Synkopa

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento SINCOPA (SYNCOPA)

Composición:

Principio activo: perampanel;

1 tableta contiene 2 mg o 4 mg de perampanel;

Excipientes: lactosa monohidrato; hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución; povidona; estearato de magnesio;

mezcla para recubrimiento: dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (macrogol), hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172) – para la dosificación de 2 mg; dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (macrogol), hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172) – para la dosificación de 4 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

• Tabletas de 2 mg: tabletas recubiertas con película, de color marrón claro, forma redonda, biconvexas;
• Tabletas de 4 mg: tabletas recubiertas con película, de color marrón rojizo, forma redonda, biconvexas.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Otros medicamentos antiepilépticos. Perampanel.

Código ATC N03AX22.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Perampanel es el primer fármaco de su clase, un antagonista no competitivo y selectivo de los receptores glutamatérgicos ionotrópicos α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) en las neuronas postsinápticas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central (SNC) y desempeña un papel importante en la patogénesis de diversas enfermedades neurológicas causadas por la hiperexcitabilidad neuronal. Se considera que la activación de los receptores AMPA por el glutamato es responsable de la transmisión sináptica excitatoria más rápida en el cerebro.

En estudios in vitro, perampanel no compitió con AMPA por la unión al receptor AMPA, pero fue desplazado de su unión por antagonistas no competitivos de los receptores AMPA. Esto indica que perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores AMPA.

En estudios in vitro, perampanel inhibió el aumento inducido por AMPA (pero no por NMDA [N-metil-D-aspartato]) en la concentración intracelular de calcio. Perampanel prolongó significativamente el período de latencia en un modelo in vivo de crisis epiléptica inducida por AMPA.

El mecanismo exacto del efecto anticonvulsivante de perampanel en humanos aún está por determinarse.

Efectos farmacodinámicos

Basándose en datos combinados de tres estudios de eficacia en crisis parciales epilépticas, se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico de perampanel. También se realizó un análisis farmacocinético y farmacodinámico de perampanel basado en datos de un estudio de eficacia en crisis tónico-clónicas generalizadas primarias. Según los resultados de ambos análisis, el efecto de perampanel se correlaciona con la reducción de la frecuencia de crisis.

Efecto sobre las funciones psicomotoras. Perampanel en dosis de 8 mg y 12 mg, tanto en administración única como múltiple, empeoró de forma dependiente de la dosis las funciones psicomotoras en voluntarios sanos. El efecto de perampanel sobre funciones psicomotoras complejas, como la capacidad para conducir un automóvil, se acentuó con la ingesta de alcohol. Las funciones psicomotoras regresaron a los valores basales en un plazo de 2 semanas tras la interrupción del tratamiento con perampanel.

Efecto sobre la función cognitiva. En un estudio con voluntarios sanos para evaluar el efecto de perampanel sobre la atención y la memoria mediante una serie de pruebas estándar, no se observó ningún efecto de perampanel, ni tras administración única ni múltiple, en dosis de hasta 12 mg/día.

En un estudio controlado con placebo en adolescentes, no se observaron cambios significativos en las capacidades cognitivas en el grupo de perampanel en comparación con el grupo de placebo según el Global Cognition Score [puntuación cognitiva global] (Cognitive Drug Research [investigación cognitiva de fármacos], CDR). En un estudio de extensión abierto no se observaron cambios significativos en los parámetros del CDR tras 52 semanas de tratamiento con perampanel (ver sección «Población pediátrica» más adelante).

En un estudio abierto no controlado realizado con niños, tras la terapia adicional con perampanel no se observaron cambios clínicamente relevantes en las capacidades cognitivas en comparación con los niveles basales, medidos mediante el ABNAS [Sistema de Evaluación Neuropsicológica Basado en la Atención] (ver sección «Población pediátrica» más adelante).

Efecto sobre el estado de ánimo y la velocidad de respuesta a estímulos externos. La velocidad de respuesta a estímulos externos (excitabilidad) en voluntarios sanos que recibieron perampanel en dosis de 4 mg a 12 mg/día disminuyó de forma dependiente de la dosis.

El estado de ánimo empeoró únicamente tras la dosis de 12 mg/día; los cambios en el estado de ánimo fueron leves y reflejaron una disminución general de la vigilia.

La administración múltiple de perampanel a una dosis de 12 mg/día también potenció el efecto del alcohol sobre la vigilia y la velocidad de respuesta a estímulos externos, y aumentó la intensidad de la irritabilidad, confusión y depresión según la evaluación mediante una escala de perfil de estado de ánimo de 5 puntos.

Efecto sobre las propiedades electrofisiológicas del corazón. Perampanel no prolongó el intervalo QTc cuando se administró en dosis diarias de hasta 12 mg/día, y no tuvo efecto dependiente de la dosis ni clínicamente relevante sobre la duración del complejo QRS.

Eficacia clínica y seguridad

Crisis epilépticas parciales. La eficacia de perampanel en crisis parciales fue establecida en tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de terapia adicional de 19 semanas de duración, con adultos y adolescentes. Los pacientes tenían crisis parciales, con o sin generalización secundaria, que no estaban adecuadamente controladas con uno a tres antiepilépticos concomitantes (AED). Durante un período basal de 6 semanas, los pacientes debían tener más de cinco crisis, y ningún período sin crisis debía exceder los 25 días. En estos tres estudios, los pacientes tenían una duración media de epilepsia de aproximadamente 21,06 años. Entre el 85,3 % y el 89,1 % de los pacientes tomaban simultáneamente dos o tres antiepilépticos, con o sin estimulación del nervio vago.

En dos estudios (estudios 304 y 305) se compararon las dosis de perampanel de 8 mg y 12 mg/día con placebo, y en un tercer estudio (estudio 306) se compararon las dosis de perampanel de 2 mg, 4 mg y 8 mg/día con placebo. En los tres estudios, tras un período basal de 6 semanas previo a la aleatorización, necesario para establecer la frecuencia basal de crisis epilépticas, los pacientes fueron aleatorizados para recibir las dosis correspondientes. Durante el período de titulación en los tres estudios, el tratamiento comenzó con una dosis de 2 mg/día y se incrementó semanalmente en 2 mg/día hasta alcanzar la dosis objetivo. Los pacientes que presentaban efectos adversos inaceptables podían permanecer en la misma dosis o reducirla a una dosis previamente bien tolerada. En los tres estudios, tras el período de ajuste de dosis, siguió un período de mantenimiento de 13 semanas, durante el cual los pacientes debían recibir una dosis constante de perampanel.

Según los resultados combinados de los tres estudios, la proporción de respuesta del 50 % fue del 19 % en el grupo placebo, 29 % para la dosis de 4 mg, 35 % para la dosis de 8 mg y 35 % para la dosis de 12 mg. Se observó un efecto estadísticamente significativo sobre la reducción de la frecuencia de crisis durante 28 días (desde el período basal hasta el período de tratamiento) en comparación con el grupo placebo con perampanel a dosis de 4 mg/día (estudio 306), 8 mg/día (estudios 304, 305 y 306) y 12 mg/día (estudios 304 y 305). La proporción de respuesta del 50 % en los grupos que recibieron 4 mg, 8 mg y 12 mg de perampanel fue del 23,0 %, 31,5 % y 30,0 % respectivamente cuando perampanel se combinó con antiepilépticos inductores de enzimas, y del 33,3 %, 46,5 % y 50,0 % cuando se combinó con antiepilépticos no inductores de enzimas. Estos estudios demuestran que perampanel, administrado una vez al día en dosis de 4 mg a 12 mg como terapia adicional, fue significativamente más eficaz que el placebo.

Los datos de estudios controlados con placebo demuestran que la mejora en el control de las crisis se observa con perampanel a una dosis de 4 mg una vez al día y aumenta al elevar la dosis a 8 mg/día. Al aumentar la dosis diaria a 12 mg no se observó un aumento adicional de la eficacia del fármaco en comparación con la dosis de 8 mg para toda la población de pacientes. El aumento de eficacia con perampanel a 12 mg se observó únicamente en pacientes que no respondieron a la dosis de 8 mg. Se observó una reducción clínicamente significativa en la frecuencia de crisis en comparación con placebo ya en la segunda semana tras alcanzar la dosis diaria de 4 mg.

Entre el 1,7 % y el 5,8 % de los pacientes que tomaron perampanel en estudios clínicos permanecieron libres de crisis durante un período de mantenimiento de 3 meses, en comparación con el 0–1,0 % de los pacientes que recibieron placebo.

Estudio abierto de extensión. El 97 % de los pacientes con crisis parciales que finalizaron su participación en el estudio aleatorizado fueron incluidos en un estudio abierto de extensión (n = 1186). Los pacientes del estudio aleatorizado fueron transferidos a perampanel durante 16 semanas, seguido de un período prolongado de mantenimiento (≥ 1 año). La dosis media diaria fue de 10,05 mg.

Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias. La eficacia de perampanel como terapia adicional en crisis tónico-clónicas generalizadas primarias fue establecida en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio 332) en pacientes de 12 años o más con epilepsia generalizada idiopática. Se incluyeron pacientes que tomaban dosis estables de 1 a 3 antiepilépticos (AED) y que tuvieron al menos 3 crisis tónico-clónicas generalizadas primarias durante un período basal de 8 semanas. La población incluyó 164 pacientes (perampanel N = 82, placebo N = 82). El ajuste de dosis hasta la dosis objetivo de 8 mg/día o hasta la dosis máxima tolerada se realizó durante 4 semanas. El período de mantenimiento fue de 13 semanas a la dosis alcanzada al final del período de titulación. La duración total del tratamiento fue de 17 semanas. El fármaco se administró una vez al día.

La proporción de respuesta del 50 % en crisis tónico-clónicas generalizadas primarias durante el período de mantenimiento fue significativamente mayor en el grupo de perampanel (58,0 %) que en el grupo placebo (35,8 %), p = 0,0059. La respuesta del 50 % se observó en el 22,2 % de los pacientes que recibieron perampanel en combinación con antiepilépticos inductores de enzimas y en el 69,4 % de los pacientes que recibieron perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de enzimas. El número de pacientes que recibieron perampanel y antiepilépticos inductores de enzimas fue pequeño (n = 9). La reducción de la mediana de la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias durante 28 días durante los períodos de titulación y mantenimiento (combinados) respecto al período previo a la aleatorización fue mayor en el grupo de perampanel (–76,5 %) que en el grupo placebo (–38,4 %), p < 0,0001. Durante los 3 meses del período de mantenimiento, el 30,9 % (25/81) de los pacientes que tomaron perampanel en estudios clínicos permanecieron libres de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en comparación con el 12,3 % (10/81) de los pacientes que recibieron placebo.

Otros subtipos de crisis generalizadas idiopáticas. La eficacia y seguridad de perampanel en pacientes con crisis mioclónicas no ha sido establecida. No hay datos suficientes para realizar conclusiones.

La eficacia de perampanel en el tratamiento de ausencias no ha sido demostrada.

Entre los pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (estudio 332) que también tenían crisis mioclónicas concomitantes, el 16,7 % (4/24) de los pacientes que tomaron perampanel permanecieron libres de crisis en comparación con el 13,0 % (3/23) en el grupo placebo. Entre los pacientes con ausencias concomitantes, el 22,2 % (6/27) de los pacientes que tomaron perampanel permanecieron libres de crisis en comparación con el 12,1 % (4/33) de los pacientes que tomaron placebo. El 23,5 % (19/81) de los pacientes que recibieron perampanel permanecieron libres de todas las crisis en comparación con el 4,9 % (4/81) de los pacientes que recibieron placebo.

Estudio abierto de extensión. De los 140 pacientes que finalizaron el estudio principal (estudio 332), 114 pacientes (81,4 %) entraron en la fase de extensión. Los pacientes del estudio aleatorizado fueron transferidos a perampanel durante 6 semanas, seguido de un período prolongado de mantenimiento (≥ 1 año). En la fase de extensión, el 73,7 % (84/114) de los pacientes recibieron una dosis modal diaria de perampanel de 4–8 mg/día, y el 16,7 % (19/114) recibieron una dosis modal diaria superior a 8–12 mg/día. Se observó una reducción de al menos el 50 % en la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en el 65,9 % (29/44) de los pacientes tras 1 año de tratamiento durante la fase de extensión (en comparación con la frecuencia basal de crisis antes del tratamiento con perampanel). Estos resultados fueron coherentes con los datos sobre el cambio porcentual en la frecuencia de crisis y mostraron que el 50 % de los pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias permanecieron estables durante aproximadamente de 26 semanas hasta el final del segundo año. Resultados similares se obtuvieron cuando se evaluaron todas las crisis y ausencias en comparación con crisis mioclónicas con el tiempo.

Transición a monoterapia. En un estudio retrospectivo de práctica clínica, 51 pacientes con epilepsia que recibían perampanel como terapia adicional pasaron a monoterapia con perampanel. La mayoría de estos pacientes tenían antecedentes de crisis parciales. De ellos, 14 pacientes (27 %) regresaron a terapia adicional durante los meses siguientes. Treinta y cuatro (34) pacientes fueron seguidos durante al menos 6 meses, y de ellos, 24 pacientes (71 %) permanecieron en monoterapia con perampanel al menos 6 meses. Diez (10) pacientes fueron seguidos durante al menos 18 meses, y de ellos, 3 pacientes (30 %) permanecieron en monoterapia con perampanel al menos 18 meses.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de estudios con perampanel en una o varias subpoblaciones pediátricas con epilepsia resistente al tratamiento (síndromes epilépticos relacionados con la localización y la edad) (ver sección «Posología y forma de administración»).

En tres estudios básicos doble ciego controlados con placebo de Fase III participaron 143 adolescentes de 12 a 18 años. Los resultados obtenidos en adolescentes fueron similares a los de pacientes adultos.

En el estudio 332 participaron 22 adolescentes de 12 a 18 años. Los datos obtenidos en adolescentes fueron similares a los obtenidos en la población adulta.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 19 semanas con una fase abierta de extensión (estudio 235) para evaluar el efecto a corto plazo de perampanel como terapia adicional (rango objetivo de dosis de 8 mg a 12 mg una vez al día) sobre las funciones cognitivas en 133 pacientes adolescentes de 12 a 18 años con crisis parciales no adecuadamente controladas (perampanel n = 85, placebo n = 48). Las funciones cognitivas se evaluaron mediante el índice t cognitivo global [Global Cognition t-Score] del sistema CDR, que combina cinco categorías: fuerza de atención, continuidad de atención, calidad de la memoria episódica secundaria, calidad de la memoria de trabajo y velocidad de memoria. El cambio medio (desviación estándar [DE]) del índice t CDR desde el basal hasta el final del tratamiento doble ciego (19 semanas) fue 1,1 (7,14) en el grupo placebo y –1,0 (8,86) en el grupo perampanel, con una diferencia media entre grupos de tratamiento por el método de mínimos cuadrados (IC 95 % [intervalo de confianza]) de –2,2 (–5,2, 0,8). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (p = 0,145). Los índices t CDR en los grupos placebo y perampanel fueron 41,2 (10,7) y 40,8 (13,0) respectivamente al inicio. Para los pacientes que recibieron perampanel en la fase abierta de extensión (n = 112), el cambio medio (DE) desde el basal hasta el final del tratamiento abierto (52 semanas) del índice t CDR fue –1,0 (9,91). Esto no fue estadísticamente significativo (p = 0,96). Tras 52 semanas de tratamiento con perampanel (n = 114) no se observó ningún efecto sobre el crecimiento óseo. No se detectó efecto sobre el peso, la altura ni el desarrollo sexual tras 104 semanas de tratamiento (n = 114).

Se realizó un estudio abierto no controlado (estudio 311) para evaluar la relación exposición-eficacia de perampanel como terapia adicional en 180 pacientes de 4 a 11 años con crisis parciales o tónico-clónicas generalizadas primarias no adecuadamente controladas. Las dosis se titraron durante 11 semanas hasta una dosis objetivo de 8 mg/día o la dosis máxima tolerada (no más de 12 mg/día) para pacientes que no tomaban antiepilépticos concomitantes inductores de CYP3A (carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbamazepina y fenitoína), o hasta una dosis objetivo de 12 mg/día o la dosis máxima tolerada (no más de 16 mg/día) para pacientes que tomaban simultáneamente un antiepiléptico inductor de CYP3A. La dosis de perampanel alcanzada al final de la titulación se mantuvo durante 12 semanas (23 semanas totales de exposición) tras completar el estudio principal. Los pacientes que entraron en la fase de extensión recibieron tratamiento durante 29 semanas adicionales, con una duración total de exposición de 52 semanas.

Entre los pacientes con crisis parciales (n = 148), el cambio en la mediana de la frecuencia de crisis durante 28 días, la proporción de respuesta del 50 % y la proporción de pacientes sin crisis tras 23 semanas de tratamiento con perampanel fueron –40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) y 11,5 % (n = 17/148) respectivamente para crisis parciales en general. El efecto del tratamiento sobre la reducción de la mediana de la frecuencia de crisis (40–52 semanas: n = 108 pacientes, –69,4 %), el índice de respuesta del 50 % (40–52 semanas: 62,0 %, n = 67/108) y la proporción de pacientes sin crisis (40–52 semanas: 13,0 %, n = 14/108) fue sostenido tras 52 semanas de tratamiento con perampanel.

En el subgrupo de pacientes con crisis parciales y crisis generalizadas secundarias (n = 54 pacientes), los valores correspondientes fueron –58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) y 18,5 % (n = 10/54). El efecto del tratamiento sobre la reducción de la mediana de la frecuencia de crisis (40–52 semanas: n = 41 pacientes, –73,8 %), el índice de respuesta del 50 % (40–52 semanas: 80,5 %, n = 33/41) y la proporción de pacientes sin crisis (40–52 semanas: 24,4 %, n = 10/41) fue sostenido tras 52 semanas de tratamiento con perampanel.

Entre los pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (n = 22, 19 pacientes de 7 a <12 años y 3 pacientes de 4 a <7 años), el cambio en la mediana de la frecuencia de crisis durante 28 días, la proporción de respuesta del 50 % y la proporción de pacientes sin crisis fueron –69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) y 54,5 % (n = 12/22) respectivamente. El efecto del tratamiento sobre la reducción de la mediana de la frecuencia de crisis (40–52 semanas: n = 13, –100,0 %), el índice de respuesta del 50 % (40–52 semanas: 61,5 %, n = 8/13) y la proporción de pacientes sin crisis (40–52 semanas: 38,5 %, n = 5/13) se mantuvo tras 52 semanas de tratamiento con perampanel. Estos resultados deben interpretarse con precaución debido al pequeño número de pacientes.

Resultados similares se obtuvieron en el subgrupo de pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias de epilepsia generalizada idiopática (n = 19, 17 pacientes de 7 a <12 años y 2 pacientes de 4 a <7 años); los valores correspondientes fueron: 56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) y 52,6 % (n = 10/19). El efecto del tratamiento sobre la reducción de la mediana de la frecuencia de crisis (semanas 40–52: n = 11, –100,0 %), el índice de respuesta del 50 % (semanas 40–52: 54,5 %, n = 6/11) y la proporción de pacientes sin crisis (40–52 semanas: 36,4 %, n = 4/11) se mantuvo tras 52 semanas de tratamiento con perampanel. Estos resultados deben interpretarse con precaución debido al pequeño número de pacientes.

Farmacocinética

La farmacocinética de perampanel se ha estudiado en adultos sanos (de 18 a 79 años), adultos, adolescentes y niños con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, adultos con enfermedad de Parkinson, adultos con neuropatía diabética, adultos con esclerosis múltiple, y en pacientes con disfunción hepática.

Absorción

Perampanel se absorbe rápidamente tras la administración oral sin signos de un metabolismo significativo de "primer paso".

La suspensión oral de perampanel es bioequivalente a las tabletas de perampanel administradas en ayunas, cuando se aplican dosis equivalentes en miligramos. Cuando estas formas farmacéuticas se administraron en una dosis única de 12 mg junto con una comida rica en grasas, la suspensión oral de perampanel alcanzó una AUC0–∞ equivalente y aproximadamente un 23 % menor Cmax con un retraso de 2 horas en el tiempo para alcanzar la exposición máxima (tmax) en comparación con las tabletas. Sin embargo, el análisis farmacocinético poblacional demostró que, bajo condiciones simuladas de estado estacionario, la Cmax y la AUC(0–24 h) de la suspensión oral de perampanel correspondieron a los valores de la forma en tabletas tanto en ayunas como después de comer.

Cuando se administró junto con una comida rica en grasas, la Cmax y la AUC0–∞ de una dosis única de 12 mg de suspensión oral de perampanel fueron aproximadamente un 22 % y un 13 % más bajas, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas.

Distribución

Los datos de estudios in vitro indican que perampanel se une aproximadamente en un 95 % a las proteínas plasmáticas.

In vitro, se ha demostrado que perampanel no es ni sustrato ni inhibidor significativo de los péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1, 2, 3 y 4, transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1, 2 y 3, ni de la glucoproteína P ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Biotransformación

Perampanel se metaboliza extensivamente mediante oxidación primaria y glucuronidación posterior. El metabolismo de perampanel es mediado principalmente por las isoformas CYP3A, según los resultados de estudios clínicos en voluntarios sanos que recibieron perampanel marcado con isótopo radiactivo y estudios in vitro con CYPs recombinantes humanos y microsomas hepáticos humanos.

Tras la administración de perampanel marcado con isótopo radiactivo, solo se detectaron cantidades traza de metabolitos de perampanel en plasma.

Eliminación

Tras la administración de una dosis de perampanel marcada con isótopo radiactivo, ocho voluntarios sanos de edad avanzada excretaron el 30 % de la marca radiactiva en orina y el 70 % en heces. La marca radiactiva excretada consistió principalmente en una mezcla de metabolitos oxidados y conjugados. Según el análisis farmacocinético poblacional de datos combinados de 19 estudios de Fase I, la t½ media de perampanel fue de 105 horas. Cuando se administró en combinación con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A, la t½ media fue de 25 horas.

Linealidad/no linealidad

En un análisis farmacocinético poblacional basado en datos combinados de veinte estudios de Fase I en voluntarios sanos que recibieron perampanel de 0,2 mg a 36 mg como dosis única o múltiple, un estudio de Fase II y cinco estudios de Fase III en pacientes con crisis parciales que recibieron perampanel de 2 mg a 16 mg/día, y dos estudios de Fase III en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias que recibieron perampanel de 2 mg a 14 mg/día, se observó una relación lineal entre la dosis y la concentración plasmática de perampanel.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de perampanel tras una dosis única de 1 mg se evaluó en 12 pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (clases A y B según la escala de Child-Pugh) en comparación con 12 sujetos sanos con características poblacionales similares. El aclaramiento medio aparente de perampanel no unido en pacientes con insuficiencia hepática leve fue de 188 ml/min frente a 338 ml/min en voluntarios sanos, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada fue de 120 ml/min frente a 392 ml/min en voluntarios sanos. La t½ en pacientes con insuficiencia hepática se prolongó: en grado leve, hasta 306 horas frente a 125 horas en voluntarios sanos; en grado moderado, hasta 295 horas frente a 139 horas en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de perampanel en pacientes con insuficiencia renal no se ha estudiado por separado. Perampanel se elimina casi exclusivamente mediante la formación de metabolitos con posterior excreción rápida. Solo se detectan cantidades traza de metabolitos de perampanel en plasma. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con crisis parciales y aclaramiento de creatinina entre 39 y 160 ml/min que recibieron perampanel en dosis de hasta 12 mg/día durante estudios controlados con placebo, el aclaramiento de creatinina no influyó en el aclaramiento de perampanel. En pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias que recibieron perampanel hasta 8 mg/día durante un estudio clínico controlado con placebo, el aclaramiento basal de creatinina no influyó en el aclaramiento de perampanel.

Sexo. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con crisis parciales que recibieron perampanel hasta 12 mg/día y pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias que recibieron perampanel hasta 8 mg/día durante estudios clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel en mujeres (0,54 l/h) fue un 18 % más bajo que en hombres (0,66 l/h).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). En el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con crisis parciales (de 12 a 74 años) y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (de 12 a 58 años) que recibieron perampanel hasta 8 mg o hasta 12 mg/día durante estudios clínicos controlados con placebo, no se observó un efecto significativo de la edad sobre el aclaramiento de perampanel. Se considera que no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional basado en datos combinados, en niños de 4 a 11 años, adolescentes ≥ 12 años y adultos, el aclaramiento de perampanel aumenta con el aumento del peso corporal. Por lo tanto, los niños de 4 a 11 años con peso corporal < 30 kg requieren un ajuste de dosis (ver sección «Posología y forma de administración»).

Evaluación de interacciones medicamentosas in vitro

Inhibición de enzimas que metabolizan fármacos. En microsomas hepáticos humanos, perampanel (a una concentración de 30 µmol/l) tuvo un efecto inhibitorio débil sobre CYP2C8 y UGT1A9 entre las principales enzimas hepáticas CYP y UGT.

Inducción de enzimas que metabolizan fármacos. En comparación con fármacos de control (incluyendo fenobarbital y rifampicina), se observó que perampanel induce débilmente CYP2B6 (a una concentración de 30 µmol/l) y CYP3A4/5 (a una concentración de al menos 3 µmol/l) entre las principales enzimas hepáticas CYP y UGT en hepatocitos humanos cultivados.

Características clínicas

Indicaciones

Perampanel está indicado como tratamiento adyuvante:

• en crisis parciales en pacientes con epilepsia a partir de los 4 años de edad (con peso ≥ 30 kg), con o sin generalización secundaria;
• en crisis tónico-clónicas primarias generalizadas en pacientes a partir de los 7 años de edad (con peso ≥ 30 kg) con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Perampanel no se considera un potente inductor ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 o de las UGT (ver sección «Farmacocinética»).

Anticonceptivos hormonales

En mujeres sanas que recibieron 12 mg (pero no 4 mg ni 8 mg/día) durante 21 días simultáneamente con un anticonceptivo oral combinado, perampanel redujo la exposición al levonorgestrel (los valores medios de Cmáx y AUC disminuyeron un 40 %). Perampanel en una dosis de 12 mg no afectó al AUC del etinilestradiol, mientras que la Cmáx disminuyó un 18 %. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de una reducción en la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen un progestágeno en mujeres que requieran perampanel a una dosis de 12 mg/día, y debe utilizarse un método anticonceptivo adicional fiable (dispositivo intrauterino (DIU), condón) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Interacción entre perampanel y otros medicamentos antiepilépticos

Las posibles interacciones entre perampanel y otros medicamentos antiepilépticos (MAE) se evaluaron en estudios clínicos. Un análisis farmacocinético poblacional de tres estudios combinados de Fase III con participación de adolescentes y adultos con crisis parciales evaluó el efecto de perampanel (en dosis de hasta 12 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de otros medicamentos antiepilépticos. En otro análisis farmacocinético poblacional de datos combinados de veinte estudios de Fase I con voluntarios sanos que recibieron perampanel hasta 36 mg, así como un estudio de Fase II y seis estudios de Fase III en niños, adolescentes y adultos con crisis parciales o crisis tónico-clónicas primarias generalizadas con perampanel hasta 16 mg una vez al día, se evaluó el efecto de los medicamentos antiepilépticos concomitantes sobre el aclaramiento de perampanel. El efecto de estas interacciones sobre la concentración media en estado de equilibrio se resume en la tabla siguiente.

* Sin tener en cuenta el metabolito activo monohidroxicarbamazepina.

De acuerdo con los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con crisis parciales y en pacientes con crisis tónico-clónicas primarias generalizadas, el aclaramiento total de perampanel aumentaba con la administración concomitante de carbamazepina (3 veces) y fenitoína u oxcarbazepina (2 veces), que son conocidos inductores de enzimas de metabolismo (véase la sección «Farmacocinética»). Este efecto debe tenerse en cuenta y controlarse durante la adición o retirada de estos medicamentos antiepilépticos del régimen terapéutico del paciente. Clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, zonisamida, clobazam, lamotrigina y ácido valproico no afectaron clínicamente de forma significativa el aclaramiento de perampanel.

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con crisis parciales, perampanel no afectó clínicamente de forma significativa el aclaramiento de clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam, lamotrigina y ácido valproico a la dosis máxima de perampanel (12 mg/día).

Se ha demostrado que perampanel reduce el aclaramiento de oxcarbazepina en un 26 %. La oxcarbazepina se metaboliza rápidamente mediante una reductasa citosólica al metabolito activo monohidroxicarbamazepina. El efecto de perampanel sobre la concentración de monohidroxicarbamazepina es desconocido.

Perampanel se titula hasta alcanzar el efecto clínico deseado, independientemente de otros medicamentos antiepilépticos concomitantes.

Efecto de perampanel sobre los sustratos del CYP3A

En voluntarios sanos, perampanel (6 mg una vez al día durante 20 días) redujo el AUC de midazolam en un 13 %. No puede descartarse una mayor reducción en la exposición a midazolam (u otros sustratos sensibles del CYP3A) con el uso de dosis más altas de perampanel.

Efecto de los inductores del citocromo P450 sobre la farmacocinética de perampanel

Se espera que los inductores potentes de las isoformas del citocromo P450, como la rifampicina y la hierba de San Juan, disminuyan la concentración de perampanel, y no puede descartarse la posibilidad de un aumento en las concentraciones plasmáticas de metabolitos reactivos en su presencia. Se ha demostrado que felbamato disminuye la concentración de ciertos medicamentos y también podría reducir la concentración de perampanel.

Efecto de los inhibidores del citocromo P450 sobre la farmacocinética de perampanel

En voluntarios sanos, la administración de ketoconazol (400 mg una vez al día durante 10 días), un inhibidor de la isoforma CYP3A4, aumentó el AUC de perampanel en un 20 % y prolongó el periodo de semivida de perampanel en un 15 % (67,8 h frente a 58,4 h). No puede descartarse un efecto potenciado cuando perampanel se administra junto con otro inhibidor del CYP3A con un periodo de semivida más largo que el ketoconazol, o cuando el inhibidor se administra durante un período de tratamiento más prolongado.

Levodopa

En voluntarios sanos, la administración de perampanel (4 mg una vez al día durante 19 días) no afectó la Cmáx ni el AUC de la levodopa.

Alcohol

El efecto de perampanel sobre la atención y la vigilancia, por ejemplo al conducir un automóvil, fue aditivo o sinérgico con el efecto del propio alcohol, como se observó en un estudio de interacción farmacodinámica en sujetos sanos. La administración repetida de perampanel a una dosis de 12 mg/día incrementó los niveles de irritabilidad, confusión y depresión en una escala de valoración de cinco puntos del perfil del estado de ánimo (véase la sección «Farmacodinámica»). Estos efectos también pueden observarse cuando perampanel se utiliza en combinación con otros depresores del sistema nervioso central (SNC).

Población pediátrica

Los estudios de interacción medicamentosa se han realizado únicamente en adultos.

De acuerdo con los resultados del análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias notables en adolescentes de ≥ 12 años y niños de 4 a 11 años en comparación con la población adulta estudiada.

Características de uso

Pensamientos suicidas

Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibían medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de ensayos controlados con placebo aleatorizados de medicamentos antiepilépticos también mostró un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con el uso de perampanel.

Por lo tanto, se debe observar a los pacientes (niños, adolescentes y adultos) en busca de signos de pensamientos y comportamientos suicidas y, cuando sea necesario, considerar la posibilidad de un tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a las personas que los cuidan) que consulten al médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Reacciones adversas cutáneas graves

Durante el tratamiento con perampanel se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) y el síndrome de Stevens-Johnson, que pueden ser potencialmente mortales o fatales (frecuencia desconocida; véase la sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el tratamiento, se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas y vigilar cuidadosamente las reacciones cutáneas.

Los síntomas del síndrome DRESS incluyen generalmente fiebre, erupción cutánea, afectación de otros órganos, adenopatía, alteraciones en la función hepática y eosinofilia. Es importante destacar que los primeros signos de hipersensibilidad, como fiebre o adenopatía, pueden estar presentes incluso si no se observa erupción cutánea.

Los síntomas del síndrome de Stevens-Johnson incluyen generalmente desprendimiento de la piel (necrosis epidermal/ampollas) < 10 %, piel eritematosa (confluencia), progresión rápida, lesiones dolorosas atípicas similares a dianas, manchas púrpuras con extensión amplia o eritema extenso (confluencia), lesión bulosa/erosiva en más de dos membranas mucosas.

Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe interrumpir inmediatamente el uso de perampanel y considerar un tratamiento alternativo (si es necesario).

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome DRESS, como consecuencia del uso de perampanel, no se debe reanudar el tratamiento con perampanel en ese paciente bajo ninguna circunstancia.

Ausencias y crisis mioclónicas

Las ausencias y las crisis mioclónicas son dos tipos comunes de crisis generalizadas que frecuentemente ocurren en pacientes con epilepsia generalizada idiopática. Se sabe que otros medicamentos antiepilépticos pueden provocar o empeorar estos tipos de crisis. Los pacientes con crisis mioclónicas y ausencias deben estar bajo vigilancia durante el tratamiento con perampanel.

Alteraciones del sistema nervioso

El perampanel puede causar mareo y somnolencia y, por lo tanto, afectar la capacidad para conducir o manejar maquinaria (véase la sección «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos»).

Anticonceptivos hormonales

A dosis de 12 mg/día, el perampanel puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progestágenos; en tales circunstancias, se recomienda el uso de métodos anticonceptivos no hormonales adicionales durante el tratamiento con perampanel (véanse las secciones «Características de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Caídas

Probablemente exista un riesgo aumentado de caídas, especialmente en personas de edad avanzada; la causa principal es desconocida.

Agressividad y trastornos psíquicos

Se han notificado comportamientos agresivos, hostiles y anómalos en pacientes que recibieron tratamiento con perampanel. En estudios clínicos, la agresividad, la ira, la irritabilidad y los trastornos psicóticos se observaron con mayor frecuencia con el uso de dosis más altas de perampanel. Generalmente, estos eventos fueron de intensidad leve o moderada, y los pacientes se recuperaron espontáneamente o tras el ajuste de la dosis. Sin embargo, en algunos pacientes se presentaron pensamientos de causar daño a otros, ataques físicos o comportamientos amenazantes (<1 % en estudios clínicos con perampanel). También se han presentado pensamientos de homicidio. Se debe recomendar a los pacientes y a quienes los cuidan que informen inmediatamente al personal sanitario sobre cambios significativos en el estado de ánimo o en los patrones de comportamiento. La dosis de perampanel debe reducirse si aparecen estos síntomas, y se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento si los síntomas son graves (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Desarrollo de dependencia

Se debe tener precaución con pacientes con antecedentes de abuso de sustancias psicoactivas y vigilarlos por la aparición de síntomas de abuso de perampanel.

Uso concomitante de medicamentos antiepilépticos inductores del CYP3A

La frecuencia de respuesta tras añadir perampanel en dosis fijas fue menor cuando los pacientes recibían medicamentos antiepilépticos concomitantes inductores del enzima CYP3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina), en comparación con la frecuencia de respuesta en pacientes que recibían simultáneamente medicamentos antiepilépticos no inductores del enzima CYP3A. Se debe observar la respuesta de los pacientes cuando cambien de medicamentos antiepilépticos concomitantes no inductores a inductores del enzima, y viceversa. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse o reducirse en 2 mg cada vez (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Otros medicamentos concomitantes (no antiepilépticos) que inducen o inhiben el citocromo P450

Durante la adición o eliminación de inductores e inhibidores del citocromo P450, se debe observar cuidadosamente a los pacientes por su tolerabilidad y respuesta clínica, ya que los niveles plasmáticos de perampanel pueden reducirse o aumentarse; puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de perampanel.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatotoxicidad (principalmente elevación de enzimas hepáticas) con el uso de perampanel en combinación con otros medicamentos antiepilépticos. Si se observa un aumento de las enzimas hepáticas, se debe considerar la posibilidad de monitorear la función hepática.

Intolerancia a la lactosa

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Anticoncepción

El perampanel no se recomienda en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos, excepto cuando exista una necesidad urgente. El perampanel puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progestágenos. Por lo tanto, se recomienda el uso de un método anticonceptivo no hormonal adicional (véanse las secciones «Características de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo

La cantidad de datos sobre el uso de perampanel en mujeres embarazadas es limitada (menos de 300 casos). Los estudios en animales no mostraron efectos teratogénicos en ratas y conejos, pero se observó embriotoxicidad en ratas con dosis tóxicas para la madre. El perampanel no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Estudios en ratas durante la lactancia mostraron excreción de perampanel y sus metabolitos en la leche. No se sabe si el perampanel se excreta en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con perampanel, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

En un estudio de fertilidad en ratas hembra, se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares con dosis altas (30 mg/kg); sin embargo, estos cambios no afectaron la fertilidad ni el desarrollo embrionario temprano. No se observó efecto sobre la fertilidad masculina. El efecto del perampanel sobre la fertilidad humana no ha sido establecido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos

El perampanel tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El perampanel puede causar mareo y somnolencia y, por lo tanto, afectar la capacidad para conducir o manejar maquinaria. No se recomienda a los pacientes conducir vehículos, manejar maquinaria compleja ni realizar otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se determine si el perampanel afecta su capacidad para realizar dichas actividades (véanse las secciones «Características de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Vía de administración y dosis

Vía de administración

Perampanel debe administrarse por vía oral una vez al día antes de acostarse, independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»). La tableta debe tragarse entera con un vaso de agua. No se debe masticar, triturar ni partir la tableta. No es posible dividir la tableta con precisión, ya que carece de ranura de división.

Las tabletas de 2 mg y 4 mg no pueden fraccionarse; por lo tanto, cuando sea necesario administrar perampanel en dosis inferiores a 2 mg, debe utilizarse otro medicamento que contenga la sustancia activa «perampanel» que permita su dosificación en incrementos de 0,5 mg y 1 mg.

Dosificación

La dosis del medicamento debe ajustarse según la respuesta clínica individual del paciente, con el fin de lograr un equilibrio óptimo entre eficacia y tolerabilidad.

Perampanel se administra por vía oral una vez al día antes de acostarse.

El médico debe elegir la forma farmacéutica y la dosis más adecuadas según el peso corporal y la dosis diaria recomendada.

Crisis parciales

Se ha demostrado que perampanel en dosis de entre 4 mg/día y 12 mg/día es eficaz en el tratamiento de crisis parciales.

En la tabla siguiente se indican las dosis recomendadas para adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad. Consulte más detalles a continuación de la tabla.

Adultos y adolescentes de ≥ 12 años de edad

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg/día. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica y la tolerabilidad en incrementos de 2 mg (cada semana o cada 2 semanas, dependiendo del período de semivida, véase más abajo) hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 4 mg/día a 8 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad con perampanel a una dosis de 8 mg/día, puede considerarse un aumento adicional de la dosis del medicamento hasta 12 mg/día en incrementos de 2 mg/día. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que no reducen el período de semivida del perampanel (véase la sección «Instrucciones de uso»), se les debe ajustar la dosis de perampanel con intervalos de al menos 2 semanas. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que reducen el período de semivida del perampanel (véase la sección «Instrucciones de uso»), se les debe ajustar (aumentar) la dosis de perampanel con intervalos de al menos 1 semana.

Niños (de 4 a 11 años) con peso ≥ 30 kg

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg/día. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica y la tolerabilidad en incrementos de 2 mg (cada semana o cada 2 semanas, dependiendo del período de semivida, véase más abajo) hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 4 mg/día a 8 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad con perampanel a una dosis de 8 mg/día, puede considerarse un aumento adicional de la dosis del medicamento hasta 12 mg/día en incrementos de 2 mg/día. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que no reducen el período de semivida del perampanel (véase la sección «Instrucciones de uso»), se les debe ajustar la dosis de perampanel con intervalos de al menos 2 semanas. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que reducen el período de semivida del perampanel (véase la sección «Instrucciones de uso»), se les debe ajustar (aumentar) la dosis de perampanel con intervalos de al menos 1 semana.

Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias

El perampanel en dosis de hasta 8 mg/día ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

En la tabla siguiente se indican las dosis recomendadas para adultos, adolescentes y niños a partir de 7 años de edad. Véanse más detalles a continuación de la tabla.

Adultos, adolescentes de ≥ 12 años

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg/día. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica y la tolerabilidad en 2 mg (cada semana o cada 2 semanas, dependiendo del periodo de semivida, ver más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de hasta 8 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad al perampanel a una dosis de 8 mg/día, la dosis puede aumentarse hasta 12 mg/día, lo cual puede ser eficaz en algunos pacientes (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). En los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que no acortan el periodo de semivida del perampanel (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»), la dosis debe titularse con intervalos de al menos 2 semanas. En los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que acortan el periodo de semivida del perampanel (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»), la dosis de perampanel debe titularse (aumentarse) con intervalos de al menos 1 semana.

Niños (de 7 a 11 años) con peso ≥ 30 kg

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg/día. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica y la tolerabilidad en 2 mg (cada semana o cada 2 semanas, dependiendo del periodo de semivida, ver más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de entre 4 mg/día y 8 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad al perampanel a una dosis de 8 mg/día, puede considerarse un aumento adicional de la dosis hasta 12 mg/día, en incrementos de 2 mg/día. En los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que no acortan el periodo de semivida del perampanel (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»), la dosis debe titularse con intervalos de al menos 2 semanas. En los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que acortan el periodo de semivida del perampanel (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»), la dosis de perampanel debe titularse (aumentarse) con intervalos de al menos 1 semana.

Interrupción del tratamiento

Se recomienda interrumpir el tratamiento de forma gradual para minimizar la posibilidad de un aumento en la frecuencia de las crisis. Sin embargo, debido al largo periodo de semivida y a la posterior disminución lenta de la concentración plasmática de perampanel, en caso de necesidad extrema, el tratamiento con perampanel puede interrumpirse de forma repentina.

Dosis olvidadas

Una dosis olvidada: dado que el perampanel tiene un periodo de semivida prolongado, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis según el horario previsto.

Si se han olvidado más de una dosis durante un periodo que no exceda de 5 periodos de semivida (3 semanas para pacientes que no toman antiepilépticos que induzcan el metabolismo del perampanel, 1 semana para pacientes que toman antiepilépticos que induzcan el metabolismo del perampanel, ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»), debe considerarse la reanudación del tratamiento con la última dosis administrada.

Si el paciente no ha tomado perampanel durante un periodo superior a 5 periodos de semivida, se recomienda seguir las recomendaciones anteriores para la dosificación inicial.

Uso en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más en los estudios clínicos de perampanel en epilepsia para determinar si su respuesta difiere de la de pacientes más jóvenes. El análisis de los datos de seguridad en 905 pacientes de edad avanzada que recibieron perampanel (en estudios doble ciego realizados por indicaciones no relacionadas con la epilepsia) no reveló diferencias relacionadas con la edad en el perfil de seguridad. Además, en ausencia de diferencias relacionadas con la edad en la exposición al perampanel, los resultados indican que no se requiere ajuste de dosis en personas mayores. Sin embargo, el perampanel debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada, considerando la posible interacción con otros medicamentos en pacientes que toman múltiples fármacos (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Uso en pacientes con disfunción renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave ni en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Uso en pacientes con disfunción hepática

El aumento de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad. El tratamiento puede iniciarse con 2 mg/día en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. La dosis debe titularse (aumentarse) en incrementos de 2 mg no más frecuentemente que cada 2 semanas, según la tolerabilidad y eficacia.

La dosis de perampanel en pacientes con disfunción hepática leve o moderada no debe exceder los 8 mg/día.

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños

La seguridad y eficacia del perampanel aún no han sido establecidas en niños menores de 4 años para crisis parciales ni en niños menores de 7 años para crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Esta forma farmacéutica del medicamento está indicada para su uso en niños con peso ≥ 30 kg.

Sobredosis

Síntomas: se han notificado casos poscomercialización de sobredosis intencional y accidental en pacientes pediátricos con dosis de perampanel hasta de 36 mg y en adultos con dosis hasta de 300 mg. Las reacciones adversas observadas incluyeron: alteración del estado mental, excitación, comportamiento agresivo, coma y depresión del nivel de conciencia. Los pacientes se recuperaron sin secuelas.

Tratamiento: no existe un antídoto específico para los efectos del perampanel.

Se recomienda tratamiento de soporte general, que incluya el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido al largo periodo de semivida, los efectos provocados por el perampanel pueden prolongarse. Debido al bajo aclaramiento renal del perampanel, procedimientos especiales como diuresis forzada, hemodiálisis o hemoperfusión son poco eficaces.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Entre 1639 pacientes con crisis parciales que recibieron perampanel en todos los estudios clínicos controlados y no controlados realizados, 1147 tomaron el medicamento durante 6 meses y 703 durante más de 12 meses.

En estudios clínicos controlados y no controlados con pacientes que presentaban crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, 114 pacientes recibieron perampanel, de los cuales 68 recibieron tratamiento durante 6 meses y 36 pacientes durante más de 12 meses.

Reacciones adversas que condujeron a la retirada del paciente del estudio

En estudios clínicos controlados de fase III con pacientes con crisis parciales, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa fue del 1,7 % (3/172), 4,2 % (18/431) y 13,7 % (35/255) en pacientes aleatorizados que recibieron perampanel en dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12 mg/día, respectivamente, y del 1,4 % (6/442) en pacientes que recibieron placebo.

Las reacciones adversas que más frecuentemente condujeron a la interrupción del tratamiento fueron mareo y somnolencia (con una frecuencia superior al 1 % y más frecuentes en el grupo total de perampanel que en el grupo de placebo).

En un estudio clínico controlado de fase III con pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa fue del 4,9 % (4/81) en pacientes aleatorizados a recibir perampanel 8 mg y del 1,2 % (1/82) en pacientes aleatorizados a recibir placebo.

La reacción adversa que más frecuentemente condujo a la interrupción del tratamiento fue el mareo (con una frecuencia superior al 2 % y más frecuente en el grupo total de perampanel que en el grupo de placebo).

Uso poscomercialización

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), asociadas al tratamiento con perampanel (ver sección «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas identificadas tras la revisión completa de la base de datos de estudios clínicos de perampanel sobre seguridad. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia. Para la evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

* Véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Población pediátrica

Según datos obtenidos en 196 adolescentes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas primarias generalizadas que recibieron perampanel en estudios doble ciego, el perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de los adultos, excepto por la agresión, que se observó con mayor frecuencia en adolescentes que en adultos.

Según datos obtenidos en 180 pacientes pediátricos que recibieron perampanel en un estudio abierto multicéntrico, el perfil general de seguridad en niños fue similar al de adolescentes y adultos, excepto por somnolencia, irritabilidad, agresión y excitación, que se observaron con mayor frecuencia en niños en comparación con adultos.

Los datos disponibles en niños no indican ningún efecto clínicamente significativo del perampanel sobre los parámetros de crecimiento y desarrollo, incluyendo peso corporal, estatura, función tiroidea, niveles de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), funciones cognitivas (evaluadas mediante ABNAS), comportamiento (evaluado mediante la lista de verificación del comportamiento infantil [Child Behavior Checklist — CBCL]) y destreza manual (evaluada mediante la prueba LGPT [Lafayette Grooved Pegboard Test — prueba con tablero perforado especial]). Sin embargo, el efecto a largo plazo [más de 1 año] sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina y maduración sexual en niños sigue siendo desconocido.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

10 comprimidos en blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

PPE «Kievmedpreparat»

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad

Ucrania, 01032, ciudad de Kiev, calle Saksaganskogo, 139.