Tadalafil

INSTRUKCJA dotycząca stosowania lekowego leku TADALAFIL (TADALAFIL)

Skład:

substancja czynna: tadalafil;

1 tabletka powlekana zawiera tadalafilu 10 mg (mg) lub 20 mg (mg);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, sodowa croscarmeloza, celuloza mikrokryształyczna PH102, hydroksypropyloceluloza, sodowy laurylosiarczan, stearyna magnezu, mieszanina do powłoki filmowej 03K12429: hipromeloza 6mPas, tlenek tytanu (E 171), talk, triacetyna, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne fizykochemiczne właściwości:

10 mg: tabletki powlekane od jasnożółtej do żółtej barwy, o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, z oznaczeniem „45” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

20 mg: tabletki powlekane od jasnożółtej do żółtej barwy, o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, z oznaczeniem „47” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki do leczenia zaburzeń erekcji. Kod ATC G04B E08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) — fosfodiesterazy typu 5 (PDE5). Gdy stymulacja seksualna powoduje lokalne uwolnienie tlenku azotu, hamowanie PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciele jamistym. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich i zwiększenie napływu krwi do tkanek prącia, co skutkuje powstaniem erekcji. Tadalafil nie działa bez stymulacji seksualnej.

Efekt hamowania stężenia cGMP w ciele jamistym obserwuje się również w mięśniach gładkich prostaty, pęcherza moczowego oraz ich naczyniach krwionośnych, które zaopatrują powyższe narządy. Rozluźnienie naczyń, które wówczas powstaje, zwiększa perfuzję krwi i może przyczynić się do zmniejszenia objawów łagodnego przerostu prostaty. Te efekty naczyniowe mogą być wspomagane przez hamowanie aktywności nerwów aferentnych pęcherza moczowego oraz rozluźnienie mięśni gładkich prostaty i pęcherza moczowego.

Efekty farmakodynamiczne.

Badania in vitro wykazały, że tadalafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. PDE5 to enzym występujący w mięśniach gładkich ciała jamistego, naczyniach krwionośnych i mięśniach mięśniach wewnętrznym, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Wpływ tadalafilu na PDE5 jest silniejszy niż na inne fosfodiesterazy. Działanie tadalafilu na PDE5 jest 10 000 razy większe niż jego wpływ na enzymy PDE1, PDE2, PDE4 i PDE7, obecne w sercu, mózgu, naczyniach, wątrobie, leukocytach, mięśniach szkieletowych i innych narządach. Tadalafil jest 10 000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż w stosunku do PDE3, enzymu obecnego w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 jest ważna, ponieważ PDE3 to enzym odgrywający pewną rolę w skurczu mięśnia sercowego. Ponadto tadalafil jest około 700 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż w stosunku do PDE6, enzymu obecnego w siatkówce i odpowiedzialnego za fototransdukcję. Tadalafil jest również 10 000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż w stosunku do PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Trzy badania kliniczne przeprowadzono wśród 1054 pacjentów w celu ustalenia czasu początku działania tadalafilu, które wykazały istotne statystycznie poprawienie funkcji odczuwania, skuteczność przez 36 godzin oraz efekt już po 16 minutach od przyjęcia dawki w porównaniu do placebo. Działanie tadalafilu podawanego zdrowym ochotnikom nie różniło się istotnie od działania placebo pod względem ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg), ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji stojącej (średnie maksymalne obniżenie odpowiednio 0,2/4,6 mm Hg) oraz częstości akcji serca.

W trakcie badania wpływu tadalafilu na wzrok, z wykorzystaniem testu oceny postrzegania kolorów Farnsworth-Munsell 100 Hue, stwierdzono, że tadalafil nie pogarsza rozpoznawania kolorów (niebieski/zielony). Uzyskane dane z badań klinicznych potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu do PDE5. W trakcie wszystkich badań klinicznych rzadko (< 0,1 %) zgłaszano zmiany w rozpoznawaniu kolorów.

Przeprowadzono trzy badania kliniczne wśród mężczyzn w celu oceny potencjalnego wpływu na spermatogenezę tadalafilu w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz w dawce 20 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy i jedno — 9 miesięcy) przy częstotliwości przyjmowania 1 raz na dobę. W trakcie dwóch z trzech badań zaobserwowano klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby i stężenia plemników związane z przyjmowaniem tadalafilu. Te efekty nie były powiązane ze zmianami innych cech, takich jak ruchliwość plemników, morfologia czy poziom hormonu folikulotropowego we krwi.

Działanie tadalafilu w dawkach od 2 mg do 100 mg oceniano w trakcie 16 badań klinicznych wśród 3250 pacjentów, w tym pacjentów z dysfunkcją erekcyjną różnego stopnia nasilenia (łagodna, umiarkowana, ciężka), różnego pochodzenia, różnego wieku (od 21 do 86 lat) oraz różnych grup etnicznych. U większości pacjentów dysfunkcja erekcyjna występowała przez co najmniej jeden rok. W głównych badaniach efektywności współczynnik poprawy wyniósł 81 % w jednej grupie w porównaniu do 35 % w grupie placebo. Ponadto u pacjentów z dysfunkcją erekcyjną różnego stopnia nasilenia zaobserwowano poprawę stanu podczas przyjmowania tadalafilu (współczynnik udanych prób wyniósł odpowiednio 86 %, 83 % i 72 % u pacjentów z dysfunkcją erekcyjną łagodną, umiarkowaną i ciężką w porównaniu do 45 %, 42 % i 19 % w grupie placebo). W głównych badaniach efektywności współczynnik udanych prób wyniósł 75 % w grupie tadalafilu w porównaniu do 32 % w grupie placebo.

W trakcie 12-tygodniowego badania wśród 186 pacjentów (142 pacjentów przyjmowało tadalafil, 44 pacjentów — placebo) z wtórną dysfunkcją erekcyjną związaną z uszkodzeniem rdzenia kręgowego tadalafil wykazał istotną poprawę funkcji erekcyjnej, a średni współczynnik udanych prób przyjmowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dobór dawki, stosowanie według potrzeby) wyniósł 48 % w porównaniu do 17 % w grupie placebo.

Dzieci. Przeprowadzono jedno badanie wśród dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano potwierdzonych dowodów skuteczności. Badanie to oceniające skuteczność tadalafilu było randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, z udziałem trzech równoległych grup 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali terapię kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy podwójnie ślepy okres, podczas którego pacjenci byli przydzielani do grup przyjmowania tadalafilu 0,3 mg/kg, tadalafilu 0,6 mg/kg lub placebo codziennie. Tadalafil nie wykazał skuteczności w pierwotnym punkcie końcowym dotyczącym spowolnienia spadku prędkości chodu, mierzonego zmianą dystansu w teście 6-minutowego chodu (6MWT). Zmiana średniej wartości dystansu w 6MWT, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, w 48. tygodniu wyniosła 51,0 m w grupie placebo w porównaniu do 64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p=0,307) oraz 59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p=0,538). Potwierdzonej skuteczności nie stwierdzono również podczas powtórnego analizowania wyników tego badania. Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu odpowiadały ogólnie znanemu profilowi bezpieczeństwa tadalafilu oraz niepożądanych zjawiskom oczekiwanych u pediatrycznej populacji z DMD podczas leczenia kortykosteroidami.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Tadalafil jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia. Absolutna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie była ustalana.

Szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu nie zależą od spożycia pokarmu, dlatego lek można przyjmować z jedzeniem lub bez niego. Czas podania dawki (rano lub wieczorem) nie miał klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania.

Rozkład. Średni objętość rozkładu wynosi około 63 l, co wskazuje, że tadalafil jest rozprowadzany do tkanek. W stężeniach terapeutycznych 94 % tadalafilu w osoczu jest związane z białkami. Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

Mniej niż 0,0005 % podanej dawki wykryto w nasieniu zdrowych ochotników.

Metybolizm. Tadalafil jest głównie metabolizowany przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP). Głównym krążącym metabolitem jest metylkatecholglukuronid. Ten metabolit ma aktywność wobec PDE5 13 000 razy mniejszą niż tadalafil. Oczekuje się więc, że metabolit nie będzie wykazywał aktywności klinicznej w stężeniach, które są obserwowane.

Wydalanie. Klirens doustny tadalafilu wynosi 2,5 l/h, a średni okres półtrwania — 17,5 godziny u zdrowych ochotników. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, większą częścią z kałem (około 61 % dawki) i mniejszą — z moczem (prawie 36 % dawki).

Linowość/nielinowość farmakokinetyki. Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych ochotników jest liniowo zależna od czasu i dawki. W zakresie dawek tadalafilu od 2,5 do 20 mg pole pod krzywą „stężenie — czas” (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Stałe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 5 dni przy codziennym przyjmowaniu 1 raz na dobę.

Farmakokinetyka leku jest taka sama u pacjentów z dysfunkcją erekcyjną i u pacjentów bez niej.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zdrowi ochotnicy w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) mieli niższe wartości klirensu tadalafilu po podaniu doustnym, co prowadziło do wzrostu ekspozycji (AUC) o 25 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w wieku 19–45 lat. Ten efekt związany z wiekiem nie jest klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki.

Niewydolność nerek. W trakcie badań farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (5–20 mg) AUC tadalafilu prawie podwoiła się u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) niewydolnością nerek, a także u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek na dializie. U pacjentów poddawanych hemodializie Cmax była o 41 % wyższa niż u zdrowych ochotników.

Wpływ hemodializy na wydalanie tadalafilu można zaniedbać.

Niewydolność wątroby. Ekspozycja tadalafilu (AUC) u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych ochotników przy dawce 10 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania leku w dawce powyżej 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby. Lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko przepisywania tadalafilu w dawkowaniu raz dziennie.

Pacjenci z cukrzycą. Ekspozycja tadalafilu (AUC) u chorych na cukrzycę była o około 19 % niższa niż wartości AUC u zdrowych ochotników. Różnica ta w ekspozycji nie wymaga dostosowania dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Stosować w leczeniu zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Lek jest skuteczny w obecności stymulacji seksualnej. Tadalafil nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na tadalafil lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Wiadomo, że tadalafil może nasilać działanie hipotensyjne nitratów. Uważa się, że jest to skutkiem wspólnego wpływu nitratów i tadalafilu na szlak „tlenek azotu / cGMP”. W związku z tym tadalafil jest przeciwwskazany u pacjentów przyjmujących nitraty w jakiejkolwiek postaci leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tadalafilu nie należy stosować u mężczyzn z chorobami serca, u których aktywność seksualna jest niepożądana. Lekarze powinni rozważyć potencjalne ryzyko sercowe związane z aktywnością seksualną u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Poniżej wymienione grupy pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie były objęte badaniami klinicznymi, dlatego stosowanie tadalafilu u tych pacjentów jest przeciwwskazane:

− pacjenci po zawałach serca w ciągu ostatnich 90 dni;

− pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą piersiową występującą podczas stosunków seksualnych;

− pacjenci z niewydolnością serca odpowiadającą klasie 2 lub wyższej według klasyfikacji New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy;

− pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu, hipotensją tętniczą (< 90/50 mm Hg) lub niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym;

− pacjenci po udarze mózgu, który miał miejsce w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Tadalafil jest przeciwwskazany u pacjentów z utratą wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej ischemicznej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy była ona związana z wcześniejszym działaniem inhibitorów PDE5 czy nie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, z substancjami stymulującymi cyklazę guanylanową, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do objawowej hipotensji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji, których wyniki przedstawiono poniżej, przeprowadzono dla dawek 10 mg i 20 mg.

Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji przy stosowaniu wyższych dawek, jeśli taka wystąpiła przy stosowaniu niższych dawek (10 mg).

Wpływ innych leków na tadalafil.

Inhibitory cytochromu CYP450.

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektynny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (200 mg dziennie) – zwiększa ekspozycję (AUC) tadalafilu (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15%. Ketokonazol (400 mg dziennie) zwiększa ekspozycję (AUC) tadalafilu (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir, inhibitor proteazy (200 mg dwa razy dziennie), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa ekspozycję (AUC) tadalafilu (20 mg) dwukrotnie, bez zmiany Cmax. Chociaż nie badano specyficznych interakcji, inne inhibitory proteazy, takie jak saquinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować z ostrożnością, ponieważ oczekuje się, że w połączeniu zwiększają stężenie tadalafilu w osoczu. Może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.

Transportery.

Wpływ transporterów, np. białka glikoproteinowego P, na dystrybucję tadalafilu jest nieznany. Istnieje zatem możliwość interakcji lekowej pośredniczonej przez hamowanie transporterów.

Induktory cytochromu CYP450.

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC przy podawaniu samego tadalafilu (10 mg). Można przypuszczać, że takie zmniejszenie stężenia prowadzi do obniżenia skuteczności tadalafilu. Jednoczesne stosowanie innych induktorów CYP3A4, takich jak fenylobutyrazol, fenytoina i karbamazepina, może również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu.

Wpływ tadalafilu na inne leki.

Nitraty.

W trakcie badań klinicznych tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) nasilał działanie hipotensyjne nitratów. W związku z tym stosowanie tadalafilu u pacjentów przyjmujących nitraty w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane.

Jeśli dla pacjenta, któremu przepisano tadalafil w dowolnej dawce (2,5–20 mg)\1, stosowanie nitratów staje się koniecznością medyczną w przypadku stanu zagrażającego życiu, od ostatniego przyjęcia tadalafilu musi upłynąć co najmniej 48 godzin przed podaniem nitratów. W takim przypadku stosowanie nitratów powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem parametrów hemodynamicznych.

Leki hipotensyjne (w tym blokery kanałów wapniowych).

Podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu (w dawce 5 mg\1 raz dziennie lub jako dawka pojedyncza 20 mg) z blokerem α-adrenoreceptorów – dokozazynem (4–8 mg dziennie) – obserwowano istotne nasilenie działania hipotensyjnego tego ostatniego. Ten efekt trwa do
12 godzin i może objawiać się pojedynczymi objawami, w tym zawrotami głowy. Połączenie tych leków nie jest zalecane.

W badaniach interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie odnotowano powyższych efektów przy jednoczesnym stosowaniu z alfuzozyną lub tamsulozyną. Tadalafil należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym dowolne blokery α-adrenoreceptorów, szczególnie osobom starszym. Leczenie należy rozpoczynać od dawki minimalnej i stopniowo zwiększać dawkę.

W badaniach farmakodynamiki klinicznej oceniano potencjał tadalafilu do nasilania działania hipotensyjnego leków przeciwnadciśnieniowych. Badano główne klasy leków: blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory konwertującego enzymu angiotensyny (enalapryl), blokery β-adrenoreceptorów (metoprolol), diuretyki tiazydowe (bendrofluoazyd) oraz blokery receptorów angiotensyny II (osobno i w połączeniu z diuretykami tiazydowymi, blokerami kanałów wapniowych, blokerami β-adrenoreceptorów i/lub blokerami α-adrenoreceptorów). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań interakcji z blokerami receptorów angiotensyny II i amlodypiną, gdzie badano działanie dawki 20 mg) nie wykazywał istotnej interakcji z powyższymi klasami leków. W innym badaniu farmakologii klinicznej oceniano jednoczesne stosowanie tadalafilu (20 mg) z kilkoma lekami hipotensyjnymi (do czterech). U pacjentów przyjmujących wiele leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego zależały od poziomu kontroli ciśnienia tętniczego. U pacjentów z dobrze kontrolowaną nadciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia było niewielkie i odpowiadało obserwowanemu u zdrowych ochotników. U pacjentów z trudno kontrolowanym nadciśnieniem obniżenie ciśnienia było większe, choć u większości chorych nie towarzyszyły mu objawy hipotensji. U pacjentów przyjmujących jednoczesną terapię lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanie tadalafilu w dawce 20 mg może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem jednoczesnego stosowania z blokerami α-adrenoreceptorów) jest ogólnie niewielkie i klinicznie nieistotne. Analiza danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała różnic w działaniach niepożądanych występujących u pacjentów leczonych tadalafilu z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwnadciśnieniowych i tych leczonych wyłącznie tadalafilu. Mimo to należy udzielać odpowiednich zaleceń dotyczących możliwego obniżenia ciśnienia tętniczego pacjentom leczonym lekami hipotensyjnymi i tadalafilu.

Ryocyguat.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono addytywne działanie hipotensyjne przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. W badaniach klinicznych stwierdzono, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. Nie stwierdzono dowodów korzystnego efektu klinicznego tej kombinacji w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.

Inhibitory 5-α-reduktazy.

W badaniu klinicznym, w którym porównywano jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg\1 i finasterydu w dawce 5 mg z placebo i finasterydem w dawce 5 mg w celu złagodzenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego, nie stwierdzono nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono badań interakcji leków mających na celu ocenę efektów tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, tadalafil należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym inhibitory 5-α-reduktazy.

Substraty CYP1A2 (np. teofyryna).

W badaniu farmakologii klinicznej przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu (10 mg) i teofyryny (nieselektywnego inhibitora fosfodiesterazy) nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego efektu przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i teofyryny, mimo że nie ma on znaczenia klinicznego.

Etynoestradiol i terbutoliny.

Tadalafil zwiększał biodostępność doustnych form leków zawierających etynoestradiol. Takie zwiększenie biodostępności można oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu z terbutoliny, choć kliniczne konsekwencje tej kombinacji są nieznane.

Alkohol.

Alkohol (średnie maksymalne stężenie 0,08%) nie wpływał na działanie tadalafilu (10 lub 20 mg). Nie zaobserwowano również zmian stężenia tadalafilu w ciągu trzech godzin po jednoczesnym przyjęciu alkoholu i tadalafilu. Alkohol podawano w sposób umożliwiający osiągnięcie maksymalnego poziomu absorpcji alkoholu (szybkie przyjęcie bez jedzenia przez 2 godziny po podaniu alkoholu). Przyjmowanie tadalafilu (20 mg) nie prowadziło do statystycznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego na tle przyjmowania alkoholu (0,7 g/kg), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy ortostatyczne i hipotensję ortostatyczną. Przyjmowanie tadalafilu na tle niższych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie powodowało hipotensji tętniczej, a zawroty głowy występowały z taką samą częstością jak przy przyjmowaniu samego alkoholu. Wpływ alkoholu na funkcje poznawcze nie był nasilany przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu (10 mg).

Leki metabolizowane za pomocą cytochromu P450.

Nie oczekuje się, że tadalafil będzie powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu leków metabolizowanych przez izoformy CYP450. W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna).

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny czy R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na czas protrombinowy indukowany warfaryną.

Aspiryna.

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.

Leki przeciwcukrzycowe.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi.

1 Stosować preparaty tadalafilu w odpowiedniej dawce.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Przed przepisaniem leku Tadalafil.

Przed zastosowaniem leku lekarz powinien określić przyczynę zaburzeń erekcji i dobrać odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem leczenia zaburzeń erekcji lekarze powinni uwzględnić stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów, ponieważ istnieje pewne ryzyko sercowe związane z aktywnością seksualną. Tadalafil wykazuje działanie rozkurczające naczynia krwionośne, co może prowadzić do nieznacznego, przejściowego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz potencjacji działania obniżającego ciśnienie nitratów.

Nie wiadomo, czy Tadalafil jest skuteczny u pacjentów, którzy przeszli operację kości miednicy lub radykalną prostatektomię bez zachowania nerwów.

Układ sercowo-naczyniowy.

W okresie pogwarancyjnym i/lub w trakcie badań klinicznych zgłaszano poważne zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową, niestabilną dławicę piersiową, arytmie komorowe, zaburzenia krążenia mózgowego, przejściowy zespół niedokrwienny, ból w klatce piersiowej, przyspieszone bicie serca oraz tachykardię. Większość pacjentów, u których wystąpiły te działania niepożądane, miała w wywiadzie czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednakże obecnie niemożliwe jest jednoznaczne ustalenie, czy powyższe zjawiska są związane z czynnikami ryzyka, zastosowaniem Tadalafilu, aktywnością seksualną pacjentów czy z kombinacją tych lub innych czynników.

Tadalafil należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym blokery α1, ponieważ u niektórych chorych jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do objawowej hipotensji. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazozyny.

Oczy.

Zgłaszano przypadki pogorszenia wzroku, w tym środkowego serousnego zapalenia barwnicy i siatkówki (ŚSZB) oraz niezatokowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego (NPNW), podczas stosowania tadalafilu i innych inhibitorów PDE5. W większości przypadków ŚSZB objawy ustąpiły spontanicznie po zaprzestaniu stosowania tadalafilu. W odniesieniu do NPNW analiza danych z badań obserwacyjnych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej NPNW u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po zastosowaniu tadalafilu lub innych inhibitorów PDE5. Ponieważ zwiększone ryzyko może wystąpić u wszystkich pacjentów stosujących tadalafil, lekarz powinien uprzedzić pacjenta o konieczności natychmiastowego zaprzestania stosowania tadalafilu i skorzystania z pomocy medycznej w przypadku nagłej utraty wzroku, zaburzeń ostrości wzroku i/lub zniekształcenia widzenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu.

Zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu. Niezależnie od obecności innych czynników ryzyka (takich jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze lub wywiad utraty słuchu), pacjentów należy uprzedzić o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skorzystania z pomocy medycznej w przypadku nagłego pogorszenia się lub utraty słuchu.

Wątroba.

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki tadalafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) są ograniczone.

Przed przepisaniem Tadalafilu lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści i ryzyko związane z terapią.

Priapizm i anatomiczne zniekształcenie prącia.

Jeśli u pacjenta wystąpi ostry stan erekcji trwający 4 godziny lub dłużej, powinien on natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli nie zostanie natychmiastowo wdrożone leczenie priapizmu, może to prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji.

Tadalafil należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z anatomicznymi zniekształceniami prącia (takimi jak wygięcie, fibroza jamiste lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami zwiększającymi ryzyko priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Stosowanie łącznie z inhibitorami CYP3A4.

Tadalafil należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym inhibitory CYP3A4 (rytonawir, sakwinawir, ketoconazol, itrakonazol, erytromycyna), ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu z tadalafilu obserwuje się wzrost ekspozycji na tadalafil (AUC) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie łącznie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Tadalafilu w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu zaburzeń erekcji nie zostały zbadane, dlatego należy poinformować pacjentów, że nie powinni przyjmować Tadalafilu w takich kombinacjach.

Laktoza.

Lek zawiera laktozę monohydrat, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem niestrawności glukozy-galaktozy nie powinni go stosować.

1 tabletka 10 mg zawiera 123,56 mg laktozy monohydrat, 1 tabletka 20 mg – 247,12 mg laktozy monohydrat. Ostrożnie stosować u chorych na cukrzycę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Tadalafil nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Plodność. W dwóch badaniach klinicznych stwierdzono, że zaburzenia płodności nie są oczekiwane u ludzi, choć u niektórych mężczyzn obserwowano obniżenie stężenia nasienia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i innych maszyn.

Wpływ Tadalafilu na zdolność prowadzenia pojazdów i innych maszyn jest niewielki. Choć częstość występowania zawrotów głowy w trakcie badań klinicznych przy stosowaniu placebo i tadalafilu była podobna, pacjenci powinni wiedzieć, jak Tadalafil wpływa na ich organizm, zanim będą prowadzili pojazdy lub pracowali z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Do użytku wewnętrznego. Lek należy przyjmować w zalecanej dawce substancji czynnej.

Dorośli mężczyźni.

Zalecana dawka wynosi 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od przyjęcia pokarmu. U pacjentów, u których tadalafil w dawce 10 mg nie wywołuje wystarczającego efektu, można stosować dawkę 20 mg.

Lek przyjmuje się co najmniej 30 minut przed oczekiwaną aktywnością seksualną. Skuteczność tadalafilu utrzymuje się do 36 godzin po przyjęciu dawki.

Maksymalna zalecana częstotliwość przyjmowania — raz na dobę.

Tadalafil w dawkach 10 mg i 20 mg przeznaczony jest do stosowania przed przewidywaną aktywnością seksualną i nie jest zalecany do codziennego stosowania.

Jeśli przewiduje się częste stosowanie leku (co najmniej dwa razy w tygodniu), bardziej odpowiednim może być tryb codziennego stosowania mniejszych dawek tadalafilu, w zależności od wyboru pacjenta i decyzji lekarza. U takich pacjentów zalecana dawka tadalafilu wynosi 5 mg/dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze. Dawkę tadalafilu można zmniejszyć do 2,5 mg/dobę\textsuperscript{1}, biorąc pod uwagę indywidualną tolerancję. Celowość długotrwałego codziennego stosowania należy okresowo przeglądać.

Osobliwe grupy pacjentów.

Mężczyźni w podeszłym wieku. Korekta dawki nie jest wymagana.

Mężczyźni z niewydolnością nerek. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg przy stosowaniu tabletek o odpowiednim dawkowaniu.

Mężczyźni z niewydolnością wątroby. Zalecana dawka tadalafilu wynosi 10 mg przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od przyjęcia pokarmu. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha) są ograniczone; w przypadku przepisywania lekarz powinien starannie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach wyższych niż 10 mg u pacjentów z niewydolnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawkach 2,5–5 mg\textsuperscript{1} raz dziennie u pacjentów z niewydolnością wątroby; w związku z tym, w przypadku przepisywania lekarz powinien starannie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko stosowania tadalafilu w dawkach 2,5–5 mg\textsuperscript{1} raz dziennie.

Mężczyźni z cukrzycą. Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci. Lek nie jest przeznaczony dla dzieci.

Szczególne środki ostrożności dotyczące unieszkodliwiania. Nieużywany lek lub odpady należy unieszkodliwiać zgodnie z obowiązującymi przepisami.

\textsuperscript{1} Stosować leki zawierające tadalafil w odpowiednich dawkach.

Dzieci. Lek nie jest przeznaczony dla dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Objawy. Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom tadalafilu w dawce do 500 mg oraz po wielokrotnym podaniu tadalafilu pacjentom w dawce do 100 mg dziennie, niepożądane efekty były podobne do tych obserwowanych po stosowaniu mniejszych dawek leku.

Leczenie. W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, należy stosować standardową terapię objawową. Hemodializa nie miała istotnego wpływu na eliminację tadalafilu.

Niepożądane działania.

Najczęściej zgłaszane niepożądane efekty podczas leczenia zaburzeń erekcji to ból głowy, dyspepsja, ból pleców, mialgia, których częstość wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki leku. Reakcje niepożądane były krótkotrwałe i ogólnie łagodne do umiarkowanych. Większość przypadków bólu głowy przy codziennym przyjmowaniu leku w dawkach 2,5 mg, 5 mg obserwowano w pierwszych 10–30 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Poniższa tabela zawiera dane dotyczące niepożądanych działań z doniesień spontanicznych oraz z randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo (łącznie 8022 pacjentów otrzymujących tadalafil oraz 4422 pacjentów otrzymujących placebo) z zastosowaniem tadalafilu na żądanie i w trybie codziennym w leczeniu zaburzeń erekcji.

1 Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

2 Działania niepożądane zgłoszone w badaniach pogwarancyjnych, których nie zaobserwowano w innych badaniach klinicznych.

3 Częściej zgłaszane w przypadku stosowania tadalafilu w połączeniu ze środkami przeciwnadciśnieniowymi.

Pojedyncze działania niepożądane. Zgłaszano nieco wyższą częstość zaburzeń w zapisie EKG, przede wszystkim zatokowej bradykardii, u pacjentów przyjmujących tadalafil raz dziennie, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Większość tych zaburzeń w zapisie EKG nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych.

Grupy pacjentów szczególnych. Dane dotyczące stosowania tadalafilu u pacjentów powyżej 65 roku życia w badaniach klinicznych leczenia dysfunkcji erektilnej są ograniczone. W trakcie badań klinicznych stosowania tadalafilu „na żądanie” w leczeniu dysfunkcji erektilnej częściej występowała biegunka u pacjentów powyżej 65 roku życia.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać we wkładzie oryginalnym w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Dla 10 mg: 4 lub 7 tabletów powlekanych, w blistrze. Po 1 blistrze w pudełku kartonowym.

Dla 20 mg: 1, 4 lub 7 tabletów powlekanych, w blistrze. Po 1 blistrze w pudełku kartonowym.

Kategoria oddania. Na receptę.

Producent. Chilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.
Nr 273-A, Nanhai Avenue, Neshinl High-Tek Zone, Haikou, Hainan 570 314, Chiny.