Tadalafil

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TADALAFIL (TADALAFIL)

Composizione:

Principio attivo: tadalafil;

1 compressa rivestita con film contiene tadalafil 10 mg (mg) oppure 20 mg (mg);

Eccipienti: lattosio monoidrato, sodio carbossimetilcellulosa crocepolimerizzata, cellulosa microcristallina PH102, idrossipropilcellulosa, laurilsolfato di sodio, magnesio stearato, miscela per rivestimento filmogeno 03K12429: ipromellosa 6 mPa·s, biossido di titanio (E 171), talco, triacetina, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

10 mg: compresse rivestite con film, di colore da pallido-giallo a giallo, di forma rotonda, biconvesse, con incisione "45" su un lato e liscia sull'altro.

20 mg: compresse rivestite con film, di colore da pallido-giallo a giallo, di forma rotonda, biconvesse, con incisione "47" su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per il trattamento dei disturbi dell'erezione. Codice ATC G04BE08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il tadalafil è un inibitore selettivo e reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), specifica per il guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quando la stimolazione sessuale induce il rilascio locale di ossido di azoto, l'inibizione della PDE5 da parte del tadalafil determina un aumento dei livelli di cGMP nel corpo cavernoso. Ciò induce il rilassamento del muscolo liscio e l'afflusso di sangue nei tessuti del pene, determinando così l'erezione. Il tadalafil non agisce in assenza di stimolazione sessuale.

L'effetto inibitorio sulla concentrazione di cGMP nel corpo cavernoso si osserva anche nei muscoli lisci della prostata, della vescica urinaria e nei vasi sanguigni che irrorano questi organi. Il rilassamento vascolare conseguente aumenta la perfusione sanguigna e può contribuire alla riduzione dei sintomi dell'iperplasia prostatica benigna. Questi effetti vascolari possono essere integrati dall'inibizione dell'attività dei nervi afferenti della vescica urinaria e dal rilassamento del muscolo liscio della prostata e della vescica urinaria.

Effetti farmacodinamici.

Studi in vitro hanno dimostrato che il tadalafil è un inibitore selettivo della PDE5. La PDE5 è un enzima presente nei muscoli lisci del corpo cavernoso, nei muscoli lisci vascolari e viscerali, nei muscoli scheletrici, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto. L'effetto del tadalafil sulla PDE5 è maggiore rispetto ad altri enzimi fosfodiesterasi. L'attività del tadalafil sulla PDE5 è 10.000 volte superiore rispetto al suo effetto sugli enzimi PDE1, PDE2, PDE4 e PDE7, presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nel fegato, nei leucociti, nei muscoli scheletrici e in altri organi. Il tadalafil è circa 10.000 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE3, enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa selettività della PDE5 rispetto alla PDE3 è importante poiché la PDE3 svolge un ruolo nella contrazione del muscolo cardiaco. Inoltre, il tadalafil è circa 700 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE6, enzima presente nella retina e coinvolto nella fototrasduzione. Il tadalafil è inoltre 10.000 volte più potente sulla PDE5 rispetto alla PDE7, PDE8, PDE9 e PDE10.

Efficacia clinica e sicurezza.

Tre studi clinici, condotti su 1054 pazienti, hanno valutato il tempo di insorgenza dell'effetto del tadalafil, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della funzione erettile e un'efficacia mantenuta per 36 ore, con effetto già osservabile entro 16 minuti dall'assunzione della dose rispetto al placebo. Negli individui sani, il tadalafil non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina (riduzione media massima di 1,6/0,8 mmHg rispettivamente), la pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione eretta (riduzione media massima di 0,2/4,6 mmHg rispettivamente) e la frequenza cardiaca.

Uno studio sull'effetto del tadalafil sulla vista, effettuato mediante il test Farnsworth-Munsell 100 Hue per la valutazione della percezione del colore, ha dimostrato che il tadalafil non altera il riconoscimento dei colori (blu/verde). I dati degli studi clinici confermano l'ampia selettività del tadalafil per la PDE5 rispetto alla PDE6. Durante tutti gli studi clinici, alterazioni nella percezione del colore sono state riportate raramente (< 0,1%).

Sono stati condotti tre studi clinici su uomini per valutare l'eventuale impatto del tadalafil sulla spermatogenesi alle dosi di 10 mg (uno studio della durata di 6 mesi) e 20 mg (uno studio della durata di 6 mesi e uno della durata di 9 mesi), con somministrazione giornaliera. In due dei tre studi è stata osservata una riduzione clinicamente non rilevante del numero e della concentrazione degli spermatozoi associata all'assunzione di tadalafil. Tali effetti non sono stati correlati a variazioni di altre caratteristiche, come la motilità degli spermatozoi, la morfologia o il livello plasmatico dell'ormone follicolo-stimolante.

L'effetto del tadalafil in dosi da 2 mg a 100 mg è stato valutato in 16 studi clinici su 3250 pazienti, inclusi pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità (lieve, moderata, grave), di diversa eziologia, età (da 21 a 86 anni) ed etnie. Nella maggior parte dei pazienti, la disfunzione erettile era presente da almeno un anno. Negli studi primari di efficacia, il tasso di miglioramento era dell'81% in un gruppo rispetto al 35% nel gruppo placebo. Inoltre, nei pazienti con disfunzione erettile di diversa gravità si è osservato un miglioramento durante il trattamento con tadalafil (tasso di successo pari al 86%, 83% e 72% rispettivamente nei pazienti con disfunzione erettile lieve, moderata e grave, rispetto al 45%, 42% e 19% nel gruppo placebo). Negli studi primari di efficacia, il tasso di successo era del 75% nel gruppo tadalafil rispetto al 32% nel gruppo placebo.

In uno studio della durata di 12 settimane su 186 pazienti (142 pazienti trattati con tadalafil, 44 con placebo) con disfunzione erettile secondaria a lesione del midollo spinale, il tadalafil ha mostrato un significativo miglioramento della funzione erettile. Il tasso medio di successo con tadalafil (dose di 10 mg o 20 mg, dose flessibile, assunzione al bisogno) è stato del 48% rispetto al 17% nel gruppo placebo.

Bambini. È stato condotto uno studio su bambini con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), nel quale non sono state dimostrate evidenze di efficacia. Questo studio sull'efficacia del tadalafil era randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a tre bracci paralleli, coinvolgente 331 bambini di età compresa tra 7 e 14 anni con DMD, contemporaneamente in terapia con corticosteroidi. Lo studio includeva un periodo in doppio cieco di 48 settimane, durante il quale i pazienti sono stati assegnati ai gruppi di trattamento con tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg o placebo, una volta al giorno. Il tadalafil non ha dimostrato efficacia nel punto finale primario, ovvero nel rallentamento della riduzione della velocità di camminata, misurata come variazione della distanza nel test della camminata di 6 minuti (6MWT). La variazione media della distanza nel 6MWT, calcolata con il metodo dei minimi quadrati, a 48 settimane era di 51,0 m nel gruppo placebo rispetto a 64,7 m nel gruppo tadalafil 0,3 mg/kg (p=0,307) e 59,1 m nel gruppo tadalafil 0,6 mg/kg (p=0,538). L'efficacia non è stata confermata neanche in ulteriori analisi dei risultati di questo studio. I risultati complessivi sulla sicurezza ottenuti in questo studio erano in linea con il noto profilo di sicurezza del tadalafil e con gli effetti indesiderati attesi nella popolazione pediatrica con DMD in trattamento con corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il tadalafil viene ben assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente entro 2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta del tadalafil dopo somministrazione orale non è stata determinata.

Velocità e grado di assorbimento del tadalafil non dipendono dall'assunzione di cibo, pertanto il medicinale può essere assunto con o senza cibo. L'orario di assunzione (mattina o sera) non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla velocità e sul grado di assorbimento.

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione è di circa 63 litri, indicando che il tadalafil si distribuisce nei tessuti. A concentrazioni terapeutiche, il 94% del tadalafil nel plasma è legato alle proteine. Il legame alle proteine non è influenzato da alterazioni della funzionalità renale.

Meno dello 0,0005% della dose somministrata è stato rilevato nello sperma di volontari sani.

Metabolismo. Il tadalafil è metabolizzato principalmente dall'isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP). Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita ha un'attività sulla PDE5 inferiore di 13.000 volte rispetto al tadalafil. Pertanto, si ritiene che il metabolita non abbia attività clinica alle concentrazioni osservate.

Eliminazione. La clearance orale del tadalafil è di 2,5 l/ora e la semivita media di eliminazione è di 17,5 ore nei volontari sani. Il tadalafil viene eliminato principalmente come metaboliti inattivi, prevalentemente attraverso le feci (circa il 61% della dose) e in minor misura attraverso le urine (circa il 36% della dose).

Linearità/non linearità della farmacocinetica. La farmacocinetica del tadalafil nei volontari sani è proporzionale linearmente al tempo e alla dose. Nell'intervallo di dosi da 2,5 a 20 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose. La concentrazione plasmatica stazionaria viene raggiunta entro 5 giorni con somministrazione giornaliera.

La farmacocinetica del medicinale è la stessa nei pazienti con disfunzione erettile e in quelli senza.

Popolazioni specifiche.

Pazienti anziani. I volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno mostrato valori più bassi di clearance orale del tadalafil, determinando un aumento del 25% dell'esposizione (AUC) rispetto ai volontari sani di età compresa tra 19 e 45 anni. Questo effetto legato all'età non è clinicamente rilevante e non richiede aggiustamenti posologici.

Insufficienza renale. Negli studi di farmacologia clinica con dose singola di tadalafil (5–20 mg), l'AUC del tadalafil è quasi raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min), così come nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in dialisi. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la Cmax era del 41% superiore rispetto ai volontari sani.

L'effetto dell'emodialisi sull'eliminazione del tadalafil è trascurabile.

Insufficienza epatica. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) è paragonabile a quella dei volontari sani alla dose di 10 mg. I dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) sono limitati. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale a dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica. Il medico deve valutare attentamente il rapporto rischi/benefici individuali prima di prescrivere tadalafil in dosi giornaliere.

Pazienti con diabete mellito. L'esposizione al tadalafil (AUC) nei pazienti con diabete mellito è risultata circa il 19% inferiore rispetto ai valori nei volontari sani. Tale differenza nell'esposizione non richiede aggiustamenti posologici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Utilizzare per il trattamento della disfunzione erettile negli uomini adulti. Il medicinale è efficace in presenza di stimolazione sessuale. Il tadalafil non è indicato per l'uso nelle donne.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al tadalafil o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

È noto che il tadalafil possiede la proprietà di potenziare l'effetto ipotensivo dei nitrati. Si ritiene che ciò sia il risultato dell'effetto combinato dei nitrati e del tadalafil sulla via «ossido nitrico / GMP ciclico». Pertanto, il tadalafil è controindicato nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma farmaceutica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il tadalafil non deve essere somministrato agli uomini con patologie cardiache per le quali l'attività sessuale è sconsigliata. I medici devono considerare il potenziale rischio cardiovascolare associato all'attività sessuale nei pazienti con patologie cardiovascolari.

I seguenti gruppi di pazienti con patologie cardiovascolari non sono stati inclusi negli studi clinici; pertanto, l'uso del tadalafil è controindicato per questi pazienti:

− pazienti con infarto miocardico negli ultimi 90 giorni;

− pazienti con angina instabile o angina che si manifesta durante i rapporti sessuali;

− pazienti con insufficienza cardiaca corrispondente al grado 2 o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association negli ultimi 6 mesi;

− pazienti con aritmie non controllate, ipotensione arteriosa (< 90/50 mmHg) o ipertensione non controllata;

− pazienti dopo ictus verificatosi negli ultimi 6 mesi.

Il tadalafil è controindicato nei pazienti con perdita visiva monolaterale dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che ciò sia stato precedentemente associato all'uso di inibitori della PDE5 o meno (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

L'uso concomitante di inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicato poiché potrebbe potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni di seguito riportati sono stati condotti con dosi di 10 mg e 20 mg.

Non può essere esclusa un'interazione clinicamente significativa con dosi più elevate, se osservata con dosi inferiori (10 mg).

Effetto di altri medicinali sul tadalafil.

Inibitori del citocromo CYP450.

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. L'inibitore selettivo del CYP3A4, il chetocanazolo (200 mg al giorno), aumenta l'esposizione (AUC) del tadalafil (10 mg) di 2 volte e la Cmax del 15%. Il chetocanazolo (400 mg al giorno) aumenta l'esposizione (AUC) del tadalafil (20 mg) di 4 volte e la Cmax del 22%. Il ritonavir, un inibitore della proteasi (200 mg due volte al giorno) che inibisce il CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, aumenta l'esposizione (AUC) del tadalafil (20 mg) di 2 volte, senza modificare la Cmax. Benché interazioni specifiche non siano state studiate, altri inibitori della proteasi, come il saquinavir, e altri inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, itraconazolo e succo di pompelmo, devono essere somministrati con cautela poiché si prevede che aumentino la concentrazione plasmatica del tadalafil quando somministrati in concomitanza. Di conseguenza, potrebbe aumentare la frequenza di reazioni avverse.

Trasportatori.

L'effetto dei trasportatori, come la glicoproteina p, sulla distribuzione del tadalafil non è noto. Pertanto, esiste la possibilità di un'interazione farmacologica mediata dall'inibizione dei trasportatori.

Induttori del citocromo CYP450.

L'induttore del CYP3A4, la rifampicina, riduce l'AUC del tadalafil dell'88% rispetto ai valori di AUC ottenuti con il solo tadalafil (10 mg). Si può presumere che tale riduzione della concentrazione porti a una riduzione dell'efficacia del tadalafil. L'uso concomitante di altri induttori del CYP3A4, come fenobarbital, fenitoina e carbamazepina, potrebbe anch'esso ridurre la concentrazione plasmatica del tadalafil.

Effetto del tadalafil su altri medicinali.

Nitrati.

Negli studi clinici, il tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) ha mostrato di potenziare gli effetti ipotensivi dei nitrati. Pertanto, l'uso del tadalafil è controindicato nei pazienti che ricevono trattamento con nitrati organici in qualsiasi forma.

Se per un paziente a cui è stato prescritto tadalafil in qualsiasi dose (2,5–20 mg)\textsuperscript{1} l'uso di nitrati diventa una necessità medica in caso di condizioni potenzialmente letali, devono trascorrere almeno 48 ore dall'ultima assunzione di tadalafil prima dell'uso di nitrati. In tale caso, l'uso di nitrati deve avvenire sotto stretta supervisione medica con adeguato monitoraggio degli indicatori emodinamici.

Farmaci antipertensivi (inclusi i bloccanti dei canali del calcio).

L'uso concomitante di tadalafil (in dosi di 5 mg\textsuperscript{1} una volta al giorno o in dose singola di 20 mg) con il bloccante α-adrenergico doxazosin (4–8 mg al giorno) ha mostrato un significativo potenziamento dell'effetto ipotensivo di quest'ultimo. Questo effetto dura fino a 12 ore e può manifestarsi con sintomi come vertigini. Tale combinazione di farmaci non è raccomandata.

Negli studi sull'interazione con un numero limitato di volontari sani, non sono stati riportati gli effetti sopra citati con l'uso concomitante di alfuzosin o tamsulosin. Il tadalafil deve essere prescritto con cautela ai pazienti in trattamento con qualsiasi bloccante α-adrenergico, in particolare negli anziani. Il trattamento deve essere iniziato con la dose minima e aumentato gradualmente.

Negli studi di farmacodinamica clinica è stato valutato il potenziale del tadalafil di potenziare gli effetti ipotensivi dei farmaci antipertensivi. Sono stati studiati i principali gruppi farmacologici: bloccanti dei canali del calcio (amlodipina), inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (enalapril), beta-bloccanti (metoprololo), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (singolarmente e in combinazione con diuretici tiazidici, bloccanti dei canali del calcio, beta-bloccanti e/o bloccanti α-adrenergici). Il tadalafil (alla dose di 10 mg, eccetto negli studi di interazione con i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II e con amlodipina, dove è stato studiato l'effetto della dose di 20 mg) non ha mostrato interazioni significative con le classi di farmaci sopra elencate. In un altro studio di farmacologia clinica è stato valutato l'uso concomitante di tadalafil (20 mg) con più farmaci ipotensivi (fino a quattro). Nei pazienti che assumevano più farmaci antipertensivi, le variazioni della pressione arteriosa dipendevano dal livello di controllo della pressione stessa. Pertanto, nei pazienti con ipertensione ben controllata, la riduzione della pressione è stata minima e paragonabile a quella osservata nei volontari sani. Nei pazienti con ipertensione difficilmente controllabile, la riduzione della pressione è stata maggiore, sebbene nella maggior parte dei casi non sia stata associata a sintomi ipotensivi. Nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci antipertensivi, l'uso di tadalafil alla dose di 20 mg può causare una riduzione della pressione arteriosa, generalmente minima e clinicamente non significativa (eccetto nel caso di uso concomitante con bloccanti α-adrenergici). L'analisi dei dati della fase III degli studi clinici non ha rilevato differenze nelle reazioni avverse tra pazienti trattati con tadalafil con o senza farmaci antipertensivi concomitanti. Tuttavia, è necessario fornire raccomandazioni adeguate ai pazienti in trattamento con farmaci ipotensivi e tadalafil riguardo alla possibile riduzione della pressione arteriosa.

Riociguat.

Negli studi preclinici è stato osservato un effetto ipotensivo additivo con l'uso concomitante di inibitori della PDE5 e riociguat. Negli studi clinici è stato dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Non sono emerse evidenze di un effetto clinico favorevole di questa combinazione nella popolazione studiata. L'uso concomitante di riociguat con inibitori della PDE5, incluso il tadalafil, è controindicato.

Inibitori della 5-α-reduttasi.

In uno studio clinico che confrontava l'uso concomitante di tadalafil 5 mg\textsuperscript{1} e finasteride 5 mg con placebo e finasteride 5 mg per il trattamento dei sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna, non sono state osservate nuove reazioni avverse. Tuttavia, poiché non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e inibitori della 5-α-reduttasi, il tadalafil deve essere prescritto con cautela ai pazienti in trattamento con inibitori della 5-α-reduttasi.

Sottostati del CYP1A2 (ad esempio teofillina).

In uno studio di farmacologia clinica, l'assunzione di tadalafil (10 mg) con teofillina (inibitore non selettivo delle fosfodiesterasi) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica. L'unico effetto farmacodinamico osservato è stato un lieve aumento della frequenza cardiaca. È necessario considerare la possibilità di questo effetto con l'uso concomitante di tadalafil e teofillina, nonostante la sua irrilevanza clinica.

Ethinilestradiolo e terbutalina.

Il tadalafil aumenta la biodisponibilità delle formulazioni orali contenenti etinilestradiolo. Tale aumento della biodisponibilità può essere previsto con l'uso concomitante di terbutalina, sebbene le conseguenze cliniche di questa combinazione siano sconosciute.

Alcol.

L'alcol (concentrazione massima media 0,08%) non ha influenzato l'azione del tadalafil (10 o 20 mg). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di tadalafil nelle tre ore successive all'assunzione contemporanea di alcol e tadalafil. L'alcol è stato assunto in modo da raggiungere il massimo livello di assorbimento (rapido assunzione senza cibo entro 2 ore dall'assunzione di alcol). L'assunzione di tadalafil (20 mg) non ha causato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa in presenza di alcol (0,7 g/kg), ma in alcuni pazienti sono state osservate vertigini posturali e ipotensione ortostatica. L'assunzione di tadalafil con dosi inferiori di alcol (0,6 g/kg) non ha causato ipotensione arteriosa e le vertigini si sono verificate con la stessa frequenza rispetto all'assunzione di alcol da solo. L'effetto dell'alcol sulle funzioni cognitive non è stato potenziato con l'uso concomitante di tadalafil (10 mg).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Non si prevede che il tadalafil causi un'inibizione o induzione clinicamente significativa della clearance di farmaci metabolizzati dalle isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici è stato dimostrato che il tadalafil non inibisce né induce le isoenzimi del CYP450, inclusi CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 e CYP2C19.

Sottostati del CYP2C9 (ad esempio R-warfarin).

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione (AUC) di S-warfarin o R-warfarin (sottostati del CYP2C9), né ha influenzato il tempo di protrombina indotto dalla warfarina.

Aspirina.

Il tadalafil (10 mg e 20 mg) non ha potenziato l'aumento del tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico.

Farmaci antidiabetici.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra tadalafil e farmaci antidiabetici.

\textsuperscript{1} Utilizzare il tadalafil nella dose appropriata.

Caratteristiche di impiego.

Prima della prescrizione del medicinale Tadalafil.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, il medico deve determinare la causa principale della disfunzione erettile e prescrivere un appropriato trattamento.

Prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, i medici devono valutare lo stato cardiovascolare dei pazienti, poiché esiste un certo rischio cardiovascolare associato all’attività sessuale. Tadalafil ha un effetto vasodilatatore che può causare una lieve riduzione transitoria della pressione arteriosa e potenziare l’effetto ipotensivo dei nitrati.

Non è noto se Tadalafil sia efficace nei pazienti sottoposti a chirurgia pelvica o a prostatectomia radicale senza conservazione dei nervi.

Sistema cardiovascolare.

Durante il periodo post-marketing e/o negli studi clinici sono stati riportati eventi seri a carico del sistema cardiovascolare, tra cui infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, angina instabile, aritmia ventricolare, alterazioni della circolazione cerebrale, attacco ischemico transitorio, dolore toracico, palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare anamnestici. Tuttavia, attualmente non è possibile stabilire con precisione se tali eventi siano correlati ai fattori di rischio, all’uso di Tadalafil, all’attività sessuale dei pazienti o a una combinazione di questi o altri fattori.

È necessario prescrivere Tadalafil con cautela nei pazienti che assumono bloccanti α1, poiché in alcuni pazienti l’assunzione concomitante di questi farmaci può causare ipotensione sintomatica. Non è raccomandata la combinazione di tadalafil e doxazosina.

Organo della vista.

Sono stati riportati casi di peggioramento della vista, inclusa corioretinopatia serosa centrale (CSC) e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), durante l’uso di tadalafil e di altri inibitori della PDE5. Nella maggior parte dei casi di CSC, i sintomi sono scomparsi spontaneamente dopo l’interruzione di tadalafil. Per quanto riguarda la NAION, l’analisi dei dati degli studi osservazionali ha mostrato un aumento del rischio di sviluppare NAION acuta negli uomini con disfunzione erettile dopo l’assunzione di tadalafil o di altri inibitori della PDE5. Poiché tale aumento di rischio può verificarsi in tutti i pazienti che assumono tadalafil, il medico deve informare il paziente della necessità di interrompere immediatamente il trattamento e di consultare un medico in caso di perdita improvvisa della vista, riduzione dell’acutezza visiva e/o alterazione della vista (vedi sezione «Controindicazioni»).

Peggioramento o perdita improvvisa dell’udito.

Sono stati riportati casi di perdita improvvisa dell’udito dopo l’assunzione di tadalafil. Indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio (come età, diabete, ipertensione o anamnesi di perdita dell’udito), i pazienti devono essere informati della necessità di interrompere l’assunzione di tadalafil e di consultare un medico in caso di peggioramento improvviso o perdita dell’udito.

Insufficienza epatica.

I dati clinici sulla sicurezza dell’uso di una dose singola di tadalafil nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati.

Prima di prescrivere Tadalafil, il medico deve attentamente valutare il rapporto individuale rischio/beneficio della terapia.

Priapismo e deformità anatomica del pene.

Se il paziente sperimenta un’erezione che dura 4 ore o più, deve immediatamente consultare un medico. Se non viene effettuato un trattamento immediato del priapismo, ciò potrebbe portare a danni ai tessuti del pene e a una perdita permanente della potenza.

È necessario prescrivere Tadalafil con cautela nei pazienti con deformità anatomiche del pene (come curvatura angolare, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti con condizioni che possono favorire il priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4.

È necessario prescrivere Tadalafil con cautela nei pazienti che assumono inibitori del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina), poiché l’uso concomitante con tadalafil determina un aumento dell’esposizione a tadalafil (AUC) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con altri medicinali per il trattamento della disfunzione erettile.

La sicurezza ed efficacia dell’uso di Tadalafil in combinazione con altri inibitori della PDE5 o con altri trattamenti per la disfunzione erettile non sono state studiate; pertanto, è necessario informare i pazienti che non devono assumere Tadalafil in combinazioni di questo tipo.

Lattosio.

Il medicinale contiene monoidrato di lattosio; pertanto, i pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Una compressa da 10 mg contiene 123,56 mg di monoidrato di lattosio, una compressa da 20 mg contiene 247,12 mg di monoidrato di lattosio. Usare con cautela nei pazienti con diabete mellito.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Tadalafil non è indicato per l’uso in donne.

Fertilità. In due studi clinici è stato stabilito che alterazioni della fertilità non sono attese negli esseri umani, sebbene in alcuni uomini sia stata osservata una riduzione della concentrazione dello sperma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto di Tadalafil sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Sebbene la frequenza di segnalazioni di capogiri negli studi clinici con placebo e con tadalafil sia stata simile, i pazienti devono sapere come Tadalafil influisce su di loro prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per somministrazione orale. Il medicinale deve essere assunto con il contenuto raccomandato della sostanza attiva.

Uomini adulti.

La dose raccomandata è di 10 mg prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Nei pazienti nei quali il tadalafil alla dose di 10 mg non produce un effetto adeguato, può essere utilizzata la dose di 20 mg.

Il medicinale deve essere assunto almeno 30 minuti prima dell’attività sessuale prevista. L’efficacia del tadalafil persiste fino a 36 ore dopo l’assunzione della dose.

La frequenza massima raccomandata di assunzione è una volta al giorno.

Il tadalafil alle dosi di 10 mg e 20 mg è indicato per l’uso prima dell’attività sessuale prevista e non è raccomandato per un uso quotidiano.

Se si prevede un uso frequente del medicinale (almeno due volte alla settimana), potrebbe essere più appropriato un regime di assunzione quotidiana con dosi più basse di tadalafil, sulla base della scelta del paziente e della decisione del medico. Per questi pazienti, la dose raccomandata di tadalafil è di 5 mg/giorno, assunta approssimativamente alla stessa ora. La dose di tadalafil può essere ridotta a 2,5 mg/giorno¹, in base alla tollerabilità individuale. L’opportunità di un uso quotidiano prolungato deve essere rivalutata periodicamente.

Gruppi di pazienti particolari.

Uomini anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uomini con insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la dose massima raccomandata è di 10 mg, assumendo compresse con la dose corrispondente.

Uomini con insufficienza epatica. La dose raccomandata di tadalafil è di 10 mg prima dell’attività sessuale prevista, indipendentemente dall’assunzione di cibo. I dati clinici sulla sicurezza dell’uso del medicinale nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh) sono limitati; in caso di prescrizione, il medico deve valutare attentamente i benefici/rischi individuali. Non esistono dati sull’uso di tadalafil in dosi superiori a 10 mg nei pazienti con insufficienza epatica. Non esistono dati sull’uso di tadalafil alle dosi di 2,5–5 mg¹ una volta al giorno nei pazienti con insufficienza epatica; pertanto, in caso di prescrizione, il medico deve valutare attentamente i benefici/rischi individuali dell’uso di tadalafil alle dosi di 2,5–5 mg¹ una volta al giorno.

Uomini con diabete mellito. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini. Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini.

Avvertenze particolari per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato o i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative vigenti.

¹ Utilizzare preparazioni di tadalafil con la dose corrispondente.

Bambini. Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Sintomi. Con l’assunzione singola di tadalafil fino a 500 mg in volontari sani e con l’assunzione ripetuta fino a 100 mg/die in pazienti, gli effetti indesiderati osservati sono stati simili a quelli riscontrati con dosi più basse del medicinale.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, se necessario, deve essere applicata una terapia sintomatica standard. L’emodialisi ha un’influenza trascurabile sull’eliminazione del tadalafil.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente durante il trattamento della disfunzione erettile sono stati cefalea, dispepsia, dolore alla schiena, mialgia, la cui frequenza aumentava con l’aumento della dose del medicinale. Le reazioni avverse erano di breve durata e generalmente da lievi a moderate. Nella maggior parte dei casi, l’insorgenza della cefalea con l’assunzione giornaliera del medicinale alle dosi di 2,5 mg e 5 mg si è verificata nei primi 10-30 giorni dall’inizio del trattamento.

La tabella seguente riporta i dati sulle reazioni avverse provenienti da segnalazioni spontanee e da studi clinici controllati con placebo (che hanno coinvolto complessivamente 8022 pazienti trattati con tadalafil e 4422 pazienti trattati con placebo), relativi all’uso di tadalafil al bisogno e all’uso giornaliero per il trattamento della disfunzione erettile.

1 La maggior parte dei pazienti in cui sono state osservate tali reazioni avverse presentava fattori di rischio cardiovascolare anamnestici (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

2 Reazioni avverse riportate negli studi post-marketing e non osservate negli altri studi clinici.

3 Più frequentemente segnalato in caso di assunzione di tadalafil concomitante con agenti antipertensivi.

Reazioni avverse singole. È stato riportato un leggero aumento della frequenza di anomalie nell’ECG, in particolare bradicardia sinusale, nei pazienti trattati con tadalafil una volta al giorno, rispetto ai pazienti che assumevano placebo. La maggior parte di queste anomalie ECG non era associata a manifestazioni di reazioni avverse.

Gruppi di pazienti particolari. I dati sull’uso di tadalafil in pazienti di età superiore a 65 anni negli studi clinici per il trattamento della disfunzione erettile sono limitati. Negli studi clinici con tadalafil assunto secondo necessità per il trattamento della disfunzione erettile, la diarrea si è verificata più frequentemente nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Per 10 mg: 4 o 7 compresse rivestite con film in un blister. Un blister in una confezione di cartone.

Per 20 mg: 1, 4 o 7 compresse rivestite con film in un blister. Un blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Chilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

N. 273-A, Nanhai Avenue, Neixin High-Tech Zone, Haikou, Hainan 570 314, Cina.