Sunitynib-Vista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU SUNITYNIB-VISTA (SUNITYNIB-VISTA)

Skład:

substancja czynna: sunitynib;

1 kapsułka zawiera 12,5 mg lub 25 mg lub 37,5 mg lub 50 mg sunitynibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (E 460), manitol (E 421), sodowa sól krospovidonu, poliwidon (E 1201), stearynian magnezu (E 470b);

otoczka kapsułki: żelatyna, dla kapsułek:

12,5 mg – tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171);

25 mg i 50 mg – tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171);

37,5 mg – tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

12,5 mg: żelatynowe kapsułki o rozmiarze 4 z pomarańczowym kapturkiem i pomarańczowym korpusie, z napisem białymi atramentem „12,5 mg” na korpusie, zawierające granulki od żółtego do pomarańczowego koloru;

25 mg: żelatynowe kapsułki o rozmiarze 3 z koloru karmelowego kapturkiem i pomarańczowym korpusie, z napisem białymi atramentem „25 mg” na korpusie, zawierające granulki od żółtego do pomarańczowego koloru;

37,5 mg: żelatynowe kapsułki o rozmiarze 2 z żółtym kapturkiem i żółtym korpusie, z napisem czarnymi atramentem „37,5 mg” na korpusie, zawierające granulki od żółtego do pomarańczowego koloru;

50 mg: żelatynowe kapsułki o rozmiarze 1 z koloru karmelowego kapturkiem i koloru karmelowego korpusie, z napisem białymi atramentem „50 mg” na korpusie, zawierające granulki od żółtego do pomarańczowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe, inhibitory białek kinaz. Kod ATC L01X E04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Sunitynib-Vista to mała cząsteczka hamująca wiele receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK), z których niektóre są związane z wzrostem nowotworu, patologicznym nacieku naczyń i przerzutowym postępowaniem raka. Sunitynib-Vista oceniano pod kątem aktywności hamowania różnych kinaz (>80 kinaz) i wykazano, że hamuje receptory czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFRα i PDGFRβ), receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych (KIT), kinazę tyrozynową podobną do Fms (FLT3), receptor czynnika stymulującego tworzenie kolonii typu 1 (CSF-1R) oraz receptor czynnika neurotroficznego linii komórek glejowych (RET). Hamowanie aktywności tych RTK przez sunitynib-Vista wykazano w badaniach biochemicznych i komórkowych, a hamowanie funkcji – w badaniu proliferacji komórek. Główny metabolit wykazuje podobną skuteczność w porównaniu z sunitynibem-Vista w badaniach biochemicznych i komórkowych. Sunitynib-Vista hamował fosforylację wielu RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) w ksenotransplantatach nowotworowych wyrażających te RTK in vivo i wykazywał hamowanie wzrostu guza, regresję guza i/lub hamowanie przerzutów w niektórych eksperymentalnych modelach raka. Sunitynib-Vista wykazał właściwości hamowania wzrostu komórek nowotworowych wyrażających niezregulowane docelowe RTK (PDGFR, RET lub KIT) in vitro oraz hamowanie zależnego od PDGFRβ i VEGFR2 angiogenezy nowotworowej in vivo.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę sunitynibu i malinianu sunitynibu oceniano u 135 zdrowych ochotników oraz u 266 pacjentów z nowotworami litymi.

Maksymalne stężenie sunitynibu w osoczu (Cmax) obserwowano ogólnie w ciągu 6–12 godzin (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu [Tmax]) po doustnym podaniu. Wpływu pokarmu na biodostępność sunitynibu nie stwierdzono. Sunitynib-Vista można przyjmować niezależnie od posiłku.

Wiązanie sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi ludzkiej in vitro wynosiło odpowiednio 95% i 90% bez zależności stężeniowej w zakresie 100–4000 ng/ml. Wydzielone objętości rozprowadzenia (Vd/F) dla sunitynibu wynosiło 2230 l. W zakresie dawek 25–100 mg AUC i Cmax wzrastały proporcjonalnie do dawki. Sunitynib metabolizowany jest głównie przez enzym cytochromu P450 CYP3A4, tworząc główny aktywny metabolit, który następnie również jest metabolizowany przez CYP3A4. Główny aktywny metabolit stanowi od 23% do 37% całkowitego narażenia. Wydalanie odbywa się głównie z kałem. W badaniu bilansu masowego u ludzi [14C]sunitynibu 61% dawki wydano z kałem, a wydalanie przez nerki wyniosło 16% podanej dawki. Sunitynib i jego główny aktywny metabolit były głównymi związkami lekowymi wykrytymi we krwi, moczu i kale, stanowiąc odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% aktywności promieniotwórczej w połączonych próbkach. Drugorzędne metabolity wykryto w moczu i kale, ale zazwyczaj nie we krwi. Ogólny klirens doustny (C/F) wynosił od 34 do 62 l/h, a zmienność międzyindywidualna wynosiła 40%.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej u zdrowych ochotników okres półtrwania sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu wynosił odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin. Przy powtarzalnym codziennym przyjmowaniu sunitynibu obserwowano 3–4-krotne kumulowanie, podczas gdy główny metabolit kumulował się 7–10-krotnie. Stężenia stacjonarne sunitynibu i jego głównego aktywnego metabolitu osiągane są w ciągu 10–14 dni. W dniu 14 połączone stężenie sunitynibu i jego aktywnego metabolitu w osoczu wahało się od 62,9 do 101 ng/ml. Nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu ani głównego aktywnego metabolitu przy powtarzalnym codziennym przyjmowaniu ani przy powtarzanych cyklach w schematach dawkowania.

Farmakokinetyka była podobna u zdrowych ochotników i u populacji pacjentów z nowotworami litymi uczestniczących w badaniu, w tym u pacjentów z GIST (gastrointestinalnym nowotworem strumieniowym) i RCC (rakowi komórkowym nerkowym). Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów.

Analiza populacyjna farmakokinetyki danych demograficznych wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała, klirensu kreatyniny, rasy, płci ani wyniku skali ECOG (Wschodnia Grupa Onkologii Klinicznej) na farmakokinetykę sunitynibu ani głównego aktywnego metabolitu.

Zastosowanie u dzieci.

Farmakokinetyka sunitynibu nie była oceniana u dzieci.

Niewydolność nerek.

Ekspozycja systemowa na sunitynib po pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (CLcr < 30 ml/min) i u pacjentów z normalną funkcją nerek (CLcr >80 ml/min). Pomimo że sunitynib nie był usuwany przez hemodializę, ekspozycja systemowa na sunitynib była o 47% niższa u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby.

Ekspozycje systemowe po pojedynczej dawce sunitynibu były podobne u pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Elektrofizjologia serca.

Sunitynib-Vista może powodować zależne od dawki wydłużenie interwału QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych, w tym komorowej tachyarytmii typu torsade de pointes (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badania kliniczne.

Gastrointestinalny nowotwór strumieniowy.

Badanie 1.

Badanie 1 (NCT #00075218) było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniem dwóch grup sunitynibu u pacjentów z GIST, u których stwierdzono postęp choroby podczas wcześniejszego leczenia mezylatem imatinibu (imatinibem) lub którzy nie tolerowali imatinibu. Celem było porównanie czasu do progresji guza (TTP) u pacjentów otrzymujących sunitynib-Vista plus najlepszą terapię wspierającą, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo plus najlepszą terapię wspierającą. Inne cele obejmowały przeżycie bez progresji choroby (PFS), obiektywną częstotliwość odpowiedzi (ORR) i całkowite przeżycie (OS). Pacjentów losowano (2 : 1) w celu otrzymania albo 50 mg sunitynibu-Vista, albo placebo doustnie raz dziennie według schematu 4/2 aż do progresji choroby lub wycofania z badania z innej przyczyny.

Sunitynib-Vista wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo pod względem TTP, co odpowiadało pierwotnemu punktowi końcowemu. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wyniki skuteczności w GIST w badaniu 1 (faza podwójnie ślepego leczenia)

* Porównanie uznaje się za statystycznie istotne, jeśli wartość p < 0,00417 (kryterium wczesnego zakończenia badania O’Briena-Fleminga).

Skróty: CI – przedział ufności; GIST – przewodowy nowotwór przewodu pokarmowego; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; CRR – częściowa odpowiedź.

a Czas od randomizacji do progresji; przypadki zgonu przed udokumentowaną progresją były cenzurowane w czasie ostatniej oceny radiologicznej.

b Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z dowolnej przyczyny.

c Test chi-kwadrat Pearsona.

Badanie 2.

Badanie 2 było otwartym, wieloośrodkowym badaniem jednogrupowym z eskalacją dawki, przeprowadzonym u pacjentów z GIST po postępie choroby lub nietolerancji imatinibu. Po ustaleniu zalecanego reżimu (50 mg raz dziennie w schemacie 4/2) 55 pacjentów w tym badaniu otrzymywało sunitynib w dawce 50 mg w schemacie leczenia 4/2. Częściowe odpowiedzi (CRR) zaobserwowano u 5 z 55 pacjentów (częstość CRR 9,1 %, 95 % CI: 3,0 %, 20,0 %).

Nowotwór komórkowy nerkowy (RCC).

RCC bez wcześniejszego leczenia.

Badanie 3 (NCT # 00083889) było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem porównującym monoterapię sunitynibem z interferonem-α (IFN-α) u pacjentów z RCC bez wcześniejszego leczenia. Celem była ocena PFS u pacjentów leczonych sunitynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi IFN-α. Inne punkty końcowe obejmowały OS, ORR i bezpieczeństwo. 750 pacjentów zostało zrandomizowanych (1:1) do otrzymywania albo 50 mg sunitynibu raz dziennie w schemacie 4/2, albo IFN-α podskórnie w dawce 9 milionów jednostek międzynarodowych (MIU) 3 razy w tygodniu. Pacjenci otrzymywali leczenie aż do progresji choroby lub opuszczenia badania. Zaobserwowano statystycznie istotną przewagę sunitynibu nad IFN-α w punkcie końcowym PFS (patrz tabela 2). W wcześniej określonych czynnikach stratyfikacji, takich jak dehydrogenaza mleczanowa (LDH) (> 1,5 ULN w porównaniu z ≤ 1,5 ULN), status funkcjonalny ECOG (0 lub 1) oraz wcześniejsza nefrektomia (tak lub nie), stosunek ryzyka wskazywał na przewagę sunitynibu nad IFN-α. ORR była wyższa w grupie sunitynibu (patrz tabela 2).

Tabela 2. Wyniki skuteczności w RCC bez wcześniejszego leczenia (analiza pośrednia), uzyskane w badaniu 3

Skróty: CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; IFN-α – interferon alfa; NR – nie dotyczy; RCC – rak komórkowy nerek.

a Ocena przeprowadzona przez ślepe laboratorium radiologiczne; obrazy 90 pacjentów nie zostały odczytane w momencie analizy.

b Porównanie uznaje się za istotne statystycznie, jeśli wartość p < 0,0042 (kryterium wczesnego zakończenia badania O’Briena-Fleminga).

c Test chi-kwadrat Pearsona.

Rak komórkowy nerek oporny na cytokiny.

Zastosowanie sunitynibu jako monoterapii w rakowi komórkowym nerek opornym na cytokiny zostało zbadane w dwóch wieloośrodkowych badaniach z jedną grupą. Wszyscy pacjenci włączony do tych badań nie odpowiadali na wcześniejszą terapię cytokinami. W badaniu 4 (NCT # 00077974) nieskuteczność poprzedniej terapii cytokinami oparta była na objawach rentgenowskich postępu choroby, określonych według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) lub kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w ciągu 9 miesięcy od zakończenia pierwszej terapii cytokinami (IFN-α, interleukina-2, IFN-α plus interleukina-2; pacjenci, którzy otrzymywali tylko IFN-α, musieli otrzymać leczenie przez co najmniej 28 dni). W badaniu 5 (NCT # 00054886) nieskuteczność poprzedniej terapii cytokinami określano jako postęp choroby lub nieakceptowalną toksyczność związaną z leczeniem. Głównym punktem końcowym w obu badaniach była ORR. Oceny czasu odpowiedzi (DoR) również dokonano. Do badania 4 włączono 106 pacjentów, a do badania 5 włączono 63 pacjentów. Pacjenci otrzymywali 50 mg sunitynibu według schematu 4/2.

Dane dotyczące ORR i DoR z badań 4 i 5 przedstawiono w tabeli 3. W badaniu 4 wykazano 36 CR, ocenionych przez centralne laboratorium radiologiczne, dla ORR 34,0 % (95 % CI: 25,0 %, 43,8 %). W badaniu 5 wykazano 23 CR, ocenionych przez badaczy, dla ORR 36,5 % (95 % CI: 24,7 %, 49,6 %). Większość (> 90 %) odpowiedzi obiektywnych zaobserwowano w ciągu pierwszych 4 cykli; ostatnia zarejestrowana odpowiedź wystąpiła w cyklu 10. Dane dotyczące DoR w badaniu 4 są wstępne, ponieważ tylko 9 z 36 pacjentów (25 %), którzy odpowiedzieli na leczenie, doświadczyło postępu choroby lub zmarło w trakcie zbierania danych.

Tabela 3. Wyniki skuteczności w cytokyno-opornym RCC z badań 4 i 5

* Dane nie są wiarygodne do określenia górnego ograniczenia przedziału ufności.

Skróty: CI – przedział ufności; N – liczba pacjentów; ND – nie osiągnięto; NKK – nerwiakowokształtne karcinoma komórkowe.

a Ocena radiologiczna przeprowadzona w sposób ślepy przez laboratorium radiologiczne.

b Ocena przeprowadzona przez badaczy.

Leczenie uzupełniające NKK.

Schemat leczenia uzupełniającego sunitynibem został zbadany w badaniu S-TRAC (NCT #00375674), wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu NKK po nefrektomii. Pacjenci musieli mieć histologię jasnokomórkową z komórek świątobłyskowych i wysokie ryzyko nawrotu, definiowane jako guzy ≥ T3 i/lub N+. Ogółem 615 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 w celu otrzymania albo 50 mg sunitynibu raz dziennie według schematu 4/2, albo placebo. Pacjenci otrzymywali leczenie przez 9 cykli (około 1 roku) lub do nawrotu choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub odwołania zgody na udział w badaniu.

Głównym kryterium oceny skuteczności była przeżycie bez choroby (PBC) u pacjentów leczonych sunitynibem w porównaniu z placebo, zgodnie z niezależną oceną centralną w sposób ślepy (NOCŚ). Przeżycie ogólne było punktem końcowym dodatkowym. Statystycznie istotne poprawy PBC zaobserwowano u pacjentów przyjmujących sunitynib w porównaniu z placebo (tabela 4). Wyniki wcześniej określonych analiz podgrup przedstawiono w tabeli 5. W momencie analizy PBC dane ogólne dotyczące przeżycia nie były jeszcze wiarygodne, a wskaźnik śmiertelności wśród pacjentów wyniósł 141 na 615 (23%).

Tabela 4. Wyniki przeżycia bez choroby ocenione w NOCŚ podczas leczenia uzupełniającego NKK (populacja pacjentów leczonych) w ramach badania S-TRAC

a wartość p na podstawie testu logarytmicznego rankowego, z uwzględnieniem stratyfikacji według grupy prognostycznej zintegrowanego systemu stadiów Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UISS); HR oparte na modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa, z uwzględnieniem stratyfikacji według grupy prognostycznej UISS.

Skróty: PFS – niezależna ocena centralna w ślepej próbie; CI – przedział ufności; PFS – przeżycie bez choroby; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; RCC – rak komórkowy nerek.

Tabela 5. Przeżycie bez choroby według cech choroby w momencie wyjściowym

Skróty: CI – przedział ufności; DFS – przeżycie wolne od choroby; HR – hazard ratio; N – liczba pacjentów; n – liczba przypadków; ND – nie osiągnięto.

a HR na podstawie modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa.

b T3 Średnie: T3, N0 lub NX, M0, dowolny stopień złego rokowania wg Furmana, status funkcjonalny wg ECOG 0 lub T3, N0 lub NX, M0, ocena stopnia złego rokowania wg Furmana 1, status funkcjonalny wg ECOG > 1.

c T3 Wysokie: T3, N0 lub NX, M0, ocena stopnia złego rokowania wg Furmana > 2, status funkcjonalny wg ECOG > 1.

d T4/Postać węzłowa: T4, N0 lub NX, M0, dowolny stopień złego rokowania wg Furmana, dowolny status funkcjonalny wg ECOG lub dowolny T, N1-2, M0, dowolny stopień złego rokowania wg Furmana, dowolny status funkcjonalny wg ECOG.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki.

Badanie 6 (NCT # 00428597) było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem monoterapii sunitynibem u pacjentów z nieoperacyjnymi NETP (neuroendokrynnym nowotworem trzustki). Pacjenci musieli mieć dokumentalnie potwierdzony postęp choroby według kryteriów RECIST w ciągu ostatnich 12 miesięcy; zostali randomizowani (1:1) w celu otrzymania albo 37,5 mg sunitynibu (N = 86), albo placebo (N = 85) raz dziennie bez zaplanowanego okresu przerwy w leczeniu. Głównym celem była porównawcza DFS u pacjentów otrzymujących sunitynib z DFS u pacjentów otrzymujących placebo. Inne punkty końcowe obejmowały OS, PFS i bezpieczeństwo. W badaniu dopuszczono stosowanie analogów somatostatyny.

Zgodnie z zaleceniem Komitetu Niezależnego Monitorowania Danych, badanie zostało zakończone przedwcześnie, zanim przeprowadzono wcześniej zaplanowaną analizę pośrednią. Mogło to prowadzić do nadmiernej oceny wielkości efektu DFS. Klinicznie istotna poprawa po sunitynibie w porównaniu z placebo w zakresie DFS została zaobserwowana zarówno przez badacza, jak i w ocenie niezależnej. Stosunek HR na korzyść sunitynibu obserwowano we wszystkich podgrupach cech wyjściowych. Dane dotyczące OS nie były istotne statystycznie w momencie analizy. W grupie sunitynibu odnotowano 9 zgonów, a w grupie placebo – 21 zgonów. Zaobserwowano istotną różnicę statystyczną w PFS, wskazującą na korzyść sunitynibu w porównaniu z placebo. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Wyniki skuteczności badania 6 NETP

Skróty: CI – przedział ufności; HR – hazard ratio; N – liczba pacjentów; NA – nie dotyczy; pNEN – trzustkowe nowotwory neuroendokrynne.

a Dwustronny niestratyfikowany test log-rank.

b Dokładny test Fishera.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Nowotwór strumieniowy przewodu pokarmowego (GIST).

Sunitynib-Vista jest wskazany w leczeniu nowotworu strumieniowego przewodu pokarmowego po postępie choroby lub w przypadku nietolerancji miazynianu imatinibu.

Postępujące raka komórkowa nerki (RKN).

Sunitynib-Vista jest wskazany w leczeniu postępującej raków komórkowych nerki.
Terapia uzupełniająca raka komórkowego nerki (RKN).

Sunitynib-Vista jest wskazany w terapii uzupełniającej u dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu RKN po nefrektomii.

Postępujące nowotwory neuroendokrynne trzustki (NET).

Sunitynib-Vista jest wskazany w leczeniu postępujących, dobrze zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u pacjentów z chorobą nieoperacyjną, lokalnie zaawansowaną lub przerzutową.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na malezan sunitynibu lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Silne inhibitory CYP3A4.

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego, który nie wykazuje lub wykazuje minimalny potencjał inhibicyjny wobec enzymów. Jednoczesne stosowanie Sunitynibu-Vista z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadziło do wzrostu o 49 % i 51 % odpowiednio wartości Cmax i AUC0-∞ dla kombinacji (sunitynib + główny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce Sunitynibu-Vista u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie Sunitynibu-Vista z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, saquinawir, telitromycyna, worykonazol) może zwiększyć stężenie sunitynibu. Grejpfrut może również zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki Sunitynibu-Vista, gdy konieczne jest jego jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz rozdz. „Sposób stosowania i dawki”).

Silne induktory CYP3A4.

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą obniżać stężenie sunitynibu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego, który nie wykazuje lub wykazuje minimalny potencjał indukcyjny wobec enzymów. Jednoczesne stosowanie sunitynibu z silnym induktorem CYP3A4 – ryfampicyną – prowadziło do zmniejszenia o 23 % i 46 % odpowiednio wartości Cmax i AUC0-∞ dla kombinacji (sunitynib + główny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce sunitynibu u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie Sunitynibu-Vista z induktorami CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenylobarbital, preparaty z zioła świętojańskiego) może obniżyć stężenie sunitynibu. Należy rozważyć zwiększenie dawki Sunitynibu-Vista, gdy konieczne jest jego jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 (patrz rozdz. „Sposób stosowania i dawki”).

Badania in vitro dotyczące inhibicji i indukcji CYP.

Badania in vitro wykazały, że sunitynib nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów CYP. Badania in vitro aktywności izoform CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oraz CYP4A9/11 w mikrosomach wątroby i hepatocytach wykazały, że sunitynib i jego główny aktywny metabolit nie wykazują klinicznie istotnych interakcji lekowych z lekami, które mogą być metabolizowane przez te enzymy.

Leki wydłużające odcinek QT.

Sunitynib może wydłużać odcinek QT. U pacjentów wymagających leczenia lekami wydłużającymi odcinek QT należy częściej kontrolować odcinek QT za pomocą EKG.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Hepatotoksyczność.

Sunitinib może powodować ciężką hepatotoksyczność prowadzącą do niewydolności wątroby lub skutku śmiertelnego. Niewydolność wątroby występowała z częstością < 1 % w badaniach klinicznych. Objawami niewydolności wątroby są żółtaczka, podwyższenie poziomu transaminaz i/lub hiperbilirubinemia w połączeniu z encefalopatią, koagulopatią i/lub niewydolnością nerek. Należy monitorować parametry funkcji wątroby (alaninaminotransferaza [ALT], asparginianaminotransferaza [AST] i bilirubina) przed rozpoczęciem leczenia, w każdym cyklu leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie Sunitynib-Vista w przypadku wystąpienia reakcji wątrobowych III lub IV stopnia powiązanych z lekiem oraz całkowicie zaniechać jego stosowania, jeśli objawy nie ustępują. Nie należy ponownie rozpoczynać stosowania sunitinibu u pacjentów, u których występują poważne zmiany w badaniach funkcji wątroby lub objawy niewydolności wątroby.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z poziomem ALT lub AST przekraczającym > 2,5 razy górną granicę normy (GGN) lub u pacjentów z przerzutami do wątroby – > 5 razy przekraczającym GGN.

Zapalenie trzustki.

U pacjentów z różnymi nowotworami litymi przyjmujących sunitinib obserwowano podwyższenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Podwyższenie aktywności lipazy miało charakter tymczasowy i zazwyczaj nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki u osób z różnymi nowotworami litymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zgłaszano poważne zdarzenia dotyczące trzustki, niektóre z nich prowadzące do skutku śmiertelnego. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy odstawić sunitinib i rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające.

Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Zgłaszano przypadki chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego, niektóre z nich śmiertelne.

U 3 % pacjentów otrzymujących sunitinib (N = 7527) w przypadku GIST, zaawansowanego RCC, jako terapii adjuwantowej RCC i NET, obserwowano niewydolność serca; u 71 % pacjentów z niewydolnością serca odnotowano remisję. Śmiertelna niewydolność serca występowała u < 1 % pacjentów.

W badaniu terapii adjuwantowej RCC u 11 pacjentów w każdej grupie obserwowano spadek frakcji wyrzutowej spełniający kryteria CTCAE dla stopnia II (LVEF 40–50 % i spadek o 10–19 % w porównaniu z poziomem wyjściowym). U żadnego pacjenta nie zaobserwowano spadku frakcji wyrzutowej stopnia III–IV. U trzech pacjentów w grupie sunitinibu i dwóch pacjentów w grupie placebo frakcje wyrzutowe nie wróciły do ≥ 50 % ani do poziomu wyjściowego w momencie ostatniego pomiaru. U żadnego pacjenta otrzymującego sunitinib nie zdiagnozowano CHSS.

Pacjenci, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem sunitinibu wystąpiły choroby serca, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka/nieustabilizowana dławica piersiowa), wszczepienie cewnika do tętnic wieńcowych/peryferycznych, objawowa CHSS, ostra niewydolność mózgu, przemijające ataki niedokrwienne lub zakrzepica tętnicy płucnej, byli wykluczani z badań klinicznych sunitinibu. Nie wiadomo, czy pacjenci z tymi chorobami współistniejącymi mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń funkcji lewej komory związanej z lekiem.

Należy rozważyć możliwość monitorowania LVEF na początku leczenia i okresowo w dalszym ciągu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów i objawów klinicznych CHSS. Należy całkowicie zaniechać stosowania sunitinibu u pacjentów, u których występują objawy kliniczne CHSS. Należy przerwać stosowanie leku i/lub zmniejszyć dawkę pacjentom bez objawów klinicznych CHSS, u których frakcja wyrzutowa spadła o więcej niż 20 %, ale mniej niż o 50 % w porównaniu z poziomem wyjściowym lub poniżej dolnej granicy normy, jeśli wartość wyjściowa frakcji wyrzutowej nie została uzyskana.

Wydłużenie odcinka QT i paroksyzmalna komorowa tachykardia typu „torsade de pointes”. Sunitinib może powodować zależne od dawki wydłużenie odcinka QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych, w tym paroksyzmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Paroksyzmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes” występowała u < 0,1 % pacjentów otrzymujących leczenie sunitinibem. Należy monitorować pacjentów z wywiadem wydłużenia odcinka QT, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub pacjentów z odpowiednią wcześniejszą niewydolnością serca, bradykardią lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej. Podczas stosowania sunitinibu należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania elektrokardiogramu i elektrolitów (magnez, potas) w trakcie leczenia. Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie sunitinibu w osoczu, dlatego należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki sunitinibu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Choroba tętnic wieńcowych.

Należy monitorować występowanie u pacjentów objawów nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię przeciw nadciśnieniu. W przypadku ciężkiego nadciśnienia zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitinibu, dopóki nadciśnienie nie zostanie skontrolowane.

U 29 % pacjentów otrzymujących sunitinib (N = 7527) w przypadku GIST, zaawansowanego RCC, jako terapii adjuwantowej RCC i NET, obserwowano nadciśnienie tętnicze. U 7 % pacjentów wystąpiło nadciśnienie III stopnia, a u 0,2 % pacjentów – nadciśnienie IV stopnia.

Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy.

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego w wyniku nadwrażliwości należy przerwać leczenie sunitinibem i podać pacjentowi standardową pomoc medyczną (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Udary padaczkowe.

W badaniach klinicznych sunitinibu oraz w okresie po rejestracji zgłaszano przypadki napadów padaczkowych. Pacjenci z napadami padaczkowymi i objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii, takimi jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszona czynność, zaburzenia funkcji poznawczych, utrata wzroku, w tym ślepotę korową, wymagają monitorowania i leczenia medycznego, w tym kontroli nadciśnienia tętniczego. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitinibu; po ustąpieniu napadu leczenie sunitinibem może być wznowione na decyzję lekarza (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy krwawienia i perforacja narządów wewnętrznych.

Zgłoszone po rejestracji objawy krwawienia (niektóre śmiertelne) obejmowały krwawienia z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, guzów, dróg moczowych oraz krwotoki mózgowe. U 30 % pacjentów otrzymujących sunitinib (N = 7527) w przypadku GIST, zaawansowanego RCC, jako terapii adjuwantowej RCC i NET, obserwowano objawy krwawienia, a u 4,2 % pacjentów wystąpiły objawy III lub IV stopnia. Najczęstszą reakcją krwotoczną była krwawica z nosa, a krwawienia przewodu pokarmowego były najczęstszym objawem ≥ III stopnia.

U pacjentów otrzymujących sunitinib obserwowano krwawienia związane z guzem. Zdarzenia te mogą pojawiać się nagle, a w przypadku guzów płuc mogą objawiać się jako ciężkie i zagrożone dla życia krwawienie z płuc lub krwotok płucny. W badaniach klinicznych zaobserwowano przypadki krwawienia płucnego, niektóre z nich śmiertelne; zarejestrowano je w okresie po rejestracji u pacjentów otrzymujących sunitinib w przypadku przerostowego RCC, GIST i przerostowego raka płuc. Sunitinib nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

Ocena kliniczna objawów krwawienia powinna obejmować serię badań klinicznych krwi i badania fizykalne.

U pacjentów z złośliwościami wewnątrzbrzusznych otrzymujących sunitinib odnotowano poważne, czasem śmiertelne powikłania przewodu pokarmowego, w tym perforację przewodu pokarmowego.

Zespół lizy guza (TLS).

Przypadki TLS, czasem śmiertelne, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji, głównie u pacjentów z RCC lub GIST otrzymujących sunitinib. Ogólnie ryzyko TLS istnieje u pacjentów z dużym obciążeniem guzem przed rozpoczęciem leczenia. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować i leczyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Przerost naczyniowy i rozwarstwienie tętnicy.

Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego pacjentom z nadciśnieniem lub bez niego może sprzyjać powstawaniu przewarstwień i/lub rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem przyjmowania sunitinibu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub wywiad z przewarstwieniem.

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa (TMA).

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa (TMA), w tym zespół hemolityczno-mocznicowy i zespół Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, czasem prowadząca do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji stosowania sunitinibu jako monoterapii i w połączeniu z bevacizumabem. Należy całkowicie zaniechać stosowania sunitinibu u pacjentów, u których rozwinęła się TMA. Obserwowano ustępowanie objawów TMA po odstawieniu leczenia.

Proteinuria.

Obserwowano proteinurię i zespół nerczycowy. Niektóre z tych przypadków prowadziły do niewydolności nerek i skutków śmiertelnych. Należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju lub nasilenia proteinurii. Należy przeprowadzać badania wstępne i okresowe moczu podczas leczenia, a następnie mierzyć poziom białka w dobowej porcji moczu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie sunitinibu i zmniejszyć dawkę do osiągnięcia poziomu białka w dobowej porcji moczu ≥ 3 gramy. Należy całkowicie zaniechać stosowania sunitinibu u pacjentów z zespołem nerczycowym lub powtarzającymi się epizodami poziomu białka w moczu ≥ 3 gramy, mimo zmniejszenia dawki. Bezpieczeństwo kontynuacji terapii sunitinibem u pacjentów z umiarkowaną i ciężką proteinurią nie było systematycznie oceniane.

Toxyczność skórna.

Zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym przypadki eritemu wielopostaciowego (EM), zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego epidermalnego nekroliozy (TEN), niektóre z nich śmiertelne. W przypadku wystąpienia objawów EM, SJS lub TEN (np. postępujące wysypki skórne, często z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych), należy całkowicie zaniechać leczenia sunitinibem. W przypadku podejrzenia rozpoznania SJS lub TEN nie należy ponownie rozpoczynać leczenia sunitinibem.

Zespół Fasceitis necroticans, w tym przypadki śmiertelne, został zarejestrowany u pacjentów otrzymujących sunitinib, w tym obszar piersiowy i powstawanie przetok. Należy całkowicie zaniechać stosowania sunitinibu u pacjentów, u których rozwinął się faszcytis nekrotyczny.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (PRES).

Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (PRES) u < 1 % pacjentów, niektóre z nich śmiertelne. U pacjentów może występować nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszona czynność, zaburzenia funkcji poznawczych i utrata wzroku, w tym ślepotę korową. Potwierdzenie rozpoznania wymaga wykonania rezonansu magnetycznego. Należy zawiesić stosowanie sunitinibu do ustąpienia stanu. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego stosowania sunitinibu pacjentom z PRES.

Niewydolność tarczycy.

Zaleca się laboratoryjne badanie funkcji tarczycy na poziomie wyjściowym; pacjenci z hipotyreozą lub nadczynnością tarczycy powinni otrzymać leczenie zgodnie z zasadami standardowej praktyki medycznej przed rozpoczęciem leczenia sunitinibem. Należy dokładnie monitorować wszystkich pacjentów pod kątem objawów niewydolności tarczycy, w tym hipotyreozę, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy, w trakcie leczenia sunitinibem. Pacjenci z objawami sugerującymi niewydolność tarczycy powinni poddać się laboratoryjnemu monitorowaniu funkcji tarczycy i otrzymać leczenie zgodnie z zasadami standardowej praktyki medycznej.

Przypadki nadczynności tarczycy, niektóre z towarzyszącą hipotyreozą, zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji.

Hipoglikemia.

Sunitinib może powodować objawową hipoglikemię, która może prowadzić do utraty przytomności lub wymagać hospitalizacji. Hipoglikemia występowała w badaniach klinicznych u 2 % pacjentów otrzymujących sunitinib w leczeniu zaawansowanego RCC i GIST oraz u około 10 % pacjentów otrzymujących sunitinib w leczeniu NET. W badaniu terapii adjuwantowej RCC u pacjentów otrzymujących leczenie sunitinibem nie obserwowano hipoglikemii. W przypadku stosowania sunitinibu w NET u wszystkich pacjentów z hipoglikemią nie stwierdzono zaburzeń homeostazy glukozy. Obniżenie poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą może być silniejsze. Należy regularnie kontrolować poziom glukozy we krwi podczas i po zakończeniu leczenia sunitinibem. Należy ocenić, czy konieczna jest korekta dawki leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.

Nekroza żuchwy (ONJ).

Nekroza żuchwy (ONJ) występowała u pacjentów otrzymujących sunitinib. Jednoczesne działanie innych czynników ryzyka, takich jak stosowanie bisfosfonianów lub choroby stomatologiczne/inwazyjne procedury stomatologiczne, może zwiększać ryzyko ONJ. Należy przeprowadzić badanie jamy ustnej przed rozpoczęciem stosowania Sunitynib-Vista i okresowo w trakcie terapii. Pacjentom należy udzielić zaleceń dotyczących odpowiedniej higieny jamy ustnej. Należy zawiesić, jeśli to możliwe, leczenie Sunitynib-Vista co najmniej 3 tygodnie przed zaplanowaną operacją stomatologiczną lub inwazyjnymi zabiegami stomatologicznymi. Należy całkowicie zaniechać leczenia Sunitynib-Vista w przypadku rozwoju ONJ do całkowitego gojenia się.

Wolniejsze gojenie się ran.

U pacjentów otrzymujących leczenie sunitinibem obserwowano opóźnione gojenie się ran (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy co najmniej 3 tygodnie przed przerwać terapię sunitinibem. Nie należy stosować leku co najmniej przez 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do wystarczającego gojenia się rany. Nie ustalono bezpieczeństwa wznowienia leczenia sunitinibem po usunięciu powikłań związanych z gojeniem się rany.

Toxyczność dla płodu i zarodka.

Ze względu na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania sunitinib może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u kobiet w ciąży. Podawanie sunitinibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy prowadziło do teratogenności, odpowiednio około 5,5 i 0,3 razy większej niż kliniczna ekspozycja systemowa (AUC), przy zalecanych dawkach dziennych (RDD) 50 mg/dzień.

Należy uprzedzić kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia sunitinibem i przez 4 tygodnie po ostatniej dawce (patrz sekcja „Farmakodynamika” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sunitinibu u dzieci nie zostały ustalone.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Spośród 825 pacjentów z GIST lub przerostowym RCC, którzy otrzymywali sunitinib w badaniach klinicznych, u 277 (34 %) wiek wynosił co najmniej 65 lat. W badaniu NET 22 pacjentom (27 %), którzy otrzymywali sunitinib, było co najmniej 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między młodszymi a starszymi pacjentami. Spośród 158 pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którzy otrzymywali sunitinib/placebo jako terapię adjuwantową RCC, współczynnik ryzyka przeżycia bez objawów choroby wynosił 0,59 (95 % CI: 0,36, 0,95). Spośród pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którzy otrzymywali sunitinib/placebo jako terapię adjuwantową RCC, u 50 pacjentów (16 %) grupy sunitinibu wystąpiła reakcja niepożądana III–IV stopnia w porównaniu z 15 pacjentami (5 %) w grupie placebo.

Niewydolność wątroby.

Nie jest konieczna korekta dawki początkowej sunitinibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby klasy A lub B według klasyfikacji Childa-Pugha. Sunitinib i jego główny metabolit są głównie metabolizowane w wątrobie. Ekspozycje systemowe po pojedynczej dawce sunitinibu były podobne u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Nie badano stosowania sunitinibu u pacjentów z ciężkim (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby. Z badań z udziałem chorych na nowotwory wykluczono pacjentów z ALT lub AST > 2,5×GGN lub z przerzutami do wątroby – > 5,0×GGN.

Niewydolność nerek.

Nie jest konieczna korekta dawki początkowej sunitinibu u pacjentów bez dializy z łagodnym (CLcr 50–80 ml/min), umiarkowanym (CLcr 30–< 50 ml/min) lub ciężkim (CLcr < 30 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie nie jest konieczna korekta dawki początkowej. Jednakże w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek ekspozycja na sunitinib u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie była o 47 % niższa. Dlatego kolejne dawki mogą być stopniowo zwiększane do 2 razy z uwzględnieniem bezpieczeństwa i tolerancji.

Encefalopatia hiperamonemiczna.

Obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną przy stosowaniu sunitinibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów, u których rozwija się niejasna letargia lub zmiany stanu psychicznego, należy zmierzyć poziom amoniaku i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Przegląd informacji o ryzyku.

Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach i mechanizm działania sunitinib może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u kobiet w ciąży (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie ma danych dotyczących kobiet w ciąży informujących o ryzyku związanym z lekiem. W badaniu rozwoju i toksyczności rozrodczej na zwierzętach doustne podawanie sunitinibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy prowadziło do efektów teratogennych (wad rozwojowych zarodka, twarzoczaszki i szkieletu), które były odpowiednio 5,5 i 0,3 razy większe niż przy skojarzonym AUC (skojarzonej ekspozycji systemowej sunitinibu i jego aktywnego metabolitu) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dzienną 50 mg. Należy uprzedzić kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym ryzyku dla płodu. Oczekiwane tło ryzyka wystąpienia głównych wad wrodzonych i poronień dla wymienionych grup jest nieznane. Wszystkie ciąże mają tło ryzyka wystąpienia wad wrodzonych, poronień lub innych niekorzystnych skutków. W ogólnej populacji USA prognozowane tło ryzyka głównych wad wrodzonych i poronień przy klinicznie potwierdzonej ciąży wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Karmienie piersią.

Brak informacji o obecności sunitinibu i jego metabolitów w mleku matki. Sunitinib i jego metabolity wydzielane były do mleka szczurów w stężeniach do 12 razy wyższych niż w osoczu. Ze względu na potencjalne ryzyko poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią kobietom karmiącym piersią zaleca się nie karmić piersią podczas leczenia sunitinibem i co najmniej przez 4 tygodnie po ostatniej dawce.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym.

Sunitinib może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u kobiet w ciąży (patrz sekcja „Ciąża”).

Testowanie w czasie ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia Sunitynib-Vista należy sprawdzić kobiety w wieku rozrodczym pod kątem ciąży.

Antykoncepcja.

Kobiety.

Należy poradzić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia sunitinibem i co najmniej przez 4 tygodnie po ostatniej dawce.

Mężczyźni. Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach należy poradzić pacjentom płci męskiej i ich partnerkom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia Sunitynib-Vista i przez 7 tygodni po ostatniej dawce.

Niepłodność.

Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach sunitinib może pogarszać płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Sunitynib-Vista ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentów należy uprzedzić o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy podczas leczenia sunitinibem.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka w przypadku GIST i postępującej RCC.

Zalecana dawka leku Sunitynib-Vista w przypadku GIST i postępującej RCC wynosi 50 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, a następnie przerwa 2 tygodnie (schemat 4/2). Sunitynib-Vista można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Zalecana dawka w adiuwantnej terapii RCC.

Zalecana dawka leku Sunitynib-Vista w adiuwantnej terapii RCC wynosi 50 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia, a następnie przerwa 2 tygodnie (schemat 4/2) przez dziewięć cykli trwających po 6 tygodni. Sunitynib-Vista można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Zalecana dawka w przypadku PFR.

Zalecana dawka leku Sunitynib-Vista w przypadku PFR wynosi 37,5 mg doustnie raz dziennie bez zaplanowanego okresu przerwy. Sunitynib-Vista można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Modyfikacja dawki.

Przerwanie i/lub modyfikacja dawki z zwiększeniem lub zmniejszeniem o 12,5 mg w zależności od indywidualnej bezpieczeństwa i tolerancji. Maksymalna dawka stosowana w badaniu PFR wynosiła 50 mg dziennie. W badaniu adiuwantnej terapii RCC minimalna stosowana dawka wynosiła 37,5 mg.

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu krwi. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego bez lub o minimalnym potencjale inhibicji enzymów. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Sunitynib-Vista do minimum 37,5 mg (GIST i RCC) lub 25 mg (PFR) dziennie, jeśli Sunitynib-Vista ma być stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz rozdz. „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakokinetyka”).

Silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą obniżać stężenie sunitynibu w osoczu krwi. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego bez lub o minimalnym potencjale indukcji enzymów. Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki Sunitynib-Vista do maksymalnie 87,5 mg (GIST i RCC) lub 62,5 mg (PFR) dziennie, jeśli Sunitynib-Vista ma być stosowany jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4. Jeśli dawkę zwiększono, należy uważnie obserwować objawy toksyczności u pacjenta (patrz rozdz. „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Farmakokinetyka”).

U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Jednakże, biorąc pod uwagę zmniejszoną ekspozycję na lek u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek, kolejne dawki mogą być stopniowo zwiększane nie więcej niż dwukrotnie na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Sunitynib-Vista u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano przypadki przypadkowego przedawkowania; przypadki te były związane z reakcjami niepożądanymi zgodnymi z znanym profilem bezpieczeństwa sunitynibu lub bez reakcji niepożądanych. W badaniach przedklinicznych śmiertelność obserwowano już po podaniu 5 dawek dobowych 500 mg/kg (3000 mg/m2) u szczurów. Przy tej dawce objawy toksyczności obejmowały zaburzenia koordynacji mięśni, drżenie głowy, hipotaktywność, wydzielanie z oczu, piloerekcję oraz zaburzenia przewodu pokarmowego. Śmiertelność i podobne objawy toksyczności obserwowano przy mniejszych dawkach podawanych przez dłuższy okres czasu.

Leczenie. Leczenie przypadków przedawkowania sunitynibem powinno polegać na ogólnych środkach wspomagających. Nie ma specyficznego antydotum. Jeśli istnieją wskazania, usunięcie leku, który nie został zaabsorbowany, powinno być osiągnięte poprzez wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka.

Efekty uboczne.

Najważniejsze poważne działania niepożądane (w tym zakończone śmiertelnie) związane z zastosowaniem sunitynibu to niewydolność nerek, niewydolność serca, zakrzepica tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwawienia (np. krwawienie przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, z guza, dróg moczowych lub mózgu).

Do najczęściej występujących działań niepożądanych o dowolnym nasileniu (obserwowanych w badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem komórkowym nerkowym, guzami przewodu pokarmowego i neuroendokrynnymi guzami trzustki) należą: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (czyli biegunka, nudności, stomatyt, dyspepsja i wymioty), bladość skóry oraz zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp. W trakcie dalszego leczenia nasilenie tych objawów może się zmniejszać. Podczas leczenia może rozwinąć się hipotyreozę.

Do częstych działań niepożądanych związanych z lekiem należą zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia).

Do zdarzeń zakończonych śmiercią, które uznano za możliwe powiązane z sunitynibem, należą: niewydolność wielonarządowa, rozsiane wewnątrzwalcowe krzepnięcie krwi, krwawienie do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, napięciowe zapalenie opłucnej, wstrząs i nagła śmierć.

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych, o których zgłaszano u pacjentów z guzami przewodu pokarmowego, przerzutowym rakiem komórkowym nerek i neuroendokrynnymi guzami trzustki. Informacje o tych działaniach niepożądanych pochodzą z połączonych danych dotyczących 7115 pacjentów. Działania niepożądane są ułożone według klas narządów, częstości i nasilenia (zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE). Lista zawiera również działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych w okresie po rejestracji. W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej częstości występowania. Częstość określa się jako bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji). Działania niepożądane zarejestrowane w trakcie badań klinicznych (informacje publiczne).

Infekcje i inwazje.

Często: infekcje wirusowe^a, choroby infekcyjne układu oddechowego^b*, zgorzel^c, infekcje grzybicze^d, infekcje dróg moczowych, infekcje skóry^e (i flegmona), sepsa^f*.

Nieczęsto: martwicze zapalenie powięzi*, infekcje bakteryjne^g.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu chłonnego.

Bardzo często: neutropenia, trombocytopenia, anemia, leukopenia.

Często: limfopenia.

Nieczęsto: pancytopenia.

Rzadko: mikroangiopatia zakrzepnicza^h*.

Ze strony układu odpornościowego.

Nieczęsto: nadwrażliwość.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego.

Bardzo często: hipotyreozę.

Nieczęsto: nadczynność tarczycy.

Rzadko: zapalenie tarczycy.

Ze strony metabolizmu i trawienia.

Bardzo często: zmniejszenie apetytuⁱ.

Często: odwodnienie, hipoglikemia.

Rzadko: zespół rozpadu guza*.

Ze strony psychiki.

Bardzo często: bezsenność.

Często: depresja.

Ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku^j.

Często: neuropatia obwodowa, parestezja, hipestezja, hiperestezja.

Nieczęsto: krwotok wewnątrzczaszkowy, udar*, przejściowy atak niedokrwienny. Rzadko: odwracalny zespół encefalopatii tylnej*.

Nieznane: encefalopatia hiperamonemiczna.

Ze strony narządów wzroku.

Często: obrzęk okolicy oczodołowej, obrzęk powiek, nadmierne łzawienie.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Często: niedokrwienie mięśnia sercowego^k*, zmniejszenie frakcji wyrzutowej^l.

Nieczęsto: niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego^m*, niewydolność serca*, kardiomiopatia*, wypływ do osierdzia, wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG. Rzadko: niewydolność lewej komory*, tachykardia komorowa typu „pistoletowy obrót”.

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze.

Często: zakrzepica żył głębokich, naparstki, zaczerwienienie.

Nieczęsto: krwawienie z guza*.

Nieznane: aneurysmy i rozwarstwienie tętnicy*.

Ze strony narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa, kaszel.

Często: zakrzepica tętnicy płucnej*, wypływ do opłucnej*, hemoptiza, duszność pod obciążeniem, ból w jamie ustnej i gardleⁿ (również w gardle i krtani), zatkany nos, suchość błony śluzowej nosa.

Nieczęsto: krwawienie płucne*, niewydolność oddechowa*.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: stomatyt^o, ból brzucha^p, wymioty, biegunka, dyspepsja, nudności, zaparcia.

Często: choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwawienie przewodu pokarmowego*, zapalenie przełyku*, wzdęcia, dyskomfort brzucha, krwawienie z odbytu, krwawienie z dziąseł, owrzodzenia jamy ustnej, ból odbytu, chilitis, hemoroidy, ból języka, ból jamy ustnej, suchość w ustach, wzdęcia, dyskomfort jamy ustnej, odbijanie.

Nieczęsto: perforacja przewodu pokarmowego (i jelitowa)^q*, zapalenie trzustki, przetoka odbytnicza, zapalenie okrężnicy^s.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych.

Nieczęsto: niewydolność wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego^r*, zaburzenia funkcji wątroby. Rzadko: zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Bardzo często: zmiana koloru skóry^s, zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp, wysypka^t, zmiana koloru włosów, suchość skóry.

Często: łuszczenie się skóry, reakcje skórne^u, egzema, pęcherze, zaczerwienienie, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, uszkodzenia skóry, hiperkeratoza, zapalenie skóry, uszkodzenia paznokci^v. Rzadko: wielopostaciowe rumień^*, zespół Stevensa-Johnsona*, piogenna gangrena, toksyczne martwicze zniszczenie nabłonka*.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych.

Bardzo często: ból kończyn, artralgia, ból pleców.

Często: ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, mialgia, osłabienie mięśni.

Nieczęsto: martwica żuchwy, przetoka*.

Rzadko: rabdomioliza*, miopatia.

Ze strony narządów moczowych i układu moczowego.

Często: niewydolność nerek*, ostra niewydolność nerek*, chromaturia, białkomocz. Nieczęsto: krwawienie z dróg moczowych.

Rzadko: zespół nerczycowy.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania leku.

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej, zwiększone zmęczenie^w (i osłabienie ogólne), obrzęk^x (obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy), gorączka.

Często: ból w klatce piersiowej, ból, grypopodobne objawy, dreszcze.

Nieczęsto: zaburzenia gojenia się.

Badania laboratoryjne.

Często: spadek masy ciała, spadek liczby białych krwinek, podwyższenie poziomu lipazy, spadek liczby płytek krwi, spadek poziomu hemoglobiny, podwyższenie poziomu amylazy^y, podwyższenie poziomu asparginianu aminotransferazy (AST), podwyższenie poziomu alaninianu aminotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi, podwyższenie ciśnienia tętniczego, podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi.

Nieczęsto: podwyższenie poziomu kreatyniny fosfokinazy we krwi, podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego we krwi.

* W tym przypadki śmiertelne.

Połączono następujące terminy:

a Zapalenie nosogardzieli i opryszczka jamy ustnej.

b Zapalenie oskrzeli, infekcje dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i infekcje dróg oddechowych.

c Zgorzel, zgorzel kończyn, zgorzel odbytniczy, zgorzel dziąseł, zgorzel wątroby, zgorzel trzustki, zgorzel krocza, zgorzel okołoodbytnicza, zgorzel odbytnicza, zgorzel podskórna i zgorzel zęba.

d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej.

e Celulit i infekcje skóry.

f Sepsa i szok septyczny.

g Zgorzel jamy brzusznej, sepsa brzuszna, zapalenie zastoinowe i zapalenie kości.

h Mikroangiopatia zakrzepnicza, zakrzepowe zapalenie zakrzepowe i zespół hemolityczno-mocznicowy.

i Zmniejszenie apetytu i anoreksja.

j Zaburzenia wrażliwości smaku, utrata wrażliwości smaku i zaburzenia wrażliwości smaku.

k Ostry zespół wieńcowy, dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa, zamknięcie tętnicy wieńcowej i niedokrwienie mięśnia sercowego.

l Spadek/odchylenie od normy frakcji wyrzutowej.

m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i bezobjawowy zawał mięśnia sercowego.

n Ból w jamie ustnej i gardle, ból w gardle i krtani.

o Stomatyt i aftowy stomatyt.

p Ból brzucha, ból brzucha dolnego i górnego.

q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelit.

r Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamieni.

s Żółtaczka skóry, zmiana koloru skóry i zaburzenia pigmentacji.

t Dermatyt przypominający łuszczycę, wyprysk odłamujący się, wyprysk, wyprysk czerwony, wyprysk folikularny, wyprysk ogólny, wyprysk plamisty, wyprysk plamisto-płaskorozsypkowy, wyprysk płaskorozsypkowy i wyprysk z świądem.

u Reakcje skórne i choroby skóry.

v Uszkodzenia paznokci i zmiana koloru paznokci.

w Zmęczenie i osłabienie.

x Obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy.

y Podwyższenie poziomu amylazy.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Infekcje i inwazje.

Zgłaszano przypadki ciężkich infekcji (na tle neutropenii i bez niej), w tym zakończone śmiertelnie. Zgłaszano przypadki martwicze zapalenie powięzi, w tym brzusznej, które w niektórych przypadkach prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu krwiotwórczego i układu chłonnego.

O zmniejszeniu się liczby obojętnych do stopnia III i IV zgłaszano odpowiednio u 10 % i 1,7 % pacjentów w badaniu fazy 3 GIST, u 16 % i 1,6 % pacjentów w badaniu fazy 3 RCC oraz u 13 % i 2,4 % pacjentów w badaniu fazy 3 NET (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zmniejszenie liczby płytek krwi do stopnia III i IV obserwowano odpowiednio u 3,7 % i 0,4 % pacjentów w badaniu fazy 3 GIST, u 8,2 % i 1,1 % pacjentów w badaniu fazy 3 mRCC oraz u 3,7 % i 1,2 % pacjentów w badaniu fazy 3 NET (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłaszano krwawienia u 18 % pacjentów przyjmujących sunitynib w badaniu fazy 3 GIST, w porównaniu z 17 % pacjentów przyjmujących placebo. U 39 % pacjentów przyjmujących sunitynib w celu leczenia wcześniej nieleczonych RCC obserwowano krwawienia w porównaniu z 11 % pacjentów przyjmujących interferon-α (IFN-α). U 17 (4,5 %) pacjentów przyjmujących sunitynib, w porównaniu z 5 (1,7 %) pacjentami przyjmującymi IFN-α, obserwowano krwawienia stopnia III lub wyższego. U 26 % pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w celu leczenia opornej na cytokiny RCC, obserwowano krwawienia. O krwawieniach, z wyjątkiem krwawienia z nosa, zgłaszano u 21,7 % pacjentów przyjmujących sunitynib w badaniu fazy 3 NET, w porównaniu z 9,85 % pacjentów przyjmujących placebo (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W badaniach klinicznych u około 2 % pacjentów z GIST obserwowano krwawienia z guza.

Ze strony układu odpornościowego.

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu endokrynnego.

Zgłaszano działanie niepożądane w postaci hipotyreozę u 7 pacjentów (4 %), którzy przyjmowali sunitynib, w dwóch badaniach opornej na cytokiny RCC; u 61 pacjentów (16 %), którzy przyjmowali sunitynib, oraz u 3 pacjentów (< 1 %) w grupie IFN-α w badaniu wcześniej nieleczonych RCC.

Dodatkowo, podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) zarejestrowano u 4 pacjentów z oporną na cytokiny RCC (2 %). Ogólnie rzecz biorąc, u 7 % pacjentów z RCC wystąpiły kliniczne lub laboratoryjne dane świadczące o rozwoju hipotyreozę podczas leczenia. Nabyta hipotyreozę obserwowano u 6,2 % pacjentów z GIST przyjmujących sunitynib, w porównaniu z 1 % w grupie placebo. W badaniu fazy 3 NET hipotyreozę zarejestrowano u 6 pacjentów (7,2 %), którzy przyjmowali sunitynib, i u 1 pacjenta (1,2 %), który przyjmował placebo.

W dwóch badaniach u pacjentek z rakiem piersi przeprowadzono prospektywne monitorowanie funkcji tarczycy; sunitynib nie jest zatwierdzony do leczenia raka piersi. W jednym badaniu hipotyreozę zarejestrowano u 15 pacjentek (13,6 %), które przyjmowały sunitynib, i u 3 (2,9 %) pacjentek, które przyjmowały standardowe leczenie. Zwiększenie poziomu TSH we krwi zarejestrowano u 1 (0,9 %) pacjentki przyjmującej sunitynib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących standardowe leczenie. Nie zgłaszano nadczynności tarczycy u pacjentek przyjmujących sunitynib i u 1 (1 %) pacjentki przyjmującej standardowe leczenie. W innym badaniu hipotyreozę obserwowano u 31 (13 %) pacjentek przyjmujących sunitynib i u 2 (0,8 %) pacjentek przyjmujących kapacytabinę. Zwiększenie TSH we krwi zarejestrowano u 12 (5 %) pacjentek przyjmujących sunitynib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących kapacytabinę. Nadczynność tarczycy obserwowano u 4 (1,7 %) pacjentek przyjmujących sunitynib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących kapacytabinę. Spadek poziomu TSH we krwi obserwowano u 3 (1,3 %) pacjentek przyjmujących sunitynib i nie obserwowano u pacjentek grupy kapacytabiny. Podwyższony poziom T4 obserwowano u 2 (0,8 %) pacjentek przyjmujących sunitynib i u 1 (0,4 %) pacjentki grupy kapacytabiny. Podwyższony poziom T3 obserwowano u 1 (0,8 %) pacjentki przyjmującej sunitynib i nie obserwowano u pacjentek grupy kapacytabiny. Wszystkie reakcje ze strony tarczycy miały nasilenie I–II (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia metabolizmu i trawienia.

U pacjentów z neuroendokrynnymi guzami trzustki obserwowano wyższą częstość występowania hipoglikemii w porównaniu z przerzutowym rakiem komórkowym nerek i guzem przewodu pokarmowego. Jednak większość tych działań niepożądanych obserwowanych w trakcie badań klinicznych uznano za niepowiązane z badanym leczeniem.

Zaburzenia układu nerwowego.

W badaniach klinicznych sunitynibu i w okresie po rejestracji otrzymano niewiele raportów (< 1 %), niektóre zakończone śmiertelnie, o przypadkach drgawek i danych radiologicznych wskazujących na odwracalny zespół encefalopatii tylnej. Drzgawki obserwowano u pacjentów z obecnością lub brakiem danych radiologicznych wskazujących na przerzuty do mózgu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia funkcji serca.

W badaniach klinicznych zgłaszano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥ 20 % i poniżej dolnej granicy normy u około 2 % pacjentów z GIST przyjmających sunitynib, u 4 % pacjentów z oporną na cytokiny RCC i u 2 % pacjentów z GIST przyjmujących placebo. Te odchylenia LVEF nie są postępujące i często poprawiają się w trakcie kontynuacji leczenia. W badaniu wcześniej nieleczonych RCC u 27 % pacjentów przyjmujących sunitynib i u 15 % pacjentów przyjmujących IFN-α obserwowano spadek LVEF poniżej dolnej granicy normy. U dwóch pacjentów (< 1 %) przyjmujących sunitynib zdiagnozowano CHF.

U pacjentów z GIST zgłaszano niewydolność serca, niewydolność serca zastojową lub niewydolność lewej komory: u 1,2 % w grupie przyjmującej sunitynib, u 1 % w grupie placebo. W głównym badaniu fazy 3 GIST (N=312) zaburzenia funkcji serca zakończone śmiertelnie, związane z lekiem, obserwowano u 1 % pacjentów w każdej grupie badawczej (czyli w grupach sunitynibu i placebo). W badaniu fazy 2 u pacjentów z oporną na cytokiny RCC u 0,9 % pacjentów obserwowano śmiertelny zawał mięśnia sercowego związany z lekiem, a w badaniu fazy 3 u pacjentów z wcześniej nieleczonym RCC 0,6 % w grupie IFN-α i 0 % w grupie sunitynibu miało zaburzenia funkcji serca zakończone śmiertelnie. W badaniu fazy 3 NET 1 (1 %) pacjent przyjmujący sunitynib miał śmiertelną niewydolność serca związaną z lekiem.

Zaburzenia naczyniowe.

Nadciśnienie.

W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nadciśnienie. Dawkę sunitynibu zmniejszano lub tymczasowo przerywano u około 2,7 % pacjentów z nadciśnieniem. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano ostatecznie stosowania sunitynibu. Ciężkie nadciśnienie (> 200 mmHg skurczowe lub 110 mmHg rozkurczowe) obserwowano u 4,7 % pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie obserwowano u około 33,9 % pacjentów przyjmujących sunitynib w celu leczenia wcześniej nieleczonych RCC, w porównaniu z 3,6 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie obserwowano u 12 % pacjentów wcześniej nieleczonych i u < 1 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Nadciśnienie zarejestrowano u 26,5 % pacjentów przyjmujących sunitynib w badaniu fazy 3 NET, w porównaniu z 4,9 % pacjentów przyjmujących placebo. O ciężkim nadciśnieniu zgłaszano u 10 % pacjentów z NET przyjmujących sunitynib i u 3 % pacjentów z grupy placebo.

Zakrzepica żylna.

W badaniach klinicznych GIST i RCC zgłaszano reakcje w postaci zakrzepicy żył głębokich związane z lekiem u około 1,0 % pacjentów z guzami litymi przyjmujących sunitynib.

W badaniu fazy 3 GIST przypadki zakrzepicy żył głębokich obserwowano u 7 pacjentów (3 %) przyjmujących sunitynib i u żadnego pacjenta w grupie placebo; 5 z 7 miało zakrzepicę żył głębokich (DVT) stopnia III, a dwaj – stopnia I lub II. Czterech z tych 7 pacjentów z GIST przerwało leczenie po pierwszym przypadku DVT.

Trzynastu pacjentów (3 %) przyjmujących sunitynib w badaniu fazy 3 wcześniej nieleczonych RCC i 4 pacjentów (2 %) z 2 badań opornych na cytokiny RCC zgłaszało zakrzepicę żył głębokich. Dziewięciu z tych pacjentów miało zakrzepicę tętnicy płucnej; jeden – stopnia II, a ośmiu – stopnia IV. Ośmiu z tych pacjentów miało DVT; jeden – stopnia I, dwóch – stopnia II, czterech – stopnia III i jeden – stopnia IV. Jeden pacjent z zakrzepicą tętnicy płucnej w badaniu opornych na cytokiny RCC przerwał terapię. U pacjentów z wcześniej nieleczonym RCC przyjmujących IFN-α zarejestrowano 6 (2 %) przypadków zakrzepicy żył głębokich; u 1 pacjenta (< 1 %) obserwowano DVT stopnia III, a u 5 pacjentów (1 %) – zakrzepicę tętnicy płucnej stopnia IV.

Zgłoszono zakrzepicę żył głębokich u jednego (1,2 %) pacjenta w grupie sunitynibu i u 5 (6,1 %) pacjentów w grupie placebo w badaniu fazy 3 NET. Dwóch z pacjentów w grupie placebo miało DVT: jeden – stopnia II i jeden – stopnia III.

W rejestracyjnych badaniach GIST, RCC, NET nie zgłaszano przypadków zakończonych śmiertelnie. Przypadki zakończone śmiertelnie obserwowano w okresie po rejestracji.

Przypadki zakrzepicy tętnicy płucnej obserwowano u około 3,1 % pacjentów z GIST i około 1,2 % pacjentów z RCC przyjmujących sunitynib w badaniach fazy 3. U pacjentów z NET przyjmujących sunitynib w badaniu fazy 3 nie zgłaszano zakrzepicy tętnicy płucnej. Rzadkie przypadki zakończone śmiertelnie obserwowano w okresie po rejestracji.

Pacjenci z zakrzepicą tętnicy płucnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy byli wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu.

U pacjentów przyjmujących sunitynib w rejestracyjnych badaniach fazy 3 zaburzenia ze strony płuc (czyli duszność, wypływ do opłucnej, zakrzepica tętnicy płucnej lub obrzęk płuc) zarejestrowano u około 17,8 % pacjentów z GIST, około 26,7 % pacjentów z RCC i 12 % pacjentów z NET.

U około 22,2 % pacjentów z guzami litymi, w tym GIST i RCC, przyjmujących sunitynib w badaniach klinicznych obserwowano zaburzenia ze strony płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Zapalenie trzustki obserwowano rzadko (< 1 %) u pacjentów przyjmujących sunitynib w celu leczenia GIST lub RCC. W badaniu fazy 3 NET nie zgłaszano zapalenia trzustki związanego z lekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zgłoszono krwawienia przewodu pokarmowego zakończone śmiertelnie u 0,98 % pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy 3 GIST.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych.

Zgłoszono przypadki zaburzeń funkcji wątroby, które mogą obejmować odchylenia w wynikach badań funkcji wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Zgłoszono przypadki piogennej gangreny, które zazwyczaj były odwracalne po przerwaniu leczenia sunitynibem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych.

Zgłoszono przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niektóre z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentom z objawami toksyczności mięśni należy udzielać pomocy zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej.

Zgłoszono przypadki powstawania przetok (fistul), czasem związanych z martwicą i regresją guza, które w niektórych przypadkach prowadziły do śmierci. U pacjentów przyjmujących leczenie sunitynibem opisano przypadki rozwoju martwicy żuchwy, głównie w przypadku obecności czynników ryzyka rozwoju martwicy żuchwy (w tym wpływ leków bisfosfonianowych dożylnych i/lub obecność w wywiadzie chorób zębów wymagających inwazyjnego zabiegu stomatologicznego) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Badania laboratoryjne.

Dane pochodzące z badań przedklinicznych (in vitro i in vivo) sunitynibu w dawkach przekraczających zalecaną dawkę dla człowieka wykazały, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji potencjału czynności serca (np. wydłużenie odcinka QT). Wydłużenie odcinka QTc powyżej 500 ms obserwowano u 0,5 %, a zmiany w stosunku do wartości początkowych powyżej 60 ms obserwowano u 1,1 % z 450 pacjentów z guzami litymi; oba te parametry uznano za potencjalnie istotne zmiany. Sunitynib w stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne wydłużał odcinek QTcF (odcinek QT skorygowany wg wzoru Frederici).

Wydłużenie odcinka QTc badano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib wpływał na odcinek QTc (określany jako średnia zmiana skorygowana względem placebo > 10 ms z 90 % przedziałem ufności [PU], górna granica > 15 ms) przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3) przy użyciu metody korekty zerowej w ciągu doby i przy stężeniu przekraczającym terapeutyczne (dzień 9), przy użyciu obu metod korekty zerowej. Żaden pacjent nie miał odcinka QTc > 500 ms. Choć wpływ na odcinek QTcF obserwowano w dniu 3, 24 godziny po podaniu dawki (czyli przy stężeniu terapeutycznym w osoczu krwi, oczekiwanym po zalecanej dawce początkowej 50 mg) przy użyciu metody korekty zerowej w ciągu doby, kliniczne znaczenie tego wniosku jest niejasne. Na podstawie kompleksowej oceny serii EKG w okresach odpowiadających stężeniom terapeutycznym lub wyższym niż terapeutyczne, u żadnego pacjenta w populacji podlegającej ocenie lub pacjentów randomizowanych (ITT) nie obserwowano wydłużenia odcinka QTc uznawanego za „ciężkie” (czyli ≥ stopnia III według Ogólnych Kryteriów Terminologicznych dla Działań Niepożądanych [CTCAE], wersja 3.0). Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu krwi maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej odcinka QTcF (skorygowana wg wzoru Frederici) wynosiła 9 ms (90 % PU: 15,1 ms). Przy stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej odcinka QTcF wynosiła 15,4 ms (90 % PU: 22,4 ms). Moksifloksacyna (400 mg), używana jako kontrola pozytywna, wykazała maksymalną średnią różnicę w stosunku do wartości początkowej odcinka QTcF wynoszącą 5,6 ms. Żaden podmiot nie doświadczył wpływu na odcinek QTc większego niż stopień II (CTCAE, wersja 3.0) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Długoterminowa bezpieczność w leczeniu RCC.

Długoterminową bezpieczność sunitynibu u pacjentów z RCC analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych prowadzonych w trybach terapii pierwszego rzutu, opornej na bevacizumab i opornej na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14 %) otrzymywało leczenie od 2 do 6 lat. U 807 pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie sunitynibem większość działań niepożądanych związanych z sunitynibem (PRAE) rozwijała się początkowo w pierwszych 6 miesiącach – 1 roku, a następnie pozostawała stabilna lub jej częstość zmniejszała się z czasem, z wyjątkiem hipotyreozę, która stopniowo postępowała z czasem, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu 6-letniego okresu. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było związane z nowymi typami PRAE.

Dzieci.

Przeprowadzono badanie fazy I dotyczące doustnego stosowania sunitynibu z eskalacją dawki z udziałem 35 dzieci i młodych dorosłych pacjentów (w wieku od 2 do 21 lat) z opornymi guzami litymi, z których większość miała pierwotne rozpoznanie guza mózgu. Wszyscy uczestnicy badania zgłaszali niepożądane reakcje, a u pacjentów, którzy wcześniej stosowali antybiotyki antracyklinowe lub byli na napromienienie serca, większość reakcji była ciężka (nasilenie toksyczności ≥ 3) i obejmowała kardiotoksyczność. Ryzyko niepożądanych reakcji lekowych ze strony serca było wyższe u dzieci, które wcześniej były na napromienienie serca i stosowały antybiotyki antracyklinowe, w porównaniu z dziećmi, które nie otrzymywały takiego leczenia. Dla tej grupy pacjentów nie ustalono maksymalnej dawki tolerowanej sunitynibu ze względu na toksyczność ograniczającą dawkę (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U dzieci, które wcześniej nie stosowały antybiotyków antracyklinowych ani nie były na napromienienie serca, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były toksyczność ze strony przewodu pokarmowego, neutropenia, zwiększona zmęczalność i podwyższenie poziomu ALT.

Ze względu na analizę farmakokinetyki populacyjnej (PK) i farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD), sunitynib w dawce 25 mg/m²/dobę według schematu 4/2 u dzieci (w wieku 6–11 i 12–17 lat) z guzem przewodu pokarmowego powinien zapewnić stężenie leku we krwi, a tym samym profil bezpieczeństwa i skuteczności analogiczny do takiego u dorosłych pacjentów z guzem przewodu pokarmowego przyjmujących lek w dawce 50 mg/dobę według schematu 4/2.

Leczenie adiuwantowe RCC. Bezpieczeństwo sunitynibu oceniano w badaniu S-TRAC, randomizowanym, podwójnie ślepej, kontrolowanym placebo badaniu, w którym pacjenci po nefrektomii z RCC przyjmowali sunitynib w dawce 50 mg/dobę (n=306) według schematu 4/2 lub placebo (n=304). Średni czas trwania leczenia wynosił 12,4 miesiąca (zakres: 0,13–14,9) dla sunitynibu i 12,4 miesiąca (zakres: 0,03–13,7) dla placebo. Przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego miało miejsce u 28 % pacjentów przyjmujących sunitynib i u 6 % pacjentów przyjmujących placebo. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia u > 2 % pacjentów obejmują zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp oraz zmęczenie/osłabienie. Przerwanie lub opóźnienie dawkowania obserwowano u 166 (54 %) i 84 (28 %) pacjentów przyjmujących sunitynib i placebo odpowiednio. 140 pacjentów (45,8 %) z 306 w grupie przyjmującej sunitynib i 15 (5 %) pacjentów z 304 w grupie placebo doświadczyło zmniejszenia dawki. W tabeli 7 porównano częstość występowania (≥ 10 %) działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących sunitynib w porównaniu z placebo. Działania niepożądane zgłaszane w S-TRAC u ≥ 10 % pacjentów z RCC przyjmujących sunitynib i częściej niż u pacjentów przyjmujących placebo*

Powikłania stopnia IV u pacjentów otrzymujących sunitynib obejmowały zespół dłoniowo-stopy (1%), zmęczenie (<1%), ból brzucha (<1%), stomatytę (<1%) oraz gorączkę (<1%). Powikłania stopnia IV u pacjentów otrzymujących placebo obejmowały osłabienie (<1%) oraz nadciśnienie tętnicze (<1%). Zmiany laboratoryjne stopnia III–IV, które wystąpiły u ≥2% pacjentów otrzymujących sunitynib, obejmowały neutropenię (13%), trombocytopenię (5%), leukopenię (3%), limfopenię (3%), podwyższone stężenie alaninotransaminazy (2%), podwyższone stężenie asparaginianotransaminazy (2%), hiperglikemię (2%) oraz hiperkaliemię (2%).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek w blistrze; 4 blistery w pudełku kartonowym (dla dawek 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg oraz 50 mg) albo po 4 kapsułki w blistrze; 7 blisterów w pudełku kartonowym (dla dawek 37,5 mg oraz 50 mg).

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Remedika Ltd

Lokalizacja producenta oraz jego adres miejsca wykonywania działalności.

ul. Acharnon, Limassol Industrial Estate, budynek 5 – hormony i kortykosteroidy, budynek 10 – leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, Limassol, 3056, Cypr

Producent.

Farmakea Premium Ltd

Lokalizacja producenta oraz jego adres miejsca wykonywania działalności.

HCH003, Gal Far Industrial Estate, Birżebbuġia, BBG 3000, Malta