INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Syldefinil

SkÅ ad:

substancja czynna: sildenafil;

1 tabletka zawiera syldenafila cytrynianu odpowiadajÄ cego syldenafilowi 25 mg lub 50 mg, lub 100 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokrysztaÅ‚owa; wapÅ„a fosforan; glinu wodorotlenek; sodowa krzemionka karboksymetylowa; powidon; stearyna magnezu; krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny; sucha mieszanina „Opadry II white” zawierajÄ ca dwutlenek tytanu (E 171), talk, polietylenoglikol (makrogol), alkohol polowinylowy; indygokarmin (E 132); kandurin „Srebrny poÅ‚ysk”.

PostaÄ‡ leku. Tabletka powÅ‚okowa.

GÅ‚ówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: tabletka powÅ‚okowa o barwie od niebieskawej do niebieskiej z perÅ‚amutowym poÅ‚yskiem, o ksztaÅ‚cie okrÄ gÅ‚ym, z powierzchniÄ dwuwypukÅ‚Ä . Dopuszczalne jest marmoryzowanie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w dysfunkcji eylektycznej. Syldenafila. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Syldefinil jest lekiem do stosowania doustnego, przeznaczonym do leczenia dysfunkcji erektylnej. W przypadku pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erektylną poprzez wzmocnienie dopływu krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm prowadzący do erekcji obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych pod wpływem pobudzenia seksualnego. Uwalniany tlenek azotu aktywuje enzym guanylazy cykliczną, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co z kolei powoduje rozluźnienie mięśni gładkich ciał jamistych, sprzyjając dopływowi krwi.

Syldefinil jest silnym, selektywnym inhibitorem cGMP-specyficznej fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozpad cGMP. Działanie syldefinilu na erekcję ma charakter obwodowy. Syldefinil nie wywiera bezpośredniego działania rozkurczowego na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmaga działanie rozkurczowe NO na ten typ tkanki. W przypadku aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez syldefinil PDE5 prowadzi do wzrostu stężenia cG游戏副本u w ciałach jamistych. W związku z tym, aby syldefinil wywołał pożądany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Syldefinil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Wpływ syldefinilu na PDE5 jest silniejszy niż na inne znane fosfodiesterazy, w szczególności 10-krotnie silniejszy niż wpływ na PDE6, która uczestniczy w procesach fotochemicznych w siatkówce. Przy stosowaniu maksymalnych zalecanych dawek selektywność syldefinilu wobec PDE5 jest 80-krotnie wyższa niż wobec PDE1, 700-krotnie wyższa niż wobec PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 oraz PDE11. W szczególności selektywność syldefinilu wobec PDE5 jest 4000-krotnie wyższa niż wobec PDE3 – izoenzymu cAMP-specyficznej fosfodiesterazy, który uczestniczy w regulacji kurczliwości serca.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Syldefinil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po jego doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 41 % (w zakresie od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) wartości AUC oraz Cmax syldefinilu rosną proporcjonalnie do dawki po jego podaniu doustnym.

Podczas stosowania syldefinilu podczas posiłku stopień wchłaniania jest obniżony, przy czym średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wydłuża się średnio o 60 minut, a Cmax obniża się średnio o 29 %.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 litrów, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu syldefinilu w dawce 100 mg średnie maksymalne całkowite stężenie syldefinilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności wynosi 40 %). Ponieważ wiązanie syldefinilu oraz jego głównego metabolitu N-detylowego z białkami osocza osiąga 96 %, średnie maksymalne stężenie wolnego syldefinilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza nie zależy od całkowitego stężenia syldefinilu.

U osób, które jednorazowo przyjęły syldefinil w dawce 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie wykrywano mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biotransformacja. Metabolizm syldefinilu odbywa się głównie za udziałem mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga wtórna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku N-detylowania syldefinilu. Selekcja metabolitu wobec PDE5 jest porównywalna z selektywnością syldefinilu, a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenie tego metabolitu w osoczu wynosi około 40 % stężenia syldefinilu w osoczu krwi. Metabolit N-detylowany ulega dalszemu metabolizmowi, a jego T½ wynosi około 4 godziny.

Eliminacja. Całkowity klirens syldefinilu wynosi 41 l/godzinę, co powoduje T½ wynoszące około 3–5 godziny. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, wydalanie syldefinilu w postaci metabolitów odbywa się głównie z kałem (około 80 % podanej doustnie dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. U osób w wieku podeszłym (65 lat i więcej) stwierdzono obniżenie klirensu syldefinilu, co prowadziło do wzrostu stężenia syldefinilu w osoczu oraz jego aktywnego metabolitu N-detylowego o około 90 % w porównaniu z odpowiednimi stężeniami u osób młodszych (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego syldefinilu w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek. U osób z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu łagodnym i umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka syldefinilu pozostawała niezmieniona po jego jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg. Średnie wartości AUC oraz Cmax metabolitu N-detylowego wzrastały odpowiednio o 126 % i 73 % w porównaniu z wartościami u osób tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednak z powodu dużej indywidualnej zmienności te różnice nie były statystycznie istotne. U osób z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens syldefinilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax odpowiednio o 100 % i 88 % w porównaniu z osobami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowego istotnie wzrastały odpowiednio o 200 % i 79 %.

Niewydolność wątroby. U osób z marskością wątroby w stopniu łagodnym i umiarkowanym (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) klirens syldefinilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (84 %) oraz Cmax (47 %) w porównaniu z osobami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyka syldefinilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat wskazany jest u mężczyzn z dysfunkcją erektilną, definiowaną jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji penisa niezbędnego do pomyślnej współżycia.

Dla skutecznego działania leku wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
Jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu (np. nitryt amylny) lub nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane, ponieważ znane jest, że syldefinil wpływa na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) i potencjalnie nasila hipotensyjny efekt nitratów.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym syldefinilu) z agonistami guanylanocyklazy, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Stan, w którym nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w zaawansowanym stopniu).
Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej niedokrwistej neuropatii nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy stan ten jest związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie.
Obecność takich chorób, jak zaburzenia funkcji wątroby w ciężkim stopniu, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg), niedawny wylew mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinopatia pigmentowa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo syldefinilu nie zostało zbadane u takich podgrup pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Efekty innych leków na syldefinil. Metabolizm syldefinilu odbywa się głównie za pośrednictwem izoformy 3A4 (główna droga) i izoformy 2C9 (droga uboczna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens syldefinilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens syldefinilu.

Dostępne są dane o obniżeniu klirensu syldefinilu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cymetydyną). Choć przy jednoczesnym stosowaniu syldefinilu i inhibitorów CYP3A4 nie obserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania początkowej dawki syldefinilu 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora CYP, w stanie stężenia równowagowego (500 mg raz dziennie) i syldefinilu (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do wzrostu Cmax syldefinilu o 300% (4-krotnie) i wzrostu AUC syldefinilu w osoczu o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenie syldefinilu w osoczu nadal wynosiło około 200 ng/ml, w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznego dla stosowania syldefinilu samodzielnie, co odpowiada istotnemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów CYP. Syldefinil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Z uwagi na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie syldefinilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”); w każdym przypadku maksymalna dawka syldefinilu nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg trzy razy dziennie) i syldefinilu (100 mg pojedynczo) prowadziło do wzrostu Cmax syldefinilu o 140% i zwiększenia ekspozycji systemowej (AUC) syldefinilu o 210%. Nie stwierdzono wpływu syldefinilu na farmakokinetykę sakwinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Oczekuje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu syldefinilu (100 mg pojedynczo) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagowym (500 mg dwa razy dziennie przez 5 dni) zaobserwowano wzrost ekspozycji systemowej syldefinilu o 182% (AUC). Nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji i późniejszy T½ syldefinilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Cytydyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z syldefinilem w dawce 50 mg prowadziła do wzrostu stężenia syldefinilu w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowany wzrost stężenia syldefinilu w osoczu krwi.

Pojedyncze podanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność syldefinilu.

Farmakokinetyka syldefinilu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydowych, pętlowych i zatrzymujących potas diuretyków, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów wapniowych, antagonistów β-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP (takich jak ryfampicyna, barbiturany).

Jednoczesne stosowanie antagonisty endotelinowego bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) w stanie równowagowym (125 mg dwa razy dziennie) i syldefinilu w stanie równowagowym (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax syldefinilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie tak silnych induktorów CYP3A4, jak ryfampicyna, może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia syldefinilu w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów wapniowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość jego poważnej interakcji z syldefinilem.

Efekty syldefinilu na inne leki. Syldefinil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ maksymalne stężenie syldefinilu w osoczu wynosi około 1 µmol, wpływ leku na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji syldefinilu z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina i dipyrydamol.

Ponieważ znane jest, że syldefinil wpływa na metabolizm tlenku azotu/cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), ustalono, że syldefinil potencjalnie nasila działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny systemowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniach nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5 (w tym syldefinilem) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie syldefinilu i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej występowała w ciągu 4 godzin po podaniu syldefinilu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania stosowania”). Przy jednoczesnym stosowaniu blokera α-adrenoreceptorów doksazozyny (4 mg i 8 mg) i syldefinilu (25 mg, 50 mg i 100 mg) jednocześnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, u których osiągnięto stabilizację stanu przy stosowaniu doksazozyny, zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg odpowiednio. Przy jednoczesnym stosowaniu syldefinilu i doksazozyny u pacjentów, u których osiągnięto stabilizację stanu przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej, a mianowicie przypadki zawrotów głowy i stanu przedomdleniowego, ale bez omdleń.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu syldefinilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które metabolizowane są przez CYP2C9.

Syldefinil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldefinil (50 mg) nie potencjalnie nasilał działania hipotensyjnego alkoholu przy średnim maksymalnym stężeniu etanolu w krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących syldefinil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych, jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagoniści angiotensyny II, leki przeciwciśnieniowe (rozkurczowe i o działaniu centralnym), blokery neuronów adrenergicznych, blokery kanałów wapniowych i blokery α-adrenoreceptorów. Przy jednoczesnym stosowaniu syldefinilu (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiadające obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wynosiło 7 mm Hg. Wielkość tych dodatkowych obniżeń ciśnienia tętniczego była porównywalna z tymi, które zaobserwowano przy stosowaniu samego syldefinilu.

Syldefinil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

Stosowanie syldefinilu w stanie równowagowym (80 mg trzy razy dziennie) prowadziło do wzrostu AUC i Cmax bosentanu (125 mg dwa razy dziennie) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać wywiad medyczny pacjenta oraz przeprowadzić badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji erektylnej i ustalenia jej możliwych przyczyn.

Choroby układu sercowo-naczyniowego – czynniki ryzyka. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia dysfunkcji erektylnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Syldefinil wywiera działanie naczyniorozkurczowe, które objawia się lekkim i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego. Przed przepisaniem syldefinilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może niekorzystnie wpłynąć na pacjentów z określonymi chorobami podstawowymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów o podwyższonej wrażliwości na środki rozszerzające naczynia należą pacjenci z obturacją drogi odpływowej lewej komory (np. zwężenie aorty, przerośnięcza obturacyjna kardiomiopatia) lub pacjenci z rzadkim zespołem wieloukładowej atrofii, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Preparat nasila działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, udary mózgu, przemijające ataki niedokrwienne, nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo pokrywały się z przyjmowaniem syldefinilu. U większości, ale nie wszystkich pacjentów, istniały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele takich działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka wystąpiło niedługo po przyjęciu syldefinilu bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy rozwój takich działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Pripizm. Środki do leczenia dysfunkcji erektylnej, w tym syldefinil, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak ugięcie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub pacjentom ze stanami sprzyjającymi rozwojowi priapizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i priapizmu. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. Brak natychmiastowego leczenia priapizmu może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utracie potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorem PDE5 lub innymi lekami na dysfunkcję erektylną. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania syldefinilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami na nadciśnienie płucne zawierającymi syldefinil, ani z innymi lekami na dysfunkcję erektylną. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Spontaniczne zgłoszenia o wystąpieniu wad wzroku pochodziły w związku ze stosowaniem syldefinilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Spontaniczne zgłoszenia i doniesienia o przypadkach niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego, pojawiały się w związku ze stosowaniem syldefinilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy ostrzec, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldefinilu i rytonawiru (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów. Pacjentom przyjmującym blokery α-adrenoreceptorów należy stosować syldefinil z ostrożnością, ponieważ ta kombinacja może prowadzić do hipotensji objawowej u niektórych podatnych pacjentów. Hipotensja objawowa zwykle pojawia się w ciągu 4 godzin po przyjęciu syldefinilu. W celu zminimalizowania możliwego rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów przyjmujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania syldefinilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”). Ponadto należy poinformować pacjentów, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia. In vitro syldefinil nasila działanie przeciwzakrzepowe sodu nitroprusyku. Nie ma żadnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania syldefinilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrym wrzodem żołądka. W związku z tym stosowanie syldefinilu u pacjentów z tej grupy jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Po podaniu dawki 100 mg nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników.

Utrata słuchu. Lekarze powinni doradzić pacjentom, aby przerwali stosowanie inhibitorów PDE5, w tym syldefinilu, i natychmiast skontaktowali się z lekarzem w przypadku nagłego osłabienia lub utraty słuchu. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w związku czasowym ze stosowaniem inhibitorów PDE5, w tym syldefinilu. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy też z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami hipotensyjnymi. Syldefinil wywiera działanie naczyniorozkurczowe i może dalszy spadek ciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących leki hipotensyjne. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i syldefinilu (100 mg) doustnie obserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego o 8 mm Hg i ciśnienia rozkurczowego o 7 mm Hg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie leku nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy poinstruować pacjentów o konieczności stosowania odpowiednich środków zapobiegawczych przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek nie jest przeznaczony dla kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Ponieważ podczas stosowania syldefinilu zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek, zanim usiądą za kierownicą pojazdu lub będą obsługiwać mechanizmy.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie.

Dorośli. Zalecana dawka leku wynosi 50 mg i stosuje się ją w razie potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstotliwość stosowania maksymalnej zalecanej dawki leku to 1 raz na dobę. W przypadku stosowania leku podczas posiłku działanie leku może wystąpić później niż przy stosowaniu na czczo.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama, jak podano powyżej w punkcie „Dorośli”.

Ponieważ u pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldefinilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można stopniowo zwiększyć w razie potrzeby do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z marskością) klirens syldefinilu jest obniżony, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można w razie potrzeby stopniowo zwiększyć do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki. Jeżeli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldefinilem nie jest zalecane, patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W celu zminimalizowania możliwego rozwoju hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, ich stan należy ustabilizować za pomocą blokerów α-adrenoreceptorów przed rozpoczęciem stosowania syldefinilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

Podczas stosowania pojedynczej dawki syldefinilu do 800 mg reakcje niepożądane były podobne do tych, które obserwowano przy stosowaniu syldefinilu w niższych dawkach, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldefinilu w dawce 200 mg nie prowadziło do zwiększenia skuteczności, ale powodowało wzrost liczby przypadków wystąpienia reakcji niepożądanych (bóle głowy, zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, kongestia nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania należy w razie potrzeby podjąć standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldefinilu podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldefinilu z moczem.

Działania niepożądane.

Zakażenia i infestacje: zapalenie nosa.

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, senność, hipestezja, udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki, nawroty drgawek, omdlenia, ataksja, neuralgia, neuropatia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, niepokojące sny, obniżenie odruchów, lęk, przejściowa globalna amnezja.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: zaburzenia postrzegania barw (chloropsja, chromatopsja, cyanopsja, erythropsja, ksenopsja), zaburzenia wzroku, zaciemnienie wzroku, zaburzenia łzawienia (suchość oczu, zaburzenia łzawienia i zwiększone łzawienie), ból oczu, fotofobia, fotopsje, zaczerwienienie oczu, jasność wzroku, zapalenie spojówek, zamknięcie naczyń siatkówki, krwawienie do siatkówki, retinopatia tętnicza, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midryza, pojawianie się świecących kół wokół źródeł światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczu, zaczerwienienie spojówek, podrażnienie oczu, niepokojące odczucia w oczach, obrzęk powiek, odbarwienie twardówki, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu, tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, obrzęk siatkówki, choroby naczyniowe siatkówki lub krwawienie, odluzowanie ciała szklistego.

Zgłaszano przypadki niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, prowadzącej do obniżenia wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, które były czasowo powiązane z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym z Syldefinilem. Wiele, ale nie wszystkich pacjentów, posiadało istniejące czynniki anatomiczne lub naczyniowe ryzyka rozwoju niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, w tym (ale nie wyłącznie): niski stosunek średnicy wyrzutu do tarczy nerwu wzrokowego (zastoinowa tarcza nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Nie można ustalić, czy te zjawiska są związane z zastosowaniem inhibitorów PDE5, z istniejącymi czynnikami anatomicznymi lub naczyniowymi ryzyka, z kombinacją tych wszystkich czynników, czy z innymi czynnikami.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i aparatu vestibularnego: szumy w uszach, głuchota, ból w uszach.

Zgłaszano przypadki nagłego obniżenia lub utraty słuchu, powiązane czasowo z zastosowaniem Syldefinilu. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły przyczynić się do rozwoju działań niepożądanych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane z zastosowaniem Syldefinilu, z istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, z kombinacją tych czynników czy z innymi czynnikami.

Zaburzenia ze strony serca: tachykardia, kołatania serca, nagła śmierć sercowa, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa, dławica piersiowa, blok AV, niedokrwienie mięśnia sercowego, nagłe zatrzymanie serca, zaburzenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego: napływy krwi, napływy krwi do twarzy, uczucie gorąca, nadciśnienie, hipotensja, migrena, hipotensja ortostatyczna, zakrzepica naczyń mózgowych.

Zgłaszano poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, mózgowonaczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowonaczyniowe, krwawienie podpajęczynówkowe i wewnątrzprątnicze oraz krwawienie płucne, które były czasowo powiązane z zastosowaniem Syldefinilu. Większość pacjentów, ale nie wszystkich, posiadała istniejące czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zdarzeń wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zdarzeń wystąpiło bezpośrednio po zastosowaniu Syldefinilu bez aktywności seksualnej. Inne zdarzenia wystąpiły w ciągu następnych godzin lub dni po zastosowaniu Syldefinilu i aktywności seksualnej. Nie można ustalić, czy te zdarzenia mają bezpośredni związek z zastosowaniem Syldefinilu, z aktywnością seksualną, z istniejącymi czynnikami ryzyka czy z kombinacją tych czynników, czy z innymi czynnikami.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: zatkany nos, krwawienie z nosa, zatkane zatoki nosowe, uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie, astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, dyspepsja, choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach, hipestezja jamy ustnej, zapalenie języka, zapalenie okrężnicy, dysfagia, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelita, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, pokrzywka, opryszczka, świąd, potliwość, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, odłuszczeniowe zapalenie skóry.

Zaburzenia ze strony układu ruchu i tkanki łącznej: mialgia, ból kończyn, artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie pochwy ścięgna, ból kości, miastenia, zapalenie torebki stawowej.

Zaburzenia ze strony układu moczowego: krwiomocz, zapalenie pęcherza, nocne oddawanie moczu, zwiększone częstotliwość oddawania moczu, nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: krwawienie z prącia, priapizm, hematospermia, przedłużona erekcja, powiększenie gruczołów piersiowych, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: anemia, leukopenia.

Zgłaszano rozwój kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej leczonych Syldefinilem. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących lek w celu leczenia dysfunkcji erekcji jest nieznane.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: pragnienie, obrzęk, dnia, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hipernatremia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: ból w klatce piersiowej, zwiększone zmęczenie, uczucie gorąca, podrażnienie, obrzęk twarzy, reakcje fotouczulenia, szok, osłabienie, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy, ból pleców.

Badania: zwiększone tętno.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zgodnie z wymogami prawa.

Okres ważności.

3 lata (dawkowanie 25 mg) od daty produkcji leku w opakowaniu „in bulk”.

5 lat (dawkowanie 50 mg lub 100 mg) od daty produkcji leku w opakowaniu „in bulk”.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki nr 1, nr 4 (1x4) w blisterach w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Wytwórnia Farmaceutyczna „Vertex”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 61085, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Astronomiczna 33, litera „B-1”.