Synkopa

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DLA CELÓW MEDYCZNYCH LEKU SYNKOPOA (SYNCOPA)

Skład:

substancja czynna: perampanel;

1 tabletka zawiera 2 mg lub 4 mg perampanelu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona; povidon; stearynian magnezu;

mieszanka do powlekania: dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol (makrogol), hydroksypropylometyloceluloza (hypromelloza), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172) – dla dawki 2 mg; dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol (makrogol), hydroksypropylometyloceluloza (hypromelloza), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172) – dla dawki 4 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

• tabletki 2 mg: tabletki powlekane powłoką filmową, jasnobrunatne, o kształcie okrągłym, dwuwypukłe;
• tabletki 4 mg: tabletki powlekane powłoką filmową, czerwonobrunatne, o kształcie okrągłym, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Perampanel.

Kod ATC N03AX22.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Perampanel to pierwszy lek z jego klasy, będący selektywnym niekonkurencyjnym antagonistą jonotropowych receptorów α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolpropionianowych (AMPA) glutaminianowych w neuronach postsynaptycznych. Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), odgrywającym istotną rolę w patogenezie szeregu chorób neurologicznych spowodowanych nadpobudliwością neuronów. Uważa się, że aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian odpowiada za najszybszą synaptyczną transmisję pobudzenia w mózgu.

W badaniach in vitro perampanel nie konkurencyjnie wiązał się z receptorem AMPA, ale był wypierany przez niekonkurencyjne antagonisty receptorów AMPA. Wskazuje to, że perampanel jest niekonkurencyjnym antagonistem receptorów AMPA.

W badaniach in vitro perampanel hamował indukowane przez AMPA (ale nie przez NMDA [N-metylo-D-asparaginian]) zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia. Perampanel istotnie wydłużał okres utajony w indukowanym przez AMPA modelu napadu padaczkowego in vivo.

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego perampanelu u ludzi wymaga dalszych badań.

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie połączonych danych trzech badań oceny skuteczności w napadach padaczkowych częściowych przeprowadzono analizę farmakokinetyki i farmakodynamiki perampanelu. Dodatkowo przeprowadzono analizę farmakokinetyki i farmakodynamiki perampanelu na podstawie danych z badania oceny skuteczności w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych. Według wyników obu analiz działanie perampanelu koreluje ze zmniejszeniem częstości napadów.

Wpływ na funkcje psychomotoryczne. Perampanel w dawkach 8 mg i 12 mg, po jednorazowym i wielokrotnym podaniu, zależnie od dawki pogarszał funkcje psychomotoryczne u zdrowych ochotników. Wpływ perampanelu na takie złożone funkcje psychomotoryczne, jak zdolność do prowadzenia samochodu, nasilał się pod wpływem alkoholu. Właściwości funkcji psychomotorycznych wracały do wartości wyjściowych w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu przyjmowania perampanelu.

Wpływ na funkcję poznawczą. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników oceniającym wpływ perampanelu na uwagę i pamięć za pomocą serii standardowych testów nie stwierdzono żadnego wpływu perampanelu po jednorazowym ani wielokrotnym podaniu w dawkach do 12 mg/dobę.

W badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym wśród pacjentów-adolescentów, w grupie perampanelu nie zaobserwowano istotnych zmian w zdolnościach poznawczych według Global Cognition Score [ogólny wskaźnik poznawczy] (Cognitive Drug Research [badania poznawcze leków], CDR) w porównaniu z grupą placebo. W otwartym badaniu przedłużonym nie zaobserwowano żadnych istotnych zmian w wynikach CDR po 52 tygodniach leczenia perampanelem (patrz podrozdział „Populacja pediatryczna” poniżej).

W otwartym, niekontrolowanym badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów-dzieci, po dodatkowej terapii perampanelem nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian w zdolnościach poznawczych w porównaniu z poziomem wyjściowym, mierzonym za pomocą ABNAS [Attention-Based Neuropsychological Assessment System — System oceny neuropsychologicznej opartej na uwadze] (patrz podrozdział „Populacja pediatryczna” poniżej).

Wpływ na nastrój i szybkość reakcji na bodźce zewnętrzne. Szybkość reakcji na bodźce zewnętrzne (pobudliwość) u zdrowych ochotników przyjmujących perampanel w dawkach od 4 mg do 12 mg/dobę, zależnie od dawki, obniżała się.

Nastrój pogorszył się wyłącznie po dawce 12 mg/dobę; zmiany nastroju były nieznaczne i odzwierciedlały ogólne zmniejszenie czujności.

Wielokrotne przyjmowanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę nasilało również wpływ alkoholu na czujność i szybkość reakcji na bodźce zewnętrzne, a także zwiększało nasilenie drażliwości, dezorientacji i depresji według wyników 5-stopniowej skali oceny profilu stanu emocjonalnego.

Wpływ na właściwości elektrofizjologiczne serca. Perampanel nie wydłużał odstępu QTc po zastosowaniu w dawkach dobowych do 12 mg/dobę i nie wywierał wpływu zależnego od dawki ani klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Napady padaczkowe częściowe. Skuteczność perampanelu w napadach częściowych została potwierdzona w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach terapii uzupełniającej trwających 19 tygodni, z udziałem dorosłych i młodzieży. Pacjenci mieli napady częściowe, z wtórną generalizacją lub bez, które nie były odpowiednio kontrolowane za pomocą jednego – trzech współistniejących leków przeciwpadaczkowych (LPP). W ciągu 6-tygodniowego okresu podstawowego pacjenci musieli mieć więcej niż pięć napadów, a okres bez napadów nie mógł przekraczać 25 dni. W tych trzech badaniach pacjenci mieli średni czas trwania padaczki około 21,06 roku. Od 85,3 % do 89,1 % pacjentów jednoczesne przyjmowało dwa lub trzy leki przeciwpadaczkowe, z lub bez jednoczesnej stymulacji nerwu błędnego.

W dwóch badaniach (badanie 304 i 305) porównywano dawki perampanelu 8 mg i 12 mg na dobę z placebo, a w trzecim badaniu (badanie 306) porównywano dawki perampanelu 2 mg, 4 mg i 8 mg na dobę z placebo. We wszystkich trzech badaniach po 6-tygodniowym okresie podstawowym poprzedzającym randomizację, wymaganym do ustalenia wyjściowej częstości napadów padaczkowych, pacjentów losowano do odpowiednio dobranych dawek. W okresie titrowania we wszystkich trzech badaniach leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę i zwiększano co tydzień o 2 mg/dobę do osiągnięcia docelowej dawki. Pacjenci, u których wystąpiły nieznośne działania niepożądane, mogli pozostać na tej samej dawce lub zmniejszyć dawkę do takiej, która wcześniej była dobrze tolerowana. We wszystkich trzech badaniach po okresie doboru dawki następował okres utrzymania terapii trwający 13 tygodni, w którym pacjenci mieli otrzymywać stałą dawkę perampanelu.

Zgodnie z połączonymi wynikami trzech badań, odsetek odpowiedzi 50 % wyniósł 19 % w grupie placebo, 29 % – dla dawki 4 mg, 35 % – dla dawki 8 mg oraz 35 % – dla dawki 12 mg. Statystycznie istotny wpływ na zmniejszenie częstości napadów w ciągu 28 dni (od okresu podstawowego do okresu leczenia) w porównaniu z grupą placebo obserwowano przy leczeniu perampanelem w dawkach 4 mg/dzień (badanie 306), 8 mg/dzień (badanie 304, 305 i 306) i 12 mg/dzień (badanie 304 i 305). Odsetek odpowiedzi 50 % w grupach stosowania 4 mg, 8 mg i 12 mg perampanelu wynosił odpowiednio 23,0 %, 31,5 % i 30,0 % w przypadku połączenia perampanelu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy oraz 33,3 %, 46,5 % i 50,0 % w przypadku połączenia perampanelu z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Te badania pokazują, że perampanel stosowany raz dziennie w dawkach od 4 mg do 12 mg jako terapia uzupełniająca był istotnie skuteczniejszy niż placebo.

Dane z badań kontrolowanych placebo pokazują, że poprawa kontroli nad napadami obserwowana jest przy stosowaniu perampanelu w dawce 4 mg raz dziennie i wzrasta przy zwiększeniu dawki do 8 mg/dobę. Przy zwiększeniu dawki dobowej do 12 mg nie zaobserwowano dodatkowego wzrostu skuteczności leku w porównaniu z dawką 8 mg dla całej populacji pacjentów. Zwiększenie skuteczności perampanelu w dawce 12 mg odnotowano tylko u pacjentów, którzy nie odpowiadali na dawkę 8 mg. Klinicznie istotne zmniejszenie częstości napadów w porównaniu z placebo obserwowano już w drugim tygodniu po osiągnięciu dawki dobowej 4 mg.

Od 1,7 do 5,8 % pacjentów przyjmujących perampanel w badaniach klinicznych osiągnęło brak napadów w ciągu 3-miesięcznego okresu utrzymania w porównaniu z 0–1,0 % pacjentów otrzymujących placebo.

Otwarte badanie przedłużone. 97 % pacjentów z napadami częściowymi, którzy ukończyli udział w badaniu randomizowanym, zostało włączone do otwartego badania przedłużonego (n = 1186). Pacjenci z badania randomizowanego byli przekwalifikowani na perampanel w ciągu 16 tygodni, po czym nastąpił długotrwały okres utrzymania (≥ 1 rok). Średnia dawka dobowa wyniosła 10,05 mg.

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione. Skuteczność perampanelu jako terapii uzupełniającej w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych została potwierdzona w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu (badanie 332) u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Do badania zakwalifikowano pacjentów przyjmujących stabilne dawki od 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych (LPP) i mających co najmniej 3 napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione w 8-tygodniowym okresie podstawowym. Populacja liczyła 164 pacjentów (perampanel N = 82, placebo N = 82). Dawkowanie do wartości docelowej 8 mg na dobę lub do najwyższej tolerowanej dawki odbywało się w ciągu 4 tygodni. Okres utrzymania trwał 13 tygodni przy dawce osiągniętej na końcu okresu titrowania. Całkowity okres leczenia wyniósł 17 tygodni. Badany lek przyjmowano raz dziennie.

Odsetek odpowiedzi 50 % w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w okresie utrzymania był istotnie wyższy w grupie perampanelu (58,0 %) niż w grupie placebo (35,8 %), P = 0,0059. Odpowiedź 50 % wystąpiła u 22,2 % pacjentów przyjmujących perampanel w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy oraz u 69,4 % pacjentów, którym perampanel stosowano w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Liczba pacjentów przyjmujących perampanel i leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy była niewielka (n = 9). Zmniejszenie mediany częstości napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni w okresach titrowania i utrzymania terapii (łącznie) w porównaniu z okresem poprzedzającym randomizację było większe w grupie perampanelu (–76,5 %) niż w grupie placebo (–38,4 %), P < 0,0001. W ciągu 3 miesięcy okresu utrzymania 30,9 % (25/81) pacjentów przyjmujących perampanel w badaniach klinicznych nie miało napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w porównaniu z 12,3 % (10/81) pacjentów otrzymujących placebo.

Inne podtypy idiopatycznych napadów uogólnionych. Skuteczność i bezpieczeństwo perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi nie została ustalona. Dane są niewystarczające, aby wyciągnąć jakiekolwiek wnioski.

Skuteczność perampanelu w leczeniu napadów absens nie została udowodniona.

Wśród pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (badanie 332), którzy mieli również współistniejące napady miokloniczne, wyzdrowienie z napadów osiągnięto u 16,7 % (4/24) pacjentów przyjmujących perampanel, w porównaniu z 13,0 % (3/23) w grupie placebo. Wśród pacjentów z współistniejącymi napadami absens, ustąpienie napadów odnotowano u 22,2 % (6/27) pacjentów przyjmujących perampanel, w porównaniu z 12,1 % (4/33) pacjentów przyjmujących placebo. Wyzdrowienie ze wszystkich napadów osiągnięto u 23,5 % (19/81) pacjentów otrzymujących perampanel, w porównaniu z 4,9 % (4/81) pacjentów otrzymujących placebo.

Otwarte badanie przedłużone. Ze 140 pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe (badanie 332), 114 pacjentów (81,4 %) weszło do fazy przedłużonej. Pacjenci z badania randomizowanego byli przekwalifikowani na perampanel w ciągu 6 tygodni, po czym nastąpił długotrwały okres utrzymania (≥ 1 rok). W fazie przedłużonej 73,7 % (84/114) pacjentów otrzymywało modalną dawkę dobową perampanelu powyżej 4–8 mg/dobę, a 16,7 % (19/114) — modalną dawkę dobową powyżej 8–12 mg/dobę. Zmniejszenie częstości napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o co najmniej 50 % obserwowano u 65,9 % (29/44) pacjentów po 1 roku leczenia w fazie przedłużonej (w porównaniu z wyjściową częstością napadów przed zastosowaniem perampanelu). Te wyniki są zgodne z danymi dotyczącymi procentowej zmiany częstości napadów i wykazały, że 50 % pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi było ogólnie stabilnych przez około 26 tygodni do końca 2. roku. Podobne wyniki uzyskano, gdy wszystkie napady oraz absensy w porównaniu z napadami mioklonicznymi oceniano w czasie.

Przejście na monoterapię. W retrospektywnym badaniu praktyki klinicznej 51 pacjentów z padaczką, którzy otrzymywali perampanel jako terapię uzupełniającą, przeszło na monoterapię perampanelem. Większość tych pacjentów miała w wywiadzie napady częściowe. Z nich 14 pacjentów (27 %) powróciło do terapii uzupełniającej w ciągu kolejnych miesięcy. Trzydzieści cztery (34) pacjentów było obserwowanych przez co najmniej 6 miesięcy, z czego 24 pacjentów (71 %) pozostawało na monoterapii perampanelem co najmniej 6 miesięcy. Dziesięciu (10) pacjentów obserwowano co najmniej 18 miesięcy, z czego 3 pacjentów (30 %) pozostawało na monoterapii perampanelem co najmniej 18 miesięcy.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań perampanelu w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej z padaczką oporną na leczenie (zespoły padaczkowe związane z lokalizacją i wiekiem) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W trzech podstawowych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III wzięło udział 143 młodzieży w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki uzyskane u młodzieży były podobne do wyników u dorosłych pacjentów.

W badaniu 332 wzięło udział 22 osoby w wieku od 12 do 18 lat. Uzyskane dane u młodzieży były podobne do wyników uzyskanych u populacji dorosłych.

19-tygodniowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z otwartą fazą przedłużenia (badanie 235) zostało przeprowadzone w celu oceny krótkoterminowego wpływu perampanelu jako terapii uzupełniającej (zakres docelowych dawek od 8 mg do 12 mg raz dziennie) na funkcje poznawcze u 133 pacjentów-adolescentów w wieku od 12 do 18 lat z niekontrolowanymi odpowiednio napadami częściowymi (perampanel n = 85, placebo n = 48). Funkcje poznawcze oceniano za pomocą ogólnego t-wskaźnika poznawczego [Global Cognition t-Score] systemu CDR, obejmującego 5 kategorii: siłę uwagi, ciągłość uwagi, jakość pamięci epizodycznej wtórnej, jakość pamięci roboczej i szybkość pamięci. Średnia zmiana (odchylenie standardowe [SD]) t-wskaźnika CDR od poziomu wyjściowego do końca leczenia podwójnie ślepego (19 tygodni) wyniosła 1,1 (7,14) w grupie placebo i –1,0 (8,86) w grupie perampanelu, przy średniej różnicy między grupami leczenia metodą najmniejszych kwadratów (95 % CI [przedział ufności]) –2,2 (–5,2, 0,8). Nie zaobserwowano istotnej różnicy statystycznej między grupami leczenia (p = 0,145). t-wskaźniki CDR w grupach placebo i perampanelu wynosiły odpowiednio 41,2 (10,7) i 40,8 (13,0) na poziomie wyjściowym. Dla pacjentów otrzymujących perampanel w otwartej fazie przedłużenia (n = 112), średnia zmiana (SD) od poziomu wyjściowego do końca otwartego leczenia (52 tygodnie) t-wskaźnika CDR wyniosła –1,0 (9,91). Nie było to istotne statystycznie (p = 0,96). Po 52 tygodniach leczenia perampanelem (n = 114) nie zaobserwowano wpływu na wzrost kości. Nie wykryto wpływu na wagę, wzrost i rozwój płciowy po 104 tygodniach leczenia (n = 114).

Otwarte, niekontrolowane badanie (badanie 311) zostało przeprowadzone w celu oceny zależności ekspozycja – skuteczność perampanelu jako terapii uzupełniającej u 180 pacjentów w wieku od 4 do 11 lat z niekontrolowanymi odpowiednio napadami częściowymi lub napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi. Dawki były titrowane przez 11 tygodni do docelowej dawki 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nie więcej niż 12 mg/dobę) — dla pacjentów nie przyjmujących współistniejących leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A (karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbamazepina i fenytoina), lub do docelowej dawki 12 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nie więcej niż 16 mg/dobę) — dla pacjentów przyjmujących jednocześnie lek przeciwpadaczkowy indukujący CYP3A. Dawka perampanelu osiągnięta na końcu okresu titrowania była utrzymywana przez 12 tygodni (łącznie 23 tygodnie ekspozycji) po zakończeniu podstawowego badania. Pacjenci, którzy weszli w fazę przedłużenia, otrzymywali leczenie przez dodatkowe 29 tygodni, przy całkowitej długości ekspozycji 52 tygodnie.

Wśród pacjentów z napadami częściowymi (n = 148) zmiana mediany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek co najmniej 50 % odpowiedzi oraz odsetek pacjentów bez napadów po 23 tygodniach leczenia perampanelem wynosiły odpowiednio –40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) i 11,5 % (n = 17/148) dla napadów częściowych ogólnie. Wpływ leczenia na zmniejszenie mediany częstości napadów (40–52 tydzień: n = 108 pacjentów, –69,4 %), wskaźnik 50 % odpowiedzi (40–52 tydzień: 62,0 %, n = 67/108) i odsetek pacjentów bez napadów (40–52 tydzień: 13,0 %, n = 14/108) był trwały po 52 tygodniach leczenia perampanelem.

W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi i napadami wtórnie uogólnionymi (n = 54 pacjentów) odpowiednie wartości wynosiły –58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) i 18,5 % (n = 10/54). Wpływ leczenia na zmniejszenie mediany częstości napadów (40–52 tydzień: n = 41 pacjent, –73,8 %), wskaźnik 50 % odpowiedzi (40–52 tydzień: 80,5 %, n = 33/41) i odsetek pacjentów bez napadów (40–52 tydzień: 24,4 %, n = 10/41) był trwały po 52 tygodniach leczenia perampanelem.

Wśród pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (n = 22, 19 pacjentów w wieku 7 — <12 lat i 3 pacjentów w wieku 4 — <7 lat) zmiana mediany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek co najmniej 50 % odpowiedzi oraz odsetek pacjentów bez napadów wynosiły odpowiednio –69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) i 54,5 % (n = 12/22). Wpływ leczenia na zmniejszenie mediany częstości napadów (40–52 tydzień: n = 13, –100,0 %), wskaźnik 50 % odpowiedzi (40–52 tydzień: 61,5 %, n = 8/13) i odsetek pacjentów bez napadów (40–52 tydzień: 38,5 %, n = 5/13) utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem. Wyniki te należy oceniać ostrożnie ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów.

Podobne wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi idiopatycznej padaczki uogólnionej (n = 19, 17 pacjentów w wieku 7 — <12 lat i 2 pacjentów w wieku 4 — <7 lat); odpowiednie wartości wynosiły: 56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) i 52,6 % (n = 10/19). Wpływ leczenia na zmniejszenie mediany częstości napadów (tydzień 40–52: n = 11, –100,0 %), odsetek 50 % odpowiedzi (tydzień 40–52: 54,5 %, n = 6/11) i odsetek pacjentów bez napadów (40–52 tydzień: 36,4 %, n = 4/11) utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem. Wyniki te należy oceniać ostrożnie ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę perampanelu badano u zdrowych dorosłych ochotników (w wieku od 18 do 79 lat), dorosłych, młodzieży i dzieci z napadami częściowymi i napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, dorosłych z chorobą Parkinsona, dorosłych z neuropatią cukrzycową, dorosłych z rozsianym stwardnieniem, a także u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Absorpcja

Perampanel szybko jest wchłaniany po doustnym przyjęciu bez objawów wyraźnego metabolizmu „pierwszego przejścia”.

Zawiesina perampanelu do stosowania doustnego jest bioekwiwalentna tabletkom perampanelu przyjmowanym na czczo, przy zastosowaniu równoważnych dawek w miligramach. Gdy te formy leku stosowano w jednorazowej dawce 12 mg razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, doustna zawiesina perampanelu osiągała równoważną AUC0–∞ i około o 23 % niższą Cmax z 2-godzinnym opóźnieniem czasu do osiągnięcia maksymalnej ekspozycji (tmax) w porównaniu z tabletkami. Jednakże analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że w zamodelowanych warunkach stanu równowagi Cmax i AUC(0–24 h) zawiesiny doustnej perampanelu odpowiadały tym parametrom formy tabletkowanej zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Przy jednoczesnym stosowaniu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu Cmax i AUC0–∞ jednorazowej dawki 12 mg zawiesiny doustnej perampanelu były odpowiednio o około 22 % i 13 % niższe w porównaniu z przyjęciem na czczo.

Rozkład

Dane badań in vitro wskazują, że perampanel wiąże się z białkami osocza krwi w około 95 %.

In vitro wykazano, że perampanel nie jest ani substratem, ani istotnym inhibitorem peptydów transportujących organiczne aniony (OATP) 1B1 i 1B3, przenośników organicznych anionów (OAT) 1, 2, 3 i 4, przenośników organicznych kationów (OCT) 1, 2 i 3, a także
glikoproteiny P i białka oporności na raka piersi (BCRP).

Biotransformacja

Perampanel jest intensywnie metabolizowany poprzez pierwotne utlenienie i dalsze glukuronidację. Metabolizm perampanelu jest głównie pośredniczony przez izoenzymy CYP3A, zgodnie z wynikami badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano perampanel znakowany izotopem radioaktywnym, oraz badań in vitro z wykorzystaniem rekombinowanych CYP człowieka i mikrosom wątroby człowieka.

Po podaniu perampanelu znakowanego izotopem radioaktywnym w osoczu wykryto jedynie śladowe ilości metabolitów perampanelu.

Eliminacja

Po podaniu dawki perampanelu znakowanego izotopem radioaktywnym u ośmiu zdrowych starszych ochotników 30 % radioaktywnej znaczki wykryto w moczu i 70 % — w kale. Wydalona radioaktywna znaczka stanowiła głównie mieszaninę utlenionych i skoniugowanych metabolitów. Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki połączonych danych 19 badań fazy I, średni t½ perampanelu wyniósł 105 godzin. Przy jednoczesnym stosowaniu w połączeniu z silnym induktorem CYP3A karbamazepiną średni t½ wyniósł 25 godzin.

Liniowość/nieliniowość

W analizie populacyjnej farmakokinetyki na podstawie połączonych danych dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali perampanel w dawkach od 0,2 mg do 36 mg w postaci jednorazowej lub wielokrotnej dawki, jednego badania fazy II i pięciu badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi, którzy otrzymywali perampanel w dawkach od 2 mg do 16 mg/dobę, oraz dwóch badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, którzy otrzymywali perampanel w dawkach od 2 mg do 14 mg/dobę, stwierdzono liniową zależność między dawką a stężeniem perampanelu w osoczu krwi.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetykę perampanelu po jednorazowej dawce 1 mg oceniano u 12 pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasy A i B wg skali Childa-Pugh) w porównaniu z 12 zdrowymi podmiotami o odpowiednich cechach populacyjnych. Średni pozorny klirens niezwiązanego perampanelu u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia wyniósł 188 ml/min w porównaniu z 338 ml/min u zdrowych ochotników, a u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia wyniósł 120 ml/min w porównaniu z 392 ml/min u zdrowych ochotników. T1/2 u pacjentów z niewydolnością wątroby był wydłużony: przy lekkim stopniu — do 306 godzin w porównaniu z 125 godzinami u zdrowych ochotników, przy umiarkowanym stopniu — do 295 godzin w porównaniu z 139 godzinami u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyki perampanelu u pacjentów z niewydolnością nerek nie badano oddzielnie. Perampanel jest eliminowany niemal wyłącznie poprzez tworzenie metabolitów i ich szybkie wydalanie. W osoczu wykryto jedynie śladowe ilości metabolitów perampanelu. Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki, u pacjentów z napadami częściowymi i klirem kreatyniny w zakresie od 39 do 160 ml/min, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę w trakcie badań kontrolowanych placebo, klirens kreatyniny nie wpływał na klirens perampanelu. U pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, którzy otrzymywali perampanel w dawce do 8 mg/dobę w trakcie kontrolowanego placebo badania klinicznego, wyjściowy klirens kreatyniny nie wpływał na klirens perampanelu.

Płeć. Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki, u pacjentów z napadami częściowymi, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę, i pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 8 mg/dobę w trakcie kontrolowanych placebo badań klinicznych, klirens perampanelu u kobiet (0,54 l/h) był o 18 % niższy niż u mężczyzn (0,66 l/h).

Pacjenci starsi (od 65 roku życia). W analizie populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów z napadami częściowymi (w wieku od 12 do 74 lat) i napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (w wieku od 12 do 58 lat), którzy otrzymywali perampanel do 8 mg lub do 12 mg/dobę w trakcie kontrolowanych placebo badań klinicznych, nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na klirens perampanelu. Uważa się, że korekta dawki dla pacjentów starszych nie jest konieczna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w wieku dziecięcym. Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki na podstawie połączonych danych, u dzieci w wieku od 4 do 11 lat, pacjentów-adolescentów w wieku ≥ 12 lat i dorosłych klirens perampanelu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała. Dlatego dzieciom w wieku od 4 do 11 lat z masą ciała < 30 kg wymagana jest korekta dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ocena interakcji lekowych in vitro

Hamowanie enzymów metabolizujących leki. W mikrosomach wątroby człowieka perampanel (w stężeniu 30 µmol/l) wykazywał słabe działanie hamujące na CYP2C8 i UGT1A9 wśród głównych wątrobowych enzymów CYP i UGT.

Indukcja enzymów metabolizujących leki. W porównaniu z lekami kontrolnymi (w tym z fenylobutyrazolem i ryfampicyną) wykazano, że perampanel słabo indukuje CYP2B6 (w stężeniu 30 µmol/l) i CYP3A4/5 (w stężeniu nie mniejszym niż 3 µmol/l) wśród głównych wątrobowych enzymów CYP i UGT hodowanych hepatocytów człowieka.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Perampanel jest wskazany jako leczenie wspomagające:

• napadów częściowych u pacjentów z epilepsją w wieku od 4 lat (o masie ciała ≥ 30 kg) z napadami uogólnionymi wtórnie lub bez nich;
• napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 7 lat (o masie ciała ≥ 30 kg) z idiopatyczną epilepsją uogólnioną.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Perampanel nie jest uważany za silny induktor ani inhibitor enzymów cytochromu P450 ani UGT (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Środki antykoncepcyjne hormonalne

U zdrowych kobiet przyjmujących 12 mg (ale nie 4 mg ani 8 mg na dobę) przez 21 dni równocześnie z kombinowanym doustnym środkiem antykoncepcyjnym, perampanel obniżał ekspozycję na lewonorgestrel (średnie wartości Cmax i AUC zmniejszały się o 40%). Perampanel w dawce 12 mg nie wpływał na AUC etyniloestradiolu, natomiast Cmax obniżała się o 18%. W związku z tym należy uwzględnić możliwość zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych zawierających progestagen u kobiet wymagających perampanelu w dawce 12 mg na dobę i należy stosować dodatkową skuteczną metodę antykoncepcji (spirala wewnątrzmaczna (IUS), prezerwatywa) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje między perampanelem a innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Potencjalne interakcje między perampanelem a innymi lekami przeciwpadaczkowymi (AED) oceniano w badaniach klinicznych. Analiza farmakokinetyki populacyjnej trzech połączonych badań fazy III z udziałem dorosłych i nastolatków z napadami częściowymi oceniała wpływ perampanelu (w dawkach do 12 mg raz na dobę) na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. W innej analizie farmakokinetyki populacyjnej połączonych danych dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących perampanel w dawkach do 36 mg, a także jednego badania fazy II i sześciu badań fazy III u dzieci, nastolatków i dorosłych z napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi przyjmujących perampanel w dawkach do 16 mg raz na dobę, oceniano wpływ współistniejących leków przeciwpadaczkowych na klirens perampanelu. Wpływ tych interakcji na średnią stężenie stacjonarne podsumowano w poniższej tabeli.

* Bez uwzględnienia aktywnego metabolitu monohydroksykarbamazepiny.

Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów z napadami częściowymi oraz u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, całkowity klirens perampanelu zwiększał się przy współlekowaniu z karbamazepiną (3-krotnie) oraz fenytoiną lub okskarbazepiną (2-krotnie), które są znanymi induktorami enzymów metabolizmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Ten efekt należy uwzględnić i kontrolować podczas dodawania lub wycofywania tych leków przeciwpadaczkowych ze schematu leczenia pacjenta. Klonazepam, lewetyracetam, fenylobarbital, topiramat, zonisamid, klobazam, lamotrydżyna oraz kwas walproinowy nie wpływały klinicznie istotnie na klirens perampanelu.

Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki, u pacjentów z napadami częściowymi perampanel nie wpływał klinicznie istotnie na klirens klonazepamu, lewetyracetamu, fenylobarbitalu, fenytoiny, topiramatu, zonisamidu, karbamazepiny, klobazamu, lamotrydżyny oraz kwasu walproinowego przy najwyższej dawce perampanelu (12 mg/dobę).

Stwierdzono, że perampanel zmniejsza klirens okskarbazepiny o 26%. Okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez cytozolową reduktazę do aktywnego metabolitu – monohydroksykarbamazepiny. Wpływ perampanelu na stężenie monohydroksykarbamazepiny jest nieznany.

Dawkowanie perampanelu należy modyfikować (tj. dopasowywać) do osiągnięcia efektu klinicznego niezależnie od innych współlekowanych leków przeciwpadaczkowych.

Wpływ perampanelu na podłoża CYP3A

U zdrowych ochotników perampanel (6 mg raz dziennie przez 20 dni) zmniejszał AUC midazolamu o 13%. Nie można wykluczyć większego zmniejszenia ekspozycji na midazolam (lub inne wrażliwe podłoża CYP3A) przy stosowaniu wyższych dawek perampanelu.

Wpływ induktorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Oczekuje się, że silne induktory izoenzymów cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec, zmniejszą stężenie perampanelu, a nie można wykluczyć możliwości wzrostu stężenia reaktywnych metabolitów w ich obecności. Wykazano, że felbamate zmniejsza stężenie niektórych leków i może również zmniejszać stężenie perampanelu.

Wpływ inhibitorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

U zdrowych ochotników przyjmowanie ketokonazolu (w dawce 400 mg raz dziennie przez 10 dni), który jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4, zwiększało AUC perampanelu o 20% i wydłużało okres półtrwania perampanelu o 15% (67,8 godz. vs 58,4 godz.). Nie można wykluczyć nasilenia efektu, gdy perampanel jest stosowany razem z innym inhibitorem CYP3A o dłuższym okresie półtrwania niż ketokonazol lub gdy inhibitor jest stosowany przez dłuższy okres leczenia.

Levodopa

U zdrowych ochotników przyjmowanie perampanelu (w dawce 4 mg raz dziennie przez 19 dni) nie wpływało na Cmax ani AUC lewodopy.

Alkohol

Wpływ perampanelu na czujność i ostrożność, np. podczas prowadzenia pojazdów, był addytywny lub synergiczny w stosunku do wpływu samego alkoholu, co wykazano w badaniu farmakodynamicznej interakcji u zdrowych podmiotów. Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę zwiększało poziom pobudzenia, dezorientacji i depresji w 5-punktowej skali oceny profilu nastroju (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Te efekty mogą również występować, gdy perampanel stosuje się w połączeniu z innymi depresjantami ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

Populacja pediatryczna

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki, u nastolatków w wieku ≥12 lat oraz u dzieci w wieku od 4 do 11 lat nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu z badaną populacją dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Myśli samobójcze

Donoszono o myślach samobójczych i zachowaniach samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z powodów innych niż padaczka. Metaanaliza randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka podczas stosowania perampanelu.

Dlatego należy obserwować pacjentów (dzieci, nastolatków i dorosłych) pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych i, w razie potrzeby, rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się nimi) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów myśli lub zachowań samobójczych.

Ciężkie reakcje skórne

Podczas leczenia perampanelem zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona, które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne (częstość nieznana; patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poinformować o objawach i objawach reakcji skórnych i dokładnie monitorować reakcje skórne.

Objawy zespołu DRESS obejmują zazwyczaj gorączkę, wysypkę, zaangażowanie innych narządów, limfadenopatię, zaburzenia funkcji wątroby i eozynofilię. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą występować nawet wtedy, gdy wysypka nie jest widoczna.

Objawy zespołu Stevensa-Johnsona obejmują zazwyczaj odwarstwienie skóry (nekroz naskórkowy/pęcherze) < 10%, czerwone skórzne (zlewające się), szybki postęp, bolesne nietypowe zmiany przypominające tarcze, plamy purpurowe o dużym zasięgu lub dużą rumień (zlewający się), bąblowe/erozyjne zmiany na więcej niż dwóch błonach śluzowych.

W przypadku wystąpienia objawów i objawów wskazujących na te reakcje należy natychmiast przerwać stosowanie perampanelu i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Jeśli u pacjenta rozwinie się poważna reakcja, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół DRESS, leczenie perampanelem nie może być wznowione u tego pacjenta w żadnym przypadku.

Absanse i napady miokloniczne

Absanse i napady miokloniczne to dwa powszechne typy napadów ogólnych, które często występują u pacjentów z idiopatyczną padaczką ogólną. Wiadomo, że inne leki przeciwpadaczkowe mogą wywoływać lub nasilać te typy napadów. Pacjenci z napadami mioklonicznymi i absansami powinni być pod ścisłą obserwacją podczas leczenia perampanelem.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Perampanel może powodować zawroty głowy i senność i tym samym wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów”).

Środki antykoncepcyjne hormonalne

W dawce 12 mg na dobę perampanel może zmniejszyć skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych zawierających progestagen; w takich okolicznościach zaleca się stosowanie dodatkowych nienormalnych środków antykoncepcji podczas leczenia perampanelem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Upadki

Prawdopodobnie istnieje zwiększony ryzyko upadków, szczególnie u osób starszych; główna przyczyna jest nieznana.

Agresja, zaburzenia psychiczne

Zgłaszano agresywne, wrogie i nietypowe zachowania u pacjentów leczonych perampanelem. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących perampanel agresja, gniew, drażliwość i zaburzenia psychiczne występowały częściej przy stosowaniu wyższych dawek. Zazwyczaj były to objawy łagodne lub umiarkowane, które ustępowały spontanicznie lub po dostosowaniu dawki. Jednakże u niektórych pacjentów pojawiały się myśli o krzywdzeniu innych, ataki fizyczne lub zachowania groźbne (<1% w badaniach klinicznych perampanelu). U pacjentów pojawiały się również myśli o zabójstwie. Pacjentom i osobom opiekującym się nimi należy zalecić natychmiastowe powiadomienie personelu medycznego o istotnych zmianach nastroju lub wzorcach zachowania. Dawka perampanelu powinna być zmniejszona, jeśli wystąpią takie objawy, a w przypadku poważnych objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Ryzyko uzależnienia

Należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem nadużywania substancji psychoaktywnych i obserwować pacjenta pod kątem objawów nadużywania perampanelu.

Stosowanie współbieżne z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi CYP3A

Częstość odpowiedzi po dodaniu perampanelu w ustalonych dawkach była niższa u pacjentów przyjmujących współbieżnie leki przeciwpadaczkowe indukujące enzym CYP3A (karbamazepina, fenytoina, okskarbazepina) w porównaniu z częstością odpowiedzi u pacjentów przyjmujących współbieżnie leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymu CYP3A. Należy obserwować reakcję pacjentów podczas zmiany z współbieżnych leków przeciwpadaczkowych nieindukujących na leki indukujące i odwrotnie. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę można zwiększać lub zmniejszać o 2 mg (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Inne współbieżne (nieprzeciwpadaczkowe) leki indukujące lub hamujące cytochrom P450

Podczas dodawania lub wycofywania induktorów i inhibitorów cytochromu P450 należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem tolerancji i odpowiedzi klinicznej, ponieważ stężenie perampanelu we krwi może być obniżone lub podwyższone; może być konieczna odpowiednia korekta dawki perampanelu.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności (głównie podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych) przy stosowaniu perampanelu w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W przypadku stwierdzenia podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość monitorowania funkcji wątroby.

Nietolerancja laktozy

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Antykoncepcja

Perampanel nie jest zalecany kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcji, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba. Perampanel może zmniejszyć skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych zawierających progestagen. Dlatego zaleca się stosowanie dodatkowych nienormalnych środków antykoncepcji (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania perampanelu u ciężarnych kobiet są ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Badania na zwierzętach nie wykazały efektów teratogennych u szczurów i królików, ale stwierdzono toksyczność dla zarodka u szczurów przy dawkach toksycznych dla organizmu matki. Perampanel nie jest zalecany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Badania na szczurach w okresie laktacji wykazały wydzielanie perampanelu i jego metabolitów do mleka. Nie wiadomo, czy perampanel wydostaje się do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/młodniaków. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia perampanelem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Plodność

W badaniu nad płodnością u samic szczurów obserwowano wydłużone i nieregularne cykle estralne przy stosowaniu wysokich dawek (30 mg/kg); jednak zmiany te nie wpływały na płodność ani wczesny rozwój zarodkowy. Nie stwierdzono wpływu na płodność mężczyzn. Wpływ perampanelu na płodność człowieka nie został ustalony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Perampanel może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Perampanel może powodować zawroty głowy i senność i tym samym wpływać na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjentom nie zaleca się prowadzenia pojazdów, pracy z złożonymi mechanizmami ani wykonywania innych potencjalnie niebezpiecznych czynności, dopóki nie ustali się, czy perampanel wpływa na ich zdolność do takiej działalności (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Perampanel należy przyjmować doustnie 1 raz na dobę przed snem, niezależnie od przyjęcia pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletkę należy połknąć całą, popijając szklanką wody. Nie wolno żuć, mielić ani dzielić tabletki. Tabletki nie można dokładnie podzielić, ponieważ nie posiadają linii podziału.

Tabletki o mocy 2 mg i 4 mg nie mogą być dzielone na części, dlatego w przypadku potrzeby podania perampanelu w dawce mniejszej niż 2 mg należy skorzystać z innego leku zawierającego substancję czynną perampanel, umożliwiającego dawkowanie perampanelu w dawkach 0,5 mg i 1 mg.

Dozowanie

Dawkę leku należy dobrać indywidualnie, zależnie od klinicznej odpowiedzi pacjenta, w celu osiągnięcia optymalnej równowagi między skutecznością a tolerancją.

Perampanel należy przyjmować doustnie raz dziennie przed snem.

Lekarz powinien dobrać najbardziej odpowiednią postać leku i dawkę zgodnie z masą ciała i zalecaną dawką dzienną.

Ataki częściowe

Wykazano, że perampanel w dawkach od 4 mg na dobę do 12 mg na dobę jest skuteczny w leczeniu napadów częściowych.

W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawki dla dorosłych, nastolatków oraz dzieci od 4. roku życia. Szczegóły patrz pod tabelą.

Dorośli i osoby w wieku ≥ 12 lat

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji o 2 mg (co tydzień lub co 2 tygodnie, w zależności od okresu półtrwania, patrz niżej) do dawki utrzymania od 4 mg/dobę do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji perampanelu w dawce 8 mg/dobę, możliwe jest dalsze zwiększanie dawki leku do 12 mg/dobę o 2 mg/dobę. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki nie skracające okresu półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) należy zwiększać dawkę perampanelu w odstępach co najmniej 2 tygodni. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki skracające okres półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) należy zwiększać dawkę perampanelu w odstępach co najmniej 1 tydzień.

Dzieci (od 4 do 11 lat) o wadze ≥ 30 kg

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji o 2 mg (co tydzień lub co 2 tygodnie, w zależności od okresu półtrwania, patrz niżej) do dawki utrzymania od 4 mg/dobę do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji perampanelu w dawce 8 mg/dobę, możliwe jest dalsze zwiększanie dawki leku do 12 mg/dobę o 2 mg/dobę. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki nie skracające okresu półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) należy zwiększać dawkę perampanelu w odstępach co najmniej 2 tygodni. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki skracające okres półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) należy zwiększać dawkę perampanelu w odstępach co najmniej 1 tydzień.

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Perampanel w dawkach do 8 mg/dobę okazał się skuteczny w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych.

W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawki dla dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 7 lat. Szczegóły patrz pod tabelą.

Dorośli i osoby w wieku ≥ 12 lat

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji o 2 mg (co tydzień lub co 2 tygodnie, w zależności od okresu półtrwania, patrz niżej) do dawki utrzymania do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji perampanelu w dawce 8 mg/dobę, dawkę można zwiększyć do 12 mg/dobę, co może być skuteczne u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”). Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”), należy zwiększać dawkę z co najmniej 2-tygodniowymi odstępami. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”), należy zwiększać dawkę perampanelu z co najmniej 1-tygodniowymi odstępami.

Dzieci (w wieku od 7 do 11 lat) o wadze ≥ 30 kg

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji o 2 mg (co tydzień lub co 2 tygodnie, w zależności od okresu półtrwania, patrz niżej) do dawki utrzymania od 4 mg/dobę do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji perampanelu w dawce 8 mg/dobę, możliwe jest dalsze zwiększenie dawki leku do 12 mg/dobę, krok po 2 mg/dobę. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”), należy zwiększać dawkę z co najmniej 2-tygodniowymi odstępami. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”), należy zwiększać dawkę perampanelu z co najmniej 1-tygodniowymi odstępami.

Przerywanie leczenia

Zaleca się stopniowe przerywanie leczenia, aby zminimalizować ryzyko zwiększenia częstości napadów. Jednak dzięki длительнemu okresowi półtrwania i dalszemu powolnemu obniżeniu stężenia perampanelu w osoczu, w razie konieczności leczenie perampanelem można przerwać nagłe.

Pominięte dawki

Jedna pominięta dawka: ponieważ perampanel ma długi okres półtrwania, pacjent powinien poczekać i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem.

Jeśli pominięto więcej niż jedną dawkę w czasie nieprzekraczającym 5 okresów półtrwania (3 tygodnie u pacjentów nie przyjmujących przeciwpadaczkowych leków indukujących metabolizm perampanelu, 1 tydzień u pacjentów przyjmujących przeciwpadaczkowe leki indukujące metabolizm perampanelu, patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), należy rozważyć wznowienie leczenia od ostatniego poziomu dawki.

Jeśli pacjent nie przyjmował perampanelu przez czas przekraczający 5 okresów półtrwania, zaleca się postępowanie zgodnie z powyższymi wytycznymi dotyczącymi dawkowania początkowego.

Stosowanie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat

W badaniach klinicznych perampanelu w padaczce nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat, aby można było stwierdzić, czy ich reakcja różni się od tej u młodszych pacjentów. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u 905 pacjentów starszych, którzy otrzymywali perampanel (w podwójnie ślepych badaniach przeprowadzonych z powodów niezwiązanych z padaczką), nie wykazała różnic związanych z wiekiem w profilu bezpieczeństwa. W połączeniu z brakiem różnic wiekowych w ekspozycji na perampanel wyniki wskazują, że korekta dawki u osób starszych nie jest wymagana. Należy jednak stosować perampanel ostrożnie u pacjentów starszych, biorąc pod uwagę potencjalne interakcje z innymi lekami u pacjentów przyjmujących wiele leków (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

Zwiększenie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby powinno opierać się na odpowiedzi klinicznej i tolerancji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby leczenie można rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Pacjentom należy zwiększać dawkę o 2 mg nie częściej niż co 2 tygodnie, w zależności od tolerancji i skuteczności.

Dawka perampanelu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie powinna przekraczać 8 mg/dobę.

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność perampanelu nie zostały jeszcze ustalone u dzieci w wieku do 4 lat w przypadku napadów częściowych oraz u dzieci w wieku do 7 lat w przypadku napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych.

W tej postaci leku środek stosuje się u dzieci o wadze ≥ 30 kg.

Przedawkowanie

Objawy: zgłaszano przypadki przedawkowania (celowego i przypadkowego) w okresie po wprowadzeniu na rynek u dzieci w dawkach perampanelu do 36 mg oraz u dorosłych w dawkach do 300 mg. Obserwowane działania niepożądane obejmowały: zaburzenia stanu psychicznego, pobudzenie, zachowanie agresywne, śpiączkę i zahamowanie świadomości. Pacjenci wyzdrowieli bez następstw.

Leczenie: nie istnieje specyficzny antydotum na działanie perampanelu.

Wskazane jest ogólne leczenie wspierające pacjenta, w tym monitorowanie wskaźników życiowych i obserwacja stanu klinicznego. Ze względu na długi okres półtrwania efekty spowodowane przez perampanel mogą być przedłużone. Ze względu na niski klirens nerkowy perampanelu przeprowadzanie specjalnych procedur, takich jak wymuszone moczowanie, hemodializa lub hemoperfuzja, jest mało skuteczne.

Niepożądane reakcje

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Wśród 1639 pacjentów z napadami częściowymi otrzymujących perampanel w ramach wszystkich przeprowadzonych badań klinicznych kontrolowanych i niekontrolowanych, 1147 przyjmowało lek przez 6 miesięcy, a 703 — przez ponad 12 miesięcy.

W badaniach kontrolowanych i niekontrolowanych z udziałem pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi 114 pacjentów otrzymywało perampanel, w tym 68 pacjentów przyjmowało leczenie przez 6 miesięcy, a 36 pacjentów — przez ponad 12 miesięcy.

Niepożądane reakcje prowadzące do odstawienia pacjentów z badań

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi częstość zaprzestania leczenia z powodu niepożądanej reakcji wynosiła 1,7 % (3/172), 4,2 % (18/431) i 13,7 % (35/255) odpowiednio u pacjentów randomizowanych do otrzymywania perampanelu w zalecanych dawkach 4 mg, 8 mg i 12 mg na dobę oraz 1,4 % (6/442) u pacjentów otrzymujących placebo.

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami prowadzącymi do zaprzestania leczenia były zawroty głowy i senność (częstość powyżej 1 % oraz częstsze w ogólnej grupie perampanelu niż w grupie placebo).

W kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi częstość zaprzestania leczenia z powodu niepożądanej reakcji wynosiła 4,9 % (4/81) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania perampanelu 8 mg i 1,2 % (1/82) u pacjentów randomizowanych do otrzymywania placebo.

Niepożądaną reakcją najczęściej prowadzącą do zaprzestania leczenia były zawroty głowy (częstość powyżej 2 % oraz częstsze w ogólnej grupie perampanelu niż w grupie placebo).

Użycie po wprowadzeniu na rynek

Zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne, w tym reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) związaną z leczeniem perampanelem (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania»).

W poniższej tabeli przedstawiono niepożądane reakcje na podstawie przeglądu pełnej bazy danych z badań klinicznych perampanelu dotyczących bezpieczeństwa. Niepożądane reakcje zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Do oceny częstości występowania niepożądanych reakcji zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości niepożądane reakcje są wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

* Zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

Populacja pediatryczna

Na podstawie danych dotyczących 196 nastolatków z napadami częściowymi oraz napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, którzy otrzymywali perampanel w badaniach podwójnie ślepych, ogólny profil bezpieczeństwa u nastolatków był podobny do profilu u dorosłych, z wyjątkiem agresji, która występowała częściej u nastolatków niż u dorosłych.

Na podstawie danych dotyczących 180 dzieci otrzymujących perampanel w wieloośrodkowym badaniu otwartym, ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa u nastolatków i dorosłych, z wyjątkiem senności, drażliwości, agresji i pobudzenia, które występowały częściej u dzieci w porównaniu z dorosłymi.

Dostępne dane dotyczące dzieci nie wskazują na żaden klinicznie istotny wpływ perampanelu na parametry wzrostu i rozwoju, w szczególności na masę ciała, wzrost, funkcję tarczycy, poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), funkcje poznawcze (oceniane za pomocą ABNAS), zachowanie (oceniane za pomocą kwestionariusza Child Behavior Checklist – CBCL) oraz sprawność manualną (ocenianą za pomocą testu LGPT – Lafayette Grooved Pegboard Test). Jednak długotrwały wpływ [ponad 1 rok] na naukę, inteligencję, wzrost, funkcję endokrynną oraz dojrzewanie seksualne u dzieci pozostaje nieznany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletów w blisterze, 3 blistry w puszce.

Kategoria dystrybucji

Na receptę.

Producent

P.A.T. „Kijówmedpreparat”

Adres siedziby producenta oraz miejsce wykonywania działalności

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskiego 139.