Taxin Long: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Tacni Long (Tacni Long)

Composición:

Principio activo: tacrolimus (en forma de monohidrato de tacrolimus);

1 cápsula de liberación prolongada contiene 0,5 mg, 1 mg, 3 mg o 5 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato de tacrolimus);

Sustancias auxiliares:

contenido de la cápsula: etilcelulosa, hipromelosa (tipo 2910), monohidrato de lactosa (450M), monohidrato de lactosa (100M), estearato de magnesio;

cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172)*, Ponceau 4R (E 124)*, gelatina.

* Solo presente en la cápsula de dosis de 5 mg.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras de liberación prolongada.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas de 0,5 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño 5, rellenas con un polvo de color blanco a casi blanco; cuerpo: naranja claro con inscripción radial «0.5mg» de color negro; tapa: amarillo claro con inscripción radial «TR» de color negro;

cápsulas de 1 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño 4, rellenas con un polvo de color blanco a casi blanco; cuerpo: naranja claro con inscripción radial «1mg» de color negro; tapa: blanca con inscripción radial «TR» de color negro;

cápsulas de 3 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño 1, rellenas con un polvo de color blanco a casi blanco; cuerpo: naranja claro con inscripción radial «3mg» de color negro; tapa: naranja claro con inscripción radial «TR» de color negro;

cápsulas de 5 mg: cápsulas duras de gelatina tamaño 0, rellenas con un polvo de color blanco a casi blanco; cuerpo: naranja claro con inscripción radial «5mg» de color negro; tapa: rojo grisáceo con inscripción radial «TR» de color negro.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores. Inhibidores de la calcineurina. Código ATC L04A D02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

A nivel molecular, los efectos y la acumulación intracelular del tacrolimus están determinados por su unión a una proteína citosólica (FKBP12). El complejo FKBP12-tacrolimus se une específica y competitivamente a la calcineurina e inhibe esta enzima, lo que conduce a la supresión dependiente del calcio de las vías de transducción de señales en linfocitos T, previniendo así la transcripción de una serie específica de genes de citoquinas.

El tacrolimus es un inmunosupresor de alta actividad, demostrado en experimentos in vitro e in vivo.

En particular, el tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos que desempeñan un papel clave en la reacción de rechazo del trasplante. Asimismo, inhibe la activación de linfocitos T, la proliferación de linfocitos B dependiente de los linfocitos T auxiliares, así como la producción de linfocinas (tales como interleucina-2, -3 e interferón γ) y la expresión del receptor de interleucina-2.

Farmacocinética.

Absorción

Se ha demostrado que el tacrolimus puede absorberse en el tracto gastrointestinal humano. Normalmente, el tacrolimus se absorbe rápidamente. El medicamento Takni Long —una formulación de liberación prolongada de tacrolimus— presenta un perfil de absorción prolongado tras la administración oral, y el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en sangre (Cmáx) es de aproximadamente 2 horas (tmax).

La absorción del tacrolimus es variable. La biodisponibilidad media del tacrolimus tras la administración oral (cápsulas de liberación inmediata) es del 20-25% (rango individual en pacientes adultos entre 6-43%). La biodisponibilidad del tacrolimus tras la administración oral en forma de cápsulas de liberación prolongada disminuye cuando se toman después de las comidas. Cuando se administran las cápsulas de liberación prolongada con alimentos, se observa una reducción tanto en la velocidad como en el grado de absorción del tacrolimus.

La secreción biliar no influye en la absorción del tacrolimus, por lo que el tratamiento con Takni Long puede iniciarse por vía oral.

Después de alcanzar la concentración en estado estacionario, al administrar cápsulas de liberación prolongada, se observa una alta correlación entre el AUC y la concentración mínima de tacrolimus en sangre. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración mínima de tacrolimus en sangre total permite detectar la exposición sistémica al fármaco.

Distribución

La distribución del tacrolimus en el organismo humano tras la administración intravenosa presenta un patrón bifásico.

En la circulación sistémica, el tacrolimus se une en gran medida a los eritrocitos, con una relación de distribución sangre total/concentración plasmática de aproximadamente 20:1. En el plasma sanguíneo, el tacrolimus se une extensamente (>98,8%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina sérica y al glicoproteína ácida α-1.

El tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en estado estacionario, basado en las concentraciones plasmáticas, es de aproximadamente 1300 l (en voluntarios sanos). El valor correspondiente basado en sangre total es en promedio de 47,6 l.

Metabolismo

El tacrolimus se metaboliza activamente en el hígado, principalmente por medio del citocromo P450 3A4. El tacrolimus también se metaboliza en gran medida en la pared intestinal. Se han identificado varios metabolitos del tacrolimus. En estudios in vitro se ha demostrado que solo uno de los metabolitos presenta una actividad inmunosupresora similar a la del tacrolimus. Los demás metabolitos tienen una actividad inmunosupresora débil o carecen por completo de ella. En la circulación sistémica solo se detecta uno de los metabolitos inactivos en concentraciones bajas. Por lo tanto, los metabolitos no influyen en la actividad farmacológica del tacrolimus.

Excreción

El tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo. En voluntarios sanos, el valor medio del aclaramiento total, determinado según la concentración del fármaco en sangre total, fue de 2,25 l/h. En pacientes adultos con trasplante de hígado, riñón y corazón, los valores de este parámetro fueron de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h, respectivamente.

El aclaramiento aumenta bajo la influencia de factores como hematocrito bajo e hipoproteinemia (que provocan un aumento de la fracción no unida de tacrolimus) o el uso de corticosteroides, que incrementan la intensidad del metabolismo.

El período de semivida del tacrolimus es prolongado y variable. En voluntarios sanos, el período medio de semivida en sangre total fue de aproximadamente 43 horas.

Tras la administración intravenosa y oral de tacrolimus marcado con 14C, la mayor parte de la radioactividad se encontró en las heces. Aproximadamente el 2% se excretó por orina. Menos del 1% del tacrolimus sin cambios se detectó en orina y heces, lo que indica que el tacrolimus se metaboliza casi por completo antes de su eliminación del organismo, siendo la vía biliar la principal ruta de eliminación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención y tratamiento del rechazo del aloinjerto hepático y renal en pacientes adultos.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto resistente a los regímenes estándar de terapia inmunosupresora en pacientes adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al tacrolimus, a otros macrólidos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones metabólicas

El tacrolimus disponible sistémicamente se metaboliza en el hígado por CYP3A4. También existen datos sobre el metabolismo gastrointestinal, que ocurre mediante CYP3A4 en la pared intestinal. La administración concomitante de medicamentos, incluidos los de origen vegetal, que inhiben o inducen CYP3A4, puede afectar al metabolismo del tacrolimus y, por lo tanto, disminuir o aumentar su nivel en sangre. Del mismo modo, la suspensión de dichos medicamentos, incluidos los de origen vegetal, puede influir en la velocidad del metabolismo del tacrolimus y, en consecuencia, en su nivel en sangre.

Estudios farmacocinéticos han demostrado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4 es principalmente el resultado del aumento de la biodisponibilidad oral del tacrolimus, provocado por la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

Durante la administración concomitante con sustancias que puedan alterar el metabolismo de CYP3A4, se recomienda encarecidamente realizar un seguimiento cuidadoso de los niveles sanguíneos de tacrolimus bajo supervisión del trasplantólogo, así como monitorear la función del injerto, prolongación del intervalo QT (mediante ECG), función renal y otras reacciones adversas (incluyendo reacciones de neurotoxicidad); y si es necesario, suspender o ajustar la dosis de tacrolimus para mantener una exposición adecuada al tacrolimus (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»). Asimismo, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso del estado de los pacientes durante la administración de tacrolimus junto con múltiples medicamentos que afectan a CYP3A4, debido al posible aumento o neutralización del efecto sobre la exposición al tacrolimus.

En la tabla se describen los medicamentos que afectan al tacrolimus. Los ejemplos de interacciones medicamentosas que se presentan no son exhaustivos ni comprehensivos; por lo tanto, al utilizar tacrolimus en combinación con cualquier otro medicamento, debe consultarse la información sobre las vías de metabolismo, posibles interacciones, riesgos potenciales y advertencias respecto a la administración concomitante, descritas en el prospecto de ese medicamento.

Medicamentos que afectan al tacrolimus

Medicamento/clase o nombre de la sustancia	Manifestación de la interacción medicamentosa	Recomendaciones para la administración concomitante
Pomelo o zumo de pomelo	Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (véase la sección «Instrucciones de uso»).	Debe evitarse el consumo de pomelo o zumo de pomelo.
Ciclosporina	Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total. Además, puede producirse un efecto nefrotóxico sinérgico o aditivo.	Evitar la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Medicamentos con efecto nefrotóxico o neurotóxico: aminoglucósidos, inhibidores de la helicasa, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprima, AINE, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofeno, cidofovir, foscarnet	Puede potenciarse el efecto nefrotóxico o neurotóxico del tacrolimus.	Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan efecto nefrotóxico. Si no puede evitarse esta combinación, se debe realizar un control del funcionamiento renal y de otras reacciones adversas, y ajustar la dosis de tacrolimus si fuera necesario.
Inhibidores potentes del CYP3A4: medicamentos antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (por ejemplo, telitromicina, troleanzomicina, claritromicina, josamicina), inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, telaprevir, boceprevir y la combinación de ombitasvir y paritaprevir con ritonavir, administrados solos o junto con dasabuvir), nefazodona, el potenciador farmacocinético cobicistat, inhibidores de la quinasa idelalisib, ceritinib. También se ha observado una interacción fuerte con el antibiótico macrólido eritromicina	Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, nefrotoxicidad, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT), lo que requiere un control riguroso (véase la sección «Instrucciones de uso»). Puede producirse un aumento repentino y brusco del nivel de tacrolimus ya en 1-3 días tras la administración concomitante, a pesar de la reducción inmediata de la dosis de tacrolimus. La concentración total de tacrolimus puede aumentar más de 5 veces. Al administrarse en combinación con ritonavir, puede observarse un aumento de la concentración de tacrolimus en el organismo superior a 50 veces. Es posible que la mayoría de los pacientes necesiten reducir la dosis de tacrolimus o suspender temporalmente el tratamiento. El efecto sobre la concentración de tacrolimus en sangre puede persistir durante varios días tras finalizar la administración concomitante.	Se recomienda evitar la administración concomitante. Si no puede evitarse la combinación con un inhibidor potente del CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de omitir la dosis de tacrolimus el día del inicio del tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4. El tratamiento con tacrolimus se reanuda al día siguiente, reduciendo la dosis según la concentración de tacrolimus en sangre. La dosis y/o la frecuencia de administración de tacrolimus deben ajustarse individualmente para cada paciente, con ajustes basados en la concentración mínima de tacrolimus, que debe determinarse al inicio del tratamiento con el inhibidor del CYP3A4, controlarse regularmente durante dicho tratamiento (desde los primeros días) y evaluarse al finalizar y tras un tiempo desde la finalización del tratamiento con el inhibidor del CYP3A4. Tras finalizar el tratamiento concomitante, la dosis y frecuencia de administración de tacrolimus deben determinarse según la concentración de tacrolimus en sangre. Debe garantizarse un control riguroso de la función renal, los parámetros del ECG (para detectar prolongación del intervalo QT) y otras reacciones adversas.
Inhibidores moderados o débiles del CYP3A4: medicamentos antifúngicos (por ejemplo, fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibióticos macrólidos (por ejemplo, azitromicina), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo), amiodarona, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C elbasvir/grazoprevir y glecaprevir/pibrentasvir, el antiviral para el tratamiento de la infección por CMV letermovir, inhibidores de tirosina quinasa nilotinib, crizotinib e imatinib, así como medicamentos herbáceos (chinos) que contengan extracto de Schisandra sphenanthera	Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (véase la sección «Instrucciones de uso»). Puede producirse un aumento repentino del nivel de tacrolimus.	Debe garantizarse un control frecuente de la concentración mínima de tacrolimus en sangre total, desde los primeros días de la administración concomitante. Si fuera necesario, debe reducirse la dosis de tacrolimus (véase la sección «Posología y forma de administración»). Debe garantizarse un control riguroso de la función renal, los parámetros del ECG (para detectar prolongación del intervalo QT) y otras reacciones adversas.
En estudios in vitro se ha demostrado que estas sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mephenitoina, midazolam, nilvadipino, noretistona, quinidina, tamoxifeno	Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) (véase la sección «Instrucciones de uso»).	Debe garantizarse el control de la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y, si fuera necesario, reducir la dosis de tacrolimus (véase la sección «Posología y forma de administración»). Debe garantizarse un control riguroso de la función renal, los parámetros del ECG (para detectar prolongación del intervalo QT) y otras reacciones adversas.
Inductores potentes del CYP3A4: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, apalutamida, enzalutamida, mitotano o medicamentos a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	Puede reducirse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo (véase la sección «Instrucciones de uso»). El efecto máximo sobre la concentración de tacrolimus en sangre puede alcanzarse entre 1 y 2 semanas tras la administración concomitante. El efecto puede persistir entre 1 y 2 semanas tras finalizar el tratamiento.	Se recomienda evitar la administración concomitante. Si no es posible, puede ser necesario aumentar la dosis de tacrolimus en los pacientes. La dosis de tacrolimus debe ajustarse individualmente para cada paciente, con ajustes basados en la concentración mínima de tacrolimus, que debe determinarse al inicio del tratamiento con el inductor del CYP3A4, controlarse regularmente durante dicho tratamiento (desde los primeros días) y evaluarse al finalizar y tras un tiempo desde la finalización del tratamiento con el inductor del CYP3A4. Tras finalizar la administración del inductor del CYP3A4, puede ser necesario ajustar progresivamente la dosis de tacrolimus. Debe garantizarse un control riguroso de la función del trasplante.
Inductores moderados del CYP3A4: metamizol, fenobarbital, isoniazida, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina. Inductores débiles del CYP3A4: floxacilina	Puede reducirse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo (véase la sección «Instrucciones de uso»).	Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar la dosis de tacrolimus si fuera necesario (véase la sección «Posología y forma de administración»). Debe garantizarse un control riguroso de la función del trasplante.
Caspofungina	Puede reducirse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo. El mecanismo de la interacción no está establecido.	Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar la dosis de tacrolimus si fuera necesario (véase la sección «Posología y forma de administración»). Debe garantizarse un control riguroso de la función del trasplante.
Cannabidiol (inhibidor de la glucoproteína P)	Se ha notificado un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre tras la administración concomitante de tacrolimus y cannabidiol. Esto puede deberse a la inhibición de la glucoproteína P en el intestino, lo que provoca un aumento de la biodisponibilidad del tacrolimus.	La administración concomitante de tacrolimus y cannabidiol requiere precaución, con un control riguroso de las reacciones adversas. Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y ajustarse la dosis de tacrolimus si fuera necesario (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Posología y forma de administración»).
Medicamentos con alta afinidad por las proteínas plasmáticas, como AINE, anticoagulantes orales, agentes antidiabéticos orales	El tacrolimus se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otras sustancias activas que también tengan alta afinidad por las proteínas plasmáticas.	Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y ajustarse la dosis de tacrolimus si fuera necesario (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Medicamentos procinéticos: metoclopramida, cimetidina, hidróxido de magnesio y aluminio	Puede aumentar la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y elevar el riesgo de reacciones adversas graves (por ejemplo, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT).	Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y reducirse la dosis de tacrolimus si fuera necesario (véase la sección «Posología y forma de administración»). Garantizar un control riguroso de la función renal, los parámetros del ECG (para detectar prolongación del intervalo QT) y otras reacciones adversas.
Dosis de mantenimiento de corticosteroides	Puede reducirse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar el riesgo de rechazo (véase la sección «Instrucciones de uso»).	Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y aumentar la dosis de tacrolimus si fuera necesario (véase la sección «Posología y forma de administración»). Debe garantizarse un control riguroso de la función del trasplante.
Altas dosis de prednisolona o metilprednisolona	Al administrarse para el tratamiento del rechazo agudo, pueden afectar al nivel de tacrolimus en sangre (aumentándolo o disminuyéndolo).	Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y ajustarse la dosis de tacrolimus si fuera necesario.
Antivirales de acción directa (DAA)	Puede observarse un efecto sobre la farmacocinética del tacrolimus debido a cambios en la función hepática durante el tratamiento con DAA, relacionados con la eliminación del virus de la hepatitis. Puede reducirse el nivel de tacrolimus en sangre. Sin embargo, al administrar ciertos DAA capaces de inhibir la actividad del CYP3A4, este efecto puede neutralizarse o incluso observarse un aumento del nivel de tacrolimus en sangre.	Debe controlarse la concentración mínima de tacrolimus en sangre total y ajustarse si fuera necesario la dosis de tacrolimus para garantizar una eficacia y seguridad constantes.

La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, sirolimus, everolimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluyendo el síndrome hemolítico urémico y la púrpura trombocitopénica trombótica).

Dado que el tratamiento con tacrolimus puede estar asociado con hiperkalemia o puede agravar una hiperkalemia preexistente, debe evitarse la ingesta excesiva de potasio o el uso de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse precaución al administrar tacrolimus concomitantemente con otros medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio, particularmente con trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa de forma similar al diurético ahorrador de potasio amilorida. Se recomienda un control cuidadoso de los niveles séricos de potasio.

Efecto del tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

El tacrolimus es un inhibidor conocido del CYP3A4, por lo que la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos metabolizados por CYP3A4 puede afectar el metabolismo de estos medicamentos. La vida media de eliminación de la ciclosporina se prolonga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus. Además, existe la posibilidad de un efecto nefrotóxico sinérgico/aditivo. Por estas razones, no se recomienda la combinación de ciclosporina y tacrolimus, y el médico debe tener precaución al prescribir tacrolimus a pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Se ha demostrado que el tacrolimus aumenta los niveles sanguíneos de fenitoína.

Dado que el tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos hormonales, lo que conduce a un aumento en la exposición hormonal, debe tenerse especial precaución al decidir sobre los métodos anticonceptivos.

Actualmente hay información insuficiente sobre la interacción entre tacrolimus y las estatinas. Los datos clínicos indican que la farmacocinética de las estatinas no se modifica significativamente con la administración concomitante de tacrolimus.

Estudios en animales han demostrado que el tacrolimus puede potencialmente reducir el aclaramiento y prolongar la vida media de eliminación del pentobarbital y la antipirina.

Ácido micofenólico. Debe tenerse precaución al cambiar de una terapia combinada con ciclosporina, que interfiere con la recirculación enterohepática del ácido micofenólico, a tacrolimus, que no tiene este efecto, ya que esto podría provocar un cambio en la exposición al ácido micofenólico. Los medicamentos que interfieren con el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir sus niveles plasmáticos y su eficacia. Puede ser conveniente el monitoreo terapéutico del ácido micofenólico cuando se cambia de ciclosporina a tacrolimus o viceversa.

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, por lo que la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Se han registrado errores en el uso del medicamento, incluyendo sustituciones accidentales, no intencionadas o no controladas entre formas farmacéuticas de liberación inmediata o prolongada de tacrolimus. Esto ha provocado reacciones adversas graves, incluyendo rechazo del trasplante, o bien otras reacciones adversas que podrían ser consecuencia de una exposición insuficiente o excesiva al tacrolimus. Para el tratamiento de los pacientes debe utilizarse una única forma farmacéutica de tacrolimus con el régimen de dosificación diaria adecuado; los cambios en la forma farmacéutica o en el régimen deben realizarse exclusivamente bajo estricta supervisión de un especialista en trasplantes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» e «Reacciones adversas»).

El medicamento Tacni Long no se recomienda para su uso en niños menores de 18 años debido a datos limitados sobre seguridad y/o eficacia.

No existen datos clínicos en adultos sobre el uso de tacrolimus de acción prolongada para el tratamiento del rechazo del aloinjerto resistente a la terapia con otros inmunosupresores.

Hasta la fecha no hay datos clínicos sobre el uso de tacrolimus de liberación prolongada para la prevención del rechazo del trasplante cardíaco en adultos.

Durante el período posoperatorio inicial, debe realizarse un monitoreo regular de los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, glucemia en ayunas, niveles de electrolitos (especialmente potasio), pruebas de función hepática y renal, parámetros hematológicos, coagulograma y niveles de proteína en plasma sanguíneo. En caso de cambios clínicamente significativos, se requiere ajuste de la terapia inmunosupresora.

Medicamentos que pueden interactuar con el medicamento

Debido a la posibilidad de interacciones medicamentosas que podrían provocar reacciones adversas graves, incluyendo rechazo o toxicidad, los inhibidores o inductores del CYP3A4 solo deben administrarse junto con tacrolimus tras consulta con un especialista en trasplantes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Inhibidores del CYP3A4. La administración concomitante con inhibidores del CYP3A4 puede elevar los niveles sanguíneos de tacrolimus, lo que podría provocar reacciones adversas graves, incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT. Se recomienda evitar la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus. Si no es posible evitar esta combinación, se debe realizar un monitoreo frecuente de los niveles sanguíneos de tacrolimus a partir del primer día del tratamiento concomitante, bajo supervisión del especialista en trasplantes, para ajustar la dosis de tacrolimus según sea necesario, con el fin de mantener un efecto terapéutico constante. Asimismo, debe realizarse un control riguroso de la función renal, parámetros del ECG (incluyendo el intervalo QT) y estado clínico del paciente. Al ajustar la dosis, debe considerarse la situación individual de cada paciente. Puede ser necesario reducir inmediatamente la dosis al inicio del tratamiento (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). De manera similar, la suspensión de un inhibidor del CYP3A4 puede afectar la velocidad de biotransformación del tacrolimus y provocar niveles subterapéuticos en sangre, por lo que debe realizarse bajo estricta supervisión y control del especialista en trasplantes.

Inductores del CYP3A4. La administración concomitante con inductores del CYP3A4 puede reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus, lo que podría aumentar el riesgo de rechazo del trasplante. Se recomienda evitar la combinación con inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamazepina). Si no es posible evitar esta combinación, debe realizarse un monitoreo frecuente de los niveles sanguíneos de tacrolimus bajo supervisión del especialista en trasplantes, desde los primeros días del tratamiento concomitante, para ajustar la dosis según sea necesario, con el fin de mantener un efecto terapéutico constante. También debe controlarse cuidadosamente la función del trasplante (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). De manera similar, la suspensión de un inductor del CYP3A4 puede afectar la velocidad de biotransformación del tacrolimus y provocar niveles supraterapéuticos en sangre, por lo que debe realizarse bajo estricta supervisión y control del especialista en trasplantes.

Glicoproteína P. Debe tenerse precaución al administrar tacrolimus junto con medicamentos que inhiban la glicoproteína P, debido al riesgo de aumento de los niveles de tacrolimus. Es necesario garantizar un control riguroso de la concentración de tacrolimus en sangre total y del estado clínico del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de tacrolimus (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Medicamentos a base de plantas. Durante el uso de tacrolimus debe evitarse la administración de productos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum) u otros productos a base de plantas, debido al riesgo de interacciones que podrían provocar disminución de la concentración sanguínea de tacrolimus y reducción de su efecto terapéutico, o bien aumento de la concentración sanguínea de tacrolimus y riesgo de efectos tóxicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Otras interacciones. Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus; debe tenerse precaución al administrar tacrolimus a pacientes que previamente hayan recibido ciclosporina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Posología y forma de administración»).

Asimismo, debe evitarse la ingesta de grandes cantidades de potasio o diuréticos ahorradores de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Algunas combinaciones de tacrolimus con medicamentos que tienen efecto nefrotóxico o neurotóxico pueden aumentar el riesgo de tales efectos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Vacunación

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación; la vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Nefrotoxicidad

El tacrolimus puede causar alteraciones en la función renal en pacientes tras el trasplante. Si no se toman las medidas adecuadas, la insuficiencia renal aguda puede progresar a forma crónica. Debe garantizarse un seguimiento cuidadoso de los pacientes con alteraciones en la función renal, ya que podría ser necesario reducir la dosis de tacrolimus. El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar con la administración concomitante de tacrolimus y medicamentos asociados con nefrotoxicidad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus con medicamentos que tengan efecto nefrotóxico. Si no es posible evitar esta combinación, debe garantizarse un control riguroso del nivel mínimo sanguíneo de tacrolimus y de la función renal, y debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis en caso de presentarse nefrotoxicidad.

Alteraciones gastrointestinales

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes que recibieron tacrolimus. La perforación del tracto gastrointestinal es una complicación clínicamente importante que puede provocar un estado grave o amenazante para la vida; debe iniciarse un tratamiento adecuado de inmediato ante la aparición de síntomas o signos sospechosos. Dado que los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden variar considerablemente durante episodios de diarrea, se recomienda un monitoreo adicional de la concentración de tacrolimus durante tales episodios.

Alteraciones cardiovasculares

En pacientes que han recibido tacrolimus en forma de liberación inmediata, se han notificado raramente casos de hipertrofia ventricular o del tabique cardíaco, descritos como cardiomiopatías; tales casos también podrían presentarse con la forma de liberación prolongada de tacrolimus. La mayoría de los casos fueron reversibles y ocurrieron principalmente con concentraciones sanguíneas de tacrolimus significativamente superiores a las máximas recomendadas. Otros factores que aumentan el riesgo de este efecto adverso incluyen: enfermedad cardíaca preexistente, uso de corticosteroides, hipertensión arterial, disfunción renal y hepática, infecciones, hipervolemia y edemas. A los pacientes con alto riesgo que reciben terapia inmunosupresora intensiva, debe realizárseles control ecocardiográfico y ECG antes y después del trasplante (a los 3 meses y luego entre los 9 y 12 meses). Si se desarrollan alteraciones, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de Tacni Long o cambiar a otro agente inmunosupresor. El tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y provocar torsades de pointes. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, alteraciones electrolíticas. También debe tenerse precaución en pacientes con síndrome congénito de prolongación del intervalo QT diagnosticado o sospechado, prolongación adquirida del intervalo QT, o en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que prolongan el intervalo QT, causan alteraciones electrolíticas o aumentan la exposición al tacrolimus (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Enfermedades linfoproliferativas y neoplasias malignas

Se han notificado casos de enfermedades linfoproliferativas asociadas con el virus de Epstein-Barr (EBV) y otras neoplasias malignas, incluyendo cáncer de piel y sarcoma de Kaposi, en pacientes tratados con tacrolimus (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de enfermedades linfoproliferativas asociadas con EBV aumenta con la administración concomitante de inmunosupresores y anticuerpos antilinfocitarios (como basiliximab, daclizumab). Se ha notificado que el riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos aumenta en pacientes con anticuerpos negativos contra el antígeno viral capsidial del EBV (EBV-VCA). Por ello, antes de iniciar el tratamiento con tacrolimus, debe realizarse un estudio serológico para EBV-VCA en este grupo de pacientes. Durante el tratamiento, se recomienda un monitoreo riguroso del EBV mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Una PCR positiva para EBV puede persistir durante meses y por sí sola no indica enfermedad linfoproliferativa o linfoma.

Se han notificado casos de sarcoma de Kaposi, incluyendo formas agresivas con desenlace fatal, en pacientes que recibieron tacrolimus. En algunos casos se observó regresión del sarcoma de Kaposi tras reducir la intensidad de la inmunosupresión.

Como con otros inmunosupresores potentes, el riesgo de desarrollar cáncer secundario es desconocido.

Como con otros medicamentos inmunosupresores, debido al riesgo potencial de desarrollar neoplasias malignas cutáneas, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta; debe usarse ropa protectora y cremas solares con alto factor de protección.

Infecciones, incluyendo infecciones oportunistas

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo tacrolimus, aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales, protozoarias), tales como infección por CMV, nefropatía asociada con el virus BK, y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) asociada con el virus JC. También aumenta el riesgo de hepatitis virales (por ejemplo, infección nueva o reactivación de las hepatitis B y C, así como de la hepatitis E, que puede volverse crónica). Estas infecciones suelen asociarse con una alta carga inmunosupresora general y pueden tener consecuencias graves, incluyendo rechazo del trasplante o desenlace fatal, lo cual debe tenerse en cuenta por los médicos al realizar un diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función hepática o renal o aparición de síntomas neurológicos. La profilaxis y el tratamiento deben realizarse según las guías clínicas correspondientes.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con tacrolimus. Si los pacientes que toman tacrolimus presentan síntomas de PRES, como cefalea, alteraciones del estado mental, convulsiones y trastornos visuales, deben realizarse procedimientos diagnósticos adecuados (por ejemplo, resonancia magnética). Al diagnosticarse PRES, debe suspenderse inmediatamente la administración sistémica de tacrolimus, y debe garantizarse un control adecuado de la presión arterial y de las convulsiones. En la mayoría de los pacientes, el estado se normaliza completamente tras las medidas adecuadas.

Alteraciones oculares

Se han notificado alteraciones oculares en pacientes tratados con tacrolimus, que en ocasiones progresaron hasta pérdida de la visión. En algunos casos se notificó la necesidad de cambiar a una terapia inmunosupresora alternativa. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de informar sobre cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o aparición de defectos en el campo visual; en tales casos se recomienda una evaluación inmediata con derivación a oftalmólogo si es necesario.

Microangiopatía trombótica (TMA) (incluyendo síndrome hemolítico urémico (SHU) y púrpura trombocitopénica trombótica (PTT))

Debe considerarse el diagnóstico de TMA, incluyendo PTT y SHU, que en ocasiones puede conducir a insuficiencia renal o desenlace fatal, en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, manifestaciones neurológicas inestables, alteración de la función renal y fiebre. Si se diagnostica TMA, se requiere tratamiento inmediato y, a criterio del médico, debe considerarse la suspensión de tacrolimus. La administración concomitante de tacrolimus con un inhibidor de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, sirolimus, everolimus) puede aumentar el riesgo de TMA (incluyendo SHU y PTT).

Aplasia eritroide verdadera

Se han notificado casos de aplasia eritroide verdadera (AEV) en pacientes tratados con tacrolimus. En todos los pacientes se notificaron factores de riesgo de AEV, como infección por parvovirus B19, enfermedad de base o administración concomitante de medicamentos asociados con AEV.

Poblaciones especiales

Existe experiencia limitada en el uso del medicamento en pacientes que no pertenecen a la raza caucásica y en pacientes con alto riesgo inmunológico (por ejemplo, retrasplante, presencia de anticuerpos panel reactivos, PRA).

Puede ser necesario reducir la dosis del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas graves (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares

Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Ponceau 4R. Esta sustancia puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos sobre el uso del medicamento en humanos indican que el tacrolimus atraviesa la placenta en mujeres. Los datos limitados en receptores trasplantados muestran ausencia de evidencia de un riesgo aumentado de efectos adversos en el curso y resultado del embarazo con el uso de tacrolimus en comparación con otros medicamentos inmunosupresores. Sin embargo, se han registrado casos de aborto espontáneo. Actualmente no existen otros datos epidemiológicos relevantes. El tratamiento con tacrolimus en mujeres embarazadas solo debe permitirse cuando no exista una alternativa más segura y cuando el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto. Con el fin de detectar posibles reacciones adversas del tacrolimus, se recomienda controlar el estado de los recién nacidos cuyas madres tomaron tacrolimus durante el embarazo (especialmente la función renal). Existe riesgo de parto prematuro (<37 semanas) (frecuencia: 66/123 nacimientos, es decir, 53,7%, aunque los datos mostraron que la mayoría de los recién nacidos tenían peso normal para su edad gestacional), así como riesgo de hipercaliemia en el recién nacido (frecuencia: 8 de 111 recién nacidos, es decir, 7,2%), que sin embargo se normaliza espontáneamente. En estudios en ratas y conejos, el tacrolimus provocó signos de toxicidad embriofetal cuando se administró en dosis asociadas con toxicidad materna.

Período de lactancia. Los datos indican que el tacrolimus atraviesa la leche materna humana. Dado que no puede excluirse un efecto adverso del tacrolimus en el recién nacido, las mujeres que toman el medicamento Tacni Long deben suspender la lactancia.

Fertilidad. En ratas se observó un efecto negativo del tacrolimus sobre la fertilidad masculina, manifestado por disminución del número y movilidad de espermatozoides.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El tacrolimus puede provocar trastornos visuales y neurológicos, especialmente cuando se combina con alcohol. No existen estudios sobre el efecto del tacrolimus sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Takni Long es una forma oral de tacrolimus que se administra una vez al día. El tratamiento con Takni Long requiere un control riguroso por parte del personal cualificado y con el equipo adecuado. Solo médicos con experiencia en terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados pueden prescribir este medicamento y realizar cambios en el régimen de inmunosupresión. No deben sustituirse diferentes formas orales de tacrolimus sin supervisión clínica.

La sustitución accidental, involuntaria o no controlada de diferentes formas orales del medicamento con distintos perfiles de liberación es peligrosa. Puede provocar rechazo del injerto o un aumento de reacciones adversas, incluyendo inmunosupresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica al tacrolimus. Los pacientes deben seguir el régimen de una única forma farmacéutica de tacrolimus con un horario diario adecuado, y cualquier cambio en la forma farmacéutica o en el régimen de administración debe realizarse únicamente bajo supervisión rigurosa de un especialista en trasplantes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Tras el cambio a cualquier otra forma farmacéutica alternativa, debe monitorizarse la concentración sanguínea de tacrolimus y ajustarse la dosis para mantener una exposición sistémica adecuada al tacrolimus.

Vía de administración

Las dosis iniciales recomendadas que se indican a continuación son orientativas. Durante el período posoperatorio inicial, el medicamento Takni Long generalmente se administra junto con otros medicamentos inmunosupresores. La dosis puede ajustarse según el régimen inmunosupresor elegido. La dosificación de Takni Long debe establecerse principalmente en función de la evaluación clínica del riesgo de rechazo, la tolerancia individual al medicamento y los datos del seguimiento del nivel sanguíneo de tacrolimus (véase más adelante en la sección «Monitorización terapéutica del medicamento»). Si aparecen síntomas clínicos de rechazo, debe considerarse la necesidad de ajustar el régimen de inmunosupresión.

En pacientes trasplantados de riñón e hígado de novo, el valor de AUC0-24 del tacrolimus para las cápsulas de liberación prolongada fue un 30% y un 50% menor, respectivamente, el primer día, en comparación con el obtenido con la misma dosis del medicamento en forma de cápsulas de liberación inmediata. El cuarto día, la exposición sistémica al tacrolimus (medida por niveles mínimos) fue similar entre ambas formas farmacéuticas en pacientes trasplantados de riñón y hígado. Con el fin de asegurar una exposición adecuada al tacrolimus durante las primeras 2 semanas tras el trasplante, se recomienda un seguimiento regular y riguroso de la concentración mínima de tacrolimus en sangre. Dado que el tacrolimus es una sustancia con bajo aclaramiento, pueden ser necesarios varios días para alcanzar concentraciones en equilibrio tras un ajuste de la dosis de Takni Long.

Para prevenir el rechazo del injerto, debe mantenerse un estado de inmunosupresión constante; por tanto, la duración del tratamiento no está limitada.

Prevención del rechazo del injerto renal

El tratamiento oral con Takni Long debe iniciarse con una dosis diaria de 0,2-0,3 mg/kg/día, administrada en una sola toma por la mañana. El tratamiento debe comenzarse dentro de las 24 horas tras el trasplante.

La dosis de Takni Long generalmente debe reducirse durante el período posoperatorio. En algunos casos, puede suspenderse la terapia inmunosupresora concomitante, resultando en monoterapia con Takni Long. Los cambios posoperatorios en el estado del paciente pueden alterar la farmacocinética del tacrolimus y requerir ajustes posteriores de la dosis de Takni Long.

Prevención del rechazo del injerto hepático

El tratamiento oral con Takni Long debe iniciarse con una dosis diaria de 0,1-0,2 mg/kg una vez al día por la mañana. El tratamiento debe comenzarse entre 12 y 18 horas tras el trasplante.

Cambio de pacientes tratados con tacrolimus en forma de cápsulas de liberación inmediata a Takni Long

Si es necesario cambiar a pacientes trasplantados alógenos que reciben tacrolimus en forma de cápsulas de liberación inmediata a dosis de mantenimiento dos veces al día, al tratamiento con Takni Long una vez al día, la relación de dosis diarias durante la transición debe ser 1:1 (mg:mg). El medicamento Takni Long debe administrarse por la mañana.

En pacientes estables cambiados de tacrolimus en forma de cápsulas de liberación inmediata (2 veces al día) a tacrolimus en forma de cápsulas de liberación prolongada (1 vez al día) en una relación 1:1 (mg:mg) de dosis diaria total, la exposición sistémica al tacrolimus (AUC 0-24) para las cápsulas de liberación prolongada fue aproximadamente un 10% menor que para las cápsulas de liberación inmediata. La relación entre el nivel mínimo de tacrolimus (C24) y la exposición sistémica (AUC 0-24) para las cápsulas de liberación prolongada es similar a la de las cápsulas de liberación inmediata. Al cambiar de tacrolimus en forma de cápsulas de liberación inmediata a cápsulas Takni Long, debe medirse la concentración mínima del medicamento antes del cambio y durante las dos semanas siguientes. Tras el cambio, debe monitorizarse el nivel mínimo de tacrolimus y ajustarse la dosis si es necesario para mantener la misma exposición sistémica. Debe realizarse un ajuste de la dosis para mantener la exposición sistémica al tacrolimus en el nivel previo.

Cambio de ciclosporina a tacrolimus

Debe tenerse precaución al cambiar pacientes de una terapia de base con ciclosporina a una terapia de base con tacrolimus (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con Takni Long debe iniciarse tras determinar la concentración de ciclosporina en sangre y evaluar el estado clínico del paciente. El cambio debe retrasarse si los niveles de ciclosporina en sangre están elevados. En la práctica, el tratamiento con tacrolimus comienza entre 12 y 24 horas tras la suspensión de ciclosporina. Tras el cambio, se recomienda monitorizar el nivel de ciclosporina en sangre, ya que podría haber un efecto sobre su aclaramiento.

Tratamiento del rechazo del injerto alogénico

Para controlar el rechazo del injerto, se recomiendan los siguientes enfoques: aumento de la dosis de tacrolimus, intensificación del tratamiento con corticosteroides, o cursos cortos de tratamiento con anticuerpos monoclonales/policlonales. Si aparecen signos de toxicidad por tacrolimus (por ejemplo, reacciones adversas graves (véase la sección «Reacciones adversas»)), puede ser necesario reducir la dosis de Takni Long.

Tratamiento del rechazo del injerto renal o hepático

Al cambiar de otros inmunosupresores al uso de Takni Long, el tratamiento debe iniciarse con las dosis orales iniciales recomendadas para la prevención del rechazo del injerto en trasplantes de riñón y hígado, respectivamente.

Tratamiento del rechazo del injerto tras el trasplante cardíaco

En pacientes adultos cambiados al medicamento Takni Long, la dosis oral inicial es de 0,15 mg/kg/día por la mañana.

Tratamiento del rechazo del injerto tras el trasplante de otros órganos alogénicos

No existe experiencia clínica con el uso de tacrolimus en forma de cápsulas de liberación prolongada para el tratamiento de pacientes trasplantados de pulmón, páncreas o intestino. Tacrolimus en forma de cápsulas de liberación inmediata se ha administrado a pacientes trasplantados de pulmón con una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/día, a pacientes trasplantados de páncreas con una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y a pacientes trasplantados de intestino con una dosis oral inicial de 0,3 mg/kg/día.

Monitorización terapéutica del medicamento

La selección de las dosis debe basarse en la evaluación clínica del riesgo individual de rechazo, la tolerancia al medicamento y los datos de monitorización del nivel terapéutico mínimo de tacrolimus en sangre.

Para seleccionar la dosis óptima se utilizan varios métodos para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total. La comparación de los resultados de monitorización publicados en la literatura con los resultados de una clínica específica debe realizarse considerando el método utilizado para determinar la concentración de tacrolimus en sangre. En la práctica clínica actual, el nivel de tacrolimus en sangre se controla principalmente mediante métodos de inmunoanálisis. La correlación entre el nivel mínimo de concentración (C24) y la exposición sistémica (AUC0-24) del tacrolimus en sangre al administrar ambas formas farmacéuticas (cápsulas de liberación prolongada y cápsulas de liberación inmediata) es prácticamente idéntica.

Durante el período posoperatorio, debe monitorizarse el nivel mínimo de tacrolimus en sangre. El nivel mínimo de tacrolimus en sangre debe determinarse aproximadamente 24 horas tras la administración de la dosis de Takni Long, justo antes de la siguiente toma. Durante las primeras 2 semanas tras el trasplante, se recomienda un control más frecuente del nivel mínimo de tacrolimus, y posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, un seguimiento periódico. El nivel terapéutico mínimo de tacrolimus en sangre debe monitorizarse especialmente con cuidado tras el cambio de tacrolimus en forma de cápsulas de liberación inmediata a Takni Long, tras ajustes de dosis, cambios en el régimen de inmunosupresión o administración concomitante de medicamentos que puedan alterar la concentración de tacrolimus en sangre (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La frecuencia de monitorización del nivel del medicamento se determina según la necesidad clínica. Dado que el tacrolimus es una sustancia con bajo aclaramiento, pueden ser necesarios varios días para alcanzar concentraciones en equilibrio tras un ajuste de la dosis de Takni Long.

Según datos de estudios clínicos, en la mayoría de los casos el tratamiento de los pacientes es exitoso con niveles terapéuticos mínimos de tacrolimus en sangre no superiores a 20 ng/ml. Al interpretar los datos sobre la concentración terapéutica mínima de tacrolimus en sangre, debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente. Según los datos disponibles, durante el período posoperatorio temprano en pacientes trasplantados de hígado, el nivel terapéutico del medicamento en sangre se encuentra en el rango de 5-20 ng/ml, y tras el trasplante de riñón o corazón, en 10-20 ng/ml. Durante la terapia inmunosupresora de mantenimiento en pacientes trasplantados de hígado, riñón o corazón, la concentración del medicamento en sangre generalmente se mantiene entre 5-15 ng/ml.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática. Los pacientes con alteraciones graves de la función hepática pueden requerir una reducción de la dosis para mantener el nivel mínimo de tacrolimus en sangre dentro del rango terapéutico recomendado.

Insuficiencia renal. Dado que la función renal no afecta la farmacocinética del tacrolimus, no es necesaria la corrección de la dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda un monitorización rigurosa de la función renal (incluyendo niveles de creatinina en suero, cálculo del aclaramiento de creatinina y monitorización del diuresis).

Raza. Los pacientes de raza no caucásica pueden requerir dosis más altas de tacrolimus que los de raza caucásica para alcanzar concentraciones mínimas similares.

Sexo. No existen evidencias de que los pacientes de sexo masculino y femenino requieran dosis diferentes para alcanzar concentraciones mínimas similares.

Pacientes de edad avanzada. No hay evidencia que indique que los pacientes de edad avanzada requieran dosis especiales del medicamento.

Método de administración

Se recomienda tomar la dosis diaria oral del medicamento Takni Long por la mañana, una vez al día. Las cápsulas de liberación prolongada de Takni Long deben administrarse inmediatamente después de retirarlas del blíster. Los pacientes deben ser advertidos sobre la presencia de un desecante en el envase, que no debe ingerirse. Las cápsulas deben tragarse enteras con líquido (preferiblemente agua). Para lograr una absorción máxima, se recomienda tomar Takni Long en ayunas o al menos 1 hora antes o 2-3 horas después de las comidas (véase la sección «Farmacocinética»). Si se olvida la dosis matutina, debe tomarse tan pronto como sea posible el mismo día. No debe tomarse una dosis doble al día siguiente.

En pacientes que no puedan tomar medicamentos orales inmediatamente tras el trasplante de órgano, puede iniciarse la terapia con tacrolimus por vía intravenosa (véase el prospecto de tacrolimus, concentrado para preparar solución para perfusión, 5 mg/ml) con una dosis aproximadamente igual a 1/5 de la dosis oral recomendada para las indicaciones correspondientes.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Takni Long en niños menores de 18 años aún no han sido establecidas. Existen datos limitados, pero no se pueden hacer recomendaciones sobre la dosificación a partir de ellos.

Sobredosificación.

La información sobre sobredosificación es limitada. Se han notificado varios casos de sobredosificación accidental de tacrolimus. Los síntomas observados incluyen: temblor, cefalea, náuseas, vómitos, infecciones, urticaria, estado letárgico, aumento de la urea en sangre, aumento de la creatinina en suero y aumento de la alanina aminotransferasa.

Actualmente no existe antídoto específico para el tacrolimus. En caso de sobredosificación, deben adoptarse medidas de soporte estándar y tratamiento sintomático.

Debido a la alta masa molecular del tacrolimus, su baja solubilidad en agua, su fuerte unión a eritrocitos y proteínas plasmáticas, se espera que la diálisis sea ineficaz. En pacientes individuales con concentraciones plasmáticas muy altas, la hemofiltración o la diafiltración han sido eficaces para reducir concentraciones tóxicas. En caso de sobredosificación oral, pueden ser eficaces el lavado gástrico y/o el uso de agentes adsorbentes (por ejemplo, carbón activado), si estas medidas se inician inmediatamente tras la ingestión del medicamento.

Reacciones adversas.

Debido a las particularidades de la enfermedad de base y al gran número de medicamentos que se administran simultáneamente tras el trasplante, resulta difícil establecer con precisión el perfil de reacciones adversas de los inmunosupresores.

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en >10% de los pacientes) son temblor, alteraciones de la función renal, estados hiperglucémicos, diabetes mellitus, hiperaldosteronismo, infecciones, hipertensión y trastornos del sueño.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede evaluarse debido a la insuficiencia de datos). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones. Durante el tratamiento con tacrolimus, al igual que con otros inmunosupresores potentes, los pacientes presentan con frecuencia un mayor riesgo de desarrollar infecciones (virales, bacterianas, fúngicas, protozoarias). Puede empeorar el curso de infecciones ya existentes. Pueden aparecer infecciones tanto localizadas como generalizadas.

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluido tacrolimus en forma de cápsulas de liberación prolongada, se han notificado casos de infección por CMV, nefropatía asociada al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) asociada al virus JC.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos). En pacientes que reciben terapia inmunosupresora existe un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Con el uso de tacrolimus se han notificado tanto neoplasias benignas como malignas, incluyendo enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr (EBV), neoplasias malignas de la piel y sarcoma de Kaposi.

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuentes – anemia, trombocitopenia, leucopenia, alteraciones en los parámetros eritrocitarios, leucocitosis; poco frecuentes – coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, alteraciones en los parámetros de coagulación y hemorragias, angiopatía microangiopática trombótica; raras – púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia; frecuencia no conocida – aplasia eritroide verdadera, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia febril.

Del sistema inmunitario: en pacientes que recibieron tacrolimus se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema endocrino: raras – hirsutismo.

Del metabolismo y nutrición: muy frecuentes – diabetes mellitus, estados hiperglucémicos, hiperaldosteronismo; frecuentes – acidosis metabólica, otros trastornos electrolíticos, hiponatremia, retención de líquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia; poco frecuentes – deshidratación, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia.

Del estado psíquico: muy frecuentes – insomnio; frecuentes – confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones, trastornos psíquicos, estado de ánimo deprimido, trastornos y alteraciones del estado de ánimo, pesadillas; poco frecuentes – trastorno psicótico.

Del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, temblor; frecuentes – trastornos del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia, neuropatías periféricas, vértigo, parestesias y disestesias, trastornos de la escritura; poco frecuentes – encefalopatía, hemorragias en el sistema nervioso central y alteraciones de la circulación cerebral, coma, trastornos del habla y de la articulación, parálisis y parésis, amnesia; raras – hipertensión; muy raras – miastenia; frecuencia no conocida – síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).

Del órgano de la visión: frecuentes – trastornos oculares, visión borrosa, fotofobia; poco frecuentes – catarata; raras – ceguera; frecuencia no conocida – neuropatía óptica.

Del oído y del equilibrio: frecuentes – acúfenos; poco frecuentes – disminución de la audición; raras – sordera neurosensorial; muy raras – trastornos auditivos.

Del corazón: frecuentes – trastornos coronarios isquémicos, taquicardia; poco frecuentes – insuficiencia cardíaca, arritmias ventriculares y paro cardíaco, arritmias supraventriculares, cardiomiopatías, hipertrofia ventricular, palpitaciones; raras – pericarditis exudativa; muy raras – arritmia tipo torsades de pointes.

Del sistema vascular: muy frecuentes – hipertensión; frecuentes – complicaciones tromboembólicas e isquémicas, trastornos hipotensores vasculares, hemorragias, trastornos vasculares periféricos; poco frecuentes – trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – trastornos parenquimatosos pulmonares, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión nasal y rinitis; poco frecuentes – insuficiencia respiratoria, trastornos de las vías respiratorias, asma; raras – síndrome de distrés respiratorio agudo.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – diarrea, náuseas; frecuentes – manifestaciones y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones gastrointestinales, ascitis, estomatitis y úlceras, estreñimiento, manifestaciones y síntomas dispepsia, flatulencia, sensación de distensión y hinchazón abdominal, evacuaciones líquidas; poco frecuentes – pancreatitis aguda y crónica, obstrucción intestinal paralítica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteraciones de la función evacuadora gástrica; raras – pseudquistes pancreáticos, obstrucción parcial del intestino (subíleo).

Del hígado y de las vías biliares: muy frecuentes – alteraciones de la función hepática; frecuentes – trastornos de las vías biliares, lesiones hepatocelulares y hepatitis, colestasis e ictericia; raras – enfermedad venooclusiva hepática, trombosis de la arteria hepática; muy raras – insuficiencia hepática.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – erupciones cutáneas, prurito, alopecia, acné, hiperhidrosis; poco frecuentes – dermatitis, fotosensibilidad; raras – necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell); muy raras – síndrome de Stevens-Johnson.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – dolor articular, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en las extremidades; poco frecuentes – trastornos articulares; raras – disminución de la movilidad.

De los riñones y del sistema urinario: muy frecuentes – alteraciones de la función renal; frecuentes – insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular, alteraciones en los parámetros urinarios, oliguria, trastornos de la vejiga y de la uretra; poco frecuentes – síndrome hemolítico-urémico, anuria; muy raras – nefropatía, cistitis hemorrágica.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – dismenorrea y hemorragia uterina.

Trastornos generales y complicaciones en el sitio de administración: frecuentes – fiebre, dolor y malestar, estados asténicos, edemas, alteraciones de la termorregulación; poco frecuentes – síndrome tipo gripal, sensación de ansiedad, empeoramiento del estado general, insuficiencia multiorgánica, sensación de opresión en el pecho, alteraciones en la percepción de la temperatura ambiental; raras – caídas, úlceras, sensación de opresión en el tórax, sed; muy raras – aumento de la masa de tejido adiposo.

Estudios: muy frecuentes – alteraciones en los parámetros de función hepática; frecuentes – aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso; poco frecuentes – aumento de amilasa en sangre, alteraciones en el ECG, alteraciones en el pulso y frecuencia cardíaca, pérdida de peso, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre; muy raras – alteraciones en el ecocardiograma, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: frecuentes – disfunción primaria del injerto.

Se han reportado errores en la administración del medicamento, incluyendo sustituciones accidentales, no intencionadas o no controladas entre formas farmacéuticas de liberación inmediata y prolongada de tacrolimus. Se han notificado casos de rechazo del injerto (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de reacciones adversas individuales

El dolor en las extremidades se describe en varios informes publicados como parte del síndrome doloroso inducido por inhibidores de la calcineurina (CIPS). Este dolor suele ser bilateral, simétrico, intenso, ascendente en las extremidades inferiores y puede estar asociado con niveles terapéuticos excesivamente altos de tacrolimus. Este síndrome puede responder a la reducción de la dosis de tacrolimus. En algunos casos fue necesario cambiar a una inmunosupresión alternativa.

Notificación de reacciones adversas sospechosas. Todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento deben notificarse a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez.

Cápsulas de liberación prolongada, sólidas, de 0,5 mg y 1 mg – 2 años.

Cápsulas de liberación prolongada, sólidas, de 3 mg y 5 mg – 2,5 años.

Periodo de validez tras abrir el envase de aluminio – 1 año, pero no más allá de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento. Debe conservarse en su envase original para protegerlo de la humedad y la luz. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

El tacrolimus es incompatible con el cloruro de polivinilo (PVC). Las tubos, jeringas y otros equipos utilizados para la preparación de la suspensión a partir del contenido de las cápsulas de Tacni Long no deben contener PVC.

Envase.

10 cápsulas de liberación prolongada, sólidas, por blíster; 5 blísteres en un sobre de aluminio que contiene un sobre desecante; 1 sobre de aluminio por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad 1; Calle Pallagi 13, H-4042 Debrecen, Hungría.