy parametrów echokardiogramu, wydłużenie odcinka QT na elektrokardiogramie.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne: często – pierwotna dysfunkcja przeszczepu.

Zgłaszano błędy w stosowaniu leku, w tym przypadkowe, niezamierzone lub niekontrolowane zastępowanie form lekarskich takrolimusu o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu. Zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu (częstotliwość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych efektów ubocznych

Ból w kończynach opisywany jest w szeregu opublikowanych raportów przypadków jako część wywołanego przez inhibitory kalcyneryny zespołu bólowego (CIPS). Ból ten jest zazwyczaj dwustronny, symetryczny, intensywny, wstępujący w kończynach dolnych i może być związany z nadmiernie wysokim poziomem terapeutycznym takrolimusu. Ten zespół może reagować na zmniejszenie dawki takrolimusu. W niektórych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną immunosupresję.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. O wszystkich przypadkach podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku należy powiadamiać za pośrednictwem linku: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

Kapsułki przedłużonego działania twarde 0,5 mg i 1 mg – 2 lata.

Kapsułki przedłużonego działania twarde 3 mg i 5 mg – 2,5 roku.

Okres ważności po otwarciu foliowego opakowania aluminiowego – 1 rok, ale nie dłużej niż okres ważności wskazany na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Takrolimus jest niezgodny z polichlorkiem winylu (PVC). Rurki, strzykawki i inne urządzenia używane do przygotowania zawiesiny z zawartości kapsułek Takin Long nie powinny zawierać PVC.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek przedłużonego działania twardych w blistrze; po 5 blisterów w foliowym opakowaniu aluminiowym zawierającym woreczek pochłaniacz wilgoci; po 1 opakowaniu aluminiowym w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. Zakład Farmaceutyczny Teva.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Działnica 1; H-4042 Debrecen, ul. Pallagi 13, Węgry.