Sunitinib-Mili- 25: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SUNITINIB-MILI-12,5 SUNITINIB-MILI-25 SUNITINIB-MILI-37,5 SUNITINIB-MILI-50 (SUNITINIB-MILI-12,5 SUNITINIB-MILI-25 SUNITINIB-MILI-37,5 SUNITINIB-MILI-50)

Composición:

Principio activo: sunitinib;

1 cápsula contiene malato de sunitinib, equivalente a 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg o 50 mg de sunitinib;

Excipientes: contenido de la cápsula: manitol (E 421), croscarmelosa sódica, povidona K-25, estearato de magnesio, agua purificada;

composición de la cápsula: gelatina; para cápsulas de 12,5 mg: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), agua purificada; para cápsulas de 25 mg y 50 mg: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), agua purificada; para cápsulas de 37,5 mg: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), agua purificada.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras de gelatina.

Principales propiedades fisicoquímicas:

Cápsulas de 12,5 mg: cápsulas duras de gelatina con tapa opaca de color naranja y cuerpo, con la inscripción en tinta blanca «SML» en la tapa y «20» en el cuerpo, que contienen un polvo granulado de color naranja;

Cápsulas de 25 mg: cápsulas duras de gelatina con tapa opaca de color caramelo y cuerpo naranja opaco, con la inscripción en tinta blanca «SML» en la tapa y «21» en el cuerpo, que contienen un polvo granulado de color naranja;

Cápsulas de 37,5 mg: cápsulas duras de gelatina con tapa opaca de color amarillo y cuerpo, con la inscripción en tinta blanca «SML» en la tapa y «22» en el cuerpo, que contienen un polvo granulado de color naranja;

Cápsulas de 50 mg: cápsulas duras de gelatina con tapa opaca de color caramelo y cuerpo, con la inscripción en tinta blanca «SML» en la tapa y «23» en el cuerpo, que contienen un polvo granulado de color naranja.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Otros inhibidores de proteína quinasa.

Código ATC L01E X01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Sunitinib es una molécula pequeña que inhibe múltiples tirosina quinasas receptoras (TKR), algunas de las cuales están relacionadas con el crecimiento tumoral, la angiogénesis patológica y la progresión metastásica del cáncer. Sunitinib ha sido evaluado por su actividad inhibitoria frente a diversas quinasas (> 80 quinasas) y se ha identificado como un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα y PDGFRβ), los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3), el receptor del factor de células madre (KIT), la tirosina quinasa tipo Fms-3 (FLT3), el receptor del factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1R) y el receptor del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (RET). La inhibición de la actividad de estas TKR por sunitinib ha sido demostrada en ensayos bioquímicos y celulares, y la inhibición funcional ha sido observada en ensayos de proliferación celular. El metabolito principal muestra una eficacia similar a la de sunitinib en ensayos bioquímicos y celulares.

Sunitinib inhibió la fosforilación de múltiples TKR (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) en xenoinjertos tumorales que expresan estas TKR diana in vivo y demostró inhibición del crecimiento tumoral o regresión tumoral y/o inhibición de metástasis en algunos modelos experimentales de cáncer. Sunitinib mostró la capacidad de inhibir el crecimiento celular de tumores que expresan TKR diana desreguladas (PDGFR, RET o KIT) in vitro y de inhibir la angiogénesis tumoral dependiente de PDGFRβ y VEGFR2 in vivo.

Farmacocinética.

La farmacocinética de sunitinib y del malato de sunitinib ha sido evaluada en sujetos sanos y en pacientes con tumores sólidos.

La concentración máxima de sunitinib en plasma (Cmax) se observa generalmente entre las 6 y 12 horas (tiempo hasta la concentración máxima en plasma [Tmax]) tras la administración oral. La alimentación no afecta la biodisponibilidad de sunitinib.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

La unión de sunitinib y de su metabolito activo primario a las proteínas del plasma sanguíneo humano in vitro fue del 95 % y del 90 %, respectivamente, sin dependencia de la concentración en el rango de 100–4000 ng/ml. El volumen aparente de distribución (Vd/F) de sunitinib fue de 2230 l. En el rango de dosis de 25–100 mg, el AUC y la Cmax aumentan proporcionalmente con la dosis (de 0,5 a 2 veces más que los valores correspondientes a la dosis diaria recomendada aprobada de 50 mg).

Sunitinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 a un metabolito activo primario, que posteriormente es metabolizado también por CYP3A4. El metabolito activo primario representa entre el 23 % y el 37 % de la exposición total.

La eliminación se produce principalmente por heces. En un estudio de balance de masas en humanos con [14C] sunitinib, el 61 % de la dosis fue excretado por heces y la excreción renal representó el 16 % de la dosis administrada. Sunitinib y su metabolito activo primario fueron los principales compuestos detectados en plasma, orina y heces, representando el 91,5 %, 86,4 % y 73,8 % de la radiactividad en muestras combinadas, respectivamente. Se detectaron metabolitos secundarios en orina y heces, pero generalmente no en plasma. La depuración oral total (C/F) osciló entre 34 y 62 l/h, con variaciones interindividuales del 40 %.

Tras la administración oral en voluntarios sanos, el período de semieliminación terminal de sunitinib y de su metabolito activo primario es de aproximadamente 40–60 horas y 80–110 horas, respectivamente.

Con la administración diaria repetida de sunitinib, se observó un acumulación de 3–4 veces para sunitinib y de 7–10 veces para el metabolito principal. Las concentraciones en estado estacionario de sunitinib y de su metabolito activo primario se alcanzan en 10–14 días. Al día 14, la concentración combinada en plasma de sunitinib y su metabolito activo osciló entre 62,9 y 101 ng/ml. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de sunitinib o del metabolito activo primario con la administración diaria repetida o con ciclos repetidos en los esquemas de dosificación.

La farmacocinética fue similar en voluntarios sanos y en la población de pacientes con tumores sólidos incluidos en el estudio, incluyendo pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y carcinoma de células renales (CCR).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Un análisis farmacocinético poblacional de datos demográficos indica ausencia de influencia clínicamente significativa de la edad, peso corporal, aclaramiento de creatinina, raza, sexo o puntuación en la escala del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) sobre la farmacocinética de Sunitinib-Mili o del metabolito activo primario.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se predijo ni se observó diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de sunitinib o de su metabolito activo en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50–80 ml/min), moderada (CLcr 30–50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min), que no estuvieran en diálisis, en comparación con pacientes con función renal normal (CLcr > 80 ml/min). A pesar de que sunitinib y su metabolito primario no se eliminan mediante hemodiálisis, la exposición sistémica total de sunitinib fue un 47 % menor en pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) en hemodiálisis en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática.

Sunitinib y su metabolito primario se metabolizan principalmente en el hígado. Las exposiciones sistémicas tras una dosis única de sunitinib fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado la administración de sunitinib en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh).

Electrofisiología cardíaca.

Sunitinib-Mili puede provocar un alargamiento dependiente de la dosis del intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Neoplasia estromal gastrointestinal (GIST).

Sunitinib-Mili está indicado para el tratamiento de la neoplasia estromal gastrointestinal tras la progresión de la enfermedad o en caso de intolerancia al mesilato de imatinib.

Carcinoma renal de células en progresión (RCC).

Sunitinib-Mili está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales en progresión.

Terapia adyuvante del carcinoma renal de células (RCC).

Sunitinib-Mili está indicado como terapia adyuvante en adultos con alto riesgo de recidiva de carcinoma de células renales tras nefrectomía.

Neoplasias neuroendocrinas progresivas del páncreas (PNEN).

Sunitinib-Mili está indicado para el tratamiento de neoplasias neuroendocrinas progresivas, bien diferenciadas, del páncreas en pacientes con enfermedad no resecable, localmente avanzada o metastásica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al malato de sunitinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores potentes del CYP3A4.

Los inhibidores potentes del CYP3A4, como el ketoconazol, pueden aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo que carezca de potencial inhibitorio enzimático o que lo tenga mínimo. La administración concomitante del medicamento Sunitinib-Mili con el inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol provocó un aumento del 49 % y del 51 % en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmax y AUC0-∞, respectivamente, tras una dosis única del medicamento Sunitinib-Mili en voluntarios sanos. La administración concomitante del medicamento Sunitinib-Mili con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir) puede aumentar la concentración de sunitinib. El zumo de pomelo también puede aumentar la concentración plasmática de sunitinib. Se debe considerar la reducción de la dosis del medicamento Sunitinib-Mili cuando sea necesario administrarlo junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Inductores potentes del CYP3A4.

Los inductores del CYP3A4, como la rifampicina, pueden disminuir la concentración plasmática de sunitinib. Se recomienda elegir un medicamento concomitante alternativo que carezca de potencial inductor enzimático o que lo tenga mínimo. La administración concomitante de una dosis única de sunitinib junto con el inductor potente del CYP3A4 rifampicina en voluntarios sanos provocó una reducción del 23 % y del 46 % en los valores combinados (sunitinib + metabolito activo primario) de Cmax y AUC0-∞, respectivamente, tras una dosis única de sunitinib en voluntarios sanos. La administración concomitante de sunitinib junto con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, preparaciones de hipérico) puede reducir la concentración de sunitinib. Se debe considerar el aumento de la dosis del medicamento Sunitinib-Mili cuando sea necesario administrarlo junto con inductores del CYP3A4 (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Estudios in vitro de inhibición y estimulación del CYP.

Los estudios in vitro mostraron que el sunitinib no induce ni inhibe las principales enzimas CYP. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos y hepatocitos sobre la actividad de las isoformas CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 y CYP4A9/11 mostraron que el sunitinib y su metabolito activo primario no producen interacciones medicamentosas clínicamente relevantes con fármacos que puedan ser metabolizados por estas enzimas.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

El sunitinib puede prolongar el intervalo QT. En pacientes que requieran tratamiento con medicamentos que prolonguen el intervalo QT, se debe realizar un control más frecuente del intervalo QT mediante ECG.

Características de uso.

Toxicidad hepática.

Sunitinib-Mili puede provocar toxicidad hepática grave que puede conducir a insuficiencia hepática o resultado letal. En estudios clínicos, en la cohorte general de seguridad, se observó insuficiencia hepática en < 1 % de los pacientes. La insuficiencia hepática incluye ictericia, elevación de los niveles de transaminasas y/o hiperbilirrubinemia combinada con encefalopatía, coagulopatía y/o insuficiencia renal. Se deben controlar los parámetros de función hepática (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) al inicio del tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y según las indicaciones clínicas. Debe interrumpirse el uso del medicamento Sunitinib-Mili ante toxicidad hepática de grado 3 o 4 hasta la normalización del estado. Debe suspenderse el uso del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes en los que no se normalice el estado con toxicidad hepática de grado 3 o 4, en pacientes con alteraciones graves en los análisis de función hepática y en pacientes que presenten otros signos y síntomas de insuficiencia hepática.

No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento en pacientes con niveles de ALT o AST que superen más de 2,5 veces el límite superior normal (LSN), o con niveles que superen el LSN más de 5 veces en presencia de metástasis hepática.

Pancreatitis.

En pacientes con tumores sólidos diversos que recibieron sunitinib, se observó elevación de la actividad de lipasa y amilasa en suero. El aumento de la actividad de lipasa fue transitorio y generalmente no se acompañó de síntomas de pancreatitis en personas con tumores sólidos diversos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se han notificado eventos graves relacionados con el páncreas, algunos de los cuales han sido letales. En caso de presentarse síntomas de pancreatitis, debe suspenderse el sunitinib y comenzar terapia de soporte adecuada.

Enfermedades cardiovasculares.

Se han notificado casos de enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia miocárdica e infarto de miocardio, algunos de los cuales fueron letales.

En la cohorte general de estudio de seguridad, el 3 % de los pacientes presentó insuficiencia cardíaca; en el 71 % de los pacientes con insuficiencia cardíaca se notificó recuperación. La insuficiencia cardíaca letal se observó en < 1 % de los pacientes.

En un estudio de terapia adyuvante de CCR, se observó disminución de la fracción de eyección de grado 2 (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] entre 40-50 %, disminución de 10-19 % respecto al nivel basal) en 11 pacientes. En ninguno de estos pacientes se observó disminución de la fracción de eyección de grado 3-4. En tres de estos once pacientes, la fracción de eyección no volvió a ≥ 50 % ni al nivel basal al momento de la última medición. En ningún paciente que recibió sunitinib se diagnosticó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

Los pacientes que tuvieron enfermedades cardíacas en los 12 meses previos al uso de sunitinib, como infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable), derivación de arterias coronarias/periféricas, ICC sintomática, accidente cerebrovascular agudo o episodio isquémico transitorio o tromboembolismo de arteria pulmonar, fueron excluidos de los estudios clínicos con sunitinib. También se excluyeron de algunos estudios los pacientes que previamente habían recibido antraciclinas o radioterapia al corazón. No se sabe si los pacientes con estas enfermedades concomitantes podrían tener un riesgo aumentado de disfunción del ventrículo izquierdo.

Debe considerarse la posibilidad de monitorear la FEVI al inicio del tratamiento y periódicamente según indicaciones clínicas. Debe vigilarse cuidadosamente la presencia de signos y síntomas clínicos de ICC. Debe suspenderse el uso del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes con manifestaciones clínicas de ICC. Debe interrumpirse el uso del medicamento y/o reducir la dosis en pacientes sin signos clínicos de ICC cuya fracción de eyección disminuya más de 20 %, pero menos de 50 % respecto al nivel basal, o que esté por debajo del límite inferior normal, si no se dispone del valor basal de la fracción de eyección.

Prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo "torsade de pointes".

Sunitinib-Mili puede provocar prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo "torsade de pointes". La taquicardia ventricular paroxística tipo "torsade de pointes" se observó en < 0,1 % de los pacientes.

Debe controlarse a los pacientes con riesgo aumentado de prolongación del intervalo QT, incluyendo pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos o pacientes con antecedentes cardiovasculares relevantes, bradicardia o alteraciones del equilibrio electrolítico. Debe considerarse la posibilidad de controles periódicos del electrocardiograma y de electrolitos (por ejemplo, magnesio, potasio) durante el tratamiento con sunitinib. Debe controlarse más frecuentemente el intervalo QT cuando se administre sunitinib concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 o con medicamentos que tienen un efecto conocido de prolongación del intervalo QT. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Sunitinib-Mili (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Hipertensión arterial.

En la cohorte general de estudio de seguridad, el 29 % de los pacientes presentó hipertensión arterial. El 7 % de los pacientes presentó hipertensión de grado 3 y el 0,2 % hipertensión de grado 4.

Debe controlarse la presión arterial al inicio del tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas. Si es necesario, debe iniciarse y/o ajustarse la terapia antihipertensiva. En caso de hipertensión, se recomienda suspender temporalmente el uso del medicamento Sunitinib-Mili hasta que la hipertensión esté controlada.

Hipersensibilidad / angioedema.

Si se produce angioedema como resultado de hipersensibilidad, debe interrumpirse el tratamiento con sunitinib y administrarse al paciente tratamiento médico estándar (véase la sección «Reacciones adversas»).

Crisis convulsivas.

En estudios clínicos con sunitinib y durante el uso poscomercialización, se han notificado casos de crisis convulsivas. Los pacientes con crisis convulsivas y síntomas del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, como hipertensión arterial, cefalea, disminución de la actividad, alteración de la función cognitiva, pérdida de visión, incluyendo ceguera cortical, requieren control y tratamiento médico, incluyendo el control de la hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal del tratamiento con sunitinib; tras la resolución del episodio, el tratamiento con sunitinib puede reiniciarse según criterio del médico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hemorrágicas y perforación de órganos internos.

Las manifestaciones hemorrágicas, algunas de las cuales fueron letales, incluyeron hemorragias gastrointestinales, respiratorias, tumorales, del tracto urinario y hemorragias cerebrales. En la cohorte general de estudio de seguridad, el 30 % de los pacientes presentó manifestaciones hemorrágicas, incluyendo manifestaciones de grado 3 o 4 en el 4,2 % de los pacientes. La reacción adversa hemorrágica más frecuente fue la epistaxis, y las hemorragias gastrointestinales fueron la manifestación más común de grado ≥ 3.

En pacientes que recibieron sunitinib, se observaron hemorragias relacionadas con el tumor. Estos eventos pueden ocurrir de forma repentina y, en caso de tumores pulmonares, pueden manifestarse como hemoptisis grave y potencialmente mortal o hemorragia pulmonar. En ensayos clínicos se observaron hemorragias pulmonares, algunas de las cuales fueron letales; se presentaron en pacientes que recibieron sunitinib por CCR metastásico, GIST y cáncer de pulmón metastásico. Sunitinib-Mili no está aprobado para su uso en pacientes con cáncer de pulmón.

En pacientes con tumores malignos intraabdominales que recibieron sunitinib, se han registrado complicaciones gastrointestinales graves, a veces letales, incluyendo perforación gastrointestinal.

Debe incluirse una serie de análisis clínicos de sangre y exámenes físicos en la evaluación clínica de casos de hemorragia.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

Casos de SLT, a veces letales, se han observado en ensayos clínicos y durante el uso poscomercialización, principalmente en pacientes con CCR o GIST. En general, existe riesgo de SLT en pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Debe controlarse a estos pacientes por SLT y proporcionar tratamiento adecuado.

Aneurismas y disección arterial.

El uso de inhibidores de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular en pacientes con o sin hipertensión puede favorecer la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con sunitinib, debe evaluarse cuidadosamente este riesgo en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Micangiopatía trombótica.

Se ha observado micangiopatía trombótica (MAT), incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico, que a veces condujo a insuficiencia renal o resultado letal, en estudios clínicos y durante el período poscomercialización con sunitinib como monoterapia y en combinación con bevacizumab. Sunitinib-Mili no está aprobado para su uso en combinación con bevacizumab. Debe suspenderse el uso del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes que desarrollen MAT. Se ha observado resolución de los efectos de MAT tras la interrupción del tratamiento con sunitinib.

Proteinuria.

Se ha observado proteinuria y síndrome nefrótico. Algunos de estos casos condujeron a insuficiencia renal y resultados letales. Debe vigilarse a los pacientes por desarrollo o empeoramiento de proteinuria. Debe realizarse análisis inicial y periódico de orina durante el tratamiento, con medición posterior del nivel de proteína en orina de 24 horas según indicaciones clínicas. Debe interrumpirse el uso del medicamento Sunitinib-Mili y reducirse la dosis si se alcanza un nivel de proteína en orina de 24 horas de 3 g o más. Debe suspenderse el uso del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes con síndrome nefrótico o episodios recurrentes de nivel de proteína en orina de 24 horas de 3 g o más, a pesar de la reducción de la dosis. No se ha evaluado la seguridad de continuar la terapia con sunitinib en pacientes con proteinuria moderada o grave.

Toxicidad cutánea.

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunas de las cuales fueron letales. En caso de presentarse síntomas de EM, SSJ o NET, debe suspenderse el uso de sunitinib. Se ha notificado fascitis necrotizante, incluyendo casos letales, en pacientes que recibieron sunitinib, incluyendo áreas perineales y formación de fístulas. Debe suspenderse el uso del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes que desarrollen fascitis necrotizante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible en < 1 % de los pacientes, algunos de los cuales fueron letales. Los pacientes pueden presentar hipertensión, cefalea, disminución de la actividad, alteración del pensamiento y pérdida de visión, incluyendo ceguera cortical. Para confirmar el diagnóstico, se requiere resonancia magnética. Debe suspenderse temporalmente el uso del medicamento Sunitinib-Mili hasta la resolución del estado. No se conoce la seguridad del reuso de sunitinib en pacientes con síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.

Disfunción tiroidea.

Se han registrado casos de hipertiroidismo, a veces seguido de hipotiroidismo, en ensayos clínicos y tras la comercialización de sunitinib.

Debe controlarse la función tiroidea al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según indicaciones clínicas. Debe vigilarse cuidadosamente a todos los pacientes por síntomas de disfunción tiroidea, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, durante el tratamiento con Sunitinib-Mili. Si es necesario, debe iniciarse y/o ajustarse el tratamiento por disfunción tiroidea.

Hipoglucemia.

Sunitinib-Mili puede provocar hipoglucemia sintomática, que puede conducir a pérdida de conciencia o requerir hospitalización. La hipoglucemia ocurrió en estudios clínicos en el 2 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de CCR avanzado y GIST, y aproximadamente en el 10 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de NNPZ. En pacientes con NNPZ que recibieron sunitinib, todos los casos de hipoglucemia ocurrieron sin anomalías en la homeostasis de la glucosa. La disminución del nivel de glucosa en sangre puede ser mayor en pacientes con diabetes mellitus. Debe comprobarse el nivel de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, regularmente durante el tratamiento, según indicaciones clínicas y tras la interrupción del uso del medicamento Sunitinib-Mili. A los pacientes con diabetes mellitus se les debe evaluar la necesidad de ajustar la terapia antidiabética para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

Necrosis ósea de la mandíbula.

La necrosis ósea de la mandíbula (NOM) se ha observado en pacientes que recibieron sunitinib. La influencia simultánea de otros factores de riesgo, como el uso de bifosfonatos o enfermedades dentales/procedimientos dentales invasivos, puede aumentar el riesgo de NOM. Debe realizarse un examen de la cavidad bucal antes del inicio del tratamiento con Sunitinib-Mili y periódicamente durante la terapia. A los pacientes debe dárseles recomendaciones sobre la higiene bucal adecuada. Debe suspenderse, si es posible, el tratamiento con Sunitinib-Mili al menos 3 semanas antes de una cirugía dental programada o procedimientos dentales invasivos. Debe suspenderse el tratamiento con Sunitinib-Mili en caso de desarrollo de NOM hasta la cicatrización completa.

Alteración de la cicatrización de heridas.

En pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib, se observó alteración de la cicatrización de heridas (véase la sección «Reacciones adversas»). Antes de una intervención quirúrgica programada, debe suspenderse el tratamiento con Sunitinib-Mili al menos 3 semanas antes. No debe usarse el medicamento al menos durante 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta la adecuada cicatrización de la herida. No se ha establecido la seguridad de reanudar el tratamiento con sunitinib tras resolver complicaciones en la cicatrización de heridas.

Toxicidad embrionofetal.

Debido a los resultados de estudios en animales y al mecanismo de acción, Sunitinib-Mili puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. La administración de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis provocó teratogenicidad, aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayor, respectivamente, que la exposición sistémica combinada [área bajo la curva combinada (AUC) de sunitinib y su metabolito activo] en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada (DDR) de 50 mg.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto. Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Sunitinib-Mili y durante 4 semanas después de la última dosis (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Uso en niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso del medicamento Sunitinib-Mili en niños.

Uso en pacientes de edad avanzada.

De los 825 pacientes con GIST o CCR metastásico que recibieron sunitinib en estudios clínicos, 277 (34 %) tenían 65 años o más. En el estudio de NNPZ, 22 pacientes (27 %) que recibieron sunitinib tenían 65 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad y eficacia entre estos pacientes y los más jóvenes. Entre 158 pacientes con 65 años o más que recibieron sunitinib/placebo como terapia adyuvante de CCR, 50 pacientes (16 %) tenían 65 años o más. La razón de riesgos para la supervivencia libre de enfermedad fue de 0,59 (IC del 95 %: 0,36, 0,95). Entre los pacientes de 65 años o más que recibieron sunitinib/placebo como terapia adyuvante de CCR, 50 pacientes (16 %) del grupo sunitinib presentaron reacciones adversas de grado 3-4 en comparación con 15 pacientes (5 %) del grupo placebo.

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis inicial del medicamento Sunitinib-Mili en pacientes con alteraciones de la función hepática grado A o B según la clasificación de Child-Pugh. No se requiere ajuste de la dosis al usar Sunitinib-Mili en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (grado A o B según Child-Pugh). No se ha estudiado el uso de sunitinib en pacientes con alteración hepática grave (grado C según Child-Pugh).

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis al usar el medicamento Sunitinib-Mili en pacientes sin diálisis con alteración renal leve (CLcr 50-80 ml/min), moderada (CLcr 30-< 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min) (véase la sección «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con TSCR en hemodiálisis. Sin embargo, en comparación con pacientes con función renal normal, la exposición a sunitinib en pacientes con TSCR en hemodiálisis es un 47 % menor. Por lo tanto, las dosis posteriores pueden aumentarse gradualmente hasta 2 veces según la seguridad y tolerabilidad.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por cápsula, es decir, prácticamente libre de sodio.

Encefalopatía hiperamoniémica.

Se ha observado encefalopatía hiperamoniémica con el uso de sunitinib (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes que desarrollen letargo inexplicable o alteraciones del estado mental, debe medirse el nivel de amoníaco y comenzar tratamiento médico adecuado.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Resumen de información sobre riesgos.

Debido a los resultados de estudios de fertilidad en animales y al mecanismo de acción, Sunitinib-Mili puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas (véase la sección «Farmacodinamia»). No existen datos en mujeres embarazadas para informar sobre el riesgo asociado con el medicamento. En estudios de desarrollo y toxicidad reproductiva en animales, la administración oral de sunitinib a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis provocó efectos teratogénicos (malformaciones embrionarias, craneofaciales y esqueléticas), aproximadamente 5,5 y 0,3 veces mayores, respectivamente, que la AUC combinada (exposición sistémica combinada de sunitinib más su metabolito activo) en pacientes que recibieron la dosis diaria recomendada de 50 mg. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

El riesgo basal esperado de malformaciones congénitas importantes, aborto espontáneo u otros resultados adversos no se conoce para estos grupos. Todas las embarazadas tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, aborto espontáneo u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., el riesgo basal esperado de malformaciones congénitas importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.

Lactancia.

No existe información sobre la presencia de sunitinib y sus metabolitos en la leche materna humana. Sunitinib y sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas en concentraciones hasta 12 veces superiores que en plasma. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se recomienda a las mujeres que amamantan que no lo hagan durante el tratamiento con Sunitinib-Mili y al menos durante 4 semanas después de la última dosis.

Hombres y mujeres en edad fértil.

Sunitinib-Mili puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas (véase la sección «Embarazo»).

Pruebas durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con Sunitinib-Mili, debe comprobarse el embarazo en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción.

Mujeres. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Sunitinib-Mili y al menos durante 4 semanas después de la última dosis.

Hombres. Debido a los resultados de estudios de fertilidad en animales, debe aconsejarse a los pacientes de sexo masculino y sus parejas en edad fértil que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Sunitinib-Mili y durante 7 semanas después de la última dosis.

Infertilidad.

Debido a los resultados de estudios de fertilidad en animales, el sunitinib puede afectar negativamente la fertilidad de hombres y mujeres.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

Sunitinib-Mili tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe advertirse a los pacientes sobre la posible aparición de mareo durante el tratamiento con sunitinib.

Vía de administración y dosis.

Dosis recomendada en GIST y RCC progresiva.

La dosis recomendada del medicamento Sunítinib-Mili en GIST y RCC progresiva es de 50 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Sunítinib-Mili puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada en terapia adyuvante de RCC.

La dosis recomendada del medicamento Sunítinib-Mili en terapia adyuvante de RCC es de 50 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2), durante nueve ciclos de 6 semanas cada uno. Sunítinib-Mili puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosis recomendada en CCRP.

La dosis recomendada del medicamento Sunítinib-Mili en CCRP es de 37,5 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Sunítinib-Mili puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Modificación de la dosis.

Puede considerarse la interrupción y/o modificación de la dosis, aumentando o disminuyendo en 12,5 mg según la seguridad y tolerabilidad individual. La dosis máxima utilizada en el estudio de CCRP fue de 50 mg al día. La dosis mínima utilizada en el estudio de terapia adyuvante de RCC fue de 37,5 mg al día.

Inhibidores potentes de CYP3A4

Seleccione un medicamento concomitante alternativo con potencial nulo o mínimo de inhibición enzimática. Si no es posible evitar la administración concomitante del medicamento Sunítinib-Mili con un inhibidor potente de CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de Sunítinib-Mili a la dosis mínima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»): 37,5 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2) en GIST y RCC, o 25 mg por vía oral una vez al día en CCRP.

Inductores potentes de CYP3A4

Seleccione un medicamento concomitante alternativo con potencial nulo o mínimo de inducción enzimática. Si no es posible evitar la administración concomitante del medicamento Sunítinib-Mili con un inductor potente de CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de Sunítinib-Mili hasta la dosis máxima: 87,5 mg por vía oral una vez al día según el esquema de 4 semanas de tratamiento seguidas de un descanso de 2 semanas (esquema 4/2) en GIST y RCC, o 62,5 mg una vez al día en CCRP. Si se aumenta la dosis, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de reacciones adversas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con IRC sometidos a hemodiálisis, no se requiere ajuste de la dosis inicial. Sin embargo, debido a la exposición reducida al fármaco en pacientes con IRC en comparación con pacientes con función renal normal, las siguientes dosis pueden aumentarse progresivamente hasta un máximo de 2 veces, basándose en datos de seguridad y tolerabilidad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de sunítinib en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

El tratamiento de la sobredosis con el medicamento Sunítinib-Mili debe consistir en medidas de soporte generales. No existe un antídoto específico para la sobredosis con Sunítinib-Mili. Si está indicado, la eliminación del fármaco no absorbido debe lograrse mediante provocación del vómito o lavado gástrico. Se han notificado casos de sobredosis accidental; estos casos estuvieron asociados con reacciones adversas acordes al perfil de seguridad conocido del sunítinib o sin reacciones adversas. En estudios preclínicos, se observó mortalidad ya con la administración de 5 dosis diarias de 500 mg/kg (3000 mg/m²) en ratas. A esta dosis, los signos de toxicidad incluyeron alteración de la coordinación muscular, temblores de cabeza, hipotermia, secreción ocular, piloerección y trastornos gastrointestinales. Se observó mortalidad y signos de toxicidad similares con dosis menores administradas durante un período más prolongado.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más significativas y graves (incluyendo casos con resultado letal) asociadas con el uso de sunitinib son: insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, perforación del tracto gastrointestinal y hemorragias (por ejemplo, hemorragia gastrointestinal, hemoptisis, hemorragia tumoral, hemorragia urinaria o hemorragia cerebral). Entre las reacciones adversas más comunes de cualquier grado (observadas en estudios clínicos con pacientes con carcinoma de células renales, tumores estromales gastrointestinales y tumores neuroendocrinos progresivos del páncreas) se incluyen: disminución del apetito, alteraciones del gusto, hipertensión arterial, fatiga, trastornos gastrointestinales (es decir, diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos), decoloración de la piel y síndrome mano-pie. Durante el tratamiento continuado, la intensidad de estos síntomas puede disminuir. Puede desarrollarse hipotiroidismo durante el tratamiento. Entre las reacciones adversas frecuentes del medicamento se incluyen trastornos del sistema sanguíneo (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia).

Se han notificado eventos con resultado letal considerados posiblemente relacionados con sunitinib, tales como: fallo multiorgánico, coagulación intravascular diseminada, hemorragia peritoneal, insuficiencia suprarrenal, neumotórax, shock y muerte súbita.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas observadas en pacientes con tumores estromales gastrointestinales, carcinomas de células renales metastásicos y tumores neuroendocrinos progresivos del páncreas. La información sobre estas reacciones adversas se obtuvo de datos combinados de 7115 pacientes. Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos, frecuencia e intensidad (según los criterios NCI-CTCAE). La lista también incluye reacciones adversas observadas en estudios clínicos y en el período poscomercialización. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy rara (< 1/10 000) y desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Reacciones adversas registradas durante estudios clínicos

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: infecciones virales^a, infecciones respiratorias^b*, absceso*, infecciones fúngicas^d, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel^e (y flemona), sepsis^f*

Poco frecuentes: fascitis necrotizante*, infecciones bacterianas^g

Del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia

Frecuentes: linfopenia

Poco frecuentes: pancitopenia

Raras: microangiopatía trombótica^h*

Del sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad

Raras: angioedema

Del sistema endocrino

Muy frecuentes: hipotiroidismo

Poco frecuentes: hipertiroidismo

Raras: tiroiditis

Del metabolismo y nutrición

Muy frecuentes: disminución del apetitoⁱ

Frecuentes: deshidratación, hipoglucemia

Raras: síndrome de lisis tumoral*

Psiquiátricas

Muy frecuentes: insomnio

Frecuentes: depresión

Del sistema nervioso

Muy frecuentes: mareo, cefalea, alteración del gusto^j

Frecuentes: neuropatía periférica, parestesia, hipoestesia, hiperestesia

Poco frecuentes: hemorragia intracraneal*, accidente cerebrovascular*, ataque isquémico transitorio

Raras: síndrome de encefalopatía posterior reversible*

Desconocidas: encefalopatía por hiperamonemia

De la vista

Frecuentes: edema periorbitario, edema palpebral, lagrimeo excesivo

Del corazón

Frecuentes: isquemia miocárdica^k*, disminución de la fracción de eyección^l

Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio^m*, insuficiencia cardíaca*, cardiomiopatía*, derrame pericárdico, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

Raras: insuficiencia del ventrículo izquierdo*, taquicardia ventricular tipo torsade de pointes

Del sistema vascular

Muy frecuente: hipertensión arterial

Frecuentes: trombosis venosa profunda, sofocos, hiperemia

Poco frecuentes: hemorragia tumoral*

Desconocidas: aneurismas y disección arterial*

Del tórax y mediastino

Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos

Frecuentes: embolia pulmonar*, derrame pleural*, hemoptisis, disnea con esfuerzo, dolor de boca y gargantaⁿ (así como en garganta y laringe), congestión nasal, sequedad de la mucosa nasal

Poco frecuentes: hemorragia pulmonar*, insuficiencia respiratoria*

Del tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: estomatitis^o, dolor abdominal^p, vómitos, diarrea, dispepsia, náuseas, estreñimiento

Frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, hemorragia gastrointestinal*, esofagitis*, distensión abdominal, molestias abdominales, hemorragia rectal, hemorragia gingival, úlceras bucales, proctalgia, hemorroides, glossodinia, dolor bucal, sequedad bucal, meteorismo, molestias bucales, eructos

Poco frecuentes: perforación gastrointestinal (e intestinal)^q*, pancreatitis, fístula anal, colitis^r

Del hígado y vías biliares

Poco frecuentes: insuficiencia hepática*, colecistitis^s*, alteración de la función hepática

Raras: hepatitis

De la piel y tejidos subcutáneos

Muy frecuentes: cambio de color de la piel^t, síndrome mano-pie, erupción cutánea^u, cambio de color del cabello, sequedad de la piel

Frecuentes: descamación de la piel, reacciones cutáneas^v, eccema, ampollas, eritema, alopecia, acné, prurito, hiperpigmentación de la piel, lesiones cutáneas, hiperqueratosis, dermatitis, alteraciones ungueales^w

Raras: eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*, pioderma gangrenoso, necrólisis epidérmica tóxica*

Del sistema musculoesquelético y tejidos conectivos

Muy frecuentes: dolor en las extremidades, artralgia, dolor de espalda

Frecuentes: dolor osteomuscular, espasmos musculares, mialgia, debilidad muscular

Poco frecuentes: osteonecrosis de la mandíbula, fístula*

Raras: rabdomiólisis*, miopatía

Del riñón y tracto urinario

Frecuentes: insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda*, hematúria, proteinuria

Poco frecuentes: hemorragia del tracto urinario

Raras: síndrome nefrótico

Trastornos generales y en el sitio de administración

Muy frecuentes: inflamación de la mucosa, fatiga aumentada^x (y debilidad general), edema^y (edema facial, edema y edema periférico), fiebre

Frecuentes: dolor torácico, dolor, síndrome gripal, escalofríos

Poco frecuentes: alteración de la cicatrización

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: pérdida de peso, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la lipasa, disminución del recuento de plaquetas, disminución del nivel de hemoglobina, aumento de la amilasa^z, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la creatinina en sangre, aumento de la presión arterial, aumento del ácido úrico en sangre

Poco frecuentes: aumento de la creatinfosfocinasa en sangre, aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en sangre

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* Incluye casos letales.

Términos combinados:

a Faringitis nasal y herpes oral.

b Bronquitis, infecciones de las vías respiratorias bajas, neumonía e infecciones de las vías respiratorias.

c Absceso, absceso de extremidades, absceso anal, absceso gingival, absceso hepático, absceso pancreático, absceso perineal, absceso perirrectal, absceso rectal, absceso subcutáneo y absceso dental.

d Candidiasis esofágica y candidiasis oral.

e Celulitis e infecciones de la piel.

f Sepsis y shock séptico.

g Absceso abdominal, sepsis abdominal, diverticulitis y osteomielitis.

h Microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico.

i Disminución del apetito y anorexia.

j Alteraciones del gusto, pérdida del gusto y trastornos del gusto.

k Síndrome coronario agudo, angina de pecho, angina inestable, oclusión de la arteria coronaria e isquemia miocárdica.

l Disminución/desviación de la fracción de eyección respecto al valor normal.

m Infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio e infarto de miocardio asintomático.

n Dolor de boca y garganta, dolor de garganta y laringe.

o Estomatitis y estomatitis aftosa.

p Dolor abdominal, dolor en la parte superior e inferior del abdomen.

q Perforación gastrointestinal y perforación intestinal.

r Colitis y colitis isquémica.

s Colecistitis y colecistitis acalculosa.

t Ictericia de la piel, cambio de color de la piel y alteración de la pigmentación.

u Dermatitis tipo psoriasis, erupción exfoliativa, erupción, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa y erupción con prurito.

v Reacciones cutáneas y enfermedades de la piel.

w Alteraciones ungueales y cambio de color de las uñas.

x Fatiga y astenia.

y Edema facial, edema y edema periférico.

z Aumento de los niveles de amilasa.

Descripción de reacciones adversas específicas

Infecciones e infestaciones. Se han notificado casos de infecciones graves (con y sin neutropenia), incluyendo casos letales. Se han notificado casos de fascitis necrotizante, incluyendo peritoneal, a veces con resultado letal (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático. En un estudio de fase 3, la disminución del recuento absoluto de neutrófilos de grados 3 y 4 se observó en un 10 % y 1,7 % de los pacientes con GIST, en un 16 % y 1,6 % de los pacientes con RCC y en un 13 % y 2,4 % de los pacientes con NETP, respectivamente. La disminución del recuento de plaquetas de grados 3 y 4 se observó en un 3,7 % y 0,4 % de los pacientes con GIST, en un 8,2 % y 1,1 % de los pacientes con mRCC y en un 3,7 % y 1,2 % de los pacientes con NETP (ver sección «Precauciones de uso»).

Las hemorragias ocurrieron en un 18 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3, en comparación con un 17 % de los pacientes que recibieron placebo. En un 39 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de RCC previamente no tratado, se observaron hemorragias, en comparación con un 11 % de los pacientes que recibieron interferón-α (IFN-α). En 17 (4,5 %) pacientes que recibieron sunitinib, en comparación con 5 (1,7 %) pacientes que recibieron IFN-α, se observaron hemorragias de grado 3 o superior. En un 26 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de RCC refractaria a citoquinas, se observaron hemorragias. Las hemorragias, excepto epistaxis, ocurrieron en un 21,7 % de los pacientes con NETP que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3, en comparación con un 9,85 % de los pacientes que recibieron placebo (ver sección «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos, aproximadamente en un 2 % de los pacientes con GIST se observaron hemorragias tumorales.

Trastornos del sistema inmunitario. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema endocrino. Se ha notificado la reacción adversa de hipotiroidismo en 7 pacientes (4 %) que recibieron sunitinib en dos estudios de RCC refractaria a citoquinas; en 61 pacientes (16 %) que recibieron sunitinib y en 3 pacientes (< 1 %) en el grupo de IFN-α en un estudio de RCC previamente no tratado.

Además, el aumento del nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) se registró en 4 pacientes con RCC refractaria a citoquinas (2 %). En general, un 7 % de los pacientes con RCC presentaron signos clínicos o de laboratorio de hipotiroidismo durante el tratamiento. El hipotiroidismo adquirido se observó en un 6,2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en comparación con un 1 % en el grupo placebo. En un estudio de fase 3 de NETP, el hipotiroidismo se registró en 6 pacientes (7,2 %) que recibieron sunitinib y en 1 paciente (1,2 %) que recibió placebo.

En dos estudios con pacientes con cáncer de mama se realizó un monitoreo prospectivo de la función tiroidea; sunitinib no está aprobado para el tratamiento del cáncer de mama. En un estudio, el hipotiroidismo se registró en 15 pacientes (13,6 %) que recibieron sunitinib y en 3 (2,9 %) pacientes que recibieron tratamiento estándar.

El aumento de los niveles de TSH en sangre se registró en 1 (0,9 %) paciente que recibió sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron tratamiento estándar. No se observó hipertiroidismo en pacientes que recibieron sunitinib ni en 1 (1,0 %) paciente que recibió tratamiento estándar. En otro estudio, el hipotiroidismo se observó en 31 (13 %) pacientes que recibieron sunitinib y en 2 (0,8 %) pacientes que recibieron capecitabina. El aumento de TSH en sangre se registró en 12 (5 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron capecitabina.

El hipertiroidismo se observó en 4 (1,7 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes que recibieron capecitabina. La disminución de los niveles de TSH en sangre se observó en 3 (1,3 %) pacientes que recibieron sunitinib y no se observó en pacientes del grupo capecitabina. El aumento de T4 se observó en 2 (0,8 %) pacientes que recibieron sunitinib y en 1 (0,4 %) paciente del grupo capecitabina. El aumento de T3 se observó en 1 (0,8 %) paciente que recibió sunitinib y no se observó en pacientes del grupo capecitabina. Todas las reacciones tiroideas fueron de grados 1–2 de severidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del metabolismo y nutrición. En pacientes con NETP se observó una mayor frecuencia de hipoglucemia en comparación con pacientes con RCC metastásica y GIST. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones adversas observadas durante estudios clínicos se consideraron no relacionadas con el tratamiento en estudio.

Trastornos del sistema nervioso. En estudios clínicos con sunitinib y en el período poscomercialización se han notificado casos aislados (< 1 %) de convulsiones y síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible, a veces con resultado letal. Las convulsiones se observaron en pacientes con o sin datos radiológicos de metástasis cerebrales (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones cardíacas. En estudios clínicos se notificó una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 20 % y por debajo del límite inferior normal en aproximadamente un 2 % de los pacientes con GIST que recibieron sunitinib, en un 4 % de los pacientes con RCC refractaria a citoquinas y en un 2 % de los pacientes con GIST que recibieron placebo. Estas alteraciones de la FEVI no son progresivas y a menudo mejoran durante el tratamiento continuado. En un estudio de RCC previamente no tratado, un 27 % de los pacientes que recibieron sunitinib y un 15 % de los que recibieron IFN-α presentaron una disminución de la FEVI por debajo del límite inferior normal. En dos pacientes (< 1 %) que recibieron sunitinib se diagnosticó IC.

En pacientes con GIST se observaron insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia del ventrículo izquierdo: en un 1,2 % en el grupo de sunitinib y en un 1 % en el grupo placebo. En el estudio principal de fase 3 con GIST (N = 312), alteraciones cardíacas con resultado letal relacionadas con el fármaco se observaron en un 1 % de los pacientes en cada grupo de estudio (sunitinib y placebo). En un estudio de fase 2 con pacientes con RCC refractaria a citoquinas, un 0,9 % de los pacientes presentaron infarto de miocardio letal relacionado con el fármaco, y en un estudio de fase 3 con pacientes con RCC previamente no tratado, un 0,6 % del grupo IFN-α y un 0 % del grupo sunitinib presentaron alteraciones cardíacas letales. En un estudio de fase 3 con NETP, 1 (1 %) paciente que recibió sunitinib tuvo insuficiencia cardíaca letal relacionada con el fármaco.

Alteraciones vasculares

Hipertensión

En estudios clínicos se notificó frecuentemente hipertensión. La dosis de sunitinib se redujo o se interrumpió temporalmente en aproximadamente un 2,7 % de los pacientes con hipertensión. En ninguno de estos pacientes se interrumpió definitivamente el tratamiento con sunitinib. La hipertensión grave (> 200 mmHg sistólica o > 110 mmHg diastólica) se observó en un 4,7 % de los pacientes con tumores sólidos. La hipertensión se observó en aproximadamente un 33,9 % de los pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de RCC previamente no tratado, en comparación con un 3,6 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión grave se observó en un 12 % de los pacientes previamente no tratados y en < 1 % de los pacientes que recibieron IFN-α. La hipertensión se registró en un 26,5 % de los pacientes que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3 con NETP, en comparación con un 4,9 % de los pacientes que recibieron placebo. La hipertensión grave se observó en un 10 % de los pacientes con NETP que recibieron sunitinib y en un 3 % de los pacientes del grupo placebo.

Embolia trombosis venosa

En estudios clínicos con GIST y RCC se notificaron reacciones de tromboembolia venosa relacionadas con el fármaco en aproximadamente un 1,0 % de los pacientes con tumores sólidos que recibieron sunitinib.

En un estudio de fase 3 con GIST, casos de tromboembolia venosa se observaron en 7 pacientes (3 %) que recibieron sunitinib y en ninguno del grupo placebo: 5 de los 7 presentaron trombosis venosa profunda (TVP) grado 3 y 2 con grados 1 o 2. Cuatro de estos 7 pacientes con GIST interrumpieron el tratamiento tras el primer episodio de TVP.

En 13 pacientes (3 %) que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3 con RCC previamente no tratado y en 4 pacientes (2 %) de dos estudios con RCC refractaria a citoquinas ocurrió tromboembolia venosa. Nueve de estos pacientes tuvieron embolia pulmonar: 1 grado 2 y 8 grados 4. Ocho de estos pacientes tuvieron TVP: 1 grado 1, 2 grados 2, 4 grados 3 y 1 grado 4. Un paciente con embolia pulmonar en un estudio con RCC refractaria a citoquinas interrumpió la terapia.

En pacientes con RCC previamente no tratado que recibieron IFN-α se registraron 6 (2 %) casos de tromboembolia venosa; en 1 paciente (< 1 %) se observó TVP grado 3 y en 5 pacientes (1 %) embolia pulmonar grado 4.

Se notificó tromboembolia venosa en 1 (1,2 %) paciente del grupo sunitinib y en 5 (6,1 %) pacientes del grupo placebo en un estudio de fase 3 con NETP. Dos pacientes del grupo placebo tuvieron TVP: 1 grado 2 y 1 grado 3.

En estudios registrados con GIST, RCC y NETP no se notificaron casos letales. Casos letales se observaron en el período poscomercialización.

La embolia pulmonar se registró en aproximadamente un 3,1 % de los pacientes con GIST y aproximadamente un 1,2 % de los pacientes con RCC que recibieron sunitinib en estudios de fase 3. En pacientes con NETP que recibieron sunitinib en un estudio de fase 3 no se observó embolia pulmonar. Se notificaron casos raros con resultado letal en el período poscomercialización.

Los pacientes con embolia pulmonar en los últimos 12 meses previos fueron excluidos de estudios clínicos con sunitinib.

Entre los pacientes que recibieron sunitinib en estudios registrados de fase 3, alteraciones pulmonares (es decir, disnea, derrame pleural, embolia pulmonar o edema pulmonar) se registraron en aproximadamente un 17,8 % de los pacientes con GIST, un 26,7 % de los pacientes con RCC y un 12 % de los pacientes con NETP.

Aproximadamente en un 22,2 % de los pacientes con tumores sólidos, incluyendo GIST y RCC, que recibieron sunitinib en estudios clínicos, se observaron alteraciones pulmonares.

Alteraciones gastrointestinales. La pancreatitis ocurrió raramente (< 1 %) en pacientes que recibieron sunitinib para el tratamiento de GIST o RCC. En un estudio de fase 3 con NETP no se notificó pancreatitis relacionada con el fármaco (ver sección «Precauciones de uso»).

Hemorragias gastrointestinales con resultado letal se registraron en un 0,98 % de los pacientes que recibieron placebo en un estudio de fase 3 con GIST.

Alteraciones del hígado y vías biliares. Se han notificado casos de alteración de la función hepática, que pueden incluir alteraciones en pruebas funcionales hepáticas, hepatitis o insuficiencia hepática (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos. Se han notificado casos de pioderma gangrenoso, que generalmente fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con sunitinib.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y tejidos conectivos. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis, algunos asociados con insuficiencia renal aguda. Los pacientes con síntomas de toxicidad muscular deben ser tratados según las prácticas médicas estándar vigentes.

Se han notificado casos de fístulas (fístulas), a veces relacionadas con necrosis y regresión tumoral, que en casos aislados condujeron a la muerte.

En pacientes que recibieron tratamiento con sunitinib se han descrito casos de osteonecrosis de la mandíbula, principalmente en presencia de factores de riesgo (como el uso previo de bifosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron intervención estomatológica invasiva) (ver sección «Precauciones de uso»).

Pruebas de laboratorio. Los datos procedentes de estudios preclínicos (in vitro e in vivo) con el fármaco en dosis superiores a la recomendada para humanos indican que sunitinib puede inhibir el proceso de repolarización del potencial cardíaco (por ejemplo, prolongación del intervalo QT).

Un alargamiento del QTc > 500 ms se observó en un 0,5 % y cambios respecto al valor basal > 60 ms en un 1,1 % de 450 pacientes con tumores sólidos; ambos parámetros se consideran cambios potencialmente significativos. Sunitinib prolonga el QTcF (QT corregido según la fórmula de Fridericia) a concentraciones aproximadamente el doble de las terapéuticas.

El alargamiento del QTc se estudió en un estudio con 24 pacientes de 20 a 87 años con neoplasias malignas en estadios avanzados. Los resultados mostraron que sunitinib afecta al QTc (definido como cambio medio corregido respecto al placebo > 10 ms con un intervalo de confianza del 90 % [IC] y límite superior > 15 ms) a concentraciones terapéuticas (día 3) usando el método de corrección respecto al valor basal durante 24 horas y a concentraciones superiores a las terapéuticas (día 9) usando ambos métodos de corrección. Ningún paciente tuvo un QTc > 500 ms. Aunque se observó un efecto sobre el QTcF el día 3 a las 24 horas tras la dosis (es decir, a concentraciones terapéuticas en plasma esperadas tras la dosis inicial recomendada de 50 mg) usando el método de corrección durante 24 horas, la relevancia clínica de este hallazgo es incierta.

Según una evaluación integral de ECG seriados en tiempos correspondientes a concentraciones terapéuticas o superiores, en ningún paciente de la población evaluada o de la población total aleatorizada (ITT) se observó un alargamiento del QTc considerado «grave» (es decir, ≥ grado 3 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos [CTCAE], versión 3.0).

A concentraciones terapéuticas en plasma, la diferencia media máxima respecto al valor basal del QTcF (corregido según Fridericia) fue de 9 ms (IC del 90 %: 15,1 ms). A concentraciones aproximadamente el doble de las terapéuticas, la diferencia media máxima fue de 15,4 ms (IC del 90 %: 22,4 ms). Moxifloxacino (400 mg), usado como control positivo, mostró una diferencia media máxima de 5,6 ms. Ningún sujeto mostró un efecto sobre el QTc > grado 2 (CTCAE, versión 3.0) (ver sección «Precauciones de uso»).

Seguridad a largo plazo en el tratamiento de RCC

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con RCC se analizó en 9 estudios clínicos completados, realizados en regímenes de primera línea, tratamiento refractario a bevacizumab y tratamiento refractario a citoquinas en 5739 pacientes, de los cuales 807 (14 %) recibieron tratamiento entre 2 y 6 años. En los 807 pacientes que recibieron tratamiento prolongado con sunitinib, la mayoría de los eventos adversos relacionados con el fármaco (ERF) se desarrollaron inicialmente en los primeros 6–12 meses y luego se mantuvieron estables o disminuyeron con el tiempo, excepto el hipotiroidismo, que progresó gradualmente con el tiempo, con nuevos casos a lo largo de un período de 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no estuvo asociado con nuevos tipos de ERF.

Pediatría

Se realizó un estudio de fase I con administración oral de sunitinib con escalonamiento de dosis en 35 pacientes, 30 niños (de 3 a 17 años) y 5 adultos jóvenes (de 18 a 21 años), con tumores sólidos refractarios, la mayoría con diagnóstico primario de tumor cerebral. Todos los participantes presentaron reacciones adversas, la mayoría graves (toxicidad ≥ grado 3), incluyendo cardiotoxicidad. Las reacciones adversas más comunes fueron toxicidad gastrointestinal, neutropenia, fatiga aumentada y aumento de ALT. El riesgo de reacciones adversas cardíacas fue mayor en niños previamente tratados con radioterapia torácica y antraciclinas en comparación con aquellos sin este tratamiento. Se estableció la dosis máxima tolerada para el grupo de pacientes sin exposición previa a antraciclinas o radioterapia torácica.

Terapia adyuvante en RCC

La seguridad de sunitinib se evaluó en S-TRAC, un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que pacientes que habían sido sometidos a nefrectomía por RCC recibieron sunitinib 50 mg/día según el esquema 4/2 (n = 306) o placebo (n = 304). La duración media del tratamiento fue de 12,4 meses (rango: 0,13 – 14,9) para sunitinib y 12,4 meses (rango: 0,03 – 13,7) para placebo. La interrupción del fármaco por reacción adversa ocurrió en un 28 % de los pacientes que recibieron sunitinib. Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción en > 2 % de los pacientes incluyeron síndrome mano-pie y fatiga/astenia. La interrupción temporal del fármaco ocurrió en un 54 % y la reducción de dosis en un 46 % de los pacientes que recibieron sunitinib. En la tabla 1 se resumen las reacciones adversas en el estudio S-TRAC.

Tabla 1. Reacciones adversas comunicadas en ≥ 10 % de pacientes con carcinoma de células renales (CCR) que recibieron sunitinib y con mayor frecuencia que en pacientes que recibieron placebo en el estudio S-TRAC*

Terapia adyuvante del CCR

Reacción adversa

SUNITINIB (N = 306)

Placebo (N = 304)

Todos los grados

Grado 3–4

Todos los grados

Grado 3–4

Cualquier reacción adversa

Trastornos gastrointestinales

Mucositis/estomatitis

Diárea

Náuseas

Dispepsia

Dolor abdominalb

Vómitos

Estreñimiento

Sistémicos

Debilidad/fatiga

Edema localizado

Fiebre

< 1

Dermatológicos

Síndrome mano-pie

Erupción cutánead

Cambios en el color del cabello

Decoloración de la piel/piel amarillenta

Piel seca

< 1

Cardíacos

Hipertensión arteriale

Edema/edema periférico

< 1

Neurológicos

Alteración del gusto^f

Cefalea

< 1

Sistema endocrino

Hipotiroidismo/aumento de TSH

< 1

Hemorragia/sangrado

Episodios de sangrado, todas localizaciones^g

< 1

Metabolismo/nutrición

Anorexia/disminución del apetito

< 1

Trastornos del sistema osteomuscular

Dolor en las extremidades

Artalgia

< 1

* Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE), versión 3.0.

Abreviaturas: RA – reacciones adversas; N – número de pacientes; CCR – carcinoma de células renales.

a Incluye inflamación de la mucosa, estomatitis aftosa, úlceras de la mucosa oral, úlcera lingual, dolor orofaríngeo y dolor en la cavidad oral.

b Incluye dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen y dolor en la parte superior del abdomen.

c Incluye edema localizado, edema facial, edema palpebral, edema periorbitario, hinchazón de cara y ojos.

d Incluye dermatitis, dermatitis tipo psoriasis, erupción con descamación, erupción genital, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapular, erupción patológica y erupción con prurito.

e Incluye hipertensión, aumento de la presión arterial, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica e hipertensión de crisis.

f Incluye ageusia, hipogeusia y disgeusia.

g Incluye epistaxis, sangrado de encías, sangrado rectal, hemoptisis, sangrado anal, sangrado del tracto gastrointestinal superior, hematuria.

Las reacciones adversas de grado 4 en pacientes que recibieron sunitinib incluyeron síndrome mano-pie (1 %), fatiga (< 1 %), dolor abdominal (< 1 %), estomatitis (< 1 %) y pirexia (< 1 %).

Los cambios de laboratorio de grado 3-4 que ocurrieron en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron sunitinib incluyeron neutropenia (13 %), trombocitopenia (5 %), leucopenia (3 %), linfopenia (3 %), aumento de alanina aminotransferasa (2 %), aumento de aspartato aminotransferasa (2 %), hiperglucemia (2 %) e hipercaliemia (2 %).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/

Plazo de caducidad. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 cápsulas por blíster; 4 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Shilpa Medicare Limited / Shilpa Medicare Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad 4, Zona de Procesamiento Farmacéutico SEZ, Parcelas S-20 a S-26, Zona Económica Especial Farmacéutica, TSIIC, Parque Industrial Verde, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.