Synkopa

ULĘKOWA DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU SYNKOPOA (SYNCOPA)

Skład:

substancja czynna: perampanel;

1 tabletka zawiera 6 mg lub 8 mg perampanelu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; hydroksypropyloceluloza nisko zastąpiona; celuloza mikrokryształowa; powidon; stearynian magnezu;

mieszanka do powlekania: dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol (makrogol), hipromeloza (hydroksypropylo metyloceluloza), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

• tabletki 6 mg: tabletki powlekane, jasnoróżowego koloru, okrągłe, dwuwypukłe;
• tabletki 8 mg: tabletki powlekane, biało-różowego koloru, okrągłe, dwuwypukłe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Perampanel. Kod ATC N03A X22.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Perampanel jest pierwszym lekiem w swojej klasie, selektywnym antagonistą niekoniurencyjnym jonotropowych receptorów AMPA (α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izokazolpropionianowych) glutaminianowych na neuronach postsynaptycznych. Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), odgrywającym istotną rolę w patogenezie wielu chorób neurologicznych spowodowanych nadpobudliwością neuronów. Uważa się, że aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian odpowiada za najszybszą transmisję synaptyczną w mózgu.

W badaniach in vitro perampanel nie konkurencyjnie wiązał się z receptorem AMPA, ale był wypierany przez niekoniurencyjne antagonisty receptorów AMPA. Wskazuje to, że perampanel jest niekoniurencyjnym antagonistą receptorów AMPA.

W badaniach in vitro perampanel hamował indukowane AMPA (ale nie NMDA [N-metylo-D-asparaginianem]) zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia. Perampanel istotnie wydłużał okres utajony w indukowanym AMPA modelu napadu padaczkowego in vivo.

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego perampanelu u ludzi wymaga dalszych badań.

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie połączonych danych trzech badań oceny skuteczności w napadach padaczkowych częściowych przeprowadzono analizę farmakokinetyki i farmakodynamiki perampanelu. Dodatkowo analizę farmakokinetyki i farmakodynamiki perampanelu przeprowadzono na podstawie danych z badania oceny skuteczności w pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych. Zgodnie z wynikami obu analiz, działanie perampanelu koreluje ze zmniejszeniem częstości napadów.

Wpływ na funkcje psychomotoryczne. Perampanel w dawkach 8 mg i 12 mg, po jednorazowym i wielokrotnym podaniu, zależnie od dawki pogarszał funkcje psychomotoryczne u zdrowych ochotników. Wpływ perampanelu na złożone funkcje psychomotoryczne, takie jak zdolność do prowadzenia samochodu, nasilał się pod wpływem alkoholu. Wartości funkcji psychomotorycznych wracały do poziomu wyjściowego w ciągu 2 tygodni po zakończeniu przyjmowania perampanelu.

Wpływ na funkcje poznawcze. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników oceniającym wpływ perampanelu na uwagę i pamięć za pomocą serii standardowych testów nie stwierdzono wpływu perampanelu po jednorazowym ani wielokrotnym podaniu w dawkach do 12 mg/dobę.

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo u nastolatków z grupy perampanelu nie zaobserwowano istotnych zmian w zdolnościach poznawczych według Global Cognition Score [ogólny wskaźnik poznawczy] (Cognitive Drug Research [badania poznawcze leków], CDR) w porównaniu z grupą placebo. W otwartym badaniu przedłużonym nie zaobserwowano istotnych zmian w wynikach CDR po 52 tygodniach leczenia perampanelem (patrz podrozdział „Populacja pediatryczna” poniżej).

W otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem dzieci po dodatkowej terapii perampanelem nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych zmian w zdolnościach poznawczych w porównaniu z poziomem wyjściowym, mierzonym za pomocą ABNAS [Attention-Based Neuropsychological Assessment System — System oceny neuropsychologicznej opartej na uwadze] (patrz podrozdział „Populacja pediatryczna” poniżej).

Wpływ na nastrój i szybkość reakcji na bodźce zewnętrzne. Szybkość reakcji na bodźce zewnętrzne (podniecenie) u zdrowych ochotników przyjmujących perampanel w dawkach od 4 do 12 mg/dobę zmniejszała się zależnie od dawki.

Nastrój pogarszał się wyłącznie po dawkowaniu 12 mg/dobę. Zmiany nastroju były nieznaczne i odzwierciedlały ogólne zmniejszenie czujności.

Wielokrotne przyjmowanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę nasilało również wpływ alkoholu na czujność i szybkość reakcji na bodźce zewnętrzne, a także zwiększało nasilenie drażliwości, dezorientacji i depresji według wyników 5-stopniowej skali oceny profilu stanu emocjonalnego.

Wpływ na właściwości elektrofizjologiczne serca. Perampanel nie wydłużał odstępu QTc przy zastosowaniu w dawkach do 12 mg/dobę i nie miał zależnego od dawki ani klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Napady padaczkowe częściowe. Skuteczność perampanelu w napadach częściowych ustalono w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach terapii dodatkowej trwających 19 tygodni z udziałem dorosłych i nastolatków. Pacjenci mieli napady częściowe, z wtórną generalizacją lub bez, niekontrolowane odpowiednią terapią jednego do trzech współistniejących leków przeciwpadaczkowych (LPP). W okresie 6-tygodniowego okresu podstawowego pacjenci musieli mieć więcej niż pięć napadów, a okres bez napadów nie mógł przekraczać 25 dni. W tych trzech badaniach pacjenci mieli średni czas trwania padaczki około 21,06 roku. Od 85,3 do 89,1 % pacjentów jednocześnie przyjmowało dwa lub trzy leki przeciwpadaczkowe, z lub bez jednoczesnej stymulacji nerwu błędnego.

W dwóch badaniach (badanie 304 i 305) porównywano dawki perampanelu 8 mg i 12 mg na dobę z placebo, a w trzecim badaniu (badanie 306) porównywano dawki perampanelu 2 mg, 4 mg i 8 mg na dobę z placebo. We wszystkich trzech badaniach po 6-tygodniowym okresie podstawowym poprzedzającym randomizację i wymaganym do ustalenia wyjściowej częstości napadów padaczkowych, pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania odpowiednich dawek. W okresie dozowania we wszystkich trzech badaniach leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę i zwiększano o 2 mg/dobę co tydzień do osiągnięcia dawki docelowej. Pacjenci, u których wystąpiły nieznośne działania niepożądane, mogli pozostać na tej samej dawce lub zmniejszyć dawkę do takiej, która wcześniej była dobrze tolerowana. We wszystkich trzech badaniach po okresie doboru dawki następował okres utrzymania trwający 13 tygodni, w którym pacjenci mieli otrzymywać stałą dawkę perampanelu.

Zgodnie z połączonymi wynikami trzech badań, odsetek odpowiedzi 50 % wyniósł 19 % w grupie placebo, 29 % dla dawki 4 mg, 35 % dla dawki 8 mg i 35 % dla dawki 12 mg. Statystycznie istotny wpływ na zmniejszenie częstości napadów w ciągu 28 dni (od okresu podstawowego do okresu leczenia) w porównaniu z grupą placebo obserwowano przy leczeniu perampanelem w dawkach 4 mg/dobę (badanie 306), 8 mg/dobę (badanie 304, 305 i 306) i 12 mg/dobę (badanie 304 i 305). Odsetek odpowiedzi 50 % w grupach stosowania 4 mg, 8 mg i 12 mg perampanelu wynosił odpowiednio 23,0 %, 31,5 % i 30,0 % przy jednoczesnym stosowaniu perampanelu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy oraz 33,3 %, 46,5 % i 50,0 % przy jednoczesnym stosowaniu perampanelu z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Te badania pokazują, że perampanel stosowany raz dziennie w dawkach od 4 do 12 mg jako terapia dodatkowa był istotnie bardziej skuteczny niż placebo.

Dane z badań kontrolowanych placebo pokazują, że poprawa kontroli nad napadami obserwowana jest przy stosowaniu perampanelu w dawce 4 mg raz dziennie i wzrasta przy zwiększeniu dawki do 8 mg/dobę. Przy zwiększeniu dawki dobowej do 12 mg nie zaobserwowano dodatkowego wzrostu skuteczności leku w porównaniu z dawką 8 mg dla całej populacji pacjentów. Zwiększenie skuteczności perampanelu w dawce 12 mg obserwowano tylko u pacjentów, którzy nie odpowiadali na dawkę 8 mg. Klinicznie istotne zmniejszenie częstości napadów w porównaniu z placebo obserwowano już w drugim tygodniu po osiągnięciu dawki dobowej 4 mg.

Od 1,7 do 5,8 % pacjentów przyjmujących perampanel w badaniach klinicznych zostało wolnych od napadów w ciągu 3-miesięcznego okresu utrzymania w porównaniu z 0–1,0 % pacjentów otrzymujących placebo.

Badanie otwarte przedłużone. 97 % pacjentów z napadami częściowymi, którzy ukończyli udział w badaniu randomizowanym, zostało włączone do otwartego badania przedłużonego (n = 1186). Pacjenci z badania randomizowanego zostali przekwalifikowani na perampanel w ciągu 16 tygodni, po czym nastąpił długotrwały okres utrzymania (≥ 1 rok). Średnia dawka dobowa wynosiła 10,05 mg.

Pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Skuteczność perampanelu jako terapii dodatkowej w pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych ustalono w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu (badanie 332) u pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną. Do badania włączono pacjentów przyjmujących stabilne dawki od 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych (LPP) i mających co najmniej 3 pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne w 8-tygodniowym okresie podstawowym. Populacja liczyła 164 pacjentów (perampanel N = 82, placebo N = 82). Dobór dawki do docelowej wartości 8 mg na dobę lub do najwyższej tolerowanej dawki odbywał się w ciągu 4 tygodni. Okres utrzymania wynosił 13 tygodni przy dawce osiągniętej na końcu okresu dozowania. Całkowity okres leczenia wynosił 17 tygodni. Badany lek przyjmowano raz dziennie.

Odsetek odpowiedzi 50 % w pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych w okresie utrzymania był istotnie wyższy w grupie perampanelu (58,0 %) niż w grupie placebo (35,8 %), P = 0,0059. Odpowiedź 50 % wystąpiła u 22,2 % pacjentów przyjmujących perampanel w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy i u 69,4 % pacjentów, którym perampanel stosowano w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Liczba pacjentów przyjmujących perampanel i leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy była niewielka (n = 9). Zmniejszenie mediany częstości pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych w ciągu 28 dni w okresach dozowania i utrzymania (łącznie) w porównaniu z okresem poprzedzającym randomizację było większe w grupie perampanelu (–76,5 %) niż w grupie placebo (–38,4 %), P < 0,0001. W ciągu 3 miesięcy okresu utrzymania 30,9 % (25/81) pacjentów przyjmujących perampanel w badaniach klinicznych zostało wolnych od pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych w porównaniu z 12,3 % (10/81) pacjentów otrzymujących placebo.

Inne podtypy idiopatycznych uogólnionych napadów. Skuteczność i bezpieczeństwo perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi nie zostały ustalone. Dane są niewystarczające, aby wyciągnąć jakieś wnioski.

Skuteczność perampanelu w leczeniu absansów nie została udowodniona.

Spośród pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (badanie 332), którzy mieli również współistniejące napady miokloniczne, wolność od napadów osiągnięto u 16,7 % (4/24) pacjentów przyjmujących perampanel, w porównaniu z 13,0 % (3/23) w grupie placebo. Spośród pacjentów z współistniejącymi absansami napady ustąpiły u 22,2 % (6/27) pacjentów przyjmujących perampanel, w porównaniu z 12,1 % (4/33) pacjentów przyjmujących placebo. Wolność od wszystkich napadów osiągnięto u 23,5 % (19/81) pacjentów stosujących perampanel, w porównaniu z 4,9 % (4/81) pacjentów otrzymujących placebo.

Badanie otwarte przedłużone. Ze 140 pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe (badanie 332), 114 pacjentów (81,4%) weszło do fazy przedłużenia. Pacjenci z badania randomizowanego zostali przekwalifikowani na perampanel w ciągu 6 tygodni, po czym nastąpił długotrwały okres utrzymania (≥ 1 rok). W fazie przedłużenia 73,7% (84/114) pacjentów otrzymywało modalną dawkę dobową perampanelu powyżej 4–8 mg/dobę, a 16,7% (19/114) — modalną dawkę dobową powyżej 8–12 mg/dobę. Zmniejszenie częstości pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych o co najmniej 50% obserwowano u 65,9% (29/44) pacjentów po 1 roku leczenia w fazie przedłużenia (w porównaniu z wyjściową częstością napadów przed zastosowaniem perampanelu). Te wyniki były zgodne z danymi dotyczącymi procentowej zmiany częstości napadów i wykazały, że 50 % pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi było ogólnie stabilnych przez około 26 tygodni do końca drugiego roku. Podobne wyniki uzyskano, gdy wszystkie napady oraz absansy w porównaniu z napadami mioklonicznymi były oceniane w czasie.

Przejście na monoterapię. W retrospektywnym badaniu praktyki klinicznej 51 pacjentów z padaczką, którzy otrzymywali perampanel jako terapię dodatkową, przeszło na monoterapię perampanelem. Większość tych pacjentów miała w wywiadzie napady częściowe. Spośród nich 14 pacjentów (27 %) powróciło do terapii dodatkowej w ciągu kolejnych miesięcy. Trzydzieści cztery (34) pacjentów było obserwowanych przez co najmniej 6 miesięcy, z czego 24 pacjentów (71 %) pozostawało na monoterapii perampanelem co najmniej 6 miesięcy. Za dziesięcioma (10) pacjentami obserwowano co najmniej 18 miesięcy, z czego 3 pacjenci (30 %) pozostali na monoterapii perampanelem co najmniej 18 miesięcy.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań perampanelu w jednej lub kilku podgrupach populacji pediatrycznej z padaczką oporną na leczenie (zespoły padaczkowe związane z lokalizacją i wiekiem) (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

W trzech podstawowych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III wzięło udział 143 nastolatków w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki uzyskane u nastolatków były podobne do wyników u dorosłych pacjentów.

W badaniu 332 wzięło udział 22 nastolatków w wieku od 12 do 18 lat. Uzyskane dane u nastolatków były podobne do wyników uzyskanych u populacji dorosłej.

19-tygodniowe randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z otwartą fazą przedłużenia (badanie 235) przeprowadzono w celu oceny krótkoterminowego wpływu perampanelu jako terapii dodatkowej (docelowy zakres dawek od 8 do 12 mg raz dziennie) na funkcje poznawcze u 133 pacjentów-nastolatków w wieku od 12 do 18 lat z niekontrolowanymi odpowiednio napadami częściowymi (perampanel n = 85, placebo n = 48). Funkcje poznawcze oceniano za pomocą ogólnego t-wskaźnika poznawczego [Global Cognition t-Score] systemu CDR, który obejmuje 5 kategorii: siłę uwagi, ciągłość uwagi, jakość pamięci epizodycznej wtórnej, jakość pamięci roboczej i szybkość pamięci. Średnia zmiana (odchylenie standardowe [SD]) t-wskaźnika CDR od poziomu wyjściowego do końca leczenia podwójnie ślepego (19 tygodni) wynosiła 1,1 (7,14) w grupie placebo i –1,0 (8,86) w grupie perampanelu, przy średniej różnicy między grupami leczenia metodą najmniejszych kwadratów (95 % CI [przedział ufności]) –2,2 (–5,2; 0,8). Nie stwierdzono istotnej różnicy statystycznej między grupami leczenia (p = 0,145). t-wskaźniki CDR w grupach placebo i perampanelu wynosiły odpowiednio 41,2 (10,7) i 40,8 (13,0) na poziomie wyjściowym. Dla pacjentów otrzymujących perampanel w otwartej fazie przedłużenia (n = 112), średnia zmiana (SD) od poziomu wyjściowego do końca otwartego leczenia (52 tygodnie) t-wskaźnika CDR wynosiła –1,0 (9,91). Nie było to istotne statystycznie (p = 0,96). Po 52 tygodniach leczenia perampanelem (n = 114) nie zaobserwowano wpływu na wzrost kości. Nie wykazano wpływu na masę ciała, wzrost i rozwój płciowy po 104 tygodniach leczenia (n = 114).

Otwarte, niekontrolowane badanie (badanie 311) przeprowadzono w celu oceny zależności ekspozycja-efekt perampanelu jako terapii dodatkowej u 180 pacjentów w wieku od 4 do 11 lat z niekontrolowanymi odpowiednio napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Dawki były dozowane w ciągu 11 tygodni do docelowej dawki 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nie więcej niż 12 mg/dobę) — dla pacjentów, którzy nie przyjmowali współistniejących leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A (karbamazepinę, okskarbazepinę, eslikarbazepinę i fenytoinę), lub do docelowej dawki 12 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nie więcej niż 16 mg/dobę) — dla pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali lek przeciwpadaczkowy indukujący CYP3A. Dawka perampanelu osiągnięta na końcu dozowania była utrzymywana przez 12 tygodni (łącznie 23 tygodnie ekspozycji) po zakończeniu podstawowego badania. Pacjenci, którzy weszli w fazę przedłużenia, otrzymywali leczenie przez dodatkowe 29 tygodni przy całkowitej długości ekspozycji 52 tygodnie.

Spośród pacjentów z napadami częściowymi (n = 148) zmiana mediany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek co najmniej 50 % odpowiedzi i odsetek pacjentów bez napadów po 23 tygodniach leczenia perampanelem wynosiły odpowiednio –40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) i 11,5 % (n = 17/148) w odniesieniu do napadów częściowych ogólnie. Wpływ leczenia na zmniejszenie mediany częstości napadów (40–52 tydzień: n = 108 pacjentów, –69,4 %), wskaźnik 50 % odpowiedzi (40–52 tydzień: 62,0 %, n = 67/108) i odsetek pacjentów bez napadów (40–52 tydzień: 13,0 %, n = 14/108) był trwały po 52 tygodniach leczenia perampanelem.

W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi i wtórnie uogólnionymi napadami (n = 54 pacjentów) odpowiednie wartości wynosiły –58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) i 18,5 % (n = 10/54). Wpływ leczenia na zmniejszenie mediany częstości napadów (40–52 tydzień: n = 41 pacjentów, –73,8 %), wskaźnik 50 % odpowiedzi (40–52 tydzień: 80,5 %, n = 33/41) i odsetek pacjentów bez napadów (40–52 tydzień: 24,4 %, n = 10/41) był trwały po 52 tygodniach leczenia perampanelem.

Spośród pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22, 19 pacjentów w wieku 7 — <12 lat i 3 pacjentów w wieku 4 — <7 lat) zmiana mediany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek co najmniej 50 % odpowiedzi i odsetek pacjentów bez napadów wynosiły odpowiednio –69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) i 54,5 % (n = 12/22). Wpływ leczenia na zmniejszenie mediany częstości napadów (40–52 tydzień: n = 13, –100,0 %), wskaźnik 50 % odpowiedzi (40–52 tydzień: 61,5 %, n = 8/13) i odsetek pacjentów bez napadów (40–52 tydzień: 38,5 %, n = 5/13) utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem. Te wyniki należy oceniać ostrożnie, ponieważ liczba pacjentów była bardzo mała.

Podobne wyniki uzyskano w podgrupie pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi idiopatycznej padaczki uogólnionej (n = 19, 17 pacjentów w wieku 7 — <12 lat i 2 pacjentów w wieku 4 — <7 lat); odpowiednie wartości wynosiły 56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) i 52,6 % (n = 10/19). Wpływ leczenia na zmniejszenie mediany częstości napadów (tydzień 40–52: n = 11, –100,0 %), odsetek 50 % odpowiedzi (tydzień 40–52: 54,5 %, n = 6/11) i odsetek pacjentów bez napadów (40–52 tydzień: 36,4 %, n = 4/11) utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem. Te wyniki należy oceniać ostrożnie, ponieważ liczba pacjentów była bardzo mała.

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę perampanelu badano u zdrowych dorosłych ochotników (w wieku od 18 do 79 lat), dorosłych, nastolatków i dzieci z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, dorosłych z chorobą Parkinsona, dorosłych z neuropatią cukrzycową, dorosłych z rozsianym stwardnieniem, a także u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Absorpcja

Perampanel jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu bez oznak wyraźnego metabolizmu „pierwszego przejścia”.

Zawiesina perampanelu do stosowania doustnego jest bioekwiwalentna tabletkom perampanelu podanym na czczo przy zastosowaniu równoważnych dawek w miligramach. Gdy te postacie leku stosowano w jednorazowej dawce 12 mg razem z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, doustna zawiesina perampanelu osiągała równoważne AUC0–∞ i około o 23 % niższe Cmax z 2-godzinnym opóźnieniem czasu do osiągnięcia maksymalnej ekspozycji (tmax) w porównaniu z tabletkami. Jednak analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że w warunkach modelowanego stanu równowagi Cmax i AUC(0–24 h) zawiesiny doustnej perampanelu odpowiadały tym parametrom tabletek zarówno na czczo, jak i po posiłku.

Przy jednoczesnym stosowaniu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu Cmax i AUC0–∞ jednorazowej dawki 12 mg zawiesiny doustnej perampanelu były odpowiednio o około 22 % i 13 % niższe w porównaniu z podaniem na czczo.

Rozkład

Dane badań in vitro wskazują, że perampanel wiąże się z białkami osocza krwi w około 95 %.

In vitro wykazano, że perampanel nie jest ani substratem, ani istotnym inhibitorem peptydów transportujących organiczne aniony (OATP) 1B1 i 1B3, przenośników organicznych anionów (OAT) 1, 2, 3 i 4, przenośników organicznych kationów (OCT) 1, 2 i 3, a także białka P-glikoproteiny i białka oporności raka piersi (BCRP).

Biotransformacja

Perampanel jest intensywnie metabolizowany poprzez pierwotne utlenienie i dalsze glukuronidację. Metabolizm perampanelu jest głównie pośredniczony przez izoenzymy CYP3A, zgodnie z wynikami badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników otrzymujących perampanel znakowany radioaktywnym izotopem oraz badań in vitro z wykorzystaniem rekombinowanych CYP człowieka i mikrosom wątroby człowieka.

Po podaniu perampanelu znakowanego radioaktywnym izotopem w osoczu krwi wykryto jedynie śladowe ilości metabolitów perampanelu.

Eliminacja

Po podaniu dawki perampanelu znakowanego radioaktywnym izotopem ośmiu zdrowym ochotnikom w wieku starszym 30 % radioaktywnej znaczki wykryto w moczu i 70 % — w kale. Wydalona radioaktywna znaczka stanowiła głównie mieszaninę utlenionych i skoniugowanych metabolitów. Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej połączonych danych 19 badań fazy I średni t½ perampanelu wynosił 105 godzin. Przy jednoczesnym stosowaniu w połączeniu z silnym induktorem CYP3A karbamazepiną średni t½ wynosił 25 godzin.

Liniowość / nieliniowość

W analizie farmakokinetyki populacyjnej opartej na połączonych danych dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych ochotników otrzymujących perampanel w dawkach od 0,2 do 36 mg w postaci jednorazowej lub wielokrotnej dawki, jednego badania fazy II i pięciu badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi otrzymujących perampanel w dawkach od 2 do 16 mg/dobę oraz dwóch badań fazy III z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi otrzymujących perampanel w dawkach od 2 do 14 mg/dobę stwierdzono liniową zależność między dawką a stężeniem perampanelu w osoczu krwi.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetykę perampanelu po podaniu jednorazowej dawki 1 mg oceniano u 12 pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasy A i B według skali Childa-Pugh) w porównaniu z 12 zdrowymi ochotnikami o odpowiednich cechach populacyjnych. Średni pozorny klirens niezwiązanego perampanelu u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia wynosił 188 ml/min w porównaniu z 338 ml/min u zdrowych ochotników, a u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia wynosił 120 ml/min w porównaniu z 392 ml/min u zdrowych ochotników. t1/2 u pacjentów z niewydolnością wątroby był wydłużony: przy lekkim stopniu — do 306 godzin w porównaniu z 125 godzinami u zdrowych ochotników, przy umiarkowanym stopniu — do 295 godzin w porównaniu z 139 godzinami u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyki perampanelu u pacjentów z niewydolnością nerek nie badano oddzielnie. Perampanel jest eliminowany prawie wyłącznie poprzez tworzenie metabolitów i ich szybkie wydalanie. W osoczu krwi wykryto jedynie śladowe ilości metabolitów perampanelu. Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z napadami częściowymi i klirem kreatyniny w zakresie od 39 do 160 ml/min, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę w badaniach kontrolowanych placebo, klirens kreatyniny nie wpływał na klirens perampanelu. U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, którzy otrzymywali perampanel w dawce do 8 mg/dobę w trakcie kontrolowanego placebo badania klinicznego, wyjściowy klirens kreatyniny nie wpływał na klirens perampanelu.

Płeć. Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z napadami częściowymi otrzymujących perampanel w dawkach do 12 mg/dobę oraz pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi otrzymujących perampanel w dawkach do 8 mg/dobę w trakcie kontrolowanych placebo badań klinicznych, klirens perampanelu u kobiet (0,54 l/h) był o 18 % niższy niż u mężczyzn (0,66 l/h).

Pacjenci w wieku starszym (od 65 roku życia). W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z napadami częściowymi (w wieku od 12 do 74 lat) i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (w wieku od 12 do 58 lat), którzy otrzymywali perampanel do 8 mg lub do 12 mg/dobę w trakcie kontrolowanych placebo badań klinicznych, nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na klirens perampanelu. Uważa się, że korekta dawki dla pacjentów w wieku starszym nie jest konieczna (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w wieku dziecięcym. Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej opartej na połączonych danych, u dzieci w wieku od 4 do 11 lat, pacjentów-nastolatków w wieku ≥ 12 lat i dorosłych klirens perampanelu zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała. Dlatego dzieciom w wieku od 4 do 11 lat z masą ciała < 30 kg wymagana jest korekta dawki (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Ocena interakcji lekowych in vitro

Hamowanie enzymów metabolizujących leki. W mikrosomach wątroby człowieka perampanel (w stężeniu 30 µmol/l) wywierał słabe działanie hamujące na CYP2C8 i UGT1A9 wśród głównych wątrobowych enzymów CYP i UGT.

Indukcja enzymów metabolizujących leki. W porównaniu z lekami kontrolnymi (w tym fenylobarbital i ryfampycyna) stwierdzono, że perampanel słabo indukuje CYP2B6 (w stężeniu 30 µmol/l) i CYP3A4/5 (w stężeniu nie mniejszym niż 3 µmol/l) wśród głównych wątrobowych enzymów CYP i UGT hodowanych hepatocytów człowieka.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Perampanel wskazany jest jako leczenie wspomagające:

• napadów częściowych u pacjentów z epilepsją w wieku od 4 lat (o masie ciała ≥ 30 kg) z wtórnymi napadami uogólnionymi lub bez nich;
• napadów uogólnionych toniczno-klonicznych u pacjentów w wieku od 7 lat (o masie ciała ≥ 30 kg) z idiopatyczną epilepsją uogólnioną.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Perampanel nie jest uważany za silny induktor ani inhibitor enzymów cytochromu P450 ani UGT (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Środki antykoncepcyjne hormonalne

U zdrowych kobiet przyjmujących 12 mg (ale nie 4 mg/dobę ani 8 mg/dobę) przez 21 dni równocześnie z kombinowanym doustnym środkiem antykoncepcyjnym, perampanel obniżał ekspozycję na lewonorgestrel (średnie wartości Cmax i AUC zmniejszały się o 40%). Perampanel w dawce 12 mg nie wpływał na AUC etynilostradiolu, natomiast Cmax zmniejszało się o 18%. Należy zatem wziąć pod uwagę możliwość obniżenia skuteczności środków antykoncepcyjnych hormonalnych zawierających progestagen u kobiet wymagających perampanelu w dawce 12 mg/dobę oraz należy stosować dodatkową, wiarygodną metodę antykoncepcji (wewnątrzmaciczny wkład antykoncepcyjny (IUD), prezerwatywa) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Interakcje między perampanelem a innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Potencjalne interakcje między perampanelem a innymi lekami przeciwpadaczkowymi (AED) oceniano w badaniach klinicznych. Analiza farmakokinetyki populacyjnej trzech połączonych badań fazy III z udziałem dorosłych i nastolatków z napadami częściowymi oceniała wpływ perampanelu (w dawkach do 12 mg raz dziennie) na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. W innej analizie farmakokinetyki populacyjnej połączonych danych z dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących perampanel do 36 mg, a także jednego badania fazy II i sześciu badań fazy III u dzieci, nastolatków i dorosłych z napadami częściowymi lub uogólnionymi toniczno-klonicznymi z podawaniem perampanelu do 16 mg raz dziennie, oceniano wpływ współistniejących leków przeciwpadaczkowych na klirenans perampanelu. Wpływ tych interakcji na średnią stężenie stanu stacjonarnego podsumowano w poniższej tabeli.

* Bez uwzględnienia aktywnego metabolitu monohydroksykarbazepinu.

Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów z napadami częściowymi oraz u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, całkowity klarans perampanelu zwiększał się przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny (3-krotnie) oraz fenytoiny lub okskarbazepiny (2-krotnie), które są znanymi induktorami enzymów metabolizmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Należy wziąć pod uwagę ten efekt i monitorować go podczas dodawania lub wycofywania tych leków przeciwpadaczkowych ze schematu leczenia pacjenta. Klonazepam, lewetyracetam, fenobarbital, topiramat, zonisamid, klobazam, lamotrydżyna oraz kwas walproinowy nie wpływały klinicznie istotnie na klarans perampanelu.

Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki, u pacjentów z napadami częściowymi perampanel nie wpływał klinicznie istotnie na klarans klonazepamu, lewetyracetamu, fenobarbitalu, fenytoiny, topiramatu, zonisamidu, karbamazepiny, klobazamu, lamotrydyny oraz kwasu walproinowego przy najwyższej dawce perampanelu (12 mg/dobę).

Stwierdzono, że perampanel obniża klarans okskarbazepiny o 26%. Okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez cytozolową reduktazę do aktywnego metabolitu – monohydroksykarbazepiny. Wpływ perampanelu na stężenie monohydroksykarbazepiny jest nieznany.

Dawkowanie perampanelu dobiera się indywidualnie w celu osiągnięcia efektu klinicznego niezależnie od innych współużywanych leków przeciwpadaczkowych.

Wpływ perampanelu na substraty CYP3A

U zdrowych ochotników perampanel (6 mg raz dziennie przez 20 dni) zmniejszał AUC midazolamu o 13%. Nie można wykluczyć większego obniżenia ekspozycji na midazolam (lub inne wrażliwe substraty CYP3A) przy stosowaniu wyższych dawek perampanelu.

Wpływ induktorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Oczekuje się, że silne induktory izoenzymów cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i ziele św. Jana, będą obniżać stężenie perampanelu, a także nie można wykluczyć możliwości wzrostu stężeń reaktywnych metabolitów w ich obecności. Wykazano, że felbamate obniża stężenie niektórych leków i może również obniżać stężenie perampanelu.

Wpływ inhibitorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

U zdrowych ochotników przyjmowanie klotrimazolu (w dawce 400 mg raz dziennie przez 10 dni), który jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4, zwiększało AUC perampanelu o 20% i wydłużało okres półtrwania perampanelu o 15% (67,8 godziny w porównaniu do 58,4 godziny). Nie można wykluczyć nasilenia efektu, gdy perampanel jest stosowany razem z innym inhibitorem CYP3A o dłuższym okresie półtrwania niż klotrimazol lub gdy inhibitor jest stosowany przez dłuższy okres leczenia.

Levodopa

U zdrowych ochotników przyjmowanie perampanelu (w dawce 4 mg raz dziennie przez 19 dni) nie wpływało na Cmax ani AUC lewodopy.

Alkohol

Wpływ perampanelu na czujność i ostrożność, np. podczas prowadzenia samochodu, był addytywny lub synergiczny w stosunku do wpływu samego alkoholu, co stwierdzono w badaniu farmakodynamicznej interakcji u zdrowych ochotników. Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę nasilało poziom drażliwości, dezorientacji i depresji według 5-stopniowej skali oceny profilu nastroju (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Te efekty mogą również występować, gdy perampanel stosuje się w połączeniu z innymi lekami depresyjnymi OUN.

Populacja pediatryczna

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Zgodnie z wynikami analizy populacyjnej farmakokinetyki, u nastolatków w wieku ≥12 lat oraz u dzieci w wieku od 4 do 11 lat nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu z badaną populacją dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Myśli samobójcze

U pacjentów stosujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań obserwowano myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań nad lekami przeciwpadaczkowymi wykazała również niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka przy stosowaniu perampanelu.

Należy zatem obserwować pacjentów (dzieci, nastolatków i dorosłych) pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych i, w razie potrzeby, rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się nimi) należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów myśli lub zachowań samobójczych.

Ciężkie odczyny skórne

Podczas leczenia perampanelem zgłaszano ciężkie odczyny skórne, w tym reakcję lekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) oraz zespół Stevensa-Johnsona, które mogą być zagrażające życiu lub śmiertelne (częstość nieznana; patrz sekcja „Odczyny niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach i objawach skórnych i dokładnie monitorować reakcje skórne.

Objawy zespołu DRESS obejmują zazwyczaj gorączkę, wysypkę, zaangażowanie innych narządów, limfadenopatię, zaburzenia funkcji wątroby oraz eozynofilię. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą występować nawet wtedy, gdy wysypka nie jest widoczna.

Objawy zespołu Stevensa-Johnsona obejmują zazwyczaj odwarstwienie skóry (nekroz naskórkowy/pęcherze) < 10%, zaczerwienienie skóry (zlewne), szybki postęp, bolesne nietypowe zmiany przypominające tarcze, plamy purpuryczne o dużym zasięgu lub dużą czerwien (zlewne), pęcherzowe/erozyjne zmiany więcej niż dwóch błon śluzowych.

W przypadku pojawienia się objawów i objawów wskazujących na te reakcje należy natychmiast przerwać stosowanie perampanelu i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężka reakcja, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub zespół DRESS, w wyniku stosowania perampanelu, nie należy ponownie stosować perampanelu u tego pacjenta w żadnym przypadku.

Absansy i napady miokloniczne

Absansy i napady miokloniczne to dwa powszechne typy napadów ogólnych, które często występują u pacjentów z idiopatyczną padaczką ogólną. Wiadomo, że inne leki przeciwpadaczkowe mogą wywoływać lub nasilać te typy napadów. Pacjenci z napadami mioklonicznymi i absansami powinni być pod ścisłą kontrolą podczas leczenia perampanelem.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Perampanel może powodować zawroty głowy i senność i w związku z tym może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z maszynami (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów”).

Środki antykoncepcyjne hormonalne

W dawkach 12 mg/doba perampanel może obniżyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestagen; w takich przypadkach zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych form antykoncepcji podczas stosowania perampanelu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji”).

Upadki

Istnieje prawdopodobnie zwiększony ryzyko upadków, szczególnie u osób starszych; główna przyczyna jest nieznana.

Agresja, zaburzenia psychiczne

Zgłaszano agresywne, wrogo nastawione i nietypowe zachowania u pacjentów otrzymujących terapię perampanelem. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących perampanel agresja, gniew, drażliwość i zaburzenia psychiczne występowały częściej przy stosowaniu wyższych dawek. Zazwyczaj objawy te były lekkiego lub umiarkowanego nasilenia i pacjenci wyzdrowiewali spontanicznie lub po dostosowaniu dawki. Jednakże u niektórych pacjentów pojawiały się myśli o krzywdzeniu innych, ataki fizyczne lub zachowania groźb (mniej niż 1% w badaniach klinicznych z perampanelem). U pacjentów pojawiały się również myśli o zabójstwie. Pacjentom i osobom opiekującym się nimi należy zalecić natychmiastowe powiadomienie personelu medycznego o istotnych zmianach nastroju lub wzorcach zachowania. Należy zmniejszyć dawkę perampanelu, jeśli wystąpią takie objawy, i rozważyć możliwość przerwania leczenia, jeśli objawy są poważne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ryzyko uzależnienia

Należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem nadużywania substancji psychoaktywnych i obserwować pacjentów pod kątem objawów nadużywania perampanelu.

Stosowanie współbieżne leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP 3A

Częstość odpowiedzi po dodaniu perampanelu w ustalonych dawkach była niższa u pacjentów stosujących współbieżnie leki przeciwpadaczkowe indukujące enzym CYP3A (karbamazepina, fenytoina, okskarbazepina) w porównaniu z częstością odpowiedzi u pacjentów stosujących współbieżnie leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymu CYP3A. Należy obserwować reakcję pacjentów podczas zmiany z nieindukujących leków przeciwpadaczkowych na leki indukujące enzymy i odwrotnie. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę można zwiększać lub zmniejszać o 2 mg za raz (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inne współbieżnie stosowane (nieprzeciwpadaczkowe) leki indukujące lub hamujące cytochrom P450

Podczas dodawania lub wycofywania induktorów i inhibitorów cytochromu P450 należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem tolerancji i odpowiedzi klinicznej, ponieważ stężenie perampanelu we krwi może być obniżone lub podwyższone; może być konieczna odpowiednia korekta dawki perampanelu.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności (głównie podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych) przy stosowaniu perampanelu w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W przypadku stwierdzenia podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość monitorowania funkcji wątroby.

Nietolerancja laktozy

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub malabsorpcja glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji

Antykoncepcja

Perampanel nie jest zalecany kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba. Perampanel może zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestagen. Dlatego zaleca się dodatkową niehormonalną formę antykoncepcji (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciąża

Dane dotyczące stosowania perampanelu u ciężarnych kobiet są ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Badania na zwierzętach nie wykazały efektów teratogennych u szczurów i królików, ale obserwowano toksyczność dla zarodka u szczurów przy dawkach toksycznych dla organizmu matki. Perampanel nie jest zalecany w czasie ciąży.

Laktacja

Badania na szczurach w okresie laktacji wykazały wydzielanie perampanelu i jego metabolitów do mleka. Nie wiadomo, czy perampanel wydostaje się do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu terapii perampanelem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność

W badaniu nad płodnością u samic szczurów obserwowano wydłużone i nieregularne cykle estralne przy stosowaniu wysokich dawek (30 mg/kg), jednak zmiany te nie wpływały na płodność i wczesny rozwój embrionalny. Nie stwierdzono wpływu na płodność mężczyzn. Wpływ perampanelu na płodność człowieka nie został ustalony.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Perampanel ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami.

Perampanel może powodować zawroty głowy i senność i w związku z tym może wpływać na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami. Pacjentom nie zaleca się prowadzenia pojazdów, pracy z złożonymi mechanizmami ani podejmowania innych potencjalnie niebezpiecznych działań, dopóki nie ustali się, czy perampanel wpływa na ich zdolność do takiej działalności (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Perampanel należy przyjmować doustnie 1 raz na dobę przed snem, niezależnie od przyjmowania pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Tabletkę należy połknąć całą, popijając szklanką wody. Nie wolno żuć, mielić ani dzielić tabletki. Tabletki nie można dokładnie podzielić, ponieważ nie posiadają linii zarysowanej.

Tabletki o zawartości 6 mg lub 8 mg nie mogą być dzielone na części, dlatego w przypadku potrzeby podania perampanelu w dawce mniejszej niż 2 mg należy skorzystać z innego leku zawierającego substancję czynną perampanel, umożliwiającego dawkowanie perampanelu w dawkach 0,5 mg i 1 mg.

Dawkowanie

Dawkę leku należy dobrać indywidualnie, zależnie od klinicznej odpowiedzi pacjenta, w celu osiągnięcia optymalnej równowagi między skutecznością a tolerancją.

Perampanel należy przyjmować doustnie raz dziennie przed snem.

Lekarz powinien dobrać najbardziej odpowiednią postać leku i dawkę zgodnie z masą ciała i zalecaną dawką dzienną.

Napady częściowe

Wykazano, że perampanel w dawkach od 4 do 12 mg na dobę jest skuteczny w leczeniu napadów częściowych.

W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawki dla dorosłych, nastolatków oraz dzieci od 4. roku życia. Szczegóły patrz poniżej tabeli.

Dorośli i młodzież w wieku ≥ 12 lat

Leczenie lekiem należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji o 2 mg (co tydzień lub co 2 tygodnie, w zależności od okresu półtrwania, patrz niżej) do dawki utrzymanej 4–8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji przy dawce perampanelu 8 mg/dobę możliwe jest dalsze zwiększanie dawki leku do 12 mg/dobę, krok po 2 mg/dobę. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), należy zwiększać dawkę perampanelu z odstępem co najmniej 2 tygodnie. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), należy zwiększać dawkę perampanelu z odstępem co najmniej 1 tydzień.

Dzieci (w wieku od 4 do 11 lat) o masie ciała ≥ 30 kg

Leczenie lekiem należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji o 2 mg (co tydzień lub co 2 tygodnie, w zależności od okresu półtrwania, patrz niżej) do dawki utrzymanej 4–8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji przy dawce perampanelu 8 mg/dobę możliwe jest dalsze zwiększanie dawki leku do 12 mg/dobę, krok po 2 mg/dobę. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które nie skracają okresu półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), należy zwiększać dawkę perampanelu z odstępem co najmniej 2 tygodnie. Pacjentom przyjmującym jednocześnie leki, które skracają okres półtrwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), należy zwiększać dawkę perampanelu z odstępem co najmniej 1 tydzień.

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Perampanel w dawkach do 8 mg/dobę okazał się skuteczny w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych.

W poniższej tabeli przedstawiono zalecane dawki dla dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 7 lat. Szczegóły patrz poniżej tabeli.

Dorośli, nastolatkowie w wieku ≥ 12 lat

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji o 2 mg (co tydzień lub co 2 tygodnie, w zależności od okresu półwyluwania, patrz niżej) do dawki utrzymania do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji perampanelu w dawce 8 mg/dobę, dawkę można zwiększyć do 12 mg/dobę, co może być skuteczne u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują leki nie skracające okresu półwyluwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”), należy korygować dawkę w odstępach co najmniej 2 tygodni. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują leki skracające okres półwyluwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”), należy korygować (zwiększać) dawkę perampanelu w odstępach co najmniej 1 tydzień.

Dzieci (w wieku od 7 do 11 lat) o masie ciała ≥ 30 kg

Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji o 2 mg (co tydzień lub co 2 tygodnie, w zależności od okresu półwyluwania, patrz niżej) do dawki utrzymania od 4 do 8 mg/dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji perampanelu w dawce 8 mg/dobę możliwe jest dalsze zwiększenie dawki leku do 12 mg/dobę krokami po 2 mg/dobę. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują leki nie skracające okresu półwyluwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”), należy korygować dawkę w odstępach co najmniej 2 tygodni. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują leki skracające okres półwyluwania perampanelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”), należy korygować (zwiększać) dawkę perampanelu w odstępach co najmniej 1 tydzień.

Przerywanie leczenia

Zaleca się stopniowe przerywanie przyjmowania leku, aby zminimalizować ryzyko zwiększenia częstości napadów. Jednak dzięki длительнemu okresowi półwyluwania i dalszemu powolnemu obniżeniu stężenia perampanelu w osoczu, w razie konieczności leczenie perampanelem można przerwać nagle.

Pominięte dawki

Jedna pominięta dawka: ponieważ perampanel ma długi okres półwyluwania, pacjent powinien poczekać i przyjąć następną dawkę zgodnie z harmonogramem.

Jeśli pominięto przyjmowanie więcej niż 1 dawki w czasie nie przekraczającym 5 okresów półwyluwania (3 tygodnie u pacjentów nie przyjmujących przeciwpadaczkowych leków indukujących metabolizm perampanelu, 1 tydzień u pacjentów przyjmujących przeciwpadaczkowe leki indukujące metabolizm perampanelu, patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), należy rozważyć wznowienie leczenia od ostatniego poziomu dawki.

Jeśli pacjent nie przyjmował perampanelu przez czas przekraczający 5 okresów półwyluwania, zaleca się postępowanie zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania początkowego.

Stosowanie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat

W badaniach klinicznych perampanelu w padaczce nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat, aby jednoznacznie określić, czy ich reakcja różni się od tej u młodszych pacjentów. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u 905 pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy otrzymywali perampanel (w podwójnie ślepych badaniach przeprowadzonych z wskazań nie związanych z padaczką), nie wykazała różnic związanych z wiekiem w profilu bezpieczeństwa. W połączeniu z brakiem różnic wiekowych w ekspozycji na perampanel wyniki wskazują, że korekta dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagana. Jednak perampanel należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, biorąc pod uwagę potencjalne interakcje z innymi lekami u pacjentów przyjmujących wiele leków (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim niedostatecznością nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

Zwiększanie dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby powinno opierać się na odpowiedzi klinicznej i tolerancji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby leczenie można rozpocząć od dawki 2 mg/dobę. Pacjentom należy korygować (zwiększać) dawkę o 2 mg nie częściej niż co 2 tygodnie, w zależności od tolerancji i skuteczności.

Dawka perampanelu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie powinna przekraczać 8 mg/dobę.

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność perampanelu nie zostały jeszcze ustalone u dzieci poniżej 4. roku życia w przypadku napadów częściowych oraz u dzieci poniżej 7. roku życia w przypadku napadów pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.

W tej postaci leku lek stosuje się u dzieci o masie ciała ≥ 30 kg.

Przedawkowanie

Objawy: zgłaszano przypadki przedawkowania poza badaniami klinicznymi, zarówno celowych, jak i przypadkowych, u dzieci przy dawkach perampanelu do 36 mg oraz u dorosłych przy dawkach do 300 mg. Obserwowane działania niepożądane obejmowały: zaburzenia stanu psychicznego, pobudzenie, zachowanie agresywne, śpiączkę i obniżony poziom świadomości. Pacjenci wyzdrowieli bez następstw.

Leczenie: nie istnieje specyficzny antydotum na działanie perampanelu.

Wskazane jest ogólne leczenie wspomagające, obejmujące monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na długi okres półwyluwania, efekty spowodowane przez perampanel mogą być przedłużone. Ze względu na niski klirens nerkowy perampanelu specjalne procedury, takie jak wymuszone moczowanie, hemodializa lub hemoperfuzja, są mało skuteczne.

Efekty uboczne

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Wśród 1639 pacjentów z napadami częściowymi, którzy otrzymywali perampanel w ramach wszystkich przeprowadzonych badań klinicznych kontrolowanych i niekontrolowanych, 1147 przyjmowało lek przez 6 miesięcy, a 703 – dłużej niż 12 miesięcy.

W badaniach kontrolowanych i niekontrolowanych z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi perampanel otrzymywało 114 pacjentów, w tym 68 pacjentów przyjmowało leczenie przez 6 miesięcy, a 36 pacjentów – dłużej niż 12 miesięcy.

Efekty uboczne prowadzące do wycofania pacjentów z badania

W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi częstość przerwania leczenia z powodu efektu ubocznego wynosiła 1,7% (3/172), 4,2% (18/431) i 13,7% (35/255) u pacjentów losowanych do otrzymywania perampanelu w zalecanych dawkach 4 mg/dobę, 8 mg/dobę oraz 12 mg/dobę odpowiednio, oraz 1,4% (6/442) u pacjentów otrzymujących placebo.

Najczęstszymi efektami ubocznymi prowadzącymi do przerwania leczenia były zawroty głowy i senność (częstość >1% i częstsza w ogólnej grupie perampanelu niż w grupie placebo).

W kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi częstość przerwania leczenia z powodu efektu ubocznego wynosiła 4,9% (4/81) u pacjentów losowanych do otrzymywania perampanelu 8 mg oraz 1,2% (1/82) u pacjentów losowanych do otrzymywania placebo.

Najczęstszym efektem ubocznym prowadzącym do przerwania leczenia był zawrót głowy (częstość >2% i częstszy w ogólnej grupie perampanelu niż w grupie placebo).

Stosowanie pogwarancyjne

Zgłaszano ciężkie odczyny skórne, w tym reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) związaną z leczeniem perampanelem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W poniższej tabeli przedstawiono efekty uboczne na podstawie przeglądu pełnej bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa klinicznego perampanelu. Efekty uboczne zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Do oceny częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii częstości efekty uboczne zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

* Zob. sekcję „Szczególne środki ostrożności stosowania”.

Populacja pediatryczna

Na podstawie danych dotyczących 196 nastolatków z napadami częściowymi oraz napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, którzy otrzymywali perampanel w badaniach podwójnie ślepych, ogólny profil bezpieczeństwa u nastolatków był podobny do profilu u dorosłych, z wyjątkiem agresji, która występowała częściej u nastolatków niż u dorosłych.

Na podstawie danych dotyczących 180 dzieci otrzymujących perampanel w wieloośrodkowym otwartym badaniu, ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do profilu u nastolatków i dorosłych, z wyjątkiem senności, drażliwości, agresji i pobudzenia, które występowały częściej u dzieci niż u dorosłych.

Dostępne dane dotyczące dzieci nie wskazują na jakiekolwiek klinicznie istotne wpływy perampanelu na parametry wzrostu i rozwoju, w szczególności na masę ciała, wzrost, funkcję tarczycy, poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), funkcje poznawcze (oceniane za pomocą ABNAS), zachowanie (oceniane za pomocą kwestionariusza CBCL – Child Behavior Checklist) oraz sprawność manualną (ocenianą testem LGPT – Lafayette Grooved Pegboard Test). Jednak długotrwały wpływ (ponad 1 rok) na naukę, inteligencję, wzrost, funkcję endokrynną i dojrzewanie płciowe u dzieci pozostaje nieznany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

4 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistry w kartonie.

Kategoria dystrybucji

Na receptę.

Producent

PAТ „Kijewmedpreparat”.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Ukraina, 01032, Kijów, ul. Saksaganskiego 139.