Symbia®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Symbia®

Skład:

substancja czynna: duloksetyna;

1 kapsułka zawiera 33,7 mg lub 67,3 mg duloksetyny chlorowodorku, co odpowiada 30 mg lub 60 mg duloksetyny;

substancje pomocnicze: cukier sferyczny, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylocelulozy (HP-55), cytrynian trietylu, talk;

otoczka kapsułki (dawka 30 mg): ditlenek tytanu (E 171), diamentowa zielen FCF (E 133), hydroksypropyloceluloza (E 464), tlenek żelaza czarny (E 172);

otoczka kapsułki (dawka 60 mg): ditlenek tytanu (E 171), hydroksypropyloceluloza (E 464), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Twarda kapsułka o działaniu przedłużonym.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 30 mg: kapsułki z nieprzezroczystym ciałem szarym i nieprzezroczystą niebieską pokrywką, z oznaczeniem „DLX 30”;

kapsułki 60 mg: kapsułki z nieprzezroczystym ciałem szarym i nieprzezroczystą białą pokrywką, z oznaczeniem „DLX 60”.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrgawkowe. Kod ATC N06A X21.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Duloksetyna to związek o działaniu inhibitora odwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. W niewielkim stopniu hamuje wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnej powinowactwa do receptorów histaminowych i dopaminowych, cholinoergicznych oraz adrenergicznych. Mechanizm działania duloksetyny w leczeniu depresji polega na hamowaniu odwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, co prowadzi do wzmocnienia przekazywania sygnałów serotonergicznych i noradrenergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym. Duloksetyna wykazuje również działanie przeciwbólowe, które najprawdopodobniej wynika z opóźnienia przekazywania impulsów bólowych w ośrodkowym układzie nerwowym.

Duloksetyna dawkowo-zależnie zwiększa stężenia pozakomórkowe serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu zwierząt.

Duloksetyna normalizowała progi bólowe w kilku modelach klinicznych bólu neuropatycznego i zapalnego oraz zmniejszała objawy zachowania bólowego w modelu bólu przewlekłego. Uważa się, że działanie przeciwbólowe duloksetyny wynika z potencjacji wstępujących szlaków hamujących ból w ośrodkowym układzie nerwowym.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zaburzenie depresyjne duże. Duloksetynę badano w ramach programu klinicznego, w którym wzięło udział 3158 pacjentów (1285 pacjentów-rok ekspozycji), spełniających kryteria DSM-IV dotyczące ciężkiej depresji. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę została wykazana w trzech z trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach z ustalonymi dawkami u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniem depresyjnym dużym. Ogólnie rzecz biorąc, skuteczność duloksetyny została potwierdzona przy dawkach dobowych od 60 do 120 mg w pięciu z siedmiu randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badań z ustalonymi dawkami u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniem depresyjnym dużym.

Duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w skali Hamiltona oceny depresji (HAM-D) z 17 punktami (w tym objawy emocjonalne i somatyczne depresji). Ocena odpowiedzi i remisji była również istotnie wyższa przy stosowaniu duloksetyny w porównaniu z placebo. Tylko niewielka część pacjentów włączonych do kluczowych badań klinicznych miała ciężką depresję (początkowe wartości HAM-D > 25).

W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiadali na 12-tygodniową terapię duloksetyną 60 mg raz na dobę, zostali randomizowani do przyjmowania duloksetyny 60 mg raz na dobę lub placebo przez kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawce 60 mg raz na dobę wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo (p = 0,004) w głównym punkcie końcowym – zapobieganiu nawrotom depresji, mierzonym czasem do nawrotu. Częstość nawrotów w ciągu 6-miesięcznego okresu obserwacji podwójnie ślepego wyniosła odpowiednio 17% i 29% w grupach przyjmujących duloksetynę i placebo.

W trakcie 52-tygodniowego, placebo-kontrolowanego, podwójnie ślepego badania pacjenci z nawrotem zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, którzy otrzymywali duloksetynę, mieli istotnie dłuższy okres bezobjawowy (p < 0,001) w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do grupy placebo. Wszyscy pacjenci wcześniej odpowiadali na duloksetynę w trakcie otwartej terapii (od 28 do 34 tygodni) w dawkach od 60 mg do 120 mg na dobę. W trakcie 52-tygodniowej, placebo-kontrolowanej fazy podwójnie ślepej terapii nawrót objawów depresji odnotowano u 14,4% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,001).

Działanie duloksetyny 60 mg raz na dobę u starszych pacjentów z depresją (≥ 65 lat) zostało specjalnie przebadane w badaniu, które wykazało istotną statystycznie różnicę w zmniejszeniu wyniku HAM-D17 u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u starszych pacjentów była porównywalna z tolerancją u młodszych osób. Dane dotyczące pacjentów starszych przyjmujących maksymalną dawkę (120 mg na dobę) są jednak ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność przy leczeniu tej grupy populacyjnej.

Zaburzenie lękowe uogólnione. Duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w pięciu z pięciu badań, w tym w czterech randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach ostrych epizodów oraz w badaniu zapobiegania nawrotom u dorosłych pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lękowym.

Duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo, mierzoną poprawą ogólnego wyniku w skali lęku Hamiltona (HAM-A) i ogólnej oceny zaburzeń funkcjonalnych w skali Sheehana (SDS). Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również wyższe przy stosowaniu duloksetyny w porównaniu z placebo. Duloksetyna wykazała poprawę ogólnego wyniku HAM-A porównywalną z wenlafaksyną.

W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci, którzy odpowiadali na 6-miesięczną terapię otwartą duloksetyną, zostali randomizowani do grupy duloksetyny lub placebo na kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna w dawkach od 60 mg do 120 mg raz na dobę wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo (p < 0,001) w zapobieganiu nawrotom, mierzonym czasem do nawrotu. Częstość nawrotów w ciągu 6-miesięcznego okresu obserwacji podwójnie ślepego wyniosła 14% przy stosowaniu duloksetyny i 42% w grupie placebo.

Skuteczność duloksetyny 30–120 mg (dawkowanie elastyczne) raz na dobę u starszych pacjentów (> 65 lat) z uogólnionym zaburzeniem lękowym oceniano w badaniu, które wykazało istotną statystycznie poprawę ogólnego wyniku HAM-A u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo duloksetyny w dawce 30–120 mg raz na dobę u starszych pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lękowym były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Dane dotyczące pacjentów starszych przyjmujących maksymalną dawkę (120 mg na dobę) są jednak ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność przy stosowaniu tej dawki u osób starszych.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy. Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu neuropatycznego cukrzycowego została potwierdzona w dwóch randomizowanych, 12-tygodniowych, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach z ustalonymi dawkami u dorosłych (od 22 do 88 lat), którzy cierpieli na ból neuropatyczny cukrzycowy przez co najmniej 6 miesięcy. Pacjenci spełniający kryteria diagnostyczne zaburzenia depresyjnego dużego zostali wykluczeni z tych badań. Głównym punktem końcowym była średnia ocena bólu tygodniowego w skali Likerta 11-stopniowej, dokonywana przez pacjentów w dzienniku.

W obu badaniach duloksetyna w dawkach 60 mg raz na dobę oraz 60 mg dwa razy na dobę istotnie zmniejszała ból w porównaniu z placebo. U niektórych pacjentów efekt był widoczny już w pierwszym tygodniu leczenia. Różnica w średniej poprawie między dwiema grupami leczenia aktywnego była niewielka. Przynajmniej 30% zmniejszenie bólu zgłoszono u około 65% pacjentów przyjmujących duloksetynę, w porównaniu z 40% pacjentów przyjmujących placebo. Analogiczne wskaźniki zmniejszenia bólu o co najmniej 50% wyniosły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (zmniejszenie bólu o 50% lub więcej) analizowano w zależności od występowania senności podczas leczenia. U pacjentów, którzy nie doświadczyli senności, odpowiedź kliniczna występowała u 47% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 27% pacjentów przyjmujących placebo. Częstość odpowiedzi klinicznych u pacjentów, którzy doświadczyli senności, wyniosła 60% przy stosowaniu duloksetyny i 30% przy stosowaniu placebo. Pacjenci, którzy nie doświadczyli zmniejszenia bólu o 30% w ciągu 60 dni leczenia, najprawdopodobniej nie osiągnęli tego poziomu w dalszym leczeniu.

W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu zmniejszenie bólu u pacjentów odpowiadających na 8-tygodniową terapię otwartą duloksetyną w dawce 60 mg raz dziennie utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy, co określono za pomocą krótkiego kwestionariusza oceny bólu (BPI — Brief Pain Inventory) na podstawie średniego wyniku bólu w ciągu 24 godzin.

Dzieci. Stosowanie duloksetyny nie było badane u pacjentów poniżej 7. roku życia. Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie ślepe, badania kliniczne równoległe z udziałem 800 pacjentów pediatrycznych w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniem depresyjnym dużym. Oba badania obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą kontrolowaną placebo i fluoksetyną, po której nastąpił sześciomiesięczny okres aktywnej kontrolowanej terapii rozszerzonej. Ani duloksetyna (30–120 mg), ani aktywna terapia kontrolna fluoksetyną (20–40 mg) nie różniły się istotnie statystycznie od placebo pod względem zmiany ogólnego wyniku dziecięcej skali oceny depresji (CDRS-R) od wartości początkowej do punktu końcowego. Przerywanie leczenia z powodu działań niepożądanych było wyższe u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż u pacjentów przyjmujących fluoksetynę, głównie z powodu nudności. W trakcie 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano zachowania samobójcze (duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W całym 36-tygodniowym okresie badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów pierwotnie randomizowanych do otrzymywania duloksetyny i u 3 z 225 pacjentów pierwotnie randomizowanych do otrzymywania fluoksetyny (skorygowana na ekspozycję częstość wyniosła 0,039 przypadku na pacjenta-rok w grupie duloksetyny i 0,026 w grupie fluoksetyny). Ponadto u jednego pacjenta, który przeszedł z placebo na duloksetynę, obserwowano zachowanie samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z uogólnionym zaburzeniem lękowym. Badanie obejmowało 10-tygodniową fazę ostrą kontrolowaną placebo, po której nastąpiło przedłużenie leczenia na 18 tygodni. W tym badaniu stosowano elastyczny tryb dawkowania, który umożliwiał powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do wyższych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę). Po 10 tygodniach leczenia duloksetyna zapewniała istotnie większą statystycznie poprawę objawów uogólnionego zaburzenia lękowego (UZL), mierzoną za pomocą skali PARS [Pediatric Anxiety Rating Scale — Skala Oceny Lęku u Dzieci]: średnia różnica między duloksetyną a placebo wyniosła 2,7 punktu [95% CI (przedział ufności) 1,3–4,0]. Zachowanie efektu nie było oceniane. W trakcie 10-tygodniowej fazy ostrej leczenia nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w przerywaniu leczenia z powodu działań niepożądanych między grupami duloksetyny i placebo. Dwóch pacjentów, którzy przeszli z placebo na duloksetynę po fazie ostrej, wykazywało zachowania samobójcze w trakcie fazy utrzymywania leczenia duloksetyną. Nie sformułowano wniosku o ogólnej korzyści/ryzyku w tej grupie wiekowej.

W jednym z badań przeprowadzonych wśród pacjentów pediatrycznych z zespołem młodzieńczej pierwotnej fibromyalgii (JPFS) nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w wynikach skuteczności pierwotnej między grupą otrzymującą duloksetynę a grupą placebo. Dlatego nie ma dowodów na skuteczność w populacji pediatrycznej. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie równoległe duloksetyny u 184 nastolatków w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 roku) z JPFS. Badanie obejmowało 13-tygodniowy okres podwójnie ślepy, w którym pacjenci byli randomizowani do codziennego przyjmowania duloksetyny 30 mg / 60 mg lub placebo. Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu bólu, zgodnie z wynikiem pierwotnym — średnią zmianą w skali krótkiego kwestionariusza oceny bólu (BPI): po 13 tygodniach średnie obniżenie wyniku bólu (metodą najmniejszych kwadratów, LS) wyniosło –0,97 w grupie placebo, w porównaniu z –1,62 w grupie duloksetyny 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu były zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.

Farmakokinetyka

Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana przez enzymy oksydacyjne (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6) z późniejszą koniugacją. Farmakokinetyka duloksetyny charakteryzuje się dużą zmiennością międzypacjentową (zazwyczaj 50–60%), co częściowo wynika z płci, wieku, palenia tytoniu oraz aktywności enzymu CYP2D6.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu duloksetyna jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenie osiągane jest po 6 godzinach od przyjęcia leku. Spożycie pokarmu opóźnia czas wchłaniania, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 6 do 10 godzin, przy jednoczesnym zmniejszeniu wchłaniania (około o 11%).

Rozprzestrzenienie. Duloksetyna wiąże się skutecznie z białkami osocza krwi (około 96%), zarówno z albuminą, jak i z α1-glikoproteiną kwasową. Niewydolność wątroby lub nerek nie wpływa na wiązanie białkowe.

Biotransformacja. Duloksetyna jest intensywnie metabolizowana, a metabolity są wydalane głównie z moczem. Oba cytochromy P450-2D6 i 1A2 katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów: koniugatu glukuronidowego 4-hydroksyduloksetyny i koniugatu siarczanowego 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyny. Wyniki badań in vitro wskazują, że krążące metabolity duloksetyny są farmakologicznie nieaktywne. Farmakokinetykę duloksetyny u pacjentów z obniżoną aktywnością CYP2D6 nie badano specjalnie. Niektóre dane sugerują, że stężenia duloksetyny we krwi u tych pacjentów są wyższe.

Wydalanie. Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po wewnątrzżylowym podaniu klirens osoczowy duloksetyny waha się od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po doustnym podaniu pozorny klirens osoczowy duloksetyny waha się od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).

Grupy specjalne

Płeć. U mężczyzn i kobiet stwierdzono różnice farmakokinetyczne: klirens osoczowy jest około 50% niższy u kobiet. Ze względu na podobny zakres klirensu różnice farmakokinetyczne związane z płcią nie wymagają stosowania niższej dawki dla kobiet.

Wiek. Stwierdzono różnice farmakokinetyczne między młodymi kobietami a kobietami starszymi (≥ 65 lat): wartość AUC jest około 25% wyższa, a okres półtrwania około 25% dłuższy u kobiet starszych, choć wielkość tych różnic jest niewystarczająca, aby uzasadnić korektę dawki. Zgodnie z ogólnymi zaleceniami należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów starszych.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym, którzy są stale poddawani dializie, zaobserwowano podwójne zwiększenie stężenia duloksetyny i pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dlatego u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek należy stosować niższą dawkę początkową. Dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek są ograniczone.

Niewydolność wątroby. Umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) wpływa na farmakokinetykę duloksetyny. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami zaobserwowano zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%, wydłużenie okresu półtrwania 2,3-krotnie i wzrost AUC 3,7-krotnie. Farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów nie badano u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Kobiety karmiące piersią. Działanie duloksetyny badano u 6 kobiet w okresie laktacji przez co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetyna przenika do mleka matki, gdzie stężenia równowagowe stanowią około jednej czwartej stężenia w osoczu. Ilość duloksetyny w mleku matki wynosi około 7 μg/dobę przy dawkowaniu 40 mg dwa razy na dobę. Laktacja nie wpływała na farmakokinetykę duloksetyny.

Dzieci. Farmakokinetykę duloksetyny u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym po doustnym przyjmowaniu dawek od 20 do 120 mg raz na dobę scharakteryzowano za pomocą analizy modelowania populacyjnego na podstawie danych z trzech badań. Stężenia duloksetyny w osoczu u pacjentów pediatrycznych były głównie w zakresie stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie zaburzeń depresyjnych.

Leczenie neuropatycznego bólu obwodowego spowodowanego cukrzycą.

Leczenie uogólnionego zaburzenia lękowego.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest podwyższona wrażliwość na duloksetynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.

Duloksetyny nie wolno stosować jednocześnie z nieselectywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) ani też przynajmniej przez 14 dni po zakończeniu leczenia inhibitorami MAO. Ze względu na okres półtrwania duloksetyny inhibitory MAO nie powinny być stosowane przynajmniej przez 5 dni po zakończeniu leczenia duloksetyną.

Duloksetyny nie wolno przepisywać pacjentom z niestabilną nadciśnieniem tętniczym, ponieważ może to sprowokować kryz nadciśnieniowy.

Leku nie wolno przepisywać pacjentom w terminalnym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny — do 30 ml/min).

Duloksetynę nie należy przepisywać pacjentom z chorobami wątroby, ponieważ może to spowodować niewydolność wątroby.

Duloksetyny nie zaleca się przepisywać dzieciom ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u tej grupy wiekowej.

Duloksetyny nie należy stosować w połączeniu z fluwoksaminą, cypromykiną lub enoksacyną (silne inhibitory CYP1A2) ze względu na zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu krwi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki metabolizowane za pomocą CYP1A2. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie teofiliny, będącej substratem CYP1A2, z duloksetyną (60 mg 2 razy dziennie) nie powodowało istotnych zmian w farmakokinetyce obu leków.

Inhibitory CYP1A2. Ponieważ CYP1A2 bierze udział w metabolizmie duloksetyny, jednoczesne stosowanie duloksetyny z silnymi inhibitorami CYP1A2 prawdopodobnie prowadzi do zwiększenia stężenia duloksetyny. Fluwoksamina (100 mg 1 raz dziennie), będąca silnym inhibitorem CYP1A2, zmniejsza klirens duloksetyny w osoczu krwi o około 77% i zwiększa AUC0–t 6-krotnie. W związku z tym Symbia® nie może być stosowana razem z inhibitorami CYP1A2, w szczególności z fluwoksaminą.

Leki metabolizowane za pomocą CYP2D6. Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6. W przypadku stosowania duloksetyny w dawce 60 mg 2 razy dziennie w połączeniu z jednorazową dawką dezypiraminy, będącą substratem CYP2D6, AUC dezypiraminy zwiększa się 3-krotnie. Jednoczesne stosowanie duloksetyny (40 mg 2 razy dziennie) zwiększa stacjonarne AUC tolterodoliny (2 mg 2 razy dziennie) o 71%, ale nie wpływa na farmakokinetykę metabolitu 5-hydroksylowego, dlatego nie jest wymagana korekta dawkowania. Z ostrożnością zaleca się stosowanie leku Symbia® razem z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6 (rysperydon, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, takie jak nortryptylina, amitryptylina i imipramina), szczególnie jeśli mają wąski indeks terapeutyczny (np. flekaina, propafenon i metoprolol).

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy. Przy przepisywaniu duloksetyny w połączeniu z innymi lekami i substancjami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie z podobnym mechanizmem działania, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, morfimimetyki, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, uspokajające leki przeciwhistaminowe), należy zachować ostrożność.

Inhibitory MAO. Duloksetyny nie należy stosować razem z nieselectywnymi, nieodwracalnymi inhibitorami MAO ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoniny. Przy stosowaniu odwracalnych, selectywnych inhibitorów MAO, takich jak moklobemid, ryzyko wystąpienia zespołu serotoniny jest mniejsze, jednak stosowanie takiej kombinacji nie jest zalecane. Antibiotyk linezolid jest odwracalnym, nieselectywnym inhibitorem MAO, dlatego nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy otrzymują duloksetynę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół serotoniny. Należy z ostrożnością przepisywać Symbia® w połączeniu z lekami serotonergicznymi i trójcyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi, takimi jak klozaprymina lub amitryptylina, razem z moklobemidem lub linezolidem, lekami ziołowymi z wierzbionu (Hypericum perforatum) lub triptanami, tramadolem, meperydyną, tryptofanem.

Środki antykoncepcyjne doustne i inne agenty steroidowe. Wyniki badań in vitro wskazują, że duloksetyna nie stymuluje aktywności katalitycznej CYP3A. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji in vivo.

Leki przeciwkrzepliwe i leki przeciwzakrzepowe. Duloksetynę należy z ostrożnością przepisywać razem z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi i lekami przeciwzakrzepowymi ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia z powodu interakcji farmakodynamicznej. Ponadto zaobserwowano zwiększenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), gdy pacjentom otrzymującym warfarynę podawano duloksetynę. Jednak jednoczesne stosowanie duloksetyny i warfaryny w warunkach szpitalnych u zdrowych ochotników w ramach badania farmakologii klinicznej nie prowadziło do klinicznie istotnej zmiany INR od poziomu wyjściowego ani farmakokinetyki warfaryny R- czy S-.

Leki zawierające duloksetynę. Należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi lekami zawierającymi duloksetynę.

Leki ziołowe zawierające wierzbion. Przy jednoczesnym stosowaniu często występują działania niepożądane.

Antacida i antagonisty H2. Jednoczesne stosowanie duloksetyny z antacydami zawierającymi glin i magnez lub duloksetyny z famotydyną nie wpływało na szybkość ani stopień wchłaniania duloksetyny po podaniu doustnej dawki 40 mg.

Induktory CYP1A2. Analiza populacyjnej farmakokinetyki wykazała, że u palaczy stężenie duloksetyny w osoczu krwi jest o około 50% niższe niż u osób niepalących.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Seizury i mania. Podobnie jak w przypadku innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, duloksetynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wywiadem napadów epileptycznych, manii lub zaburzeń dwubiegunowych.

Midriaza. Zgłaszano przypadki wystąpienia midriazy w związku z przyjmowaniem duloksetyny. Dlatego duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej ciasnokątowej jaskry.

Cisnienie tętnicze i tętno. U niektórych pacjentów przyjmowanie duloksetyny może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego i klinicznie istotnej nadciśnienia tętniczego. Może to być związane z noradrenergicznym działaniem duloksetyny. Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym i/lub innymi chorobami serca zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia. Zgłaszano przypadki kryzu hipertensyjnego związanego z duloksetyną, szczególnie u pacjentów z chorobą nadciśnieniową. Lek Symbia® należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których zwiększenie tętna lub podwyższenie ciśnienia tętniczego może być niebezpieczne. Duloksetynę należy również stosować ostrożnie w połączeniu z lekami, które mogą pogorszyć jej metabolizm (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U pacjentów, u których podczas przyjmowania Symbii® występuje trwałe podwyższenie ciśnienia tętniczego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe zakończenie leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leku Symbia® nie należy stosować pacjentom z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się podwyższony poziom duloksetyny w osoczu. Patrz sekcja „Przeciwwskazania” w odniesieniu do pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w odniesieniu do pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek.

Zespół serotonergowy / zespół neuroleptyczny złośliwy. Podobnie jak w przypadku innych leków serotonergicznych, leczenie duloksetyną może prowadzić do zespół serotonergowego stanu zagrożonego życiem, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotonergicznych (w tym SSRI, SNRI, trójcyklicznych leków przeciwdziałających depresji lub triptanów), środków wpływających na metabolizm serotoniny, takich jak inhibitory MAO, leków przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy, które mogą wpływać na serotonergiczne układy neuroprzekaźników (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Objawy zespołu serotonergowego mogą obejmować zaburzenia psychiczne (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączka), niestabilność wegetatywną (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie tętnicze, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksję, niekoherencję) i/lub objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunkę).

W najcięższej formie zespół serotonergowy może przypominać zespół neuroleptyczny złośliwy, którego objawy obejmują m.in. hipertermię, sztywność mięśni, podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, niestabilność wegetatywną z możliwymi szybkimi zmianami wskaźników życiowych oraz zaburzenia psychiczne.

Jeśli jednoczesne leczenie duloksetyną i innymi lekami serotonergicznymi/neuroleptycznymi, które mogą wpływać na serotonergiczne i/lub dopaminergiczne układy neuroprzekaźników, jest klinicznie uzasadnione, zaleca się staranne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku leczenia i przy zwiększaniu dawki.

W przypadku podejrzenia zespołu serotonergowego należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia w zależności od ciężkości objawów.

Krwawienia. Zarejestrowano przypadki nietypowych krwawień, takich jak siniaki, purpura, krwawienia przewodu pokarmowego i krwotoki podczas stosowania SSRI i inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny/noradrenaliny (SNRI), w tym duloksetyny. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe i leki wpływające na funkcję płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy), a także u pacjentów skłonnych do krwawień. Duloksetyna zwiększa ryzyko krwawienia poporodowego (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Hiponatremia. Podczas stosowania duloksetyny zaobserwowano przypadki hiponatremii, w tym przypadki z poziomem sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołem nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość przypadków hiponatremii zaobserwowano u osób starszych, szczególnie w połączeniu z warunkami prowadzącymi do zaburzeń równowagi wodnej. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju hiponatremii (np. u osób starszych), pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów odwodnionych oraz u pacjentów przyjmujących leki moczopędne.

Leki zawierające ziele św. Jana. Efekty niepożądane mogą być częstsze przy jednoczesnym stosowaniu leku Symbia® i leków zawierających ziele św. Jana (Hypericum perforatum).

Zespół odstawienia. Objawy zespołu odstawienia występują często, szczególnie po nagłym przerwaniu leczenia. W badaniach klinicznych niepożądane zdarzenia obserwowane po nagłym przerwaniu leczenia występowały u około 45% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 23% pacjentów przyjmujących placebo.

Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia przy stosowaniu SSRI i SNRI zależy od kilku czynników, w tym od długości terapii, dawki i szybkości zmniejszania dawki. Najczęstsze reakcje podano w sekcji „Efekty niepożądane”. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentów mogą być ciężkie. Najczęściej pojawiają się w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniu leczenia. Bardzo rzadko takie objawy obserwowano u pacjentów, którzy przypadkowo pominięli dawkę. Objawy odstawienia zazwyczaj ustępują spontanicznie w ciągu 2 tygodni, choć u niektórych osób mogą trwać dłużej (2–3 miesiące lub więcej). Dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki duloksetyny przy kończeniu leczenia przez co najmniej 2 tygodnie, zgodnie z potrzebami pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Akatyzja / niepokój psychomotoryczny. Objawy akatyzji (charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub lękliwym niepokojem i potrzebą poruszania się, często towarzyszy niemożność siedzenia lub stania w miejscu) pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia. U pacjentów, u których rozwijają się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Podczas stosowania duloksetyny odnotowano przypadki zaburzeń funkcji wątroby, w tym istotne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (ponad 10-krotnie wyższe od górnej granicy normy), zapalenia wątroby i żółtaczki (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Najczęściej o tych zjawiskach informowano w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby ma najczęściej charakter hepatocelularny. Duloksetynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki, które mogą powodować uszkodzenie wątroby.

Dysfunkcja seksualna. SSRI/SNRI mogą powodować objawy dysfunkcji seksualnej (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zgłaszano przypadki długotrwałej dysfunkcji seksualnej, w których objawy utrzymywały się pomimo przerwania przyjmowania SSRI/SNRI.

Samobójstwo

Depresja większa i zaburzenie lękowe uogólnione. Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zjawiska związane z samobójstwem). Ryzyko istnieje do czasu osiągnięcia istotnej remisji. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować do czasu uzyskania istotnej poprawy, ponieważ remisja może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub dłużej. Z ogólnego doświadczenia klinicznego wiadomo, że ryzyko samobójstwa wzrasta na wczesnych etapach leczenia.

Inne stany psychiczne, w których stosuje się Symbię®, są również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zjawisk samobójczych. Ponadto te stany psychiczne mogą występować współistniejąco z depresją większą. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów zarówno z depresją większą, jak i z innymi stanami psychicznymi. U pacjentów z wywiadem zjawisk samobójczych lub z dużym poziomem myśli samobójczych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych jest większe, dlatego wymaga to dokładniejszego monitorowania podczas leczenia. Metaanaliza danych z randomizowanych badań klinicznych z udziałem placebo dotyczących stosowania antydepresantów w zaburzeniach psychicznych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku do 25 lat przyjmujących antydepresanty w porównaniu z placebo.

Zgłaszano przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii duloksetyną lub bezpośrednio po jej zakończeniu. Podczas terapii, szczególnie na wczesnych etapach, należy dokładnie obserwować pacjentów, szczególnie tych z grupy ryzyka, a także odpowiednio dostosować dawkowanie. Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinformować o konieczności monitorowania wszelkiego pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych, nietypowych zmian w zachowaniu i natychmiastowego zgłaszania się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy. Zarejestrowano pojedyncze przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii duloksetyną lub bezpośrednio po jej zakończeniu, podobnie jak przy stosowaniu innych leków o podobnym działaniu farmakologicznym (antydepresanty). Lekarze powinni informować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich uczuć niepokoju.

Osoby starsze. Dane dotyczące stosowania leku Symbia® w dawce 120 mg u osób starszych z depresją większą i zaburzeniem lękowym uogólnionym są ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku w maksymalnej dawce u pacjentów starszych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”).

Ciężkie reakcje skórne. W badaniach pokreacyjnych bardzo rzadko zgłaszano następujące reakcje skórne: obrzęk naczynioruchowy, siniaki, krwotoki, zespół Stevensa-Johnsona, zaciskanie, pokrzywka.

Leki zawierające duloksetynę. Duloksetyna pod różnymi nazwami handlowymi stosowana jest w kilku wskazaniach (ból neuropatyczny cukrzycowy, depresja większa, zaburzenie lękowe uogólnione i nietrzymanie moczu stresowe). Należy unikać jednoczesnego stosowania kilku z tych leków.

Obecność sacharozy. Nie można przepisywać enteroszczelnych kapsułek Symbia® pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania sacharozy-izomaltazy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Fertylność

Badania na zwierzętach wykazały, że duloksetyna nie wpływała na płodność mężczyzn, natomiast u samic zwierząt efekty pojawiały się tylko przy dawkach powodujących toksyczność matki.

<Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą przy AUC duloksetyny niższym niż maksymalny poziom ekspozycji klinicznej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zgodnie z danymi dwóch dużych badań obserwacyjnych nie stwierdzono zwiększonego ogólnego ryzyka wystąpienia dużych wad rozwojowych (jedno badanie przeprowadzono w USA i objęło 2 500 ciężarnych, drugie w UE i objęło 1 500 ciężarnych przyjmujących duloksetynę w I trymestrze ciąży). Analiza specyficznych wad rozwojowych, takich jak wady serca, nie wykazała przekonujących wyników.

W badaniu przeprowadzonym w UE wpływ duloksetyny na organizm matki w późnych etapach ciąży (w dowolnym czasie od 20 tygodnia ciąży do porodu) zwiększał ryzyko przedwczesnych porodów o prawie 2 razy (co odpowiada około 6 dodatkowym przedwczesnym porodom na każde 100 kobiet przyjmujących duloksetynę w późnych etapach ciąży). Większość porodów miała miejsce w okresie od 35 do 36 tygodnia ciąży. W badaniu przeprowadzonym w USA nie stwierdzono tej zależności.

Dane obserwacyjne z USA potwierdziły zwiększone ryzyko (prawie 2-krotne) krwawienia poporodowego po przyjmowaniu duloksetyny w ciągu miesiąca przed porodem.

Dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie SSRI w czasie ciąży, szczególnie w późnych etapach ciąży, zwiększa ryzyko trwałej nadciśnienia płucnego u noworodków (PPHN). Choć związek PPHN z leczeniem SNRI nie był przedmiotem oddzielnego badania, potencjalne ryzyko przy stosowaniu duloksetyny nie może być wykluczone ze względu na jej mechanizm działania (hamowanie zwrotnego wychwytu serotoniny). Podobnie jak przy stosowaniu innych leków serotonergicznych, u noworodków mogą wystąpić objawy zespołu odstawienia, jeśli matka przyjmowała duloksetynę przed porodem. Objawy zespołu odstawienia obejmują: hipotensję ortostatyczną, drżenie, zespół podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, trudności z połykaniem, ssaniem, zaburzenia oddechowe, napady padaczkowe. W większości przypadków te objawy obserwowano bezpośrednio po porodzie lub w ciągu kilku pierwszych dni życia. Kobietom przyjmującym duloksetynę należy zalecać informowanie lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży. Duloksetynę można stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

<Okres karmienia piersią

Duloksetyna słabo wydostaje się do mleka matki. Szacunkowa dawka otrzymywana przez dziecko (przeliczona na masę ciała) wynosi 0,14% dawki matki. Bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u dzieci nie jest znane, dlatego karmienie piersią podczas przyjmowania duloksetyny nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu duloksetyny na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Lek może powodować działanie sedytywne i zawroty głowy. Podczas leczenia pacjenci powinni powstrzymywać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych.

Sposób stosowania i dawki

Zaburzenie depresyjne duże. Początkowa i zalecana dawka utrzymująca to 60 mg 1 raz na dobę, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dawki powyżej 60 mg 1 raz na dobę (dawka maksymalna – 120 mg na dobę) oceniano pod kątem bezpieczeństwa. Nie ma jednak danych klinicznych wskazujących, że zwiększenie dawki będzie skuteczne u pacjentów, którzy nie odpowiadają na początkową zalecaną dawkę.

Odpowiedź terapeutyczna zazwyczaj pojawia się po 2–4 tygodniach leczenia.

Po uzyskaniu trwałego efektu antydepresyjnego zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobieżenia nawrotom. U pacjentów odpowiadających na duloksetynę i mających w wywiadzie nawracające epizody depresji dużej należy rozważyć dalsze długotrwałe leczenie w dawce 60–120 mg na dobę.

Ból neuropatyczny obwodowy cukrzycowy. Zalecana dawka początkowa to 60 mg 1 raz na dobę, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Niektórym pacjentom można podawać dawkę dzienną powyżej 60 mg, aż do dawki maksymalnej 120 mg na dobę, podzielonej na 2 dawki.

Efekt terapeutyczny leczenia pojawia się w ciągu 2 miesięcy. U pacjentów z nieadekwatną początkową odpowiedzią dodatkowa poprawa po tym okresie jest mało prawdopodobna. Należy regularnie oceniać korzyści terapeutyczne (przynajmniej co 3 miesiące).

Zaburzenie lękowe uogólnione. Zalecana dawka początkowa to 30 mg 1 raz na dobę, niezależnie od przyjmowania pokarmu. W przypadku niewystarczającego efektu leczenia dawkę należy zwiększyć do 60 mg na dobę. Przy niewystarczającym efekcie leczenia w dawce 60 mg można rozważyć zwiększenie dawki do 90 lub 120 mg na dobę.

Efekt terapeutyczny leczenia pojawia się w ciągu 2–4 tygodni. Po ustabilizowaniu odpowiedzi zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobieżenia nawrotom.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Korekty dawki nie wymaga się u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min). Lek Symbia® nie powinien być stosowany u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Leku nie należy stosować pacjentom z chorobami wątroby lub niewydolnością wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym nie zaleca się dostosowywania dawek wyłącznie na podstawie wieku. Jak przy stosowaniu każdego leku, należy zachować ostrożność w leczeniu osób w wieku podeszłym, szczególnie przy stosowaniu leku Symbia® w dawce 120 mg na dobę w przypadku zaburzenia depresyjnego dużego lub zaburzenia lękowego uogólnionego.

Przerywanie leczenia. Należy unikać nagłego przerywania leczenia. Dawka powinna być stopniowo zmniejszana w okresie przynajmniej jednego do dwóch tygodni, aby zmniejszyć ryzyko objawów odstawienia. Jeśli po zmniejszeniu dawki lub po zakończeniu leczenia pojawiają się nietolerowane objawy, można wznowić stosowanie leku w dawce wcześniej ustalonej. Następnie lekarz może kontynuować zmniejszanie dawki, ale w sposób bardziej stopniowy.

Dzieci

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania duloksetyny u dzieci (do 18. roku życia), dlatego nie stosuje się jej w praktyce pediatrycznej.

Bezpieczeństwo i skuteczność duloksetyny w leczeniu uogólnionego zaburzenia lękowego u dzieci w wieku 7–17 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane przedstawiono w rozdziałach „Reakcje niepożądane” oraz „Właściwości farmakologiczne”.

Bezpieczeństwo i skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu neuropatycznego obwodowego cukrzycowego nie były badane. Brak danych.

Przedawkowanie

Dane kliniczne dotyczące przedawkowania duloksetyny są ograniczone. Opisywano przypadki przedawkowania przy stosowaniu duloksetyny w dawce 5 400 mg jako monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami. Zanotowano przypadki śmiertelne, głównie przy przedawkowaniu mieszanym, a także przy stosowaniu duloksetyny w dawce około 1 000 mg.

Objawy przedawkowania (głównie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami) obejmowały: senność, śpiączkę, zespół serotonergowy, drgawki, napady padaczkowe, wymioty i tachykardię.

Leczenie przy przedawkowaniu. Nie znane są specyficzne antydoty; w przypadku wystąpienia zespołu serotonergowego wymagane jest specyficzne leczenie (cyproheptydina i/lub kontrola temperatury ciała). Należy sprawdzić przepustowość dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanie czynności serca i kontrolę podstawowych parametrów życiowych wraz z odpowiednimi zabiegami objawowymi i wspomagającymi. Przemywanie żołądka może być wskazane, jeśli jest przeprowadzone bezpośrednio po przyjęciu leku lub w obecności objawów przedawkowania. Węgiel aktywowany zmniejsza absorpcję leku. Duloksetyna ma dużą objętość rozłożenia w organizmie, w związku z czym wymuszone moczowanie, hemoperfuzja i dializa są mało skuteczne.

Niepożądane działania

Obrzęk, nudności i ból głowy (>5%) zgłaszano jako niepożądane objawy po zaprzestaniu stosowania duloksetyny. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano również zaburzenia czucia, zaburzenia snu, pobudzenie lub lęk, drżenie, podrażliwość, biegunkę i nadmierne pocenie. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące podczas stosowania duloksetyny, zgodnie z danymi ze zgłoszeń spontanicznych oraz z badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Ocena częstości: bardzo często (≥10%), często (≥1% i <10%), rzadko (≥0,1% i <1%), niezbyt rzadko (≥0,01% i <0,1%), bardzo rzadko (<0,01%).

• Przypadki drgawek i szumu w uszach obserwowano po przerwaniu leczenia.
  • Przypadki hipotensji ortostatycznej i utraty przytomności obserwowano głównie na początku leczenia.
    • Pacjentom, u których podczas przyjmowania duloksetyny obserwuje się stałe podwyższenie ciśnienia tętniczego, należy zmniejszyć dawkę lub stopniowo zakończyć terapię lekiem.
      • O przypadkach agresji i złości donoszono na początku leczenia oraz po przerwaniu leczenia.
        • O przypadkach myśli samobójczych i zachowań samobójczych donoszono na początku leczenia oraz bezpośrednio po przerwaniu leczenia.
          • Ustalona częstość działań niepożądanych na podstawie badań po marketingu, nie obserwowanych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo.
            • Statystycznie nie różnią się istotnie od placebo.
              • Przypadki upadków obserwowano częściej u osób starszych (≥ 65 lat).
                • Szacunkowa częstość na podstawie wszystkich danych z badań klinicznych.
                  • Ocena częstości na podstawie badań klinicznych kontrolowanych placebo.

Zakończenie terapii (szczególnie nagłe przerwanie) często wiąże się z zespołem odstawiennym. Najczęstsze działania niepożądane w takim przypadku to zawroty głowy, senność, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i intensywne sny), osłabienie, niepokój lub agresywność, nudności i/lub wymioty, drżenie, ból głowy, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawroty głowy. Zaleca się stopniowe zakończenie terapii. Zazwyczaj w przypadku zakończenia terapii SSZi i SSZiN te zjawiska są łagodne lub umiarkowane i ustępują samoistnie, jednak u niektórych pacjentów mogą być poważne i/lub trwać dłużej. Dlatego zaleca się stopniowe zakończenie terapii poprzez zmniejszanie dawki, jeśli leczenie duloksetyną nie jest już konieczne (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

W 12-tygodniowej fazie ostrej badań duloksetyny u pacjentów z bólem neuropatycznym cukrzycowym przyjmujących duloksetynę obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie podwyższenie poziomu glukozy we krwi na czczo. HbA1c był stabilny zarówno u pacjentów przyjmujących duloksetynę, jak i u pacjentów przyjmujących placebo. W fazie przedłużonej tych badań, trwającej do 52 tygodni, obserwowano wzrost poziomu HbA1c zarówno w grupie duloksetyny, jak i w grupie standardowej opieki, jednak średnie zwiększenie w grupie leczonej duloksetyną wynosiło 0,3%. Obserwowano również niewielki wzrost poziomu glukozy we krwi na czczo oraz cholesterolu ogólnego u pacjentów przyjmujących duloksetynę, podczas gdy w tych badaniach laboratoryjnych obserwowano niewielki spadek liczby grup ryzyka.

Interwał QT skorygowany o częstość rytmu serca u pacjentów przyjmujących duloksetynę nie różnił się od takiego u pacjentów przyjmujących placebo. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT, PR, QRS ani QTcB między pacjentami przyjmującymi duloksetynę a pacjentami z grupy placebo.

Profil działań niepożądanych duloksetyny u dzieci i młodzieży jest podobny do tego obserwowanego u dorosłych. U dzieci przyjmujących duloksetynę obserwowano średnie zmniejszenie masy ciała o 0,1 kg w ciągu 10 tygodni badań w porównaniu ze średnią zwiększoną o 0,9 kg u pacjentów z grupy placebo. Następnie w ciągu 4–6 miesięcy średnie wartości masy ciała u pacjentów zbliżały się do oczekiwanego poziomu podstawowego zgodnego z wartościami normatywnymi dla tej populacji według wieku i płci.

W badaniach trwających do 9 miesięcy u pacjentów pediatrycznych leczonych duloksetyną obserwowano ogólne średnie zmniejszenie wzrostu o 1%: zmniejszenie o 2% u dzieci w wieku 7–11 lat oraz wzrost o 0,3% u młodzieży (12–17 lat).

Niewydolność nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), poddawanych hemodializie, obserwuje się podwyższenie stężenia duloksetyny w osoczu.

Zapalenie wątroby / podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Donoszono o przypadkach uszkodzenia wątroby, w tym znacznego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych (do 10-krotnego przekroczenia górnej granicy normy), zapalenia wątroby i żółtaczki. Większość tych zjawisk występowała w pierwszym miesiącu leczenia. Najczęstszym typem uszkodzenia wątroby był typ hepatocelularny. Duloksetynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki, które mogą powodować uszkodzenie wątroby.

Donoszono o niewielkim podwyższeniu stężenia potasu we krwi. Nieczęsto obserwowano przemijające odchylenia od normy poziomu potasu u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i/lub braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 kapsułek w blistrze, 4 blistery w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Balkanpharma-Dupnitsa AD.

Miejsce produkcji i adres działalności

ul. Samokovsko Shose 3, Dupnica 2600, Bułgaria.

Wnioskodawca. Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne „Darnica” JSC.

Adres wnioskodawcy. Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Boryspolska 13.