Synkopa: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SINCOPA (SYNCOPA)

Composición:

principio activo: perampanel;

1 tableta contiene 6 mg o 8 mg de perampanel;

excipientes: lactosa monohidrato; hidroxipropilcelulosa de bajo sustitución; celulosa microcristalina; povidona; estearato de magnesio;

mezcla para recubrimiento: dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol (macrogol), hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

tabletas de 6 mg: tabletas recubiertas con película, de color rosa claro, forma redonda, biconvexas;
tabletas de 8 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco-rosado, forma redonda, biconvexas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Otros agentes antiepilépticos. Perampanel. Código ATC N03A X22.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Perampanel es el primer fármaco de su clase que actúa como antagonista no competitivo y selectivo de los receptores glutamatérgicos ionotrópicos AMPA (ácido α-amino-3-hidroxí-5-metil-4-isoxazolpropiónico) en las neuronas postsinápticas. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso central (SNC), que desempeña un papel importante en la patogénesis de diversas enfermedades neurológicas causadas por la hiperexcitabilidad neuronal. Se considera que la activación de los receptores AMPA por el glutamato es responsable de la transmisión sináptica excitatoria más rápida en el cerebro.

En estudios in vitro, perampanel no compitió con el AMPA por el sitio de unión al receptor AMPA, pero fue desplazado por antagonistas no competitivos de los receptores AMPA. Esto indica que perampanel es un antagonista no competitivo de los receptores AMPA.

En estudios in vitro, perampanel inhibió el aumento de la concentración intracelular de calcio inducido por AMPA (pero no por NMDA [N-metil-D-aspartato]). Perampanel prolongó significativamente el período de latencia en un modelo in vivo de crisis epiléptica inducida por AMPA.

El mecanismo exacto del efecto anticonvulsivante de perampanel en humanos aún está en estudio.

Efectos farmacodinámicos

Se realizó un análisis farmacocinético-farmacodinámico basado en datos combinados de tres estudios de eficacia en crisis parciales epilépticas, así como un análisis adicional basado en datos de un estudio de eficacia en crisis tónico-clónicas generalizadas primarias. Según los resultados de ambos análisis, el efecto de perampanel se correlaciona con la reducción de la frecuencia de crisis.

Efecto sobre las funciones psicomotoras. Perampanel, en dosis de 8 mg y 12 mg, empeoró de forma dependiente de la dosis las funciones psicomotoras tras administración única y múltiple en voluntarios sanos. El efecto de perampanel sobre funciones psicomotoras complejas, como la capacidad de conducir un vehículo, se acentuó con el consumo de alcohol. Las funciones psicomotoras regresaron a los niveles basales dentro de las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con perampanel.

Efecto sobre la función cognitiva. En un estudio realizado en voluntarios sanos para evaluar el efecto de perampanel sobre la atención y la memoria mediante una serie de pruebas estándar, no se observó ningún efecto de perampanel, ni tras administración única ni múltiple, en dosis de hasta 12 mg/día.

En un estudio controlado con placebo en adolescentes, no se observaron cambios significativos en las capacidades cognitivas en el grupo tratado con perampanel en comparación con el grupo placebo, según el Global Cognition Score [puntuación cognitiva global] (Cognitive Drug Research [CDR]). En un estudio de extensión abierto, no se observaron cambios significativos en los parámetros CDR tras 52 semanas de tratamiento con perampanel (ver sección «Población pediátrica» más adelante).

En un estudio abierto no controlado realizado en niños, no se observaron cambios clínicamente relevantes en las capacidades cognitivas tras la terapia adyuvante con perampanel en comparación con los valores basales, medidos mediante el sistema ABNAS [Attention-Based Neuropsychological Assessment System — Sistema de evaluación neuropsicológica basado en la atención] (ver sección «Población pediátrica» más adelante).

Efecto sobre el estado de ánimo y la velocidad de respuesta al estímulo. La velocidad de respuesta al estímulo (excitabilidad) en voluntarios sanos que recibieron perampanel en dosis de 4 a 12 mg/día disminuyó de forma dependiente de la dosis.

El estado de ánimo empeoró únicamente tras la dosis de 12 mg/día. Los cambios en el estado de ánimo fueron leves y reflejaron una disminución general de la vigilia.

La administración múltiple de perampanel a una dosis de 12 mg/día también potenció el efecto del alcohol sobre la vigilia y la velocidad de respuesta al estímulo, además de aumentar la irritabilidad, la confusión mental y la depresión según los resultados de una escala de perfil del estado de ánimo de 5 puntos.

Efecto sobre las propiedades electrofisiológicas cardíacas. Perampanel no prolongó el intervalo QTc cuando se administró en dosis diarias de hasta 12 mg, ni tuvo un efecto dependiente de la dosis o clínicamente relevante sobre la duración del complejo QRS.

Eficacia clínica y seguridad

Crisis epilépticas parciales. La eficacia de perampanel en las crisis parciales fue establecida en tres estudios multicéntricos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de terapia adyuvante durante 19 semanas, en adultos y adolescentes. Los pacientes presentaban crisis parciales, con o sin generalización secundaria, que no estaban adecuadamente controladas con uno a tres antiepilépticos concomitantes (AED). Durante un período basal de 6 semanas, los pacientes debían tener más de cinco crisis, y el período sin crisis no debía exceder los 25 días. En estos tres estudios, los pacientes tenían una duración media de epilepsia de aproximadamente 21,06 años. Entre el 85,3 y el 89,1 % de los pacientes recibían simultáneamente dos o tres antiepilépticos, con o sin estimulación del nervio vago.

En dos estudios (estudios 304 y 305) se compararon las dosis de perampanel de 8 mg y 12 mg/día con placebo, y en un tercer estudio (estudio 306) se compararon las dosis de 2 mg, 4 mg y 8 mg/día con placebo. En los tres estudios, tras un período basal de 6 semanas previo a la aleatorización, necesario para establecer la frecuencia basal de crisis epilépticas, los pacientes fueron aleatorizados para recibir dosis ajustadas. Durante el período de titulación, en los tres estudios, el tratamiento comenzó con 2 mg/día y se incrementó semanalmente en 2 mg/día hasta alcanzar la dosis objetivo. Los pacientes que presentaban efectos adversos inaceptables podían mantenerse en la misma dosis o reducirla a una dosis previamente bien tolerada. En los tres estudios, tras el período de ajuste de dosis, siguió un período de mantenimiento de 13 semanas, durante el cual los pacientes debían recibir una dosis constante de perampanel.

Según los resultados combinados de los tres estudios, la proporción de respuesta del 50 % fue del 19 % en el grupo placebo, del 29 % para la dosis de 4 mg, del 35 % para la dosis de 8 mg y del 35 % para la dosis de 12 mg. Se observó un efecto estadísticamente significativo sobre la reducción de la frecuencia de crisis durante 28 días (desde el período basal hasta el período de tratamiento) en comparación con el grupo placebo con perampanel en dosis de 4 mg/día (estudio 306), 8 mg/día (estudios 304, 305 y 306) y 12 mg/día (estudios 304 y 305). La proporción de respuesta del 50 % en los grupos de tratamiento con 4 mg, 8 mg y 12 mg de perampanel fue del 23,0 %, 31,5 % y 30,0 % respectivamente cuando perampanel se combinó con antiepilépticos inductores de enzimas, y del 33,3 %, 46,5 % y 50,0 % cuando se combinó con antiepilépticos no inductores de enzimas. Estos estudios demuestran que perampanel, administrado una vez al día en dosis de 4 a 12 mg como terapia adyuvante, fue significativamente más eficaz que el placebo.

Los datos de estudios controlados con placebo muestran que la mejora en el control de las crisis se observa con perampanel a una dosis de 4 mg una vez al día y aumenta al elevar la dosis a 8 mg/día. Al aumentar la dosis diaria a 12 mg no se observó un aumento adicional de la eficacia del fármaco en comparación con la dosis de 8 mg para toda la población de pacientes. Solo se observó un aumento de eficacia con la dosis de 12 mg en pacientes que no respondieron a la dosis de 8 mg. Una reducción clínicamente significativa de la frecuencia de crisis en comparación con placebo se observó ya en la segunda semana tras alcanzar la dosis diaria de 4 mg.

Entre el 1,7 y el 5,8 % de los pacientes que recibieron perampanel en estudios clínicos estuvieron libres de crisis durante el período de mantenimiento de 3 meses, en comparación con el 0-1,0 % de los pacientes que recibieron placebo.

Estudio abierto de extensión. El 97 % de los pacientes con crisis parciales que finalizaron el estudio aleatorizado fueron incluidos en un estudio abierto de extensión (n = 1186). Los pacientes del estudio aleatorizado fueron transferidos a perampanel durante 16 semanas, seguido de un período de mantenimiento a largo plazo (≥ 1 año). La dosis media diaria fue de 10,05 mg.

Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias. La eficacia de perampanel como terapia adyuvante en crisis tónico-clónicas generalizadas primarias fue establecida en un estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 332) en pacientes de 12 años o más con epilepsia generalizada idiopática. Se incluyeron pacientes que recibían dosis estables de 1 a 3 antiepilépticos (AED) y que tuvieron al menos 3 crisis tónico-clónicas generalizadas primarias durante un período basal de 8 semanas. La población incluyó 164 pacientes (perampanel N = 82, placebo N = 82). El ajuste de dosis hasta la dosis objetivo de 8 mg/día o hasta la dosis más alta tolerada se realizó durante 4 semanas. El período de mantenimiento fue de 13 semanas a la última dosis alcanzada al final del período de titulación. La duración total del tratamiento fue de 17 semanas. El fármaco se administró una vez al día.

La proporción de respuesta del 50 % en crisis tónico-clónicas generalizadas primarias durante el período de mantenimiento fue significativamente mayor en el grupo perampanel (58,0 %) que en el grupo placebo (35,8 %), p = 0,0059. La respuesta del 50 % se observó en el 22,2 % de los pacientes que recibieron perampanel en combinación con antiepilépticos inductores de enzimas y en el 69,4 % de los pacientes que recibieron perampanel en combinación con antiepilépticos no inductores de enzimas. El número de pacientes que recibieron perampanel y antiepilépticos inductores de enzimas fue pequeño (n = 9). La reducción de la mediana de la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias durante 28 días durante los períodos de titulación y mantenimiento (combinados) respecto al período previo a la aleatorización fue mayor en el grupo perampanel (–76,5 %) que en el grupo placebo (–38,4 %), p < 0,0001. Durante los 3 meses del período de mantenimiento, el 30,9 % (25/81) de los pacientes que recibieron perampanel en estudios clínicos estuvieron libres de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en comparación con el 12,3 % (10/81) de los pacientes que recibieron placebo.

Otros subtipos de crisis generalizadas idiopáticas. La eficacia y seguridad de perampanel en pacientes con crisis mioclónicas no ha sido establecida. Los datos disponibles son insuficientes para sacar conclusiones.

No se ha demostrado la eficacia de perampanel en el tratamiento de las ausencias.

Entre los pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (estudio 332) que también tenían crisis mioclónicas concomitantes, el 16,7 % (4/24) de los pacientes que recibieron perampanel estuvieron libres de crisis en comparación con el 13,0 % (3/23) en el grupo placebo. Entre los pacientes con ausencias concomitantes, las crisis desaparecieron en el 22,2 % (6/27) de los pacientes que recibieron perampanel en comparación con el 12,1 % (4/33) de los pacientes que recibieron placebo. El 23,5 % (19/81) de los pacientes que recibieron perampanel estuvieron libres de todas las crisis en comparación con el 4,9 % (4/81) de los pacientes que recibieron placebo.

Estudio abierto de extensión. De los 140 pacientes que finalizaron el estudio principal (estudio 332), 114 (81,4 %) entraron en la fase de extensión. Los pacientes del estudio aleatorizado fueron transferidos a perampanel durante 6 semanas, seguido de un período de mantenimiento a largo plazo (≥ 1 año). En la fase de extensión, el 73,7 % (84/114) de los pacientes recibieron una dosis diaria modal de perampanel superior a 4-8 mg/día, y el 16,7 % (19/114) recibieron una dosis diaria modal superior a 8-12 mg/día. Una reducción de la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias de al menos el 50 % se observó en el 65,9 % (29/44) de los pacientes tras 1 año de tratamiento durante la fase de extensión (en comparación con la frecuencia basal de crisis antes del tratamiento con perampanel). Estos resultados fueron consistentes con los datos sobre el cambio porcentual en la frecuencia de crisis y mostraron que el 50 % de los pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias permanecieron estables durante aproximadamente 26 semanas hasta el final del segundo año. Resultados similares se obtuvieron cuando se evaluaron todas las crisis y las ausencias con respecto a las crisis mioclónicas a lo largo del tiempo.

Transición a monoterapia. En un estudio retrospectivo de la práctica clínica, 51 pacientes con epilepsia que recibían perampanel como terapia adyuvante pasaron a monoterapia con perampanel. La mayoría de estos pacientes tenían antecedentes de crisis parciales. De ellos, 14 pacientes (27 %) regresaron a la terapia adyuvante durante los meses siguientes. Treinta y cuatro (34) pacientes fueron seguidos durante al menos 6 meses, de los cuales 24 (71 %) permanecieron en monoterapia con perampanel durante al menos 6 meses. Diez (10) pacientes fueron seguidos durante al menos 18 meses, de los cuales 3 (30 %) permanecieron en monoterapia con perampanel durante al menos 18 meses.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de estudios con perampanel en uno o varios subgrupos de la población pediátrica con epilepsia resistente al tratamiento (síndromes epilépticos relacionados con la localización y la edad) (ver sección «Posología y forma de administración»).

En tres estudios básicos doble ciego y controlados con placebo de fase III participaron 143 adolescentes de 12 a 18 años. Los resultados obtenidos en adolescentes fueron similares a los de pacientes adultos.

En el estudio 332 participaron 22 adolescentes de 12 a 18 años. Los datos obtenidos en adolescentes fueron similares a los obtenidos en la población adulta.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 19 semanas, con una fase abierta de extensión (estudio 235) para evaluar el efecto a corto plazo de perampanel como terapia adyuvante (rango objetivo de dosis de 8 a 12 mg una vez al día) sobre las funciones cognitivas en 133 adolescentes de 12 a 18 años con crisis parciales inadecuadamente controladas (perampanel n = 85, placebo n = 48). Las funciones cognitivas se evaluaron mediante el puntaje t cognitivo global [Global Cognition t-Score] del sistema CDR, que combina cinco categorías: fuerza de atención, continuidad de atención, calidad de la memoria episódica secundaria, calidad de la memoria de trabajo y velocidad de memoria. El cambio medio (desviación estándar [DE]) del puntaje t CDR desde el valor basal hasta el final del tratamiento doble ciego (19 semanas) fue de 1,1 (7,14) en el grupo placebo y de –1,0 (8,86) en el grupo perampanel, con una diferencia media entre grupos de tratamiento por el método de mínimos cuadrados (IC 95 % [intervalo de confianza]) de –2,2 (–5,2; 0,8). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (p = 0,145). Los puntajes t CDR en los grupos placebo y perampanel fueron de 41,2 (10,7) y 40,8 (13,0) respectivamente en el valor basal. Para los pacientes que recibieron perampanel en la fase abierta de extensión (n = 112), el cambio medio (DE) desde el valor basal hasta el final del tratamiento abierto (52 semanas) del puntaje t CDR fue de –1,0 (9,91). Esto no fue estadísticamente significativo (p = 0,96). Tras 52 semanas de tratamiento con perampanel (n = 114) no se observó ningún efecto sobre el crecimiento óseo. No se detectó efecto sobre el peso corporal, la estatura ni el desarrollo sexual tras 104 semanas de tratamiento (n = 114).

Se realizó un estudio abierto no controlado (estudio 311) para evaluar la relación exposición-efecto de perampanel como terapia adyuvante en 180 pacientes de 4 a 11 años con crisis parciales o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias inadecuadamente controladas. Las dosis se titraron durante 11 semanas hasta la dosis objetivo de 8 mg/día o la dosis máxima tolerada (no más de 12 mg/día) para pacientes que no recibían antiepilépticos concomitantes inductores de CYP3A (carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina y fenitoína), o hasta la dosis objetivo de 12 mg/día o la dosis máxima tolerada (no más de 16 mg/día) para pacientes que recibían simultáneamente un antiepiléptico inductor de CYP3A. La dosis de perampanel alcanzada al final de la titulación se mantuvo durante 12 semanas (23 semanas totales de exposición) tras la finalización del estudio principal. Los pacientes que entraron en la fase de extensión recibieron tratamiento durante 29 semanas adicionales, con una duración total de exposición de 52 semanas.

Entre los pacientes con crisis parciales (n = 148), el cambio en la mediana de la frecuencia de crisis durante 28 días, la proporción de respuesta de al menos el 50 % y la proporción de pacientes sin crisis tras 23 semanas de tratamiento con perampanel fueron –40,1 %, 46,6 % (n = 69/148) y 11,5 % (n = 17/148) respectivamente para las crisis parciales en general. El efecto del tratamiento sobre la reducción de la mediana de la frecuencia de crisis (40-52 semanas: n = 108 pacientes, –69,4 %), el índice de respuesta del 50 % (40-52 semanas: 62,0 %, n = 67/108) y la proporción de pacientes sin crisis (40-52 semanas: 13,0 %, n = 14/108) se mantuvo tras 52 semanas de tratamiento con perampanel.

En el subgrupo de pacientes con crisis parciales y crisis generalizadas secundarias (n = 54), los valores correspondientes fueron –58,7 %, 64,8 % (n = 35/54) y 18,5 % (n = 10/54). El efecto del tratamiento sobre la reducción de la mediana de la frecuencia de crisis (40-52 semanas: n = 41 pacientes, –73,8 %), el índice de respuesta del 50 % (40-52 semanas: 80,5 %, n = 33/41) y la proporción de pacientes sin crisis (40-52 semanas: 24,4 %, n = 10/41) se mantuvo tras 52 semanas de tratamiento con perampanel.

Entre los pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (n = 22, 19 pacientes de 7 a <12 años y 3 pacientes de 4 a <7 años), el cambio en la mediana de la frecuencia de crisis durante 28 días, la proporción de respuesta de al menos el 50 % y la proporción de pacientes sin crisis fueron –69,2 %, 63,6 % (n = 14/22) y 54,5 % (n = 12/22) respectivamente. El efecto del tratamiento sobre la reducción de la mediana de la frecuencia de crisis (40-52 semanas: n = 13, –100,0 %), el índice de respuesta del 50 % (40-52 semanas: 61,5 %, n = 8/13) y la proporción de pacientes sin crisis (40-52 semanas: 38,5 %, n = 5/13) se mantuvo tras 52 semanas de tratamiento con perampanel. Estos resultados deben interpretarse con precaución debido al pequeño número de pacientes.

Resultados similares se obtuvieron en el subgrupo de pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias de epilepsia generalizada idiopática (n = 19, 17 pacientes de 7 a <12 años y 2 pacientes de 4 a <7 años); los valores correspondientes fueron 56,5 %, 63,2 % (n = 12/19) y 52,6 % (n = 10/19). El efecto del tratamiento sobre la reducción de la mediana de la frecuencia de crisis (semanas 40-52: n = 11, –100,0 %), la proporción de respuesta del 50 % (semanas 40-52: 54,5 %, n = 6/11) y la proporción de pacientes sin crisis (40-52 semanas: 36,4 %, n = 4/11) se mantuvo tras 52 semanas de tratamiento con perampanel. Estos resultados deben interpretarse con precaución debido al pequeño número de pacientes.

Farmacocinética

La farmacocinética de perampanel se ha estudiado en voluntarios sanos adultos (de 18 a 79 años), adultos, adolescentes y niños con crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, adultos con enfermedad de Parkinson, adultos con neuropatía diabética, adultos con esclerosis múltiple y pacientes con disfunción hepática.

Absorción

Perampanel se absorbe rápidamente tras la administración oral, sin signos de un metabolismo significativo de "primer paso".

La suspensión oral de perampanel es bioequivalente a las tabletas de perampanel administradas en ayunas, cuando se aplican dosis iguales en miligramos. Cuando estas formas farmacéuticas se administraron en una dosis única de 12 mg junto con una comida rica en grasas, la suspensión oral de perampanel alcanzó una AUC0–∞ equivalente y una Cmax aproximadamente un 23 % más baja, con un retraso de 2 horas en el tiempo para alcanzar la exposición máxima (tmax) en comparación con las tabletas. Sin embargo, el análisis farmacocinético poblacional demostró que, bajo condiciones simuladas de estado estacionario, la Cmax y la AUC(0–24 h) de la suspensión oral de perampanel correspondieron a los valores de la forma tabletada tanto en ayunas como después de comer.

Cuando se administró junto con una comida rica en grasas, la Cmax y la AUC0–∞ de una dosis única de 12 mg de suspensión oral de perampanel fueron aproximadamente un 22 % y un 13 % más bajas, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas.

Distribución

Los datos de estudios in vitro indican que perampanel se une aproximadamente en un 95 % a las proteínas plasmáticas.

In vitro se ha demostrado que perampanel no es ni sustrato ni un inhibidor significativo de los péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1, 2, 3 y 4, transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1, 2 y 3, ni de la glucoproteína P ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Biotransformación

Perampanel se metaboliza extensivamente mediante oxidación primaria y posterior glucuronidación. El metabolismo de perampanel es mediado principalmente por las isoformas CYP3A, según los resultados de estudios clínicos en voluntarios sanos que recibieron perampanel marcado con isótopo radiactivo y estudios in vitro con CYP recombinantes humanos y microsomas hepáticos humanos.

Tras la administración de perampanel marcado con isótopo radiactivo, solo se detectaron cantidades traza de metabolitos de perampanel en el plasma.

Eliminación

Tras la administración de una dosis de perampanel marcado con isótopo radiactivo a ocho voluntarios sanos de edad avanzada, el 30 % de la radioactividad se recuperó en la orina y el 70 % en las heces. La radioactividad excretada consistió principalmente en una mezcla de metabolitos oxidados y conjugados. Según el análisis farmacocinético poblacional de datos combinados de 19 estudios de Fase I, la semivida media (t½) media de perampanel fue de 105 horas. Cuando se administró junto con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A, la semivida media media fue de 25 horas.

Linealidad / no linealidad

En un análisis farmacocinético poblacional basado en datos combinados de veinte estudios de Fase I en voluntarios sanos que recibieron perampanel de 0,2 a 36 mg como dosis única o múltiple, un estudio de Fase II y cinco estudios de Fase III en pacientes con crisis parciales que recibieron perampanel de 2 a 16 mg/día, y dos estudios de Fase III en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias que recibieron perampanel de 2 a 14 mg/día, se observó una relación lineal entre la dosis y la concentración plasmática de perampanel.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de perampanel tras una dosis única de 1 mg se evaluó en 12 pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B según la escala de Child-Pugh) en comparación con 12 voluntarios sanos con características poblacionales comparables. El aclaramiento medio aparente del perampanel no unido en pacientes con insuficiencia hepática leve fue de 188 ml/min frente a 338 ml/min en voluntarios sanos, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada fue de 120 ml/min frente a 392 ml/min en voluntarios sanos. La t½ en pacientes con insuficiencia hepática se prolongó: en grado leve hasta 306 horas frente a 125 horas en voluntarios sanos, y en grado moderado hasta 295 horas frente a 139 horas en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de perampanel en pacientes con insuficiencia renal no se ha estudiado por separado. Perampanel se elimina casi exclusivamente mediante la formación de metabolitos, seguida de su rápida excreción. Solo se detectan cantidades traza de metabolitos de perampanel en el plasma. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con crisis parciales y aclaramiento de creatinina entre 39 y 160 ml/min que recibieron perampanel hasta 12 mg/día en estudios controlados con placebo, el aclaramiento de creatinina no influyó en el aclaramiento de perampanel. En pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias que recibieron perampanel hasta 8 mg/día en un estudio clínico controlado con placebo, el aclaramiento basal de creatinina no influyó en el aclaramiento de perampanel.

Sexo. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con crisis parciales que recibieron perampanel hasta 12 mg/día y pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias que recibieron perampanel hasta 8 mg/día en estudios clínicos controlados con placebo, el aclaramiento de perampanel en mujeres (0,54 l/h) fue un 18 % menor que en hombres (0,66 l/h).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). En el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con crisis parciales (de 12 a 74 años) y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (de 12 a 58 años) que recibieron perampanel hasta 8 mg o hasta 12 mg/día en estudios clínicos controlados con placebo, no se observó un efecto significativo de la edad sobre el aclaramiento de perampanel. Se considera que no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional basado en datos combinados, en niños de 4 a 11 años, adolescentes (≥ 12 años) y adultos, el aclaramiento de perampanel aumenta con el aumento del peso corporal. Por lo tanto, los niños de 4 a 11 años con peso corporal < 30 kg requieren un ajuste de dosis (ver sección «Posología y forma de administración»).

Evaluación de interacciones medicamentosas in vitro

Inhibición de enzimas que metabolizan fármacos. En microsomas hepáticos humanos, perampanel (a una concentración de 30 µmol/l) ejerció un efecto inhibitorio débil sobre CYP2C8 y UGT1A9 entre las principales enzimas hepáticas CYP y UGT.

Inducción de enzimas que metabolizan fármacos. En comparación con fármacos de control (incluyendo fenobarbital y rifampicina), se observó que perampanel induce débilmente CYP2B6 (a una concentración de 30 µmol/l) y CYP3A4/5 (a una concentración de al menos 3 µmol/l) entre las principales enzimas hepáticas CYP y UGT en hepatocitos humanos cultivados.

Características clínicas

Indicaciones

Perampanel está indicado como tratamiento adyuvante:

en crisis parciales en pacientes con epilepsia a partir de los 4 años de edad (con peso corporal ≥ 30 kg), con o sin generalización secundaria;
en crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes a partir de los 7 años de edad (con peso corporal ≥ 30 kg) con epilepsia generalizada idiopática.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento (véase la sección «Composición»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se considera que perampanel no es un potente inductor ni inhibidor de las enzimas del citocromo P450 o de las UGT (véase la sección «Farmacocinética»).

Anticonceptivos hormonales

En mujeres sanas que recibieron 12 mg (pero no 4 mg/día ni 8 mg/día) durante 21 días simultáneamente con un anticonceptivo oral combinado, perampanel redujo la exposición a levonorgestrel (los valores medios de Cmáx y AUC disminuyeron en un 40 %). Perampanel a la dosis de 12 mg no afectó al AUC del etinilestradiol, mientras que la Cmáx disminuyó en un 18 %. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de una disminución de la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progestágenos en mujeres que requieran perampanel a la dosis de 12 mg/día, y debe utilizarse un método anticonceptivo adicional y fiable (dispositivo intrauterino (DIU), condón) (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción entre perampanel y otros medicamentos antiepilépticos

Las posibles interacciones entre perampanel y otros medicamentos antiepilépticos (MAE) se evaluaron en estudios clínicos. Un análisis farmacocinético poblacional de tres estudios combinados de Fase III con participación de adolescentes y adultos con crisis parciales evaluó el efecto de perampanel (en dosis hasta 12 mg una vez al día) sobre la farmacocinética de otros medicamentos antiepilépticos. En otro análisis farmacocinético poblacional de datos combinados de veinte estudios de Fase I con voluntarios sanos que recibieron perampanel hasta 36 mg, así como un estudio de Fase II y seis estudios de Fase III en niños, adolescentes y adultos con crisis parciales o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias con perampanel hasta 16 mg una vez al día, se evaluó el efecto de los medicamentos antiepilépticos concomitantes sobre el aclaramiento de perampanel. El efecto de estas interacciones sobre la concentración media en estado estacionario se resume en la tabla siguiente.

PEP que se administra en combinación	Efecto del PEP sobre la concentración de perampanel	Efecto del perampanel sobre la concentración del PEP
Carbamazepina	Disminución tres veces	Disminución menor del 10 %
Clonazepam	Sin efecto	Sin efecto
Clonazepam	Sin efecto	Sin efecto
Lamotrigina	Sin efecto	Disminución menor del 10 %
Levetiracetam	Sin efecto	Sin efecto
Oxcarbazepina	Disminución dos veces	Aumento del 35 % *
Fenobarbital	Sin efecto	Sin efecto
Fenitoína	Disminución dos veces	Sin efecto
Topiramato	Disminución del 20 %	Sin efecto
Ácido valproico	Sin efecto	Disminución menor del 10 %
Zonisamida	Sin efecto	Sin efecto

* Sin tener en cuenta el metabolito activo monohidroxicarbamazepina.

De acuerdo con los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con crisis parciales y pacientes con crisis tónico-clónicas primarias generalizadas, el aclaramiento total de perampanel aumentaba con la administración concomitante de carbamazepina (3 veces) y fenitoína u oxcarbazepina (2 veces), que son inductores conocidos de enzimas del metabolismo (ver sección «Farmacocinética»). Este efecto debe tenerse en cuenta y vigilarse durante la adición o retirada de estos medicamentos antiepilépticos del régimen terapéutico del paciente. Clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, topiramato, zonisamida, clobazam, lamotrigina y ácido valproico no afectaron clínicamente de forma significativa el aclaramiento de perampanel.

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes con crisis parciales, perampanel no afectó clínicamente de forma significativa el aclaramiento de clonazepam, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, topiramato, zonisamida, carbamazepina, clobazam, lamotrigina y ácido valproico a la dosis más alta de perampanel (12 mg/día).

Se ha demostrado que perampanel reduce el aclaramiento de oxcarbazepina en un 26 %. Oxcarbazepina se metaboliza rápidamente por una reductasa citosólica a su metabolito activo, monohidroxicarbamazepina. El efecto de perampanel sobre la concentración de monohidroxicarbamazepina es desconocido.

Perampanel se titula hasta alcanzar el efecto clínico deseado, independientemente de otros medicamentos antiepilépticos concomitantes.

Efecto de perampanel sobre sustratos del CYP3A

En voluntarios sanos, perampanel (6 mg una vez al día durante 20 días) redujo el AUC de midazolam en un 13 %. No se puede descartar una mayor reducción en la exposición a midazolam (u otros sustratos sensibles del CYP3A) con dosis más altas de perampanel.

\u003c/u\u003e

\u003cb\u003eEfecto de los inductores del citocromo P450 sobre la farmacocinética de perampanel\u003c/b\u003e

Se espera que los inductores potentes de las isoformas del citocromo P450, como la rifampicina y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), disminuyan la concentración de perampanel, y no se puede descartar la posibilidad de un aumento en las concentraciones plasmáticas de metabolitos reactivos en su presencia. Se ha demostrado que felbamato disminuye la concentración de ciertos medicamentos y también podría reducir la concentración de perampanel.

\u003cb\u003eEfecto de los inhibidores del citocromo P450 sobre la farmacocinética de perampanel\u003c/b\u003e

En voluntarios sanos, la administración de ketoconazol (400 mg una vez al día durante 10 días), un inhibidor de la isoforma CYP3A4, aumentó el AUC de perampanel en un 20 % y prolongó su semivida en un 15 % (67,8 horas frente a 58,4 horas). No puede descartarse un efecto potenciado cuando perampanel se administra junto con otro inhibidor del CYP3A con una semivida más larga que la de ketoconazol, o cuando el inhibidor se administra durante un período más prolongado.

Levodopa

En voluntarios sanos, la administración de perampanel (4 mg una vez al día durante 19 días) no afectó la Cmáx ni el AUC de levodopa.

\u003cb\u003eAlcohol\u003c/b\u003e

El efecto de perampanel sobre la atención y la vigilancia, por ejemplo al conducir un automóvil, fue aditivo o sinérgico con el efecto del alcohol, como se observó en un estudio de interacción farmacodinámica en voluntarios sanos. La administración repetida de perampanel a una dosis de 12 mg/día aumentó los niveles de irritabilidad, confusión y depresión en una escala de valoración de cinco puntos del perfil del estado de ánimo (ver sección «Farmacodinámica»). Estos efectos también pueden presentarse cuando perampanel se administra en combinación con otros depresores del SNC.

\u003cb\u003ePoblación pediátrica\u003c/b\u003e

Los estudios de interacción medicamentosa se han realizado únicamente en adultos.

De acuerdo con los resultados del análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias notables en adolescentes de ≥ 12 años y niños de 4 a 11 años en comparación con la población adulta estudiada.

Características de uso

Pensamientos suicidas

Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibían medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos también mostró un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con el uso de perampanel.

Por lo tanto, se debe observar a los pacientes (niños, adolescentes y adultos) en busca de signos de pensamientos y comportamientos suicidas y, cuando sea necesario, considerar la posibilidad de un tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a las personas que los cuidan) que consulten a su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Reacciones adversas cutáneas graves

Durante el tratamiento con perampanel se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) y el síndrome de Stevens-Johnson, que pueden ser potencialmente mortales o fatales (frecuencia desconocida; véase la sección «Reacciones adversas»). Al prescribir el tratamiento, se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas y vigilar cuidadosamente cualquier reacción cutánea.

Los síntomas del síndrome DRESS incluyen generalmente fiebre, erupción cutánea, afectación de otros órganos, adenopatía, alteraciones hepáticas y eosinofilia. Es importante destacar que los primeros signos de hipersensibilidad, como fiebre o adenopatía, pueden estar presentes incluso si no hay erupción visible.

Los síntomas del síndrome de Stevens-Johnson incluyen generalmente desprendimiento de la piel (necrosis epidérmica/púrpura), piel eritematosa (confluencia), progresión rápida, lesiones dolorosas atípicas similares a dianas, manchas púrpuras con extensión amplia o eritema extenso (confluencia), y lesiones bulosas/erosivas en más de dos membranas mucosas.

Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe suspender inmediatamente el perampanel y considerar un tratamiento alternativo (si es necesario).

Si un paciente desarrolla una reacción grave, como el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome DRESS, como respuesta al perampanel, no se debe reanudar el tratamiento con perampanel en ese paciente bajo ninguna circunstancia.

Ausencias y crisis mioclónicas

Las ausencias y las crisis mioclónicas son dos tipos comunes de crisis generalizadas que frecuentemente ocurren en pacientes con epilepsia generalizada idiopática. Se sabe que otros medicamentos antiepilépticos pueden provocar o empeorar estos tipos de crisis. Los pacientes con crisis mioclónicas y ausencias deben estar bajo vigilancia durante el tratamiento con perampanel.

Trastornos del sistema nervioso

El perampanel puede causar mareo y somnolencia y, por lo tanto, afectar la capacidad de conducir o manejar maquinaria (véase la sección «Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos»).

Anticoncepción hormonal

A dosis de 12 mg/día, el perampanel puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progestágenos; en tales circunstancias, se recomienda el uso de métodos anticonceptivos no hormonales adicionales durante el tratamiento con perampanel (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Caídas

Es probable que exista un riesgo aumentado de caídas, especialmente en personas de edad avanzada; la causa principal es desconocida.

Agresión y trastornos psiquiátricos

Se han notificado comportamientos agresivos, hostiles y anormales en pacientes que recibían tratamiento con perampanel. En estudios clínicos, la agresión, la ira, la irritabilidad y los trastornos psicóticos fueron más frecuentes con perampanel a dosis más altas. Generalmente, estos eventos fueron de intensidad leve o moderada y los pacientes se recuperaron espontáneamente o tras ajustar la dosis. Sin embargo, en algunos pacientes se presentaron pensamientos de causar daño a otros, ataques físicos o comportamientos amenazantes (<1 % en estudios clínicos con perampanel). También se han observado pensamientos de homicidio. Se debe recomendar a los pacientes y a quienes los cuidan que informen inmediatamente a su profesional sanitario sobre cualquier cambio significativo en el estado de ánimo o en el comportamiento. La dosis de perampanel debe reducirse si aparecen estos síntomas, y se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento si los síntomas son graves (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Desarrollo de dependencia

Se debe tener precaución con pacientes con antecedentes de abuso de sustancias psicoactivas y vigilarlos en busca de síntomas de abuso de perampanel.

Uso concomitante de antiepilépticos inductores del CYP3A

La frecuencia de respuesta tras añadir perampanel en dosis fijas fue menor cuando los pacientes recibían antiepilépticos concomitantes inductores de la enzima CYP3A (carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina) en comparación con la frecuencia de respuesta en pacientes que recibían simultáneamente antiepilépticos no inductores de CYP3A. Se debe observar la respuesta de los pacientes cuando cambien de antiepilépticos concomitantes no inductores a medicamentos inductores de la enzima, y viceversa. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse o disminuirse en 2 mg a la vez (véase la sección «Posología y forma de administration»).

Otros medicamentos concomitantes (no antiepilépticos) que inducen o inhiben el citocromo P450

Durante la adición o retirada de inductores e inhibidores del citocromo P450, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes por su tolerabilidad y respuesta clínica, ya que los niveles plasmáticos de perampanel pueden disminuir o aumentar; puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de perampanel.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatotoxicidad (principalmente elevación de enzimas hepáticas) con el uso de perampanel en combinación con otros medicamentos antiepilépticos. Si se observa un aumento de las enzimas hepáticas, se debe considerar la posibilidad de realizar un seguimiento de la función hepática.

Intolerancia a la lactosa

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades raras hereditarias como la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Anticoncepción

El perampanel no se recomienda en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos, excepto en casos de necesidad urgente. El perampanel puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progestágenos. Por lo tanto, se recomienda el uso de un método anticonceptivo no hormonal adicional (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Características de uso»).

Embarazo

La cantidad de datos sobre el uso de perampanel en mujeres embarazadas es limitada (menos de 300 casos). Los estudios en animales no mostraron efectos teratogénicos en ratas y conejos, pero se observó embriotoxicidad en ratas a dosis tóxicas para la madre. El perampanel no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Estudios en ratas durante la lactancia mostraron excreción de perampanel y sus metabolitos en la leche. No se sabe si el perampanel se excreta en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido / lactante. Se debe tomar una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con perampanel, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

En un estudio de fertilidad en ratas hembra, se observaron ciclos estrales prolongados e irregulares con dosis altas (30 mg/kg), aunque estos cambios no afectaron la fertilidad ni el desarrollo embrionario temprano. No se observó efecto sobre la fertilidad masculina. El efecto del perampanel sobre la fertilidad humana no se ha establecido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos

El perampanel tiene un efecto moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

El perampanel puede causar mareo y somnolencia y, por lo tanto, afectar la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. No se recomienda a los pacientes conducir vehículos, operar maquinaria compleja ni realizar otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se determine si el perampanel afecta su capacidad para realizar dichas actividades (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Características de uso»).

Vía de administración y dosis

Vía de administración

Perampanel debe administrarse por vía oral una vez al día antes de acostarse, independientemente de la ingesta de alimentos (ver sección «Farmacocinética»). La tableta debe tragarse entera, con un vaso de agua. No se debe masticar, triturar ni partir la tableta. No es posible dividir con precisión la tableta, ya que no tiene una línea de fractura.

Las tabletas de 6 mg u 8 mg no pueden dividirse en partes; por lo tanto, si es necesario administrar perampanel en dosis inferiores a 2 mg, se debe utilizar otro medicamento que contenga perampanel como principio activo y que permita la dosificación de perampanel en incrementos de 0,5 mg y 1 mg.

Dosificación

La dosis del medicamento debe ajustarse según la respuesta clínica individual del paciente, con el fin de lograr un equilibrio óptimo entre eficacia y tolerabilidad.

Perampanel se administra por vía oral una vez al día antes de acostarse.

El médico debe prescribir la forma farmacéutica y la dosis más adecuadas según el peso corporal y la dosis diaria recomendada.

Crisis parciales

Se ha demostrado que perampanel en dosis de 4 a 12 mg/día es eficaz en el tratamiento de crisis parciales.

En la tabla siguiente se indican las dosis recomendadas para adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad. Para más detalles, véase debajo de la tabla.

	Adultos/adolescentes (de 12 años en adelante)	Niños (4–11 años)
	Adultos/adolescentes (de 12 años en adelante)	≥ 30 kg
Dosis inicial recomendada	2 mg/día	2 mg/día
Titulación (incrementos progresivos)	2 mg/día (con intervalos de al menos 1 semana)	2 mg/día (con intervalos de al menos 1 semana)
Dosis de mantenimiento recomendada	4–8 mg/día	4–8 mg/día
Titulación (incrementos progresivos)	2 mg/día (con intervalos de al menos 1 semana)	2 mg/día (con intervalos de al menos 1 semana)
Dosis máxima recomendada	12 mg/día	12 mg/día

Adultos y adolescentes de ≥ 12 años de edad

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg/día. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica y la tolerabilidad en incrementos de 2 mg (cada semana o cada 2 semanas, dependiendo del periodo de semivida, ver más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 4 a 8 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad con perampanel a 8 mg/día, puede considerarse un aumento adicional de la dosis del medicamento hasta 12 mg/día, en incrementos de 2 mg/día. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que no acortan el periodo de semivida del perampanel (ver sección «Instrucciones de uso»), se les debe ajustar la dosis de perampanel con intervalos de al menos 2 semanas. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que acortan el periodo de semivida del perampanel (ver sección «Instrucciones de uso»), se les debe ajustar (aumentar) la dosis de perampanel con intervalos de al menos 1 semana.

Niños (de 4 a 11 años de edad) con peso corporal ≥ 30 kg

Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias

El perampanel en dosis de hasta 8 mg/día ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

En la tabla siguiente se indican las dosis recomendadas para adultos, adolescentes y niños a partir de 7 años de edad. Para más detalles, véase debajo de la tabla.

	Adultos/adolescentes (a partir de 12 años)	Niños (7-11 años)
	Adultos/adolescentes (a partir de 12 años)	≥ 30 kg
Dosis inicial recomendada	2 mg/día	2 mg/día
Titulación (incrementos progresivos)	2 mg/día (con intervalos de al menos 1 semana)	2 mg/día (con intervalos de al menos 1 semana)
Dosis de mantenimiento recomendada	Hasta 8 mg/día	4-8 mg/día
Titulación (incrementos progresivos)	2 mg/día (con intervalos de al menos 1 semana)	2 mg/día (con intervalos de al menos 1 semana)
Dosis máxima recomendada	12 mg/día	12 mg/día

Adultos y adolescentes de ≥ 12 años de edad

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg/día. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica y la tolerabilidad en 2 mg (cada semana o cada 2 semanas, dependiendo del periodo de semivida, véase más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de hasta 8 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad a la dosis de 8 mg/día de perampanel, la dosis puede aumentarse hasta 12 mg/día, lo cual puede ser eficaz en algunos pacientes (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»). A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que no acortan el periodo de semivida del perampanel (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), se les debe ajustar la dosis con intervalos de al menos 2 semanas. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que acortan el periodo de semivida del perampanel (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), se les debe ajustar (aumentar) la dosis con intervalos de al menos 1 semana.

Niños (de 7 a 11 años de edad) con peso corporal ≥ 30 kg

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 2 mg/día. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica y la tolerabilidad en 2 mg (cada semana o cada 2 semanas, dependiendo del periodo de semivida, véase más abajo) hasta una dosis de mantenimiento de 4 a 8 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica individual y la tolerabilidad al perampanel en dosis de 8 mg/día, es posible un aumento adicional de la dosis del medicamento hasta 12 mg/día, en incrementos de 2 mg/día. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que no acortan el periodo de semivida del perampanel (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), se les debe ajustar la dosis con intervalos de al menos 2 semanas. A los pacientes que toman simultáneamente medicamentos que acortan el periodo de semivida del perampanel (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»), se les debe ajustar (aumentar) la dosis con intervalos de al menos 1 semana.

Interrupción del tratamiento

Se recomienda interrumpir el tratamiento de forma gradual para minimizar la posibilidad de un aumento en la frecuencia de las crisis. Sin embargo, debido al largo periodo de semivida y a la posterior disminución lenta de la concentración plasmática de perampanel, en caso de necesidad extrema, el tratamiento con perampanel puede interrumpirse de forma repentina.

Dosis olvidadas

Una dosis olvidada: dado que el perampanel tiene un periodo de semivida prolongado, el paciente debe esperar y tomar la siguiente dosis según lo programado.

Si se ha olvidado la toma de más de 1 dosis durante un tiempo que no exceda de 5 periodos de semivida (3 semanas para pacientes que no toman antiepilépticos que induzcan el metabolismo del perampanel, 1 semana para pacientes que toman antiepilépticos que induzcan el metabolismo del perampanel, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), se debe considerar la reanudación del tratamiento con la última dosis administrada.

Si el paciente no ha tomado perampanel durante un tiempo superior a 5 periodos de semivida, se recomienda seguir las recomendaciones anteriores sobre la dosificación inicial.

Uso en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más en los estudios clínicos de perampanel en epilepsia para determinar si su respuesta difiere de la de los pacientes más jóvenes. Un análisis de los datos de seguridad en 905 pacientes de edad avanzada que recibieron perampanel (en estudios doble ciego realizados por indicaciones no relacionadas con la epilepsia) no reveló diferencias relacionadas con la edad en el perfil de seguridad. Junto con la ausencia de diferencias por edad en la exposición al perampanel, estos resultados indican que no es necesaria la ajuste de dosis para pacientes de edad avanzada. Sin embargo, el perampanel debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada, considerando la posible interacción con otros medicamentos en pacientes que toman múltiples fármacos (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Uso en pacientes con disfunción renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, ni en aquellos que se encuentren en hemodiálisis.

Uso en pacientes con disfunción hepática

El aumento de la dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada debe basarse en la respuesta clínica y la tolerabilidad. El tratamiento puede iniciarse con 2 mg/día en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. La dosis debe ajustarse (aumentarse) en incrementos de 2 mg no con más frecuencia de cada 2 semanas, según la tolerabilidad y eficacia.

La dosis de perampanel en pacientes con disfunción hepática leve o moderada no debe exceder los 8 mg/día.

No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños

La seguridad y eficacia del perampanel aún no han sido establecidas en niños menores de 4 años con crisis parciales, ni en niños menores de 7 años con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Esta forma farmacéutica del medicamento está indicada para su uso en niños con peso corporal ≥ 30 kg.

Sobredosis

Síntomas: se han notificado casos poscomercialización de sobredosis intencional y accidental en pacientes pediátricos con dosis de perampanel de hasta 36 mg y en adultos con dosis de hasta 300 mg. Entre las reacciones adversas observadas se incluyen alteración del estado mental, excitación, comportamiento agresivo, coma y depresión del nivel de conciencia. Los pacientes se recuperaron sin secuelas.

Tratamiento: no existe un antídoto específico contra los efectos del perampanel.

Se ha demostrado que el tratamiento de soporte general, que incluye el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente, es adecuado. Debido al largo periodo de semivida, los efectos provocados por el perampanel pueden prolongarse. Debido al bajo aclaramiento renal del perampanel, procedimientos especiales como diuresis forzada, hemodiálisis o hemoperfusión son poco eficaces.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Entre 1639 pacientes con crisis parciales que recibieron perampanel en todos los estudios clínicos controlados y no controlados realizados, 1147 tomaron el medicamento durante 6 meses y 703 durante más de 12 meses.

En estudios clínicos controlados y no controlados con participación de pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas de inicio primario, 114 pacientes recibieron perampanel, de los cuales 68 recibieron tratamiento durante 6 meses y 36 pacientes durante más de 12 meses.

Reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento en los estudios

En estudios clínicos controlados de Fase III con pacientes con crisis parciales, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa fue del 1,7 % (3/172), 4,2 % (18/431) y 13,7 % (35/255) en pacientes aleatorizados que recibieron perampanel en las dosis recomendadas de 4 mg/día, 8 mg/día y 12 mg/día, respectivamente, y del 1,4 % (6/442) en pacientes que recibieron placebo.

Las reacciones adversas que con mayor frecuencia condujeron a la interrupción del tratamiento fueron mareo y somnolencia (con una frecuencia superior al 1 % y más frecuentes en el grupo total de perampanel que en el grupo de placebo).

En un estudio clínico controlado de Fase III con pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas de inicio primario, la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a una reacción adversa fue del 4,9 % (4/81) en pacientes aleatorizados a recibir perampanel 8 mg y del 1,2 % (1/82) en pacientes aleatorizados a recibir placebo.

La reacción adversa que con mayor frecuencia condujo a la interrupción del tratamiento fue el mareo (con una frecuencia superior al 2 % y más frecuente en el grupo total de perampanel que en el grupo de placebo).

Uso poscomercialización

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), asociadas al tratamiento con perampanel (ver sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas identificadas a partir del análisis completo de la base de datos de estudios clínicos sobre la seguridad del perampanel. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia. Para la evaluación de la frecuencia de las reacciones adversas se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Sistemas de órganos	Muy frecuente	Frecuente	No frecuente	Desconocido
Trastornos del metabolismo y nutrición		Disminución del apetito, aumento del apetito
Trastornos psiquiátricos		Agresión, ira, ansiedad, confusión mental	Intentos de suicidio, pensamientos suicidas, alucinaciones, trastorno psicótico
Trastornos del sistema nervioso	Vertigo, somnolencia	Ataxia, disartria, alteración del equilibrio, irritabilidad
Trastornos oculares		Diplopía, visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vertigo
Trastornos gastrointestinales		Náuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo				Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo		Dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Alteración de la marcha, fatiga
Datos de laboratorio e instrumentales		Aumento de peso
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos		Caídas

* Véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Población pediátrica

Según datos procedentes de 196 adolescentes con crisis parciales y crisis tónico-clónicas primarias generalizadas que recibieron perampanel en estudios doble ciego, el perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de los adultos, excepto por la agresión, que se observó con mayor frecuencia en adolescentes que en adultos.

Según datos procedentes de 180 pacientes pediátricos que recibieron perampanel en un estudio abierto multicéntrico, el perfil general de seguridad en niños fue similar al de adolescentes y adultos, excepto por la somnolencia, irritabilidad, agresión y excitación, que se observaron con mayor frecuencia en niños en comparación con adultos.

Los datos disponibles en niños no indican ningún efecto clínicamente relevante del perampanel sobre los parámetros de crecimiento y desarrollo, incluyendo peso corporal, estatura, función tiroidea, niveles de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), funciones cognitivas (según ABNAS), comportamiento (evaluado mediante el cuestionario de conducta del niño [Child Behavior Checklist — CBCL]) y destreza (evaluada mediante la prueba LGPT [Lafayette Grooved Pegboard Test — prueba con tablero ranurado especial]). Sin embargo, el efecto a largo plazo [más de 1 año] sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endocrina y maduración sexual en niños sigue siendo desconocido.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

4 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

10 comprimidos en blíster, 3 blísteres en envase exterior.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

S.A. «Kievmedpreparat».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.