Sunytynib-Mili- 25

INSTRUKCJA stosowania leku Sunytyneb-Mili-12,5 Sunytyneb-Mili-25 Sunytyneb-Mili-37,5 Sunytyneb-Mili-50 (SUNITINIB-MILI-12,5 SUNITINIB-MILI-25 SUNITINIB-MILI-37,5 SUNITINIB-MILI-50)

Skład:

substancja czynna: sunytyneb;

1 kapsułka zawiera maleinian sunytynebu w ilości odpowiadającej 12,5 mg lub 25 mg, lub 37,5 mg, lub 50 mg sunytynebu;

substancje pomocnicze: zawartość kapsułki: manitol (E 421), crospowidon, povidon K-25, stearynian magnezu, woda oczyszczona;

skład kapsułki: żelatyna; dla kapsułek o zawartości 12,5 mg — dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), woda oczyszczona; dla kapsułek o zawartości 25 mg i 50 mg — dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), woda oczyszczona; dla kapsułek o zawartości 37,5 mg — dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), woda oczyszczona.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde żelatynowe.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 12,5 mg: twarde kapsułki żelatynowe z pomarańczowym nieprzezroczystym kapturkiem i korpusie, z oznaczeniem białą farbą „SML” na kapturku i „20” na korpusie, zawierające granulowany proszek pomarańczowego koloru;

kapsułki 25 mg: twarde kapsułki żelatynowe z karmelowo-brązowym nieprzezroczystym kapturkiem i pomarańczowym nieprzezroczystym korpusie, z oznaczeniem białą farbą „SML” na kapturku i „21” na korpusie, zawierające granulowany proszek pomarańczowego koloru;

kapsułki 37,5 mg: twarde kapsułki żelatynowe z żółtym nieprzezroczystym kapturkiem i korpusie, z oznaczeniem białą farbą „SML” na kapturku i „22” na korpusie, zawierające granulowany proszek pomarańczowego koloru;

kapsułki 50 mg: twarde kapsułki żelatynowe z karmelowo-brązowym nieprzezroczystym kapturkiem i korpusie, z oznaczeniem białą farbą „SML” na kapturku i „23” na korpusie, zawierające granulowany proszek pomarańczowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inne inhibitory kinaz białkowych.

Kod ATC L01E X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Sunitynib to mała cząsteczka hamująca wiele receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK), z których niektóre są związane z wzrostem guzów, patologicznym angiogenezą i postępowaniem przerzutów nowotworowych. Sunitynib oceniano pod kątem jego aktywności inhibitorów wobec różnych kinaz (> 80 kinaz) i określono jako inhibitor receptorów czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFRα i PDGFRβ), receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (KIT), tyrozynokinazy podobnej do Fms-3 (FLT3), receptora czynnika stymulującego kolonie typu 1 (CSF-1R) oraz receptora neurotroficzny czynnik linii komórek glejowych (RET). Hamowanie aktywności tych RTK przez sunitynib zostało wykazane w analizach biochemicznych i komórkowych, a hamowanie funkcji – w analizie proliferacji komórek. Główny metabolit wykazuje podobną skuteczność w porównaniu z sunitynibem w analizach biochemicznych i komórkowych.

Sunitynib hamował fosforylację wielu RTK (PDGFRb, VEGFR2, KIT) w ksenotransplantatach guzów wyrażających te cele in vivo i wykazywał hamowanie wzrostu guza lub regresję guza oraz/lub hamowanie przerzutów w niektórych modelach eksperymentalnych raka. Sunitynib wykazał właściwości hamowania wzrostu komórek guza wyrażających nieregulowane cele RTK (PDGFR, RET lub KIT) in vitro oraz hamowanie angiogenezy guza zależnej od PDGFRb i VEGFR2 in vivo.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka sunitynibu i jego malinianu została oceniona u zdrowych osób oraz u pacjentów z nowotworami litymi.

Maksymalne stężenie sunitynibu w osoczu (Cmax) obserwuje się ogólnie w ciągu 6–12 godzin (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu [Tmax]) po doustnym podaniu. Wpływu pokarmu na biodostępność sunitynibu nie stwierdzono.

Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Wiązanie sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi ludzkiej in vitro wynosiło odpowiednio 95% i 90%, bez zależności stężeniowej w zakresie 100–4000 ng/ml. Wydzielanie pozorne (Vd/F) sunitynibu wynosiło 2230 l. W zakresie dawek 25–100 mg AUC i Cmax wzrastają proporcjonalnie do dawki (od 0,5 do 2 razy większe niż odpowiednie wartości przy stosowaniu zalecanej dawki dobowej 50 mg).

Sunitynib jest głównie metabolizowany przez CYP3A4 do głównego aktywnego metabolitu, który następnie jest metabolizowany przez CYP3A4. Główny aktywny metabolit stanowi od 23% do 37% całkowitego narażenia.

Wydalanie odbywa się głównie z kałem. W badaniu bilansu masy u człowieka [14C] sunitynibu 61% dawki wydano z kałem, a wydalanie przez nerki wyniosło 16% podanej dawki. Sunitynib i jego główny aktywny metabolit były głównymi związkami wykrytymi w osoczu, moczu i kale, stanowiącimi odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w połączonych próbkach. Drugorzędne metabolity wykryto w moczu i kale, ale zazwyczaj nie w osoczu. Całkowity klirens doustny (C/F) wahał się od 34 do 62 l/h, a zmienność międzypacjentowa wynosiła 40%.

Po podaniu doustnej dawki u zdrowych ochotników okres półtrwania końcowego sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu wynosił odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin.

Przy powtarzanym codziennym przyjmowaniu sunitynibu obserwowano 3–4-krotne nagromadzenie, podczas gdy główny metabolit nagromadzał się 7–10-krotnie. Stężenia równowagowe sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu osiągane są w ciągu 10–14 dni. Dnia 14 połączone stężenie w osoczu sunitynibu i jego aktywnego metabolitu wahało się od 62,9 do 101 ng/ml. Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu ani głównego aktywnego metabolitu przy powtarzanym codziennym przyjmowaniu lub w kolejnych cyklach w schematach dawkowania.

Farmakokinetyka była podobna u zdrowych ochotników i u populacji pacjentów z nowotworami litymi uczestniczących w badaniu, w tym pacjentów z GIST (gastrointestinalne nowotwory mezenchymalne) i RCC (rak komórkowy nerki).

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Analiza populacyjna farmakokinetyki danych demograficznych wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała, klirensu kreatyniny, rasy, płci ani wyniku według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na farmakokinetykę leku Sunytyneb-Mili lub głównego aktywnego metabolitu.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Nie przewidywano ani nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sunitynibu lub jego aktywnego metabolitu u pacjentów z łagodną (CLcr 50–80 ml/min), umiarkowaną (CLcr 30–50 ml/min) lub ciężką (CLcr < 30 ml/min) niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani dializie, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CLcr > 80 ml/min). Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie są usuwane przez hemodializę, całkowite narażenie systemowe na sunitynib było o 47% niższe u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby.

Sunitynib i jego główny metabolit są głównie metabolizowane w wątrobie. Narażenie systemowe po pojedynczej dawce sunitynibu było podobne u pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Stosowanie sunitynibu u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane.

Elektrofizjologia serca.

Sunytyneb-Mili może powodować zależne od dawki wydłużenie interwału QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych, w tym paroksystycznej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Nowotwór strumieniowy przewodu pokarmowego (GIST).

Preparat Sunytyneb-Mili wskazany jest w leczeniu postępującego nowotworu strumieniowego przewodu pokarmowego po postępie choroby lub w przypadku nietolerancji mезylaniu imatynibu.

Postępujący rak komórkowy nerki (RKN).

Preparat Sunytyneb-Mili wskazany jest w leczeniu postępującego raka komórkowego nerki.

Terapia adiuwantowa raka komórkowego nerki (RKN).

Preparat Sunytyneb-Mili wskazany jest w terapii adiuwantowej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu RKN po niefrektomii.

Postępujące nowotwory neuroendokrynne trzustki (NET).

Preparat Sunytyneb-Mili wskazany jest w leczeniu postępujących, dobrze zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u pacjentów z chorobą nierezekcyjną, lokalnie zaawansowaną lub przerzutową.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na maleinian sunytynebu lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Silne inhibitory CYP3A4.

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, mogą zwiększać stężenie sunytynebu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale inhibicji enzymów. Jednoczesne stosowanie preparatu Sunytyneb-Mili z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadziło do wzrostu o 49 % i 51 % odpowiednio złożonych wartości Cmax i AUC0-¥ (sunytyneb + pierwotny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce preparatu Sunytyneb-Mili u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie preparatu Sunytyneb-Mili z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itakonazol, erytromycyna, klaritromycyna, rytonawir) może zwiększyć stężenie sunytynebu. Sok grejpfrutowy może również zwiększyć stężenie sunytynebu w osoczu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki preparatu Sunytyneb-Mili, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Silne induktory CYP3A4.

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą obniżać stężenie sunytynebu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale indukcji enzymów. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki sunytynebu z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną – u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia o 23 % i 46 % odpowiednio złożonych wartości Cmax i AUC0-∞ (sunytyneb + pierwotny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce sunytynebu u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie sunytynebu z induktorami CYP3A4 (np. dexametazon, fenytyna, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty z zioła świętojańskiego) może obniżyć stężenie sunytynebu. Należy rozważyć zwiększenie dawki preparatu Sunytyneb-Mili, gdy konieczne jest jego stosowanie z induktorami CYP3A4 (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP.

Badania in vitro wykazały, że sunytyneb nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów CYP. Badania in vitro dotyczące aktywności izoform CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oraz CYP4A9/11 w mikrosomach wątrobowych i hepatocytach wykazały, że sunytyneb i jego pierwotny aktywny metabolit nie wywołują klinicznie istotnych interakcji lekowych z lekami, które mogą być metabolizowane przez te enzymy.

Leki wydłużające interwał QT.

Sunytyneb może wydłużać interwał QT. U pacjentów wymagających leczenia lekami wydłużającymi interwał QT należy częściej monitorować interwał QT za pomocą EKG.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Hepatotoksyczność.

Sunytyneb-Mili-12,5 może powodować ciężką hepatotoksyczność prowadzącą do niewydolności wątroby lub skutku śmiertelnego. W badaniach klinicznych w ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u < 1 % pacjentów obserwowano niewydolność wątroby. Do niewydolności wątroby należą żółtaczka, podwyższenie poziomu transaminaz i/lub hiperbilirubinemia w połączeniu z encefalopatią, koagulopatią i/lub niewydolnością nerek. Należy monitorować parametry funkcji wątroby (alaninotransferaza [ALT], asparaginianotransferaza [AST] i bilirubina) na początku leczenia, w każdym cyklu leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie leku Sunytyneb-Mili-12,5 w przypadku wystąpienia hepatotoksyczności stopnia 3 lub 4 do czasu normalizacji stanu. Należy zaprzestać stosowania leku Sunytyneb-Mili-12,5 u pacjentów, u których nie doszło do normalizacji stanu przy hepatotoksyczności stopnia 3 lub 4, u pacjentów z ciężkimi zmianami w badaniach funkcji wątroby oraz u pacjentów z innymi objawami i objawami niewydolności wątroby.

Bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z poziomem ALT lub AST przekraczającym > 2,5-krotnie górną granicę normy (GGN) lub z poziomem przekraczającym GGN > 5-krotnie w przypadku przerzutów do wątroby nie zostało ustalone.

Zapalenie trzustki.

U pacjentów z różnymi nowotworami litymi przyjmujących sunytyneb obserwowano podwyższenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Podwyższenie aktywności lipazy było tymczasowe i zazwyczaj nie towarzyszyło mu objawom zapalenia trzustki u osób z różnymi nowotworami litymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano ciężkie zdarzenia ze strony trzustki, niektóre z nich prowadzące do skutku śmiertelnego. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy odstawić sunytyneb i rozpocząć odpowiednią terapię wspierającą.

Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Zgłaszano przypadki chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego, niektóre z nich śmiertelne.

W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 3 % pacjentów obserwowano niewydolność serca; u 71 % pacjentów z niewydolnością serca odnotowano wyzdrowienie. Śmiertelna niewydolność serca występowała u < 1 % pacjentów.

W badaniu leczenia adiuwantowego raka nerki (RNN) u 11 pacjentów zaobserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej stopnia 2 (frakcja wyrzutowa lewej komory [FWLK] wynosiła 40–50 %, zmniejszenie o 10–19 % w porównaniu z poziomem wyjściowym). U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano zmniejszenia frakcji wyrzutowej stopnia 3–4. U trzech z tych jedenaściu pacjentów frakcje wyrzutowe nie powróciły do ≥ 50 % ani do poziomu wyjściowego w momencie ostatniego pomiaru. U żadnego pacjenta leczonego sunytynebem nie zdiagnozowano niewydolności serca przewlekłej (NSP).

Pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed zastosowaniem sunytynebu wystąpiły choroby serca, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka/nieprawidłowa dławica piersiowa), wszczepienie pomostu wieńcowego/peryferyjnego, objawowa NSP, ostry wypadek mózgowy lub przemijające objawy niedokrwienne lub zakrzepica tętnicy płucnej, wykluczono z badań klinicznych sunytynebu. Pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antracyklinami lub radioterapią serca, również wykluczono z niektórych badań. Nie wiadomo, czy pacjenci z tymi chorobami współistniejącymi mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia dysfunkcji lewej komory.

Należy rozważyć możliwość monitorowania FWLK na początku leczenia i okresowo dalej zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów i objawów klinicznych NSP. Należy zaprzestać stosowania leku Sunytyneb-Mili-12,5 pacjentom, u których występują objawy kliniczne NSP. Należy przerwać stosowanie leku i/lub zmniejszyć dawkę pacjentom bez objawów klinicznych NSP, u których frakcja wyrzutowa jest o więcej niż 20 %, ale mniej niż o 50 % niższa od poziomu wyjściowego lub niższa od dolnej granicy normy, jeśli wartość wyjściowa frakcji wyrzutowej nie została uzyskana.

<u wydłużenie interwału QT i paroksystalna komorowa tachykardia typu torsade de pointes.

Sunytyneb-Mili-12,5 może powodować zależne od dawki wydłużenie interwału QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych, w tym paroksystalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Paroksystalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes występowała u < 0,1 % pacjentów.

Należy monitorować pacjentów z zwiększonym ryzykiem wydłużenia interwału QT, w tym pacjentów z wywiadem wydłużenia interwału QT, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub pacjentów z odpowiednią wcześniejszą niewydolnością serca, bradykardią lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej. Należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania elektrokardiogramu i elektrolitów (np. magnezu, potasu) podczas leczenia sunytynebem. Częściej kontrolować interwał QT przy jednoczesnym stosowaniu sunytynebu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub lekami, które mają znany efekt wydłużenia interwału QT. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Sunytyneb-Mili-12,5 (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nadciśnienie tętnicze.

W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 29 % pacjentów obserwowano nadciśnienie tętnicze. U 7 % pacjentów wystąpiło nadciśnienie stopnia 3, a u 0,2 % — nadciśnienie stopnia 4.

Należy kontrolować ciśnienie tętnicze na początku leczenia i dalej zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W razie potrzeby rozpocząć i/lub dostosować leczenie przeciwhypertensyjne. W przypadku nadciśnienia zaleca się zawiesić stosowanie leku Sunytyneb-Mili-12,5, dopóki nadciśnienie nie zostanie skontrolowane.

Nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy.

Jeśli w wyniku nadwrażliwości wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać leczenie sunytynebem i podać pacjentowi standardową pomoc medyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Udary padaczkowe.

W badaniach klinicznych sunytynebu oraz w okresie po rejestracji zgłaszano przypadki napadów padaczkowych. Pacjenci, którzy mają napady padaczkowe i objawy zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, takie jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszona aktywność, zaburzenia funkcji poznawczych, utrata wzroku, w tym ślepotę korową, wymagają monitorowania i leczenia medycznego, w tym kontroli nadciśnienia tętniczego. Zaleca się tymczasowe zaprzestanie stosowania sunytynebu; po ustąpieniu napadu, na decyzję lekarza, leczenie sunytynebem może być wznowione (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy krwawienia i perforacja narządów wewnętrznych.

Objawy krwawienia, niektóre śmiertelne, obejmowały krwawienia z przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, guzów, dróg moczowych oraz krwotoki mózgowe. W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 30 % pacjentów obserwowano objawy krwawienia, w tym objawy stopnia 3 lub 4 u 4,2 % pacjentów. Najczęstszym działaniem niepożądanym krwawieniowego była krwawica z nosa, a krwawienia przewodu pokarmowego były najczęstszym objawem stopnia ≥ 3.

U pacjentów przyjmujących sunytyneb obserwowano krwawienia związane z guzem. Te zdarzenia mogą pojawiać się nagle, a w przypadku guzów płuc mogą objawiać się jako ciężkie i zagrożone dla życia kaszel krwisty lub krwotok płucny. W badaniach klinicznych obserwowano krwotoki płucne, niektóre śmiertelne; występowały u pacjentów przyjmujących sunytyneb w przypadku przerzutowego RNN, GIST i przerzutowego raka płuc. Sunytyneb-Mili-12,5 nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

U pacjentów z wewnątrzbrzusznymi nowotworami złośliwymi, którzy przyjmowali sunytyneb, odnotowano ciężkie, czasem śmiertelne powikłania przewodu pokarmowego, w tym perforację przewodu pokarmowego.

Należy uwzględnić serię badań krwi i badania fizykalne w ocenie klinicznej przypadków krwawienia.

Zespół lizy guza (ZLG).

Przypadki ZLG, czasem śmiertelne, obserwowano w badaniach klinicznych i po rejestracji, głównie u pacjentów z RNN lub GIST. Ogólnie ryzyko ZLG istnieje u pacjentów z dużym obciążeniem guzem przed rozpoczęciem leczenia. Należy monitorować tych pacjentów pod kątem ZLG i prowadzić odpowiednie leczenie.

Aneurysmy i rozwarstwienie tętnicy.

Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego pacjentom z nadciśnieniem lub bez niego może sprzyjać powstawaniu aneurysmów i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem przyjmowania sunytynebu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub wywiad aneurysmy.

Mikroangiopatia zakrzepowa.

Zespół mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy, czasem prowadzący do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji stosowania sunytynebu jako monoterapii i w połączeniu z bevacizumabem. Sunytyneb-Mili-12,5 nie jest zatwierdzony do stosowania w połączeniu z bevacizumabem. Należy zaprzestać stosowania leku Sunytyneb-Mili-12,5 pacjentom, u których rozwinęła się TMA. Obserwowano ustępowanie objawów TMA po zaprzestaniu stosowania sunytynebu.

Białkomocz.

Obserwowano białkomocz i zespół nerczykowy. Niektóre z tych przypadków prowadziły do niewydolności nerek i skutków śmiertelnych. Należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju lub nasilenia białkomoczu. Należy przeprowadzić badanie wstępujące i okresowe badanie moczu podczas leczenia, a następnie zmierzyć poziom białka w dobowej porcji moczu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie leku Sunytyneb-Mili-12,5 i zmniejszyć dawkę przy osiągnięciu poziomu białka w dobowej porcji moczu 3 g lub więcej. Należy zaprzestać stosowania leku Sunytyneb-Mili-12,5 pacjentom z zespołem nerczykowym lub powtarzającymi się epizodami poziomu białka w dobowej porcji moczu 3 g lub więcej, mimo zmniejszenia dawki. Bezpieczeństwo kontynuacji terapii sunytynebem u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim białkomoczem nie zostało ocenione.

Toxyczność skórna.

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane skórne, w tym wielopostaciową rumień (ME), zespół Stevensa-Johnsona (SSJ) i toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN), niektóre śmiertelne. W przypadku wystąpienia objawów ME, SSJ lub TEN należy przerwać stosowanie sunytynebu. Zespół nekrotyczny, w tym przypadki śmiertelne, odnotowano u pacjentów przyjmujących sunytyneb, w tym w okolicy krocza i powstawanie przetok. Należy zaprzestać stosowania leku Sunytyneb-Mili-12,5 pacjentom, u których rozwija się zespół nekrotyczny.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii.

Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii u < 1 % pacjentów, niektóre śmiertelne. U pacjentów może występować nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszona aktywność, zaburzenia myślenia i utrata wzroku, w tym ślepotę korową. Do potwierdzenia rozpoznania konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego. Należy zawiesić stosowanie leku Sunytyneb-Mili-12,5 do ustąpienia stanu. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego stosowania sunytynebu u pacjentów z zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii.

Dysfunkcja tarczycy.

Przypadki hiper- i hipotyreoz, czasem z przejściem z jednej do drugiej, odnotowano w badaniach klinicznych i po rejestracji sunytynebu.

Należy kontrolować funkcję tarczycy na początku leczenia, okresowo podczas leczenia i zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy dokładnie monitorować wszystkich pacjentów pod kątem objawów dysfunkcji tarczycy, w tym hipotyreozę, hiper- i zapalenie tarczycy, podczas leczenia lekiem Sunytyneb-Mili-12,5. W razie potrzeby rozpocząć i/lub dostosować leczenie w przypadku dysfunkcji tarczycy.

Hipoglikemia.

Sunytyneb-Mili-12,5 może powodować objawową hipoglikemię, która może prowadzić do utraty przytomności lub wymagać hospitalizacji. Hipoglikemia występowała w badaniach klinicznych u 2 % pacjentów przyjmujących sunytyneb w leczeniu zaawansowanego RNN i GIST oraz u około 10 % pacjentów przyjmujących sunytyneb w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych (NEN). W przypadku stosowania sunytynebu w leczeniu NEN u wszystkich pacjentów z hipoglikemią nie obserwowano zaburzeń homeostazy glukozy. Spadek poziomu glukozy we krwi może być większy u pacjentów z cukrzycą. Należy sprawdzać poziom glukozy we krwi na początku leczenia, regularnie podczas leczenia, zgodnie z wskazaniami klinicznymi i po zaprzestaniu stosowania leku Sunytyneb-Mili-12,5. Pacjentom z cukrzycą należy ocenić potrzebę dostosowania leczenia przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.

Nekroza kości żuchwy.

Nekroza kości żuchwy (ONJ) występowała u pacjentów przyjmujących sunytyneb. Jednoczesne działanie innych czynników ryzyka, takich jak stosowanie bisfosfonianów lub choroby stomatologiczne/inwazyjne procedury stomatologiczne, może zwiększyć ryzyko ONJ. Należy przeprowadzić badanie jamy ustnej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sunytyneb-Mili-12,5 i okresowo podczas terapii. Pacjentom należy udzielić zaleceń dotyczących odpowiedniej higieny jamy ustnej. Wstrzymać, jeśli to możliwe, leczenie lekiem Sunytyneb-Mili-12,5 przynajmniej na 3 tygodnie przed zaplanowaną operacją stomatologiczną lub inwazyjnymi procedurami stomatologicznymi. Zaprzestać leczenia lekiem Sunytyneb-Mili-12,5 w przypadku rozwoju ONJ do całkowitego gojenia się.

Wolniejsze gojenie się ran.

U pacjentów przyjmujących leczenie sunytynebem obserwowano opóźnione gojenie się ran (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy przynajmniej na 3 tygodnie wstrzymać terapię lekiem Sunytyneb-Mili-12,5. Nie należy stosować leku przynajmniej przez 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do skutecznego gojenia się rany. Nie ustalono bezpieczeństwa wznowienia leczenia sunytynebem po usunięciu powikłań gojenia się rany.

Toxyczność dla płodu.

Z uwagi na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, Sunytyneb-Mili-12,5 może powodować szkodę płodowi przy zastosowaniu u kobiet w ciąży. Podanie sunytynebu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy doprowadziło do teratogenności, odpowiednio około 5,5 i 0,3 razy wyższej w porównaniu z taką przy skojarzonej ekspozycji systemowej [skojarzonej powierzchni pod krzywą (AUC) sunytynebu i jego aktywnego metabolitu] u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę dobową (ZDD) 50 mg.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia lekiem Sunytyneb-Mili-12,5 i przez 4 tygodnie po ostatniej dawce (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sunytyneb-Mili-12,5 u dzieci nie zostały ustalone.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym.

Spośród 825 pacjentów z GIST lub przerzutowym RNN, którzy przyjmowali sunytyneb w badaniach klinicznych, 277 (34 %) miało 65 lat lub więcej. W badaniu NEN u 22 pacjentów (27 %) przyjmujących sunytyneb wiek wynosił 65 lat i więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami młodszej wiekiem. Spośród 158 pacjentów, którzy mieli 65 lat lub więcej i przyjmowali sunytyneb/placbo jako terapię adiuwantową RNN, u 50 pacjentów (16 %) grupy sunytynebu zaobserwowano działanie niepożądane stopnia 3–4 w porównaniu z 15 pacjentami (5 %) w grupie placebo.

Niewydolność wątroby.

Przy stosowaniu leku Sunytyneb-Mili-12,5 pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Przy stosowaniu leku Sunytyneb-Mili-12,5 pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości (klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki. Stosowanie sunytynebu u chorych z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane.

Niewydolność nerek.

Przy stosowaniu leku Sunytyneb-Mili-12,5 pacjentom bez dializy z łagodnym (CLcr 50–80 ml/min), umiarkowanym (CLcr 30–< 50 ml/min) lub ciężkim (CLcr < 30 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z całkowitą niewydolnością nerek (TSNN) poddawanym hemodializie nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Jednak ekspozycja na sunytyneb u pacjentów z TSNN poddawanych hemodializie jest o 47 % niższa w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Dlatego kolejne dawki mogą być stopniowo zwiększane do 2-krotnie, biorąc pod uwagę bezpieczeństwo i tolerancję.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 kapsułce, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Encefalopatia hiperamonemiczna.

Przy stosowaniu sunytynebu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów, u których rozwija się niejasna letargia lub zmiany stanu psychicznego, należy zmierzyć poziom amoniaku i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Przegląd informacji o ryzyku.

Z uwagi na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach i mechanizm działania, Sunytyneb-Mili-12,5 może powodować szkodę płodowi przy zastosowaniu u kobiet w ciąży (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie ma danych dotyczących kobiet w ciąży informujących o ryzyku związanym z lekiem. W badaniu rozwoju i toksyczności rozrodczej na zwierzętach doustne podanie sunytynebu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy doprowadziło do efektów teratogennych (wad rozwojowych zarodkowych, twarzowo-czaszkowych i szkieletowych), które były odpowiednio 5,5 i 0,3 razy większe w porównaniu z takimi przy skojarzonej AUC (skojarzonej ekspozycji systemowej sunytynebu plus jego aktywnego metabolitu) u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę dobową 50 mg. Należy ostrzec kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Oczekiwane tło ryzyka wystąpienia głównych wad wrodzonych i poronień dla tych grup jest nieznane. Wszystkie ciąże mają tło ryzyka wystąpienia wad wrodzonych, poronień lub innych niekorzystnych skutków. W ogólnej populacji USA prognozowane tło ryzyka głównych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie rozpoznanej ciąży wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Karmienie piersią.

Brak informacji o obecności sunytynebu i jego metabolitów w mleku matki. Sunytyneb i jego metabolity wydzielane były do mleka szczurów w stężeniach do 12 razy wyższych niż w osoczu. Ze względu na potencjalną możliwość poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią kobiecie karmiącej piersią zaleca się nie karmić piersią podczas leczenia lekiem Sunytyneb-Mili-12,5 i co najmniej przez 4 tygodnie po ostatniej dawce.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym.

Sunytyneb-Mili-12,5 może powodować szkodę płodowi przy zastosowaniu u kobiet w ciąży (patrz sekcja „Ciąża”).

Testowanie w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sunytyneb-Mili-12,5 należy sprawdzić kobiety w wieku rozrodczym pod kątem ciąży.

Antykoncepcja.

Kobiety. Należy poradzić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia lekiem Sunytyneb-Mili-12,5 i co najmniej przez 4 tygodnie po ostatniej dawce.

Mężczyźni. Z uwagi na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach należy poradzić pacjentom męskim i ich partnerkom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia lekiem Sunytyneb-Mili-12,5 i przez 7 tygodni po ostatniej dawce.

Niepłodność.

Z uwagi na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach sunytyneb może pogarszać płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sunytyneb-Mili-12,5 ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie innych mechanizmów. Pacjentów należy ostrzec o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy podczas leczenia sunytynebem.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka w przypadku GIST i postępującego RCC.

Zalecaną dawką leku Sunytyneb-Mili w przypadku GIST i postępującego RCC jest 50 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, po których następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), aż do postępu choroby lub wystąpienia nieznośnej toksyczności. Sunytyneb-Mili można przyjmować niezależnie od posiłku.

Zalecana dawka w adiuwantnej terapii RCC.

Zalecaną dawką leku Sunytyneb-Mili w adiuwantnej terapii RCC jest 50 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, po których następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2) przez dziewięć cykli trwających po 6 tygodni. Sunytyneb-Mili można przyjmować niezależnie od posiłku.

Zalecana dawka w przypadku RCC po niepowodzeniu leczenia IFN.

Zalecaną dawką leku Sunytyneb-Mili w przypadku RCC po niepowodzeniu leczenia IFN jest 37,5 mg doustnie raz dziennie aż do postępu choroby lub wystąpienia nieznośnej toksyczności. Sunytyneb-Mili można przyjmować niezależnie od posiłku.

Modyfikacja dawki.

Przerwanie i/lub modyfikacja dawki przez zwiększenie lub zmniejszenie o 12,5 mg w zależności od indywidualnej bezpieczeństwa i skuteczności. Maksymalna dawka stosowana w badaniach nad RCC po niepowodzeniu leczenia IFN wynosiła 50 mg dziennie. Minimalna dawka stosowana w badaniach nad adiuwantną terapią RCC wynosiła 37,5 mg dziennie.

Silne inhibitory CYP3A4

Należy rozważyć wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale hamowania enzymów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Sunytyneb-Mili z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Sunytyneb-Mili do minimalnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”): 37,5 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, po których następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2) w przypadku GIST i RCC lub 25 mg doustnie raz dziennie w przypadku RCC po niepowodzeniu leczenia IFN.

Silne induktory CYP3A4

Należy rozważyć wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale indukcji enzymów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Sunytyneb-Mili z silnym induktorem CYP3A4, należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki leku Sunytyneb-Mili do maksymalnej: 87,5 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, po których następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2) w przypadku GIST i RCC lub 62,5 mg raz dziennie w przypadku RCC po niepowodzeniu leczenia IFN. Jeśli dawkę zwiększono, należy uważnie obserwować występowanie objawów działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Jednakże, ze względu na zmniejszoną ekspozycję na lek u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie dwukrotnie na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sunytynebu u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Leczenie przedawkowania lekiem Sunytyneb-Mili powinno obejmować ogólne środki wspierające. Nie istnieje specyficzny antydotum na przedawkowanie lekiem Sunytyneb-Mili. W przypadku wskazań eliminację nieabsorbowanego leku należy osiągnąć poprzez wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przypadkowego przedawkowania; te przypadki były związane z reakcjami niepożądanymi zgodnymi z znanym profilem bezpieczeństwa sunytynebu lub bez wystąpienia działań niepożądanych. W badaniach przedklinicznych śmiertelność obserwowano już po podaniu 5 dawek dobowych po 500 mg/kg (3000 mg/m2) u szczurów. Przy tej dawce objawy toksyczności obejmowały zaburzenia koordynacji mięśni, drżenie głowy, hipokinezę, wydzielanie z oczu, piloerekcję oraz zaburzenia przewodu pokarmowego. Śmiertelność i podobne objawy toksyczności obserwowano przy mniejszych dawkach podawanych przez dłuższy okres czasu.

Efekty uboczne.

Najbardziej znaczące poważne reakcje niepożądane (w tym zakończone śmiertelnie) związane z zastosowaniem sunitynibu to niewydolność nerek, niewydolność serca, zakrzepica tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwawienia (np. krwawienie przewodu pokarmowego, krwawienia dróg oddechowych, krwawienia z guza, z dróg moczowych lub mózgu). Do najczęstszych reakcji niepożądanych dowolnego stopnia (obserwowanych w badaniach u pacjentów z rakiem komórkowym nerki, przewlekłymi nowotworami przewodu pokarmowego i postępującymi neuroendokrynnymi guzami trzustki) należą: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (czyli biegunka, nudności, stomatyt, dyspepsja i wymioty), wyblaknięcie skóry oraz zespół czerwonego obnażenia dłoni i stóp. W miarę dalszego leczenia nasilenie tych objawów może się zmniejszać. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do częstych reakcji niepożądanych leku należą zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia).

Znane są przypadki zakończone śmiertelnie, które uznano za możliwe powiązane z sunitynibem, a mianowicie: niewydolność wielu narządów, rozsiane wewnątrzwikowe krzepnięcie krwi, krwawienie do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, napięciowe zapalenie opłucnej, wstrząs i nagła śmierć.

Poniżej przedstawiono listę reakcji niepożądanych, które obserwowano u pacjentów z przewlekłymi nowotworami przewodu pokarmowego, przerzutowym rakiem komórkowym nerki oraz postępującymi neuroendokrynnymi guzami trzustki. Informacje o tych reakcjach niepożądanych pochodzą ze zsumowanych danych dotyczących 7115 pacjentów. Reakcje niepożądane są podane według układów narządów, częstości i stopnia ciężkości (zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE). Lista obejmuje również reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych w okresie po rejestracji. W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ciężkości. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezbyt często (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Reakcje niepożądane zarejestrowane w trakcie badań klinicznych

Infekcje i inwazje

Często: infekcje wirusowe^a, choroby układu oddechowego^b,*, ropień,*, infekcje grzybicze^d, infekcje dróg moczowych, infekcje skóry^e (oraz flegmona), sepsa^f,*

Rzadko: zapalenie tkanek miękkich (fascytyka nekrotyczna)*, infekcje bakteryjne^g

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Bardzo często: neutropenia, trombocytopenia, anemia, leukopenia

Często: limfopenia

Rzadko: pancytopenia

Nieznane: mikroangiopatia zakrzepowa^h,*

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: nadwrażliwość

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia układu endokrynnego

Bardzo często: niedoczynność tarczycy

Rzadko: nadczynność tarczycy

Bardzo rzadko: zapalenie tarczycy

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Bardzo często: zmniejszenie apetytuⁱ

Często: odwodnienie, hipoglikemia

Bardzo rzadko: zespół lizy guza*

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często: bezsenność

Często: depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku^j

Często: neuropatia obwodowa, parestezja, hipestezja, hiperestezja

Rzadko: krwawienie wewnątrzczaszkowe*, udar*, przejściowy atak niedokrwienia mózgu

Bardzo rzadko: odwracalny zespół encefalopatii tylnej*

Nieznane: encefalopatia hiperamonemiczna

Zaburzenia narządu wzroku

Często: obrzęk okolicy oczodołowej, obrzęk powiek, nadmierne łzawienie

Zaburzenia serca

Często: niedokrwienie mięśnia sercowego^k,*, zmniejszenie frakcji wyrzutowej^l

Rzadko: niewydolność serca zastoinowa, zawał mięśnia sercowego^m,*, niewydolność serca*, kardiomiopatia*, wylew do osierdzia, wydłużenie odcinka QT w EKG

Bardzo rzadko: niewydolność lewej komory*, tachykardia komorowa typu „pistoletowy obrót”

Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze

Często: zakrzepica żył głębokich, napływy gorąca, zaczerwienienie

Rzadko: krwawienie z guza*

Nieznane: aneuryzmy i rozwarstwienie tętnicy

Zaburzenia narządów klatki piersiowej i jamy międzyłojowej

Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa, kaszel

Często: zakrzepica tętnicy płucnej*, wylew do opłucnej*, hemoptiza, duszność podczas wysiłku, ból w jamie ustnej i gardleⁿ (oraz w gardle i krtani), zatkany nos, suchość błony śluzowej nosa

Rzadko: krwawienie płucne*, niewydolność oddechowa*

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Bardzo często: stomatyt^o, ból brzucha^p, wymioty, biegunka, dyspepsja, nudności, zaparcia

Często: choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwawienie przewodu pokarmowego*, zapalenie przełyku*, wzdęcia, dyskomfort brzucha, krwawienie z odbytu, krwawienie z dziąseł, owrzodzenia w jamie ustnej, ból odbytu, zapalenie warg, hemoroidy, ból języka, ból w jamie ustnej, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, dyskomfort w jamie ustnej, odbijanie

Rzadko: perforacja przewodu pokarmowego (i jelitowa)^q,*, zapalenie trzustki, przetoka analna, zapalenie okrężnicy^r

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: niewydolność wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego^s,* zaburzenia funkcji wątroby

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: zmiana koloru skóry^t, zespół czerwonego obnażenia dłoni i stóp, wysypka^u, zmiana koloru włosów, suchość skóry

Często: łuszczenie się skóry, reakcje skórne^v, egzema, pęcherze, zaczerwienienie, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, zmiany skórne, hiperkeratoza, zapalenie skóry, zmiany paznokci^w

Bardzo rzadko: wielopostaciowa rumień, zespół Stevensa-Johnsona*, gangrenozna piodermia, toksyczny epidermalny nekroliz*

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych

Bardzo często: ból kończyn, artralgia, ból pleców

Często: ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, mięsaki, osłabienie mięśni

Rzadko: martwica żuchwy, przetoka*

Bardzo rzadko: rabdomioliza*, miopatia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: niewydolność nerek*, ostra niewydolność nerek*, hematuria, białkomocz

Rzadko: krwawienie z dróg moczowych

Bardzo rzadko: zespół nerczy

Ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu podania leku

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej, zwiększone zmęczenie^x (i ogólne osłabienie), obrzęk^y (obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy), gorączka

Często: ból w klatce piersiowej, ból, choroba typu grypy, dreszcze

Rzadko: zaburzenia gojenia ran

Badania laboratoryjne

Często: spadek masy ciała, spadek liczby leukocytów, wzrost poziomu lipazy, spadek liczby trombocytów, spadek poziomu hemoglobiny, wzrost poziomu amylazy^z, wzrost poziomu aminotransferazy asparaginianowej, wzrost poziomu aminotransferazy alaninowej, wzrost poziomu kreatyniny we krwi, wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost poziomu kwasu moczowego we krwi

Rzadko: wzrost poziomu kinazy kreatynowej we krwi, wzrost poziomu hormonu tyreotropowego we krwi

_____________________________________________________________________________

* W tym przypadki śmiertelne.

Połączone terminy:

a Zapalenie gardła i nosa oraz opryszcz jamy ustnej.

b Zapalenie oskrzeli, infekcje dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i infekcje dróg oddechowych.

c Ropień, ropień kończyn, ropień odbytu, ropień dziąseł, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okołorektalny, ropień odbytu, ropień podskórny i ropień zęba.

d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej.

e Celulit i infekcje skóry.

f Sepsa i szok septyczny.

g Ropień jamy brzusznej, sepsa brzuszna, zapalenie zatok, osteomyelitis.

h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa małopłytkowa purpura i hemolityczny zespół uremiczny.

i Zmniejszenie apetytu i anoreksja.

j Zaburzenia wrażliwości smaku, utrata wrażliwości smaku i zaburzenia wrażliwości smaku.

k Ostry zespół wieńcowy, dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa, zamknięcie tętnicy wieńcowej i niedokrwienie mięśnia sercowego.

l Zmniejszenie/odchylenie od normy frakcji wyrzutowej.

m Ostry zawał serca, zawał serca i bezobjawowy zawał serca.

n Ból w jamie ustnej i gardle, ból w gardle i krtani.

o Stomatyt i stomatyt aftowy.

p Ból brzucha, ból w dolnej i górnej części brzucha.

q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelit.

r Zapalenie okrężnicy i zapalenie okrężnicy niedokrwienne.

s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamieni.

t Żółtaczka skóry, zmiana koloru skóry i zaburzenia pigmentacji.

u Dermatyt podobny do łuszczycy, wysypka eksfoliatywna, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka folikularna, wysypka ogólna, wysypka makularna, wysypka makulopapularna, wysypka pęcherzykowa i wysypka z świądem.

v Reakcje skórne i choroby skóry.

w Zmiany paznokci i zmiana koloru paznokci.

x Zmęczenie i osłabienie.

y Obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy.

z Wzrost poziomu amylazy.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Infekcje i inwazje. Otrzymano doniesienia o przypadkach poważnych infekcji (na tle neutropenii i bez niej), w tym zakończonych śmiertelnie. Zgłaszano przypadki zapalenia tkanek miękkich (fascytyka nekrotyczna), w tym zakażenia jamy brzusznej, czasem zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. W badaniu fazy 3 zmniejszenie liczby neutrofili stopnia ciężkości 3 i 4 obserwowano odpowiednio u 10 % i 1,7 % pacjentów z GIST, u 16 % i 1,6 % pacjentów z RCC oraz u 13 % i 2,4 % pacjentów z PNET. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia ciężkości 3 i 4 obserwowano odpowiednio u 3,7 % i 0,4 % pacjentów z GIST, u 8,2 % i 1,1 % pacjentów z mRCC oraz u 3,7 % i 1,2 % pacjentów z PNET (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Krwawienia występowały u 18 % pacjentów z GIST, którzy otrzymywali sunitynib w badaniu fazy 3, w porównaniu do 17 % pacjentów, którzy otrzymywali placebo. U 39 % pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w leczeniu wcześniej nielеченego RCC, obserwowano krwawienia, w porównaniu do 11 % pacjentów, którzy otrzymywali interferon-α (IFN-α). U 17 (4,5 %) pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib, w porównaniu do 5 (1,7 %) pacjentów, którzy otrzymywali IFN-α, obserwowano krwawienia stopnia 3 lub wyższego. U 26 % pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w leczeniu opornego na cytokiny RCC, obserwowano krwawienia. Krwawienia, z wyjątkiem epistaksji, występowały u 21,7 % pacjentów z PNET, którzy otrzymywali sunitynib w badaniu fazy 3, w porównaniu do 9,85 % pacjentów, którzy otrzymywali placebo (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W badaniach klinicznych u około 2 % pacjentów z GIST obserwowano krwawienia z guza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu endokrynnego. Zgłaszano reakcję niepożądaną w postaci niedoczynności tarczycy u 7 pacjentów (4 %), którzy otrzymywali sunitynib, w dwóch badaniach opornego na cytokiny RCC; u 61 pacjentów (16 %), którzy otrzymywali sunitynib, oraz u 3 pacjentów (< 1 %) w grupie IFN-α w badaniu wcześniej nielеченego RCC.

Dodatkowo, wzrost poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) zarejestrowano u 4 pacjentów z opornego na cytokiny RCC (2 %). Ogólnie, 7 % pacjentów z RCC miało objawy kliniczne lub laboratoryjne niedoczynności tarczycy, która rozwinęła się podczas leczenia. Nabyta niedoczynność tarczycy występowała u 6,2 % pacjentów z GIST, którzy otrzymywali sunitynib, w porównaniu do 1 % w grupie placebo. W badaniu fazy 3 PNET niedoczynność tarczycy zarejestrowano u 6 pacjentów (7,2 %), którzy otrzymywali sunitynib, oraz u 1 pacjenta (1,2 %), który otrzymywał placebo.

W dwóch badaniach u kobiet z rakiem piersi prowadzono prospektywne monitorowanie funkcji tarczycy; sunitynib nie jest zatwierdzony do leczenia raka piersi. W jednym badaniu niedoczynność tarczycy zarejestrowano u 15 kobiet (13,6 %), które otrzymywały sunitynib, oraz u 3 (2,9 %) kobiet, które otrzymywały standardowe leczenie.

Wzrost poziomu TSH we krwi zarejestrowano u 1 (0,9 %) kobiety, która otrzymywała sunitynib, i nie obserwowano u kobiet otrzymujących standardowe leczenie. Nie obserwowano nadczynności tarczycy u kobiet otrzymujących sunitynib i u 1 (1,0 %) kobiety, która otrzymywała standardowe leczenie. W innym badaniu niedoczynność tarczycy występowała u 31 (13 %) kobiet, które otrzymywały sunitynib, i u 2 (0,8 %) kobiet, które otrzymywały kapacytabinę. Wzrost TSH we krwi zarejestrowano u 12 (5 %) kobiet, które otrzymywały sunitynib, i nie obserwowano u kobiet otrzymujących kapacytabinę.

Nadczynność tarczycy występowała u 4 (1,7 %) kobiet, które otrzymywały sunitynib, i nie występowała u kobiet otrzymujących kapacytabinę. Spadek poziomu TSH we krwi obserwowano u 3 (1,3 %) kobiet, które otrzymywały sunitynib, i nie obserwowano u kobiet grupy kapacytabiny. Podwyższony poziom T4 występował u 2 (0,8 %) kobiet, które otrzymywały sunitynib, i u 1 (0,4 %) kobiety grupy kapacytabiny. Podwyższony poziom T3 występował u 1 (0,8 %) kobiety, która otrzymywała sunitynib, i nie występował u kobiet grupy kapacytabiny. Wszystkie reakcje ze strony tarczycy były stopnia 1–2 ciężkości (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. U pacjentów z PNET obserwowano wyższą częstość występowania hipoglikemii w porównaniu do pacjentów z przerzutowym RCC i GIST. Jednak większość tych reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych uznano za niepowiązane z badanym leczeniem.

Zaburzenia układu nerwowego. W badaniach klinicznych sunitynibu i w okresie po rejestracyjnym zgłaszano pojedyncze przypadki (< 1 %) napadów drgawkowych i odwracalnego zespołu encefalopatii tylnej, czasem zakończone śmiertelnie. Napady drgawkowe obserwowano u pacjentów z lub bez danych radiologicznych o przerzutach do mózgu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia funkcji serca. W badaniach klinicznych zgłaszano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥ 20 % i poniżej dolnej granicy normy u około 2 % pacjentów z GIST, którzy otrzymywali sunitynib, u 4 % pacjentów z opornego na cytokiny RCC oraz u 2 % pacjentów z GIST, którzy otrzymywali placebo. Te odchylenia LVEF nie są postępujące i często poprawiają się podczas kontynuacji leczenia. W badaniu wcześniej nielеченego RCC u 27 % pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib, i u 15 % pacjentów, którzy otrzymywali IFN-α, obserwowano zmniejszenie poziomu LVEF poniżej dolnej granicy normy. U dwóch pacjentów (< 1 %), którzy otrzymywali sunitynib, zdiagnozowano CHF.

U pacjentów z GIST obserwowano niewydolność serca, niewydolność zastojową serca lub niewydolność lewej komory: u 1,2 % — w grupie stosowania sunitynibu, u 1 % — w grupie placebo. W głównym badaniu fazy 3 GIST (N = 312) zaburzenia funkcji serca zakończone śmiertelnie, związane z lekiem, obserwowano u 1 % pacjentów w każdej grupie badawczej (czyli w grupach sunitynibu i placebo). W badaniu fazy 2 u pacjentów z opornym na cytokiny RCC u 0,9 % chorych obserwowano śmiertelny zawał mięśnia sercowego związany z lekiem, a w badaniu fazy 3 u chorych z wcześniej nielеченym RCC 0,6 % z grupy IFN-α i 0 % z grupy sunitynibu miało zaburzenia funkcji serca zakończone śmiertelnie. W badaniu fazy 3 PNET 1 (1 %) pacjent, który otrzymywał sunitynib, miał śmiertelną niewydolność serca związaną z lekiem.

Zaburzenia naczyniowe

Wysokie ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nadciśnienie tętnicze. Dawkę sunitynibu zmniejszano lub tymczasowo przerywano u około 2,7 % pacjentów, u których obserwowano nadciśnienie tętnicze. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano całkowicie stosowania sunitynibu. Poważne nadciśnienie tętnicze (> 200 mmHg skurczowe lub >110 mmHg rozkurczowe) obserwowano u 4,7 % pacjentów z nowotworami stałymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9 % pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w leczeniu wcześniej nielеченego RCC, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy otrzymywali IFN-α. Poważne nadciśnienie tętnicze obserwowano u 12 % pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, i u < 1 % pacjentów, którzy otrzymywali IFN-α. Nadciśnienie tętnicze zarejestrowano u 26,5 % pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib, w badaniu fazy 3 PNET, w porównaniu do 4,9 % pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Poważne nadciśnienie tętnicze obserwowano u 10 % pacjentów z PNET, którzy otrzymywali sunitynib, i u 3 % pacjentów z grupy placebo.

Zakrzepica żylna

W badaniach klinicznych GIST i RCC zgłaszano reakcje w postaci zakrzepicy żyłnej związane z lekiem u około 1,0 % pacjentów z nowotworami stałymi, którzy otrzymywali sunitynib.

W badaniu fazy 3 GIST przypadki zakrzepicy żyłnej obserwowano u 7 pacjentów (3 %), którzy otrzymywali sunitynib, i u żadnego pacjenta z grupy placebo: 5 z 7 miało zakrzepicę żył głębokich (DVT) stopnia 3 i 2 — stopnia 1 lub 2. Czterech z tych 7 pacjentów z GIST przerwało leczenie po pierwszym przypadku DVT.

U 13 pacjentów (3 %), którzy otrzymywali sunitynib w badaniu fazy 3 wcześniej nielеченego RCC, i u 4 pacjentów (2 %) z 2 badań opornego na cytokiny RCC wystąpiła zakrzepica żylna. Dziewięciu z tych pacjentów miało zakrzepicę tętnicy płucnej: 1 — stopnia 2 i 8 — stopnia 4. Ośmiu z tych pacjentów miało DVT: 1 — stopnia 1, 2 — stopnia 2, 4 — stopnia 3 i 1 — stopnia 4. Jeden pacjent z zakrzepicą tętnicy płucnej w badaniu opornego na cytokiny RCC przerwał terapię.

U pacjentów z wcześniej nielеченym RCC, którzy otrzymywali IFN-α, zarejestrowano 6 (2 %) przypadków zakrzepicy żyłnej; u 1 pacjenta (< 1 %) obserwowano DVT stopnia 3, a u 5 pacjentów (1 %) — zakrzepicę tętnicy płucnej stopnia 4.

Zgłoszono zakrzepicę żylną u 1 (1,2 %) pacjenta grupy sunitynibu i u 5 (6,1 %) pacjentów grupy placebo w badaniu fazy 3 PNET. Dwóch pacjentów grupy placebo miało DVT: 1 — stopnia 2 i 1 — stopnia 3.

W badaniach rejestracyjnych GIST, RCC, PNET nie zgłaszano przypadków śmiertelnych. Przypadki śmiertelne obserwowano w okresie po rejestracyjnym.

Zakrzepicę tętnicy płucnej rejestrowano u około 3,1 % pacjentów z GIST i około 1,2 % pacjentów z RCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach fazy 3. U pacjentów z PNET, którzy otrzymywali sunitynib w badaniu fazy 3, nie obserwowano zakrzepicy tętnicy płucnej. O rzadkich przypadkach śmiertelnych zgłaszano w okresie po rejestracyjnym.

Pacjenci z zakrzepicą tętnicy płucnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy byli wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu.

Wśród osób, które otrzymywały sunitynib w rejestracyjnych badaniach fazy 3, zaburzenia płucne (a mianowicie: duszność, wylew do opłucnej, zakrzepica tętnicy płucnej lub obrzęk płuc) rejestrowano u około 17,8 % pacjentów z GIST, około 26,7 % pacjentów z RCC i u 12 % pacjentów z PNET.

U około 22,2 % pacjentów z nowotworami stałymi, w tym GIST i RCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, obserwowano zaburzenia płucne.

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Zapalenie trzustki występowało rzadko (< 1 %) u pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w leczeniu GIST lub RCC. W badaniu fazy 3 PNET nie zgłaszano zapalenia trzustki związanego z lekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Krwawienia przewodu pokarmowego zakończone śmiertelnie rejestrowano u 0,98 % pacjentów, którzy otrzymywali placebo, w badaniu fazy 3 GIST.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji wątroby, które mogą obejmować odchylenia wyników badań czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych. Zgłaszano przypadki gangrenoznej piodermii, które zazwyczaj były odwracalne po przerwaniu leczenia sunitynibem.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niektóre z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentom z objawami toksyczności mięśniowej należy udzielać pomocy zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej.

Zgłaszano przypadki powstawania przetok (fistul), czasem związanych z martwicą i regresją guza, które w pojedynczych przypadkach prowadziły do śmierci.

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie sunitynibem, opisano przypadki rozwoju martwicy żuchwy, głównie w przypadku obecności czynników ryzyka rozwoju martwicy żuchwy (w szczególności wpływ leków bisfosfonianowych dożylnych i/lub obecność w wywiadzie chorób zębów wymagających inwazyjnego zabiegu stomatologicznego) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Badania laboratoryjne. Dane uzyskane z badań przedklinicznych (in vitro i in vivo) leku w dawkach przekraczających zalecaną dawkę dla człowieka wykazały, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji potencjału serca (np. wydłużenie odcinka QT).

Wydłużenie QTc powyżej 500 ms obserwowano u 0,5 %, a zmiany w stosunku do wartości początkowych powyżej 60 ms obserwowano u 1,1 % z 450 pacjentów z nowotworami stałymi; oba te parametry uznano za potencjalnie istotne zmiany. Sunitynib w stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne wydłużał QTcF (odcinek QT skorygowany wg wzoru Frederyka).

Wydłużenie QTc badano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib wpływał na QTc (określany jako średnia zmiana skorygowana względem placebo > 10 ms z 90 % przedziałem ufności [CI], górna granica > 15 ms) przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3) przy użyciu metody korekty zerowej w ciągu doby i przy stężeniu przekraczającym terapeutyczne (dzień 9), przy użyciu obu metod korekty zerowej. Żaden pacjent nie miał QTc > 500 ms. Choć wpływ na QTcF obserwowano w dniu 3, 24 godziny po podaniu dawki (czyli przy stężeniu terapeutycznym w osoczu, oczekiwanym po zalecanej dawce początkowej 50 mg) przy użyciu metody korekty zerowej w ciągu doby, kliniczne znaczenie tego wniosku jest niejasne.

Na podstawie kompleksowej oceny serii EKG w okresach odpowiadających stężeniom terapeutycznym lub wyższym niż terapeutyczne, u żadnego pacjenta w populacji podlegającej ocenie lub u pacjentów randomizowanych (ITT) nie obserwowano wydłużenia QTc uznawanego za „ciężkie” (czyli ≥ stopień 3 według Ogólnych Kryteriów Terminologicznych dla Reakcji Niepożądanych [CTCAE], wersja 3.0).

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej QTcF (skorygowanego wg wzoru Frederyka) wynosiła 9 ms (90 % CI: 15,1 ms). Przy stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej QTcF wynosiła 15,4 ms (90 % CI: 22,4 ms). Moksifloksacyna (400 mg), używana jako kontrola pozytywna, wykazała maksymalną średnią różnicę w stosunku do wartości początkowej QTcF wynoszącą 5,6 ms. Żaden podmiot nie doświadczył wpływu na QTc większego niż 2 stopnie (CTCAE, wersja 3.0) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Długoterminowa bezpieczność w leczeniu RCC

Długoterminową bezpieczność sunitynibu u pacjentów z RCC analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych prowadzonych w trybach terapii pierwszego rzutu, opornej na bevacizumab i opornej na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14 %) otrzymywało leczenie od 2 do 6 lat. U 807 pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałe leczenie sunitynibem, większość zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem (ADR) rozwijała się początkowo w pierwszych 6–12 miesiącach, a następnie pozostawała stabilna lub ich częstość zmniejszała się z czasem, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, która stopniowo postępowała z czasem, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu 6-letniego okresu. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było związane z nowymi typami ADR.

Dzieci

Przeprowadzono badanie fazy I dotyczące doustnego stosowania sunitynibu z eskalacją dawki z udziałem 35 pacjentów, z których 30 to dzieci (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 młodych dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat), z opornymi nowotworami stałymi, z których większość miała pierwotne rozpoznanie guza mózgu. Wszyscy uczestnicy badania zgłosili niepożądane reakcje, większość z nich była ciężka (toksyczność ≥ stopień 3) i obejmowała kardiotoksyczność. Najczęstsze reakcje niepożądane to toksyczność przewodu pokarmowego, neutropenia, zwiększona zmęczalność, wzrost poziomu ALT. Ryzyko niepożądanych reakcji leku ze strony serca było wyższe u dzieci, które wcześniej otrzymywały napromienienie serca i antybiotyki antracyklinowe, w porównaniu z tymi, które nie otrzymywały takiego leczenia. Dla grupy pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali antybiotyków antracyklinowych ani napromienienia serca, ustalono maksymalną dawkę tolerowaną.

Leczenie adiuwantowe RCC

Bezpieczeństwo sunitynibu oceniano w badaniu S-TRAC, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym, w którym pacjenci, którzy przeszli nefrektomię z powodu RCC, otrzymywali sunitynib 50 mg na dobę według schematu 4/2 (n = 306) lub placebo (n = 304). Średnia długość leczenia wynosiła 12,4 miesiąca (zakres: 0,13 — 14,9) dla sunitynibu i 12,4 miesiąca (zakres: 0,03 — 13,7) dla placebo. Przerywanie leku z powodu reakcji niepożądanej miało miejsce u 28 % pacjentów otrzymujących sunitynib. Reakcje niepożądane prowadzące do odstawienia leku u > 2 % pacjentów obejmowały zespół czerwonego obnażenia dłoni i stóp oraz zmęczenie/osłabienie. Przerwa w stosowaniu leku występowała u 54 %, a zmniejszenie dawki — u 46 % pacjentów otrzymujących sunitynib. W tabeli 1 podsumowano reakcje niepożądane w trakcie S-TRAC.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznym i farmaceutycznym, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

po 7 kapsułek w blistrze; po 4 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Shilpa Medikea Limited /

Shilpa Medicare Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Jednostka 4, Formulacje Farmaceutyczne SEZ, Działki od S-20 do S-26, Strefa Ekonomiczna Farmaceutyczna, TSIIC, Zielony Park Przemysłowy, Polepally, Jadcherla, Mahboobnagar, Telangana, 509301, Indie /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.