Symbia®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Symbia®

Composición:

Principio activo: duloxetina;

1 cápsula contiene clorhidrato de duloxetina 33,7 mg o 67,3 mg, equivalente a duloxetina 30 mg o 60 mg;

Sustancias auxiliares: sacarosa esférica, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, ftalato de hipromelosa (HP-55), citrato de trietilo, talco;

Cubierta de la cápsula (dosis de 30 mg): dióxido de titanio (E 171), azul brillante FCF (E 133), hipromelosa (E 464), óxido de hierro negro (E 172);

Cubierta de la cápsula (dosis de 60 mg): dióxido de titanio (E 171), hipromelosa (E 464), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras de liberación entérica.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 30 mg: cápsulas con cuerpo opaco de color gris y tapón opaco de color azul, con la impresión «DLX 30»;

Cápsulas de 60 mg: cápsulas con cuerpo opaco de color gris y tapón opaco de color blanco, con la impresión «DLX 60».

Grupo farmacoterapéutico. Antidepresivos. Código ATC N06AX21.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Duloxetina es un inhibidor combinado de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Inhibe ligeramente la recaptación de dopamina y no tiene afinidad significativa por los receptores histamínicos, dopaminérgicos, colinérgicos ni adrenérgicos. El mecanismo de acción de la duloxetina en el tratamiento de la depresión se debe a la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y como consecuencia, al aumento de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica en el sistema nervioso central. Duloxetina también ejerce un efecto analgésico, que probablemente sea el resultado de la desaceleración de la transmisión de impulsos dolorosos en el sistema nervioso central.

Duloxetina aumenta de forma dependiente de la dosis los niveles extracelulares de serotonina y noradrenalina en diversas regiones cerebrales en animales.

Duloxetina normalizó los umbrales del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y redujo las manifestaciones de conducta dolorosa en un modelo de dolor persistente. Se considera que el efecto inhibitorio de duloxetina sobre el dolor es el resultado de la potenciación de las vías inhibitorias descendentes del dolor en el sistema nervioso central.

Eficacia y seguridad clínicas

Trastorno depresivo mayor. La duloxetina fue evaluada en un programa clínico que incluyó a 3.158 pacientes (1.285 paciente-años de exposición) que cumplían los criterios DSM-IV para depresión grave. La eficacia de la duloxetina en la dosis recomendada de 60 mg una vez al día fue demostrada en tres de tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y con dosis fijas en adultos ambulatorios con trastorno depresivo mayor. En general, la eficacia de la duloxetina fue confirmada en dosis diarias de 60 a 120 mg en cinco de siete estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y con dosis fija en adultos ambulatorios con trastorno depresivo mayor.

La duloxetina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en la escala de Hamilton para la evaluación de la depresión (HAM-D) de 17 ítems (que incluye tanto síntomas emocionales como somáticos de la depresión). La evaluación de respuesta y remisión también fue significativamente mayor con duloxetina en comparación con placebo. Solo una pequeña proporción de los pacientes incluidos en los estudios clínicos clave tenían depresión grave (puntuación basal HAM-D > 25).

En un estudio de prevención de recaídas, los pacientes que respondieron a 12 semanas de tratamiento con duloxetina 60 mg una vez al día fueron aleatorizados para continuar con duloxetina 60 mg una vez al día o placebo durante los siguientes 6 meses. La duloxetina en dosis de 60 mg una vez al día demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo (p = 0,004) en el criterio principal de resultado: prevención de la recaída de la depresión, medida por el tiempo hasta la recaída. La frecuencia de recaídas durante el período de observación doble ciego de 6 meses fue del 17 % en el grupo de duloxetina y del 29 % en el grupo de placebo, respectivamente.

Durante un estudio doble ciego controlado con placebo de 52 semanas, los pacientes con trastorno depresivo recurrente que recibieron duloxetina tuvieron un período significativamente más largo de ausencia de síntomas (p < 0,001) en comparación con los pacientes aleatorizados al grupo placebo. Todos los pacientes previamente habían respondido a la duloxetina durante un tratamiento abierto (de 28 a 34 semanas) con dosis de 60 mg a 120 mg por día. Durante la fase de 52 semanas controlada con placebo y doble ciego, el 14,4 % de los pacientes que recibieron duloxetina y el 33,1 % de los que recibieron placebo experimentaron regreso de los síntomas depresivos (p < 0,001).

El efecto de la duloxetina 60 mg una vez al día en pacientes mayores con depresión (≥ 65 años) fue estudiado específicamente en un estudio que mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción del puntaje HAM-D17 en pacientes que recibieron duloxetina en comparación con placebo. La tolerabilidad de la duloxetina en dosis de 60 mg una vez al día en pacientes mayores fue comparable a la de los jóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes mayores que recibieron la dosis máxima (120 mg por día) son limitados, por lo que se recomienda precaución al tratar a este grupo de población.

Trastorno de ansiedad generalizada. La duloxetina demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo en cinco de cinco estudios, incluyendo cuatro estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo de episodios agudos y un estudio de prevención de recaídas en adultos con trastorno de ansiedad generalizada.

La duloxetina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo, medida por la mejora en la puntuación total de la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A) y la evaluación general de disfunción funcional en la escala de Sheehan (SDS). Los índices de respuesta y remisión también fueron más altos con duloxetina en comparación con placebo. La duloxetina demostró una mejora en la puntuación total de HAM-A comparable a la de venlafaxina.

En un estudio de prevención de recaídas, los pacientes que respondieron a 6 meses de tratamiento abierto con duloxetina fueron aleatorizados al grupo de duloxetina o placebo durante otros 6 meses. La duloxetina en dosis de 60 mg a 120 mg una vez al día demostró una ventaja estadísticamente significativa frente al placebo (p < 0,001) en la prevención de recaídas, medida por el tiempo hasta la recaída. La frecuencia de recaídas durante el período de observación doble ciego de 6 meses fue del 14 % con duloxetina y del 42 % en el grupo placebo.

La eficacia de la duloxetina 30–120 mg (dosis flexible) una vez al día en pacientes mayores (> 65 años) con trastorno de ansiedad generalizada fue evaluada en un estudio que demostró una mejora estadísticamente significativa en la puntuación total de HAM-A en pacientes que recibieron duloxetina en comparación con los que recibieron placebo. La eficacia y seguridad de la duloxetina en dosis de 30–120 mg una vez al día en pacientes mayores con trastorno de ansiedad generalizada fueron similares a las observadas en estudios con adultos jóvenes. Sin embargo, los datos sobre pacientes mayores que recibieron la dosis máxima (120 mg por día) son limitados, por lo que se recomienda precaución al usar esta dosis en personas mayores.

Dolor neuropático periférico diabético. La eficacia de la duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático diabético fue establecida en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con dosis fija, de 12 semanas de duración, en adultos (de 22 a 88 años) con dolor neuropático diabético de al menos 6 meses de evolución. Los pacientes que cumplían criterios diagnósticos para trastorno depresivo mayor fueron excluidos de estos estudios. El criterio principal de resultado fue el dolor promedio semanal durante 24 horas, evaluado por los pacientes en un diario mediante una escala tipo Likert de 11 puntos.

En ambos estudios, la duloxetina en dosis de 60 mg una vez al día y 60 mg dos veces al día redujo significativamente el dolor en comparación con placebo. En algunos pacientes, el efecto fue evidente en la primera semana de tratamiento. La diferencia en la mejora media entre los dos grupos de tratamiento activo fue mínima. Al menos un 30 % de reducción del dolor fue reportado en aproximadamente el 65 % de los pacientes que recibieron duloxetina, en comparación con el 40 % de los que recibieron placebo. Las tasas comparables de reducción del dolor de al menos un 50 % fueron del 50 % y el 26 %, respectivamente. Los índices de respuesta clínica (reducción del dolor en al menos un 50 %) se analizaron según si el paciente experimentó somnolencia durante el tratamiento. Entre los pacientes que no experimentaron somnolencia, la respuesta clínica se observó en el 47 % de los que recibieron duloxetina y en el 27 % de los que recibieron placebo. La frecuencia de respuestas clínicas en pacientes que experimentaron somnolencia fue del 60 % con duloxetina y del 30 % con placebo. Los pacientes que no experimentaron una reducción del dolor del 30 % dentro de los 60 días de tratamiento es poco probable que lograran este nivel con tratamiento adicional.

En un estudio abierto de larga duración no controlado, la reducción del dolor en pacientes que respondieron a 8 semanas de tratamiento abierto con duloxetina 60 mg una vez al día se mantuvo durante los siguientes 6 meses, determinado mediante el cuestionario breve de evaluación del dolor (BPI — Brief Pain Inventory) mediante el promedio de 24 horas del dolor.

Pacientes pediátricos. El uso de duloxetina no ha sido estudiado en pacientes menores de 7 años. Se realizaron dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, paralelos, con 800 pacientes pediátricos de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor. Estos dos estudios incluyeron una fase aguda controlada de 10 semanas con placebo y fluoxetina, seguida de un período de seis meses de tratamiento activo controlado y ampliado. Ni la duloxetina (30–120 mg), ni el tratamiento control activo con fluoxetina (20–40 mg) mostraron diferencias estadísticamente significativas frente al placebo en cuanto al cambio en la puntuación total de la escala de evaluación de depresión infantil (CDRS-R) desde el inicio hasta el final del estudio. La interrupción del tratamiento por eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron duloxetina que en los que recibieron fluoxetina, principalmente debido a náuseas. Durante el período de tratamiento de 10 semanas, se reportó conducta suicida (duloxetina 0/333 [0 %], fluoxetina 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Durante todo el curso del estudio de 36 semanas, 6 de 333 pacientes inicialmente aleatorizados a duloxetina y 3 de 225 pacientes aleatorizados inicialmente a fluoxetina tuvieron conducta suicida (la tasa ajustada por exposición fue de 0,039 casos por paciente-año en el grupo de duloxetina y 0,026 en el grupo de fluoxetina). Además, un paciente que pasó de placebo a duloxetina presentó conducta suicida durante el tratamiento con duloxetina.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 272 pacientes de 7 a 17 años con trastorno de ansiedad generalizada. El estudio incluyó una fase aguda controlada con placebo de 10 semanas, seguida de un tratamiento de mantenimiento de 18 semanas. En este estudio se utilizó un esquema de dosificación flexible que permitió aumentar lentamente la dosis desde 30 mg una vez al día hasta dosis más altas (máximo 120 mg una vez al día). Tras 10 semanas de tratamiento, la duloxetina proporcionó una mejora estadísticamente significativa en los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), medida por la escala PARS [Pediatric Anxiety Rating Scale — escala de evaluación de ansiedad en niños]: la diferencia media entre duloxetina y placebo fue de 2,7 puntos [IC del 95 % (intervalo de confianza) 1,3–4,0]. No se evaluó la conservación del efecto. Durante la fase aguda de 10 semanas, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la interrupción del tratamiento por eventos adversos entre los grupos de duloxetina y placebo. Dos pacientes que pasaron de placebo a duloxetina después de la fase aguda tuvieron conducta suicida durante la fase de mantenimiento con duloxetina. No se estableció una conclusión sobre el balance beneficio-riesgo general en este grupo de edad.

En un estudio realizado en pacientes pediátricos con síndrome de fibromialgia juvenil primaria (JPFS), no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en los criterios primarios de eficacia entre el grupo que recibió duloxetina y el grupo placebo. Por lo tanto, no hay evidencia de eficacia en la población pediátrica. Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, paralelo, con duloxetina en 184 adolescentes de 13 a 18 años (edad media 15,53 años) con JPFS. El estudio incluyó un período doble ciego de 13 semanas, durante el cual los pacientes fueron aleatorizados para recibir diariamente duloxetina 30 mg / 60 mg o placebo. La duloxetina no demostró eficacia en la reducción del dolor, según el criterio primario: cambio medio en la escala del cuestionario breve de evaluación del dolor (BPI). A las 13 semanas, la reducción media de la puntuación del dolor (por mínimos cuadrados, LS) fue de –0,97 en el grupo placebo, en comparación con –1,62 en el grupo de duloxetina 30/60 mg (p = 0,052). Los resultados de seguridad obtenidos en este estudio fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de la duloxetina.

Farmacocinética

La duloxetina se metaboliza intensamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y CYP2D6 polimórfico) con posterior conjugación. La farmacocinética de la duloxetina se caracteriza por una gran variabilidad interindividual (normalmente del 50–60 %), parcialmente atribuible al sexo, edad, tabaquismo y actividad del enzima CYP2D6.

Absorción. Tras la administración oral, la duloxetina se absorbe bien. La concentración máxima se alcanza a las 6 horas tras la ingestión del medicamento. La ingesta de alimentos retrasa el tiempo de absorción, aumentando el tiempo hasta la concentración máxima de 6 a 10 horas, y disminuye la absorción (aproximadamente un 11 %).

Dis tribución. La duloxetina se une eficazmente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un 96 %), tanto a la albúmina como al glicoproteína ácida α1. La insuficiencia hepática o renal no afecta la unión a proteínas.

Bi otransformación. La duloxetina se metaboliza intensamente, y sus metabolitos se excretan principalmente por orina. Ambos citocromos P450-2D6 y 1A2 catalizan la formación de dos metabolitos principales: el conjugado glucurónido de 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi-6-metoxiduloxetina. Según estudios in vitro, los metabolitos circulantes de la duloxetina son farmacológicamente inactivos. La farmacocinética de la duloxetina en pacientes con actividad reducida de CYP2D6 no ha sido estudiada específicamente. Algunos datos indican que los niveles plasmáticos de duloxetina en estos pacientes son más altos.

Eliminación. El periodo de semieliminación de la duloxetina oscila entre 8 y 17 horas (en promedio 12 horas). Tras administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de la duloxetina varía entre 22 l/h y 46 l/h (en promedio 36 l/h). Tras administración oral, el aclaramiento plasmático aparente de la duloxetina varía entre 33 y 261 l/h (en promedio 101 l/h).

Grupos especiales

Sexo. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres: el aclaramiento plasmático es aproximadamente un 50 % menor en mujeres. Debido a la similitud en el rango de aclaramiento, las diferencias basadas en el sexo no requieren el uso de dosis más bajas en mujeres.

Edad. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y mayores (≥ 65 años): el valor de AUC es aproximadamente un 25 % mayor y el periodo de semieliminación aproximadamente un 25 % más largo en mujeres mayores, aunque la magnitud de estas diferencias no es suficiente para justificar un ajuste de dosis. Según las recomendaciones generales, se debe tener precaución al tratar a pacientes mayores.

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, sometidos regularmente a diálisis, se observó un aumento doble en la concentración de duloxetina y en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) en comparación con voluntarios sanos. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal crónica se debe usar una dosis inicial más baja. Los datos sobre la farmacocinética de la duloxetina en pacientes con disfunción renal leve o moderada son limitados.

Insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) afecta la farmacocinética de la duloxetina. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, en comparación con voluntarios sanos, se observó una reducción del 79 % en el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina, un alargamiento del periodo de semieliminación en 2,3 veces y un aumento de la AUC en 3,7 veces. La farmacocinética de la duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Madres lactantes. El efecto de la duloxetina fue estudiado en 6 mujeres durante la lactancia, al menos 12 semanas después del parto. La duloxetina atraviesa la leche materna, donde sus concentraciones en equilibrio representan aproximadamente una cuarta parte de la concentración en plasma. La cantidad de duloxetina en la leche materna es de aproximadamente 7 mcg/día con una dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta la farmacocinética de la duloxetina.

Pacientes pediátricos. La farmacocinética de la duloxetina en niños de 7 a 17 años con trastorno depresivo mayor grave tras la administración oral de 20 a 120 mg una vez al día fue caracterizada mediante un análisis de modelado poblacional basado en datos de tres estudios. Las concentraciones plasmáticas de duloxetina en pacientes pediátricos fueron principalmente dentro del rango de concentraciones observadas en pacientes adultos.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético.

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

Contraindicaciones

La contraindicación para la administración del medicamento es hipersensibilidad al duloxetino o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

El duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) no selectivos e irreversibles, ni al menos durante los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO. Debido al periodo de semivida del duloxetino, los inhibidores de la MAO no deben administrarse al menos durante 5 días tras la interrupción del tratamiento con duloxetino.

El duloxetino no debe administrarse a pacientes con hipertensión inestable, ya que podría provocar una crisis hipertensiva.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min).

El duloxetino no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática, ya que podría provocar insuficiencia hepática.

El duloxetino no se recomienda administrar en niños debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia en esta categoría de edad.

El duloxetino no debe administrarse en combinación con fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino (inhibidores potentes del CYP1A2), debido al aumento de la concentración plasmática del duloxetino.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos metabolizados por CYP1A2. En un estudio clínico, la administración concomitante de teofilina, un sustrato del CYP1A2, con duloxetino (60 mg dos veces al día) no provocó cambios significativos en la farmacocinética de ambos fármacos.

Inhibidores del CYP1A2. Dado que el CYP1A2 participa en el metabolismo del duloxetino, el uso concomitante de duloxetino con inhibidores potentes del CYP1A2 probablemente provocará un aumento de la concentración del duloxetino. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP1A2, reduce el aclaramiento plasmático del duloxetino aproximadamente en un 77 % y aumenta el AUC0–t seis veces. Por ello, Symbia® no debe administrarse junto con inhibidores del CYP1A2, especialmente con fluvoxamina.

Medicamentos metabolizados por CYP2D6. El duloxetino es un inhibidor moderado del CYP2D6. Cuando se administra duloxetino a una dosis de 60 mg dos veces al día junto con una dosis única de desipramina, un sustrato del CYP2D6, el AUC de la desipramina aumenta tres veces. La administración concomitante de duloxetino (40 mg dos veces al día) aumenta el AUC en estado estacionario de la tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 %, pero no afecta a la farmacocinética del metabolito 5-hidroximetil, por lo que no es necesario ajustar la dosis. Se recomienda precaución al administrar el medicamento Symbia® junto con fármacos que se metabolizan principalmente por CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, amitriptilina e imipramina), especialmente si tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, flecainida, propafenona y metoprolol).

Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central. Al administrar duloxetino en combinación con otros medicamentos y sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, especialmente con mecanismos de acción similares, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (por ejemplo, benzodiazepinas, opioides, antipsicóticos, fenobarbital, antihistamínicos sedantes), se deben tomar ciertas precauciones.

Inhibidores de la MAO. El duloxetino no debe administrarse junto con inhibidores irreversibles y no selectivos de la MAO debido al riesgo de síndrome serotoninérgico. Al tomar inhibidores reversibles y selectivos de la MAO, como la moclobemida, el riesgo de síndrome serotoninérgio es menor, pero no se recomienda el uso de esta combinación. El antibiótico linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la MAO, por lo que no debe administrarse a pacientes que reciben duloxetino (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Síndrome serotoninérgico. Se debe administrar Symbia® con precaución en combinación con fármacos serotoninérgicos y antidepresivos tricíclicos, como la clomipramina o la amitriptilina, junto con moclobemida o linezolid, con extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o con triptanes, tramadol, meperidina o triptófano.

Anticonceptivos orales y otros agentes esteroides. Los resultados de estudios in vitro indican que el duloxetino no estimula la actividad catalítica del CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacción del fármaco in vivo.

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. El duloxetino debe administrarse con precaución junto con anticoagulantes orales y agentes antitrombóticos debido al aumento del riesgo de hemorragia por interacción farmacodinámica. Además, se ha observado un aumento de la razón normalizada internacional (INR) cuando se administró duloxetino a pacientes que recibían warfarina. Sin embargo, la administración concomitante de duloxetino y warfarina en condiciones controladas en voluntarios sanos en un estudio de farmacología clínica no provocó un cambio clínicamente significativo en el INR respecto al valor basal, ni en la farmacocinética de la warfarina R o S.

Medicamentos que contienen duloxetino. Debe evitarse la administración concomitante con otros medicamentos que contengan duloxetino.

Medicamentos que contienen hierba de San Juan. La administración concomitante suele provocar reacciones adversas.

Antiácidos y antagonistas H2. La administración concomitante de duloxetino con antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o con famotidina, no afectó la velocidad ni el grado de absorción del duloxetino tras la administración oral de una dosis de 40 mg.

Inductores del CYP1A2. Un análisis farmacocinético poblacional mostró que los fumadores tienen una concentración plasmática de duloxetino casi un 50 % más baja en comparación con personas no fumadoras.

Características de uso

Convulsiones y manía. Como con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central, se debe tener precaución al administrar duloxetina a pacientes con antecedentes de convulsiones epilépticas, manía o trastornos bipolares.

Miosis. Se han notificado casos de midriasis asociados con el uso de duloxetina; por lo tanto, debe administrarse con precaución a pacientes con presión intraocular elevada o riesgo de glaucoma de ángulo estrecho agudo.

Presión arterial y palpitaciones. En algunos pacientes, el uso de duloxetina puede provocar aumento de la presión arterial e hipertensión arterial clínicamente significativa. Esto puede estar relacionado con el efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se recomienda monitorear la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial y/o enfermedades cardíacas, especialmente durante el primer mes de tratamiento. Se han notificado casos de crisis hipertensivas asociadas con duloxetina, principalmente en pacientes con hipertensión arterial. El medicamento Symbia® debe usarse con precaución en pacientes en quienes un aumento del pulso o de la presión arterial pueda ser peligroso. Asimismo, se debe tener precaución al administrar duloxetina junto con medicamentos que puedan alterar su metabolismo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes que presenten un aumento sostenido de la presión arterial durante el tratamiento con Symbia®, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender gradualmente el medicamento (ver sección «Reacciones adversas»). No se debe administrar Symbia® a pacientes con hipertensión arterial no controlada (ver sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. Se observa una concentración plasmática elevada de duloxetina en pacientes con disfunción renal grave sometidos a hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). Ver sección «Contraindicaciones» para pacientes con disfunción renal grave. Para pacientes con disfunción renal leve o moderada, ver sección «Posología y forma de administración».

Síndrome serotoninérgico / síndrome neuroléptico maligno. Como con otros agentes serotoninérgicos, el tratamiento con duloxetina puede provocar un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal, especialmente cuando se administra junto con otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos o triptanes), agentes que alteran el metabolismo de la serotonina, como inhibidores de la MAO, antipsicóticos u otros antagonistas dopaminérgicos que puedan afectar los sistemas neuromediadores serotoninérgicos (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), alteraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

En su forma más grave, el síndrome serotoninérgico puede asemejarse al síndrome neuroléptico maligno, cuyos síntomas incluyen hipertermia, rigidez muscular, aumento de la actividad de la creatincinasa en suero, inestabilidad autonómica con posibles cambios rápidos en los signos vitales y alteraciones del estado mental.

Si el tratamiento combinado con duloxetina y otros fármacos serotoninérgicos/neurolépticos que puedan afectar los sistemas neuromediadores serotoninérgicos y/o dopaminérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis.

En caso de sospecha de síndrome serotoninérgico, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Hemorragias. Se han notificado casos de sangrado anormal, como equimosis, púrpura, hemorragia gastrointestinal y hemorragias, con el uso de ISRS e inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), incluyendo duloxetina. Debe administrarse con precaución en pacientes que toman anticoagulantes o medicamentos que afectan la función plaquetaria (por ejemplo, AINE o ácido acetilsalicílico), así como en pacientes con predisposición al sangrado. La duloxetina aumenta el riesgo de hemorragia posparto (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hiponatremia. Se han notificado casos de hiponatremia con el uso de duloxetina, incluyendo casos con niveles séricos de sodio inferiores a 110 mmol/l. La hiponatremia puede deberse al síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH). La mayoría de los casos se han observado en pacientes de edad avanzada, especialmente en combinación con condiciones que alteran el equilibrio hídrico. Debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremia (por ejemplo, pacientes de edad avanzada), pacientes con cirrosis hepática, pacientes deshidratados y pacientes que reciben diuréticos.

Medicamentos que contienen hierba de San Juan. Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes cuando se administra simultáneamente Symbia® con medicamentos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Síndrome de abstinencia. Los síntomas del síndrome de abstinencia son frecuentes, especialmente tras la interrupción repentina del tratamiento. En estudios clínicos, los eventos adversos tras la interrupción repentina del tratamiento ocurrieron aproximadamente en el 45 % de los pacientes que tomaban duloxetina y en el 23 % de los que tomaban placebo.

El riesgo de aparición de síntomas de abstinencia con ISRS e IRSN depende de varios factores, incluyendo la duración del tratamiento, la dosis y la rapidez con que se reduce la dosis. Las reacciones más comunes se describen en la sección «Reacciones adversas». Generalmente, estos síntomas son leves o moderados, aunque en algunos pacientes pueden ser graves. Suelen aparecer en los primeros días tras la interrupción del tratamiento. Muy raramente, estos síntomas se han observado en pacientes que accidentalmente omitieron una dosis. Los síntomas de abstinencia suelen desaparecer espontáneamente en un plazo de 2 semanas, aunque en algunas personas pueden persistir durante más tiempo (2-3 meses o más). Por lo tanto, se recomienda reducir gradualmente la dosis de duloxetina al finalizar el tratamiento durante un período de al menos 2 semanas, según las necesidades del paciente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Aquiesia / inquietud psicomotora. Las manifestaciones de aquiesia (caracterizada por una sensación subjetiva desagradable o ansiosa de inquietud y la necesidad de moverse, a menudo acompañada de incapacidad para permanecer sentado o quieto) pueden aparecer durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollen estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

Aumento de enzimas hepáticas. Durante el uso de duloxetina se han registrado casos de alteración de la función hepática, incluyendo un aumento significativo de las enzimas hepáticas (más de 10 veces el límite superior normal), hepatitis y ictericia (ver sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los casos se notificaron durante los primeros meses de tratamiento. El daño hepático suele tener un carácter hepatocelular. Debe administrarse con precaución en pacientes que toman medicamentos que puedan provocar daño hepático.

Disfunción sexual. Los ISRS/IRSN pueden provocar síntomas de disfunción sexual (ver sección «Reacciones adversas»). Se han notificado casos de disfunción sexual prolongada, en los que los síntomas persistieron a pesar de la interrupción del tratamiento con ISRS/IRSN.

Suicidio

Trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada. La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). El riesgo persiste hasta que se logre una remisión significativa. El estado del paciente debe vigilarse estrechamente hasta que mejore notablemente, ya que la remisión puede no ocurrir durante las primeras semanas de tratamiento o más. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio aumenta en las primeras etapas del tratamiento.

Otros trastornos psiquiátricos para los que se prescribe Symbia® también se asocian con un mayor riesgo de eventos suicidas. Además, estos trastornos psiquiátricos pueden ser comórbidos con el trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, se deben tomar precauciones al tratar a pacientes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. En pacientes con antecedentes de eventos suicidas o pensamientos suicidas significativos, el riesgo de conducta suicida es mayor, por lo que se requiere una vigilancia más estrecha durante el tratamiento. Un metaanálisis de estudios clínicos controlados con placebo sobre el uso de antidepresivos en trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de conducta suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

Se han notificado casos de pensamientos suicidas y conducta suicida durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su interrupción. Durante el tratamiento, especialmente en las primeras etapas, es necesario observar cuidadosamente a los pacientes, especialmente a aquellos en grupos de riesgo, y ajustar adecuadamente la dosis. Los pacientes y quienes los cuidan deben informarse sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, pensamientos o conductas suicidas, cambios inusuales en el comportamiento y de acudir inmediatamente al médico si estos ocurren.

Dolor neuropático periférico diabético. Se han notificado casos aislados de pensamientos suicidas y conducta suicida durante el tratamiento con duloxetina o inmediatamente después de su finalización, como con otros medicamentos con efecto farmacológico similar (antidepresivos). Los médicos deben informar a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier sensación de inquietud.

Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de Symbia® a la dosis de 120 mg en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor y trastorno de ansiedad generalizada son limitados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar la dosis máxima a pacientes de edad avanzada (ver secciones «Posología y forma de administración», «Propiedades farmacológicas»).

Reacciones cutáneas graves. En estudios poscomercialización, muy raramente se han notificado reacciones cutáneas como angioedema, equimosis, hemorragias, síndrome de Stevens-Johnson, hematomas y urticaria.

Medicamentos que contienen duloxetina. La duloxetina se comercializa bajo diferentes marcas y se utiliza para varios indicaciones (dolor neuropático diabético, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizada e incontinencia urinaria por estrés). Debe evitarse el uso simultáneo de varios de estos medicamentos.

Presencia de sacarosa. No se debe administrar las cápsulas gastroresistentes de Symbia® a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción de sacarosa-isomaltasa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Fertilidad

En estudios en animales, la duloxetina no afectó la fertilidad masculina, y en animales hembra los efectos solo se observaron con dosis que provocaron toxicidad materna.

Embarazo

Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva con niveles de AUC de duloxetina inferiores al nivel clínico máximo de exposición (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Según datos de dos grandes estudios observacionales, no se detectó un aumento en el riesgo general de malformaciones congénitas importantes (un estudio realizado en EE. UU. incluyó a 2.500 embarazadas y otro en la UE incluyó a 1.500 embarazadas que recibieron duloxetina durante el primer trimestre). El análisis de malformaciones específicas, como defectos cardíacos, no mostró resultados concluyentes.

En el estudio realizado en la UE, la exposición a duloxetina en etapas tardías del embarazo (desde la semana 20 de gestación hasta el parto) aumentó casi dos veces el riesgo de parto prematuro (equivalente a aproximadamente 6 partos prematuros adicionales por cada 100 mujeres que tomaron duloxetina en etapas tardías del embarazo). La mayoría de los partos ocurrieron entre las semanas 35 y 36 de gestación. Este vínculo no se observó en el estudio realizado en EE. UU.

Los datos observacionales de EE. UU. confirmaron un riesgo aumentado (casi dos veces mayor) de hemorragia posparto tras el uso de duloxetina durante el mes previo al parto.

Los datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente en etapas tardías, aumenta el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido (HPPN). Aunque el vínculo entre HPPN y el tratamiento con IRSN no ha sido objeto de estudios específicos, el riesgo potencial con duloxetina no puede descartarse debido a su mecanismo de acción (inhibición de la recaptación de serotonina). Como con otros medicamentos serotoninérgicos, los recién nacidos pueden presentar síntomas de abstinencia si la madre tomó duloxetina antes del parto. Los síntomas del síndrome de abstinencia incluyen: hipotensión ortostática, temblor, síndrome de hiperexcitabilidad neuropsicorrefleja, dificultad para tragar, succión, trastornos respiratorios y convulsiones. En la mayoría de los casos, estos síntomas se observaron inmediatamente después del nacimiento o durante los primeros días de vida. Se debe recomendar a las mujeres que toman duloxetina que informen al médico si están embarazadas o planean quedar embarazadas. El uso de duloxetina durante el embarazo solo debe considerarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Período de lactancia

La duloxetina se excreta débilmente en la leche materna. La dosis aproximada recibida por el lactante (ajustada por peso corporal) es del 0,14 % de la dosis materna. No se conoce la seguridad del uso de duloxetina en lactantes; por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con duloxetina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto de duloxetina en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El medicamento puede provocar efectos sedantes y mareo. Durante el tratamiento, los pacientes deben abstenerse de actividades potencialmente peligrosas que requieran atención y rapidez en las reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis

Trastorno depresivo mayor. La dosis inicial y recomendada de mantenimiento es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. Se han evaluado desde el punto de vista de la seguridad dosis superiores a 60 mg una vez al día (dosis máxima: 120 mg por día). Sin embargo, no existen datos clínicos que demuestren que aumentar la dosis sea eficaz en pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada.

La respuesta terapéutica suele observarse tras 2-4 semanas de tratamiento.

Tras lograrse un efecto antidepresivo sostenido, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses con el fin de prevenir recaídas. En pacientes que responden a la duloxetina y que tienen antecedentes de episodios recurrentes de trastorno depresivo mayor, debe considerarse un tratamiento prolongado adicional con una dosis de 60-120 mg por día.

Neuropatía periférica diabética dolorosa. La dosis inicial recomendada es de 60 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. A algunos pacientes puede administrarse una dosis diaria superior a 60 mg, hasta una dosis máxima de 120 mg por día, dividida en dos tomas.

El efecto terapéutico del tratamiento se manifiesta dentro de los 2 meses. En pacientes con respuesta inicial inadecuada, es poco probable que se produzca una respuesta adicional tras este período. Debe evaluarse periódicamente el beneficio terapéutico (al menos cada 3 meses).

Trastorno de ansiedad generalizada. La dosis inicial recomendada es de 30 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos. Si el efecto del tratamiento es insuficiente, la dosis debe aumentarse hasta 60 mg por día. Si el efecto del tratamiento sigue siendo insuficiente con una dosis de 60 mg, puede considerarse aumentar la dosis hasta 90 o 120 mg por día.

El efecto terapéutico del tratamiento se manifiesta dentro de las 2-4 semanas. Tras consolidarse la respuesta, se recomienda continuar el tratamiento durante varios meses para prevenir recaídas.

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30-80 ml/min). El medicamento Symbia® no debe utilizarse para tratar a pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática. El medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada. No se recomienda ajustar las dosis únicamente en función de la edad en pacientes de edad avanzada. Como ocurre con cualquier medicamento, debe tenerse precaución al tratar a personas de edad avanzada, especialmente cuando se utiliza el medicamento Symbia® en dosis de 120 mg por día para el trastorno depresivo mayor o el trastorno de ansiedad generalizada.

Interrupción del tratamiento. Debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento. La dosis debe reducirse gradualmente durante un período de al menos una a dos semanas para disminuir el riesgo de síndrome de abstinencia. Si aparecen síntomas insoportables tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, puede reiniciarse el medicamento a la dosis previamente establecida. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero de forma más progresiva.

Niños

No se han realizado estudios clínicos sobre el uso de duloxetina en niños (menores de 18 años), por lo que no se utiliza en la práctica pediátrica.

La seguridad y eficacia de la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en niños de 7 a 17 años no han sido establecidas. Los datos disponibles actuales se presentan en las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas».

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de la duloxetina para el tratamiento del dolor neuropático periférico diabético. No hay datos disponibles.

Sobredosis

Los datos clínicos sobre la sobredosis de duloxetina son limitados. Se han notificado casos de sobredosis con dosis de hasta 5 400 mg de duloxetina, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos. Se han registrado casos fatales, principalmente en casos de sobredosis mixta, así como con dosis de aproximadamente 1 000 mg de duloxetina.

Los síntomas de sobredosis (principalmente en combinación con otros medicamentos) incluyen: somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, crisis epilépticas, vómitos y taquicardia.

Tratamiento en caso de sobredosis. No se conoce ningún antídoto específico. En caso de presentarse síndrome serotoninérgico, se requiere un tratamiento específico (ciproheptadina y/o control de la temperatura). Es necesario verificar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se recomienda realizar un monitoreo cardíaco y control de los signos vitales principales, junto con las medidas sintomáticas y de apoyo adecuadas. El lavado gástrico puede ser útil si se realiza inmediatamente después de la ingestión del medicamento o si hay síntomas de sobredosis. El carbón activado reduce la absorción del medicamento. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución en el organismo, por lo que es poco probable que resulten útiles la diuresis forzada, la hemoperfusión o la perfusión de intercambio.

Reacciones adversas

Se han notificado mareo, náusea y cefalea (>5 %) como síntomas adversos tras la interrupción del tratamiento con duloxetina. Tras la suspensión del medicamento también se han observado alteraciones sensoriales, trastornos del sueño, excitación o ansiedad, temblor, irritabilidad, diarrea e hipersudoración. En la tabla se muestran las reacciones adversas que han aparecido durante el uso de duloxetina, según datos procedentes de informes espontáneos y estudios clínicos controlados con placebo.

Valoración de la frecuencia: muy frecuente (≥10 %), frecuente (≥1 % y <10 %), poco frecuente (≥0,1 % y <1 %), raro (≥0,01 % y <0,1 %), muy raro (<0,01 %).

• Se han observado casos de convulsiones y acúfenos tras la interrupción del tratamiento.
  • Se han observado principalmente casos de hipotensión ortostática y pérdida de conciencia al inicio del tratamiento.
    • A los pacientes que presentan un aumento persistente de la presión arterial durante el tratamiento con duloxetina se les debe reducir la dosis o interrumpir gradualmente la terapia.
      • Se han notificado casos de agresión e irritabilidad al inicio del tratamiento y tras la interrupción del mismo.
        • Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas al inicio del tratamiento y justo después de la interrupción del mismo.
          • Frecuencia establecida a partir de estudios poscomercialización que no se observaron en estudios clínicos controlados con placebo.
            • Estadísticamente no significativamente diferentes del placebo.
              • Los casos de caídas se observaron con mayor frecuencia en personas de edad avanzada (≥ 65 años).
                • Frecuencia calculada basada en todos los datos de estudios clínicos.
                  • Estimación de frecuencia basada en estudios clínicos controlados con placebo.

La interrupción del tratamiento (especialmente una interrupción repentina) suele ir acompañada de un síndrome de retirada. Las reacciones adversas más frecuentes en tales casos son mareo, somnolencia, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas intensas), debilidad, ansiedad o agresividad, náuseas y/o vómitos, temblor, dolor de cabeza, irritabilidad, diarrea, sudoración excesiva y vértigo. Se recomienda la interrupción gradual del tratamiento. Habitualmente, tras la interrupción del tratamiento con ISRS e ISRSN, estos fenómenos son leves o moderados y desaparecen espontáneamente, aunque en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados. Por ello, se recomienda la interrupción gradual del tratamiento mediante la reducción de la dosis cuando ya no sea necesaria la terapia con duloxetina (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Forma de administración y dosis»).

En estudios clínicos agudos de 12 semanas con duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos en los niveles de glucosa en sangre en ayunas en los pacientes que recibieron duloxetina. El nivel de HbA1c se mantuvo estable tanto en los pacientes que recibieron duloxetina como en los que recibieron placebo. En la fase de extensión de estos estudios, que duró hasta 52 semanas, se observó un aumento del nivel de HbA1c tanto en el grupo de duloxetina como en el grupo de atención habitual, aunque el aumento medio en el grupo tratado con duloxetina fue del 0,3 %. También se observó un ligero aumento en los niveles de glucosa en sangre en ayunas y colesterol total en pacientes que recibieron duloxetina, mientras que en estos análisis de laboratorio se observó una ligera disminución en el número de factores de riesgo.

El intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca en pacientes que recibieron duloxetina no difirió del observado en pacientes que recibieron placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas en las mediciones de QT, PR, QRS o QTcB entre los pacientes que recibieron duloxetina y los del grupo placebo.

El perfil de reacciones adversas de la duloxetina en niños y adolescentes es similar al observado en adultos. En niños que recibieron duloxetina se observó una pérdida media de peso corporal de 0,1 kg durante 10 semanas de estudio, en comparación con un aumento medio de 0,9 kg en los pacientes del grupo placebo. Posteriormente, durante 4-6 meses, los valores medios de peso corporal en los pacientes se aproximaron al nivel basal esperado según los valores normativos para esta población según edad y sexo.

En estudios de hasta 9 meses de duración en pacientes pediátricos, el tratamiento con duloxetina se asoció con una disminución media general del crecimiento del 1 %: una disminución del 2 % en niños de 7 a 11 años y un aumento del 0,3 % en adolescentes (12-17 años).

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) sometidos a hemodiálisis, se observa un aumento de los niveles plasmáticos de duloxetina.

Hepatitis / aumento de enzimas hepáticas. Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo aumentos significativos de las enzimas hepáticas (hasta 10 veces por encima del límite superior normal), hepatitis y ictericia. La mayoría de estos eventos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento. El tipo más común de daño hepático fue hepatocelular. La duloxetina debe administrarse con precaución en pacientes que toman medicamentos que pueden causar daño hepático.

Se ha notificado un ligero aumento en los niveles de potasio en sangre. Se observaron con poca frecuencia desviaciones transitorias de los niveles normales de potasio en pacientes que recibieron tratamiento con duloxetina, en comparación con placebo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 7 cápsulas por blíster, 4 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Sujeto a receta médica.

Fabricante. Balkanpharma-Dupnitsa AD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Calle Samokovsko Shose 3, Dupnitsa 2600, Bulgaria.

Titular del registro. PrAT «Farmacéutica Firma «Darnitsa».

Dirección del titular del registro. Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispiĺska, 13.