Sunitinib-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SUNITINIB-VISTA

Composizione:

Principio attivo: sunitinib;

1 capsula contiene 12,5 mg oppure 25 mg, oppure 37,5 mg, oppure 50 mg di sunitinib;

Eccipienti: cellulosa microcristallina (E 460), mannitolo (E 421), sodio carbossimetilcellulosa, povidone (E 1201), magnesio stearato (E 470b);

involucro della capsula: gelatina, per le capsule da:

12,5 mg – ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171);

25 mg e 50 mg – ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171);

37,5 mg – ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

12,5 mg: capsule di gelatina di dimensione 4 con tappo arancione e corpo arancione, con la stampa a inchiostro bianco «12,5 mg» sul corpo, contenenti granuli di colore giallo-arancione;

25 mg: capsule di gelatina di dimensione 3 con tappo caramello e corpo arancione, con la stampa a inchiostro bianco «25 mg» sul corpo, contenenti granuli di colore giallo-arancione;

37,5 mg: capsule di gelatina di dimensione 2 con tappo giallo e corpo giallo, con la stampa a inchiostro nero «37,5 mg» sul corpo, contenenti granuli di colore giallo-arancione;

50 mg: capsule di gelatina di dimensione 1 con tappo caramello e corpo caramello, con la stampa a inchiostro bianco «50 mg» sul corpo, contenenti granuli di colore giallo-arancione.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi. Codice ATC L01X E04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Sunitinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce molteplici tirosin chinasi recettoriali (RTK), alcune delle quali associate alla crescita tumorale, all'angiogenesi patologica e alla progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato valutato per la sua attività inibitoria su diverse chinasi (>80 chinasi) ed è risultato inibitore del recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (KIT), della tirosin chinasi simile a Fms-3 (FLT3), del recettore del fattore stimolante delle colonie di tipo 1 (CSF-1R) e del recettore del fattore neurotrofico della linea cellulare gliale (RET). L'inibizione dell'attività di queste RTK da parte di sunitinib è stata dimostrata in saggi biochimici e cellulari, e l'inibizione della funzione è stata osservata nel saggio di proliferazione cellulare. Il metabolita principale mostra un'efficacia analoga a quella di sunitinib in saggi biochimici e cellulari. Sunitinib ha inibito la fosforilazione di molte RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) in xenotrapianti tumorali che esprimono queste RTK bersaglio in vivo e ha dimostrato inibizione della crescita tumorale o regressione del tumore e/o inibizione delle metastasi in alcuni modelli sperimentali di cancro. Sunitinib ha dimostrato l'attività di inibire la crescita cellulare tumorale che esprime RTK bersaglio disregolate (PDGFR, RET o KIT) in vitro e di inibire l'angiogenesi tumorale dipendente da PDGFRβ e VEGFR2 in vivo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di sunitinib e del malato di sunitinib è stata valutata in 135 volontari sani e in 266 pazienti con tumori solidi.

La concentrazione massima di sunitinib nel plasma (Cmax) si osserva generalmente entro 6–12 ore (tempo per la concentrazione massima nel plasma [Tmax]) dopo somministrazione orale. L'alimentazione non influenza la biodisponibilità di sunitinib. Sunitinib-Vista può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il legame di sunitinib e del suo metabolita attivo primario alle proteine plasmatiche umane in vitro è risultato pari al 95% e al 90% rispettivamente, senza dipendenza dalla concentrazione nell'intervallo 100–4000 ng/ml. Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) di sunitinib è risultato pari a 2230 l. Nell'intervallo di dosaggio 25–100 mg, l'AUC e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Sunitinib è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 CYP3A4, producendo un metabolita attivo primario che viene successivamente metabolizzato anch'esso da CYP3A4. Il metabolita attivo principale rappresenta dal 23% al 37% dell'esposizione totale. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci. In uno studio di bilancio di massa nell'uomo con [14C]sunitinib, il 61% della dose è stato eliminato con le feci, mentre l'eliminazione renale ha rappresentato il 16% della dose somministrata. Sunitinib e il suo metabolita attivo primario sono stati le principali specie legate al farmaco rilevate nel plasma, nelle urine e nelle feci, rappresentando rispettivamente il 91,5%, l'86,4% e il 73,8% della radioattività nei campioni combinati. Sono stati identificati metaboliti secondari nelle urine e nelle feci, ma generalmente non nel plasma. La clearance orale totale (C/F) variava da 34 a 62 l/ora, con una variabilità interindividuale del 40%.

Dopo somministrazione orale singola in volontari sani, l'emivita terminale di sunitinib e del suo metabolita attivo primario è di circa 40–60 ore e 80–110 ore rispettivamente. Con l'assunzione giornaliera ripetuta di sunitinib si osserva un accumulo di 3–4 volte, mentre il metabolita principale si accumula da 7 a 10 volte. Le concentrazioni di equilibrio di sunitinib e del suo metabolita attivo primario vengono raggiunte entro 10–14 giorni. Al giorno 14, la concentrazione combinata nel plasma di sunitinib e del suo metabolita attivo variava da 62,9 a 101 ng/ml. Non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica di sunitinib o del metabolita attivo primario con somministrazione giornaliera ripetuta o con cicli ripetuti negli schemi posologici.

La farmacocinetica è risultata simile in volontari sani e nei pazienti con tumori solidi inclusi nello studio, compresi pazienti con GIST (tumore stromale gastrointestinale) e RCC (carcinoma a cellule renali). Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti.

L'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati demografici indica l'assenza di un impatto clinicamente significativo di età, peso corporeo, clearance della creatinina, razza, sesso o punteggio secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sulla farmacocinetica di sunitinib o del metabolita attivo primario.

Uso in età pediatrica.

La farmacocinetica di sunitinib non è stata valutata nei bambini.

Insufficienza renale.

L'esposizione sistemica a sunitinib dopo una dose singola è risultata simile in pazienti con grave compromissione della funzione renale (CLcr < 30 ml/min) e in pazienti con funzione renale normale (CLcr >80 ml/min). Nonostante sunitinib non venga eliminato mediante emodialisi, l'esposizione sistemica a sunitinib è risultata inferiore del 47% in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) in emodialisi rispetto a pazienti con funzione renale normale.

Insufficienza epatica.

L'esposizione sistemica dopo una dose singola di sunitinib è risultata simile in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto a pazienti con funzione epatica normale.

Elettrofisiologia cardiaca.

Sunitinib può causare un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Studi clinici.

Tumore stromale gastrointestinale (GIST).

Studio 1.

Lo studio 1 (NCT #00075218) è stato uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci, di sunitinib in pazienti con GIST in cui si era verificato un progresso della malattia durante il precedente trattamento con mesilato di imatinib (imatinib) o che non tolleravano imatinib. L'obiettivo era confrontare il tempo alla progressione della malattia (TTP) nei pazienti trattati con sunitinib più migliore terapia di supporto rispetto ai pazienti trattati con placebo più migliore terapia di supporto. Gli altri obiettivi includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la frequenza oggettiva di risposta (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) per ricevere o 50 mg di sunitinib o placebo per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4/2 fino alla progressione della malattia o all'uscita dallo studio per altre cause.

Sunitinib ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo per il TTP, corrispondente al punto finale primario. I risultati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Risultati sull'efficacia nel GIST nello studio 1 (fase di trattamento in doppio cieco)

Parametro di efficacia	Sunitinib-Vista (N = 207)	Placebo (N = 105)	Valore p (test log-rank)	HR (95 % CI)
Tempo alla progressione tumoralea [mediana, settimane (95 % CI)]	27,3 (16,0; 32,1)	6,4 (4,4; 10,0)	< 0,0001*	0,33 (0,23; 0,47)
Sopravvivenza libera da progressioneb [mediana, settimane (95 % CI)]	24,1 (11,1; 28,3)	6,0 (4,4; 9,9)	< 0,0001	0,33 (0,24; 0,47)
Frequenza di risposta obiettiva (ORR) [% (95 % CI)]	6,8 (3,7; 11,1)	0	0,006c

* Il confronto è considerato statisticamente significativo se il valore p < 0,00417 (criterio di arresto precoce di O'Brien-Fleming).

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; GIST = tumore stromale gastrointestinale; HR = hazard ratio; N = numero di pazienti; PR = risposta parziale.

a Tempo dalla randomizzazione alla progressione; i decessi avvenuti prima della progressione documentata sono stati censurati all'ultima valutazione radiologica.

b Tempo dalla randomizzazione alla progressione o al decesso per qualsiasi causa.

c Test chi-quadrato di Pearson.

Studio 2.

Lo studio 2 è stato uno studio in aperto, multicentrico, a singolo braccio con escalation della dose, condotto su pazienti con GIST dopo progressione o insopportabilità all'imatinib. Dopo l'identificazione del regime raccomandato (50 mg una volta al giorno secondo lo schema 4/2), 55 pazienti in questo studio hanno ricevuto sunitinib alla dose di 50 mg secondo lo schema di trattamento 4/2. Risposte parziali (PR) sono state osservate in 5 su 55 pazienti (frequenza del 9,1% di PR, IC 95%: 3,0%, 20,0%).

Carcinoma a cellule renali (CCR).

CCR senza trattamento pregresso.

Lo studio 3 (NCT # 00083889) è stato uno studio internazionale, multicentrico e randomizzato che ha confrontato la monoterapia con sunitinib rispetto all'interferone-α (IFN-α) in pazienti con CCR senza trattamento pregresso. L'obiettivo era confrontare la PFS nei pazienti trattati con sunitinib rispetto a quelli trattati con IFN-α. Altri endpoint includevano OS, ORR e sicurezza. 750 pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere o 50 mg di sunitinib una volta al giorno secondo lo schema 4/2, oppure IFN-α sottocutaneo alla dose di 9 milioni di unità internazionali (UI) 3 volte alla settimana. I pazienti hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione della malattia o all'uscita dallo studio. È stata osservata una significativa superiorità statistica di sunitinib rispetto a IFN-α per l'endpoint PFS (vedi tabella 2). Nei fattori di stratificazione precedentemente definiti, come lattato deidrogenasi (LDH) (> 1,5 VCM rispetto a ≤ 1,5 VCM), stato funzionale ECOG (0 o 1) e nefrectomia pregressa (sì o no), il rapporto dei rischi ha mostrato un vantaggio di sunitinib rispetto a IFN-α. L'ORR è risultata più alta nel gruppo sunitinib (vedi tabella 2).

Tabella 2. Risultati di efficacia nel CCR senza trattamento pregresso (analisi intermedia), ottenuti nello studio 3

Parametro di efficacia	Sunitinib (N = 375)	IFN-α (N = 375)	Valore p (test log-rank)	HR (95 % CI)
Sopravvivenza libera da progressionea [mediana, settimane (95 % CI)]	47,3 (42,6, 50,7)	22,0 (16,4, 24,0)	< 0,000001b	0,415 (0,320, 0,539)
Frequenza di risposta obiettivaa [%, (95 % CI)]	27,5 (23,0; 32,3)	5,3 (3,3; 8,1)	< 0,001c	NS

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; HR – hazard ratio; N – numero di pazienti; IFN-α – interferone-alfa; NA – non applicabile; CCR – carcinoma a cellule renali.

a Valutato da un laboratorio radiologico centrale in cieco; le immagini di 90 pazienti non sono state lette al momento dell'analisi.

b Il confronto è considerato statisticamente significativo se il valore p < 0,0042 (criterio di arresto anticipato di O'Brien-Fleming).

c Test del chi-quadro di Pearson.

CCR refrattaria ai citochine.

L'uso di sunitinib come terapia monodose in pazienti con CCR refrattaria ai citochine è stato valutato in due studi multicentrici a singolo braccio. Tutti i pazienti inclusi in questi studi avevano mostrato insuccesso alla precedente terapia con citochine. Nello studio 4 (NCT # 00077974), l'inefficacia della terapia precedente con citochine era basata su evidenze radiologiche di progressione della malattia, definite secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) o i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), entro 9 mesi dal completamento di un ciclo di terapia con citochine (IFN-α, interleuchina-2, IFN-α più interleuchina-2; i pazienti trattati solo con IFN-α dovevano aver ricevuto almeno 28 giorni di trattamento). Nello studio 5 (NCT # 00054886), l'inefficacia della terapia precedente con citochine era definita come progressione della malattia o tossicità inaccettabile legata al trattamento. L'endpoint primario per entrambi gli studi era la risposta obiettiva (ORR). È stata inoltre valutata la durata della risposta (DoR). 106 pazienti sono stati inclusi nello studio 4 e 63 pazienti nello studio 5. I pazienti hanno ricevuto sunitinib 50 mg secondo lo schema 4/2.

I dati relativi all'ORR e alla DoR negli studi 4 e 5 sono riportati nella Tabella 3. Nello studio 4 sono state osservate 36 risposte complete o parziali, valutate dal laboratorio radiologico centrale, con un ORR del 34,0% (IC 95%: 25,0%; 43,8%). Nello studio 5 sono state osservate 23 risposte, valutate dagli investigatori, con un ORR del 36,5% (IC 95%: 24,7%; 49,6%). La maggior parte (> 90%) delle risposte oggettive si è manifestata entro i primi 4 cicli; l'ultima risposta registrata è stata osservata nel ciclo 10. I dati sulla DoR nello studio 4 sono ancora prematuri, poiché solo 9 dei 36 pazienti (25%) che hanno risposto al trattamento hanno manifestato progressione della malattia o sono deceduti al momento dell'analisi dei dati.

Tabella 3. Risultati di efficacia in CCR refrattaria ai citochine ottenuti negli studi 4 e 5

Parametro di efficacia	Studio 4 (N = 106)	Studio 5 (N = 63)
Frequenza di risposta oggettiva [% (IC 95 %)]	34,0a (25,0; 43,8)	36,5b (24,7; 49,6)
Durata della risposta [mediana, settimane (IC 95 %)]	NA* (42,0; *)	54b (34,3; 70,1)

* I dati non sono attendibili per determinare il limite superiore dell'intervallo di confidenza.

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; N – numero di pazienti; ND – non raggiunto; CCR – carcinoma a cellule renali.

a Valutato in cieco da un laboratorio radiologico centrale.

b Valutato dai ricercatori.

Terapia adiuvante del CCR.

Lo schema di terapia adiuvante con sunitinib è stato studiato nello studio S-TRAC (NCT #00375674), uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti a elevato rischio di recidiva di CCR dopo nefrectomia. I pazienti dovevano presentare un'istologia a cellule chiare e un rischio elevato di recidiva, definito come tumori ≥ T3 e/o N+. Un totale di 615 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 a ricevere sunitinib 50 mg una volta al giorno secondo lo schema 4/2 oppure placebo. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per 9 cicli (circa 1 anno) o fino alla recidiva della malattia, a tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso allo studio.

Il criterio primario di efficacia era il tempo di sopravvivenza libera da malattia (TSLM) nei pazienti trattati con sunitinib rispetto al placebo, valutato mediante valutazione centrale indipendente in cieco (VCIC). La sopravvivenza globale è stata un endpoint secondario. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del TSLM nei pazienti trattati con sunitinib rispetto al placebo (tabella 4). Le analisi predefinite delle sottopopolazioni sono riportate nella tabella 5. Al momento dell'analisi del TSLM, i dati sulla sopravvivenza globale non erano maturi, con un tasso di mortalità pari a 141 su 615 pazienti (23%).

Tabella 4. Risultati della sopravvivenza libera da malattia valutati mediante VCIC nella terapia adiuvante del CCR (popolazione per il trattamento assegnato) nello studio S-TRAC

Indice	Sunitinib N = 309	Placebo N = 306	Valore pa	HRa (IC 95%)
Valore mediano di SLD [anni (IC 95%)]	6,8 (5,8, ND)	5,6 (3,8, 6,6)	0,03	0,76 (0,59, 0,98)
Casi di SLD	113 (36,6%)	144 (47,1%)
Frequenza di SLD a 5 anni	59,3%	51,3%

a valore P basato sul test log-rank, stratificato per gruppo prognostico del sistema integrato di stadiazione dell'Università della California a Los Angeles (UISS); HR basato sul modello di rischio proporzionale di Cox, stratificato per gruppo prognostico UISS.

Abbreviazioni: BICR – valutazione centrale indipendente in cieco; CI – intervallo di confidenza; SFP – sopravvivenza libera da progressione; HR – hazard ratio; N – numero di pazienti; CCR – carcinoma a cellule renali.

Tabella 5. Sopravvivenza libera da progressione in base alle caratteristiche della malattia al basale

	Nombre di casi/totale n/N		Valore mediano di SBL [anni (95 % IC)]		HRa (95 % IC)
	sunitinib	Placebo	sunitinib	Placebo
T3 Intermedia b	35/115	46/112	ND (5,2, ND)	6,4 (4,7, ND)	0,82 (0,53; 1,28)
T3 Alta c	63/165	79/166	6,8 (5,0, ND)	5,3 (2,9, ND)	0,77 (0,55; 1,07)
T4/Forma nodulare d	15/29	19/28	3,5 (1,2, ND)	1,7 (0,4; 3,0)	0,62 (0,31; 1,23)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; SFS = sopravvivenza libera da malattia; HR = hazard ratio; N = numero di pazienti; n = numero di eventi; ND = non raggiunto.

a HR basato sul modello di rischio proporzionale di Cox.

b T3 Medio: T3, N0 o NX, M0, qualsiasi grado di malignità secondo Fuhrman, stato funzionale ECOG 0 oppure T3, N0 o NX, M0, grado di malignità secondo Fuhrman 1, stato funzionale ECOG > 1.

c T3 Alto: T3, N0 o NX, M0, grado di malignità secondo Fuhrman > 2, stato funzionale ECOG > 1.

d T4/Linfonodo: T4, N0 o NX, M0, qualsiasi grado di malignità secondo Fuhrman, qualsiasi stato funzionale ECOG oppure qualsiasi T, N1-2, M0, qualsiasi grado di malignità secondo Fuhrman, qualsiasi stato funzionale ECOG.

Tumori neuroendocrini del pancreas.

Lo studio 6 (NCT # 00428597) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di monoterapia con sunitinib in pazienti con NETP (neuroendocrine tumor del pancreas) non resecabili. I pazienti dovevano presentare una documentata progressione della malattia secondo i criteri RECIST negli ultimi 12 mesi; sono stati randomizzati (1:1) per ricevere sunitinib 37,5 mg (N = 86) o placebo (N = 85) una volta al giorno, senza periodi programmati di interruzione del trattamento. L'obiettivo primario era il confronto della SFS nei pazienti trattati con sunitinib rispetto a quelli trattati con placebo. Altri endpoint includevano OS, TTP e sicurezza. Durante lo studio era consentito l'uso di analoghi della somatostatina.

Come raccomandato dal Comitato indipendente di monitoraggio dei dati, lo studio è stato interrotto precocemente prima della prevista analisi intermedia. Ciò potrebbe aver portato a un sovrastima dell'entità dell'effetto sulla SFS. Un miglioramento clinicamente significativo della SFS con sunitinib rispetto al placebo è stato osservato sia dall'investigatore che da una valutazione indipendente. Un HR a favore di sunitinib è stato osservato in tutti i sottogruppi di caratteristiche basali. I dati relativi all'OS non erano maturi al momento dell'analisi. Nel gruppo sunitinib si sono verificati 9 decessi e 21 nel gruppo placebo. È stata osservata una differenza statisticamente significativa nel TTP, a favore di sunitinib rispetto al placebo. I risultati dell'efficacia sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6. Risultati dell'efficacia dello studio 6 sui NETP

Parametro di efficacia	Sunitinib (N = 86)	Placebo (N = 85)	Valore p	HR (IC 95%)
Sopravvivenza libera da progressione [mediana, mesi (IC 95%)]	10,2 (7,4; 16,9)	5,4 (3,4; 6,0)	0,000146a	0,427 (0,271; 0,673)
Frequenza obiettiva di risposta [%, (IC 95%)]	9,3 (3,2; 15,4)	0	0,0066b	NS

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; N = numero di pazienti; NA = non applicabile; NET-P = tumori neuroendocrini pancreatici.

a Test log-rank bilaterale non stratificato.

b Test esatto di Fisher.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neoplasia stromale gastrointestinale (GIST).

Sunitinib-Vista è indicato per il trattamento della neoplasia stromale gastrointestinale dopo il progresso della malattia o in caso di intolleranza all'imatinib mesilato.

Carcinoma renale a cellule chiaro (RCC) in progressione.

Sunitinib-Vista è indicato per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiaro in progressione.
Terapia adiuvante del carcinoma renale a cellule chiaro (RCC).

Sunitinib-Vista è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti adulti con alto rischio di recidiva di RCC dopo nefrectomia.

Neoplasie neuroendocrine progressive del pancreas (pNET).

Sunitinib-Vista è indicato per il trattamento delle neoplasie neuroendocrine ben differenziate del pancreas in progressione, in pazienti con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al sunitinib malato o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori forti del CYP3A4.

Gli inibitori forti del CYP3A4, come il chetokonazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica del sunitinib. Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante alternativo privo o con minimo potenziale di inibizione enzimatica. L’assunzione contemporanea di Sunitinib-Vista con il chetokonazolo, un inibitore forte del CYP3A4, ha determinato un aumento del 49% e del 51% rispettivamente dei valori Cmax e AUC0-∞ combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) dopo una dose singola di Sunitinib-Vista in volontari sani. L’uso concomitante di Sunitinib-Vista con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio chetokonazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può aumentare la concentrazione del sunitinib. Anche il pompelmo può aumentare la concentrazione plasmatica del sunitinib. Si deve considerare una riduzione della dose di Sunitinib-Vista quando deve essere somministrato contemporaneamente a inibitori forti del CYP3A4 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori forti del CYP3A4.

Gli induttori del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica del sunitinib. Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante alternativo privo o con minimo potenziale di induzione enzimatica. L’assunzione concomitante di sunitinib con la rifampicina, un induttore forte del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 23% e del 46% rispettivamente dei valori Cmax e AUC0-∞ combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) dopo una dose singola di sunitinib in volontari sani. L’uso concomitante di Sunitinib-Vista con induttori del CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre la concentrazione del sunitinib. Si deve considerare un aumento della dose di Sunitinib-Vista quando deve essere somministrato contemporaneamente a induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Studi in vitro di inibizione e induzione del CYP.

Gli studi in vitro hanno mostrato che il sunitinib non induce né inibisce i principali enzimi CYP. Studi in vitro sulle microsomi epatici e sugli epatociti riguardanti l'attività delle isoenzimi CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11 hanno dimostrato che il sunitinib e il suo metabolita attivo primario non determinano interazioni farmacologiche clinicamente significative con farmaci che possono essere metabolizzati da questi enzimi.

Medicinali che prolungano l'intervallo QT.

Il sunitinib può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti che richiedono terapia con medicinali che prolungano l'intervallo QT, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'intervallo QT mediante ECG.

Caratteristiche particolari di impiego.

Epatotossicità.

Sunitinib può causare epatotossicità grave, che porta a insufficienza epatica o esito letale. L'insufficienza epatica si è verificata con frequenza < 1 % negli studi clinici. I sintomi di insufficienza epatica comprendono itterizia, aumento dei livelli di transaminasi e/o iperbilirubinemia in combinazione con encefalopatia, coagulopatia e/o insufficienza renale. È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica (alaninaminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) prima dell'inizio del trattamento, durante ogni ciclo di trattamento e in base alle indicazioni cliniche. È necessario interrompere l'uso di Sunitinib-Vista in caso di reazioni avverse di grado III o IV a carico del fegato correlate al farmaco e interromperne definitivamente l'uso se tali reazioni non si risolvono. Non si deve riprendere l'uso di sunitinib nei pazienti in cui si osservino alterazioni gravi nei test di funzionalità epatica o sintomi di insufficienza epatica.

Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso nei pazienti con livelli di ALT o AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma (LSN), o in presenza di metastasi epatiche, superiori a 5 volte il LSN.

Pancreatite.

Nei pazienti con tumori solidi diversi che assumevano sunitinib si sono osservati aumenti dell'attività della lipasi e dell'amilasi nel siero. L'aumento dell'attività della lipasi è stato transitorio e generalmente non si è accompagnato a sintomi di pancreatite nei pazienti con tumori solidi diversi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati segnalati eventi gravi a carico del pancreas, alcuni dei quali letali. In caso di sintomi di pancreatite, ai pazienti va sospeso il sunitinib e va avviato un trattamento di supporto adeguato.

Patologie cardiovascolari.

Sono stati segnalati casi di patologie cardiovascolari, comprese insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, ischemia miocardica e infarto del miocardio, alcuni dei quali letali.

Nel 3 % dei pazienti trattati con sunitinib (N = 7527) per carcinoma renale avanzato, carcinoma renale progressivo, terapia adiuvante per carcinoma renale e neoplasie di cellule in stroma gastrointestinale (GIST), si è verificata insufficienza cardiaca; nel 71 % dei pazienti con insufficienza cardiaca si è osservata risoluzione. L'insufficienza cardiaca letale si è verificata in < 1 % dei pazienti.

Nello studio sulla terapia adiuvante per carcinoma renale, in 11 pazienti per ciascun gruppo si è osservata una riduzione della frazione di eiezione, corrispondente ai criteri CTCAE per il grado II (FEVS 40-50 % e riduzione del 10-19 % rispetto al valore basale). In nessun paziente si è osservata riduzione della frazione di eiezione di grado III-IV. In tre pazienti del gruppo sunitinib e in due del gruppo placebo, alla data dell'ultima misurazione, la frazione di eiezione non era tornata a ≥ 50 % né al livello basale. In nessun paziente trattato con sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

I pazienti con patologie cardiache verificatesi nei 12 mesi precedenti l'assunzione di sunitinib, come infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), bypass delle arterie coronariche/periferiche, ICC sintomatica, ictus acuto, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici su sunitinib. Non è noto se i pazienti con queste patologie concomitanti possano avere un rischio aumentato di disfunzione del ventricolo sinistro correlata al farmaco.

È necessario considerare la possibilità di monitorare la FEVS all'inizio del trattamento e periodicamente in seguito, in base alle indicazioni cliniche. È necessario monitorare attentamente la presenza di segni e sintomi clinici di ICC nei pazienti. È necessario interrompere il trattamento con sunitinib nei pazienti in cui si manifestino sintomi clinici di ICC. È necessario interrompere il trattamento e/o ridurre il dosaggio nei pazienti senza sintomi clinici di ICC nei quali la frazione di eiezione sia diminuita di oltre il 20 % ma meno del 50 % rispetto al valore basale o sia inferiore al limite inferiore della norma, qualora non sia disponibile il valore basale della frazione di eiezione.

Prolungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. Sunitinib può causare un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può portare a un aumento del rischio di aritmie ventricolari, compresa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta si è verificata in < 0,1 % dei pazienti trattati con sunitinib. È necessario monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, i pazienti che assumono farmaci antiaritmici o i pazienti con insufficienza cardiaca pregressa, bradicardia o alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Durante il trattamento con sunitinib, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio periodico dell'elettrocardiogramma e degli elettroliti (magnesio, potassio). La terapia concomitante con inibitori forti del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib; pertanto si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio di sunitinib (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Iperensione arteriosa.

È necessario monitorare la presenza di ipertensione arteriosa nei pazienti e, se necessario, iniziare una terapia antipertensiva standard. In caso di ipertensione grave, si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib fino al controllo dell'ipertensione.

Nel 29 % dei pazienti trattati con sunitinib (N = 7527) per carcinoma renale avanzato, carcinoma renale progressivo, terapia adiuvante per carcinoma renale e GIST, si è verificata ipertensione arteriosa. Nel 7 % dei pazienti si è verificata ipertensione di grado III e nello 0,2 % dei pazienti ipertensione di grado IV.

Ipersensibilità/angioedema.

Se si verifica angioedema a causa di ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e al paziente deve essere fornita una terapia medica standard (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Convulsioni.

Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati episodi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e sintomi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, come ipertensione arteriosa, cefalea, riduzione dell'attività, alterazioni della funzione cognitiva, perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere monitorati e trattati in modo medico, compreso il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento con sunitinib; dopo la risoluzione dell'episodio, il trattamento con sunitinib può essere ripreso, a discrezione del medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Manifestazioni emorragiche e perforazione di organi interni.

Le manifestazioni emorragiche, segnalate dopo la commercializzazione (alcune delle quali letali), comprendono emorragie gastrointestinali, respiratorie, tumorali, delle vie urinarie e ictus emorragici. Nel 30 % dei pazienti trattati con sunitinib (N = 7527) per carcinoma renale avanzato, carcinoma renale progressivo, terapia adiuvante per carcinoma renale e GIST, si sono osservate manifestazioni emorragiche e nel 4,2 % dei pazienti si sono verificate manifestazioni di grado III o IV. La reazione emorragica più comune è stata l'epistassi, mentre le emorragie gastrointestinali sono state la manifestazione più comune di grado ≥ III.

Nei pazienti trattati con sunitinib si sono verificate emorragie correlate al tumore. Tali eventi possono insorgere improvvisamente e, in caso di tumori polmonari, possono manifestarsi come emottassi gravi e potenzialmente letali o emorragia polmonare. Negli studi clinici si sono verificati casi di emorragia polmonare, alcuni dei quali letali; sono stati registrati nel periodo post-commercializzazione in pazienti trattati con sunitinib per carcinoma renale metastatico, GIST e carcinoma polmonare metastatico. Sunitinib non è approvato per l'uso nei pazienti con carcinoma polmonare. La valutazione clinica delle manifestazioni emorragiche deve includere una serie di esami ematici clinici e visite mediche.

Nei pazienti con tumori maligni intra-addominali trattati con sunitinib sono stati registrati complicanze gastrointestinali gravi, talvolta letali, compresa la perforazione gastrointestinale.

Sindrome da lisi tumorale (SLT).

Casi di SLT, talvolta letali, si sono verificati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione, prevalentemente in pazienti con carcinoma renale o GIST trattati con sunitinib. In generale, il rischio di SLT esiste per i pazienti con un carico tumorale elevato prima dell'inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati in base alle indicazioni cliniche.

Aneurismi e dissecazione arteriosa.

L'uso di inibitori della via del fattore di crescita dell'endotelio vascolare in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima dell'inizio del trattamento con sunitinib, si deve valutare attentamente questo rischio nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o anamnesi di aneurisma.

Microangiopatia trombotica.

È stata osservata microangiopatia trombotica (MAT), compresa la purpura trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitico-uremica, talvolta con insufficienza renale o esito letale, negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione con sunitinib come monoterapia e in combinazione con bevacizumab. È necessario interrompere il trattamento con sunitinib nei pazienti in cui si sviluppi MAT. Si è osservata la risoluzione degli effetti di MAT dopo l'interruzione del trattamento.

Proteinuria.

È stata osservata proteinuria e sindrome nefrosica. Alcuni di questi casi hanno portato a insufficienza renale e esiti letali. È necessario monitorare i pazienti per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. È necessario effettuare analisi urinarie iniziali e periodiche durante il trattamento, con successiva misurazione della proteina nelle urine delle 24 ore in base alle indicazioni cliniche. È necessario interrompere l'uso di sunitinib e ridurre il dosaggio fino al raggiungimento di un livello di proteina urinaria delle 24 ore ≥ 3 grammi. È necessario interrompere il trattamento con sunitinib nei pazienti con sindrome nefrosica o episodi ricorrenti di livello di proteina urinaria ≥ 3 grammi, nonostante la riduzione del dosaggio. La sicurezza del proseguimento della terapia con sunitinib nei pazienti con proteinuria moderata o grave non è stata valutata sistematicamente.

Tossicità cutanea.

Sono stati segnalati gravi effetti cutanei, compresi casi di eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali letali. Se si manifestano sintomi di EM, SSJ o NET (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con bolle o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se si sospetta una diagnosi di SSJ o NET, il trattamento con sunitinib non deve essere ripreso.

La fascite necrotizzante, compresi casi letali, è stata segnalata in pazienti trattati con sunitinib, inclusa l'area perineale e la formazione di fistole. È necessario interrompere il trattamento con sunitinib nei pazienti in cui si sviluppi fascite necrotizzante.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER) in < 1 % dei pazienti, alcuni dei quali letali. Nei pazienti possono manifestarsi ipertensione, cefalea, riduzione dell'attività, alterazioni cognitive e perdita della vista, inclusa cecità corticale. Per confermare la diagnosi è necessario effettuare una risonanza magnetica. È necessario sospendere il trattamento con sunitinib fino alla risoluzione del quadro clinico. Non è nota la sicurezza della ripresa del trattamento con sunitinib nei pazienti con SER.

Disfunzione tiroidea.

Si raccomandano misurazioni di laboratorio della funzionalità tiroidea al basale; i pazienti con ipotiroidismo o ipertiroidismo devono ricevere un trattamento in base alla pratica medica standard prima dell'inizio del trattamento con sunitinib. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per la presenza di sintomi di disfunzione tiroidea, compresi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, durante il trattamento con sunitinib. I pazienti con segni che indicano disfunzione tiroidea devono sottoporsi a monitoraggio di laboratorio della funzionalità tiroidea e ricevere un trattamento in base alla pratica medica standard.

Casi di ipertiroidismo, alcuni dei quali associati a ipotiroidismo, sono stati segnalati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione.

Ipopglicemia.

Sunitinib può causare ipoglicemia sintomatica, che può portare a perdita di coscienza o richiedere ospedalizzazione. L'ipoglicemia si è verificata negli studi clinici nel 2 % dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di carcinoma renale avanzato e GIST e in circa il 10 % dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di neoplasie di cellule in stroma gastrointestinale. Nello studio sulla terapia adiuvante per carcinoma renale, nei pazienti trattati con sunitinib non si è verificata ipoglicemia. Nei pazienti trattati con sunitinib per neoplasie di cellule in stroma gastrointestinale, in tutti i pazienti con ipoglicemia non sono state osservate anomalie nell'omeostasi del glucosio. Il calo del livello di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete mellito può essere più marcato. È necessario controllare regolarmente il livello di glucosio nel sangue durante e dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib. È necessario valutare se correggere la dose dei farmaci antidiabetici per minimizzare il rischio di ipoglicemia.

Necrosi osteomielitica della mascella (NOM).

È stata osservata necrosi osteomielitica della mascella (NOM) in pazienti trattati con sunitinib. L'effetto concomitante di altri fattori di rischio, come l'uso di bifosfonati o patologie odontostomatologiche/procedure odontostomatologiche invasive, può aumentare il rischio di NOM. È necessario effettuare un esame della cavità orale prima dell'inizio del trattamento con Sunitinib-Vista e periodicamente durante la terapia. Ai pazienti devono essere fornite raccomandazioni riguardo all'igiene orale adeguata. È necessario sospendere, se possibile, il trattamento con Sunitinib-Vista almeno 3 settimane prima di un intervento odontostomatologico programmato o di procedure odontostomatologiche invasive. È necessario interrompere il trattamento con Sunitinib-Vista in caso di sviluppo di NOM fino al completo guarigione.

Peggioramento della cicatrizzazione delle ferite.

Nei pazienti trattati con sunitinib è stato osservato un peggioramento della cicatrizzazione delle ferite (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima di un intervento chirurgico programmato, è necessario sospendere il trattamento con sunitinib almeno 3 settimane prima. Non è necessario utilizzare il farmaco almeno per 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a un'adeguata cicatrizzazione della ferita. Non è stata stabilita la sicurezza della ripresa del trattamento con sunitinib dopo la risoluzione delle complicanze nella cicatrizzazione delle ferite.

Tossicità embrio-fetale.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione, sunitinib può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. La somministrazione di sunitinib a femmine di ratto e coniglio gravide durante il periodo di organogenesi ha portato a teratogenicità, rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiore all'esposizione sistemica clinica (AUC), alle dosi giornaliere raccomandate (DGR) di 50 mg/giorno.

È necessario avvertire le donne in gravidanza del rischio potenziale per il feto. È necessario raccomandare alle donne in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con sunitinib e per 4 settimane dopo l'ultima dose (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in età pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di sunitinib nei bambini non sono state stabilite.

Uso nei pazienti anziani.

Dei 825 pazienti con GIST o carcinoma renale metastatico trattati con sunitinib negli studi clinici, 277 (34 %) avevano un'età ≥ 65 anni. Nello studio sulle neoplasie di cellule in stroma gastrointestinale, 22 pazienti (27 %) trattati con sunitinib avevano un'età ≥ 65 anni. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra pazienti più giovani e anziani. Tra i 158 pazienti di età ≥ 65 anni trattati con sunitinib/placebo come terapia adiuvante per carcinoma renale, il rapporto di rischio per la sopravvivenza libera da malattia era di 0,59 (IC 95 %: 0,36; 0,95). Tra i pazienti di età ≥ 65 anni trattati con sunitinib/placebo come terapia adiuvante per carcinoma renale, 50 pazienti (16 %) del gruppo sunitinib hanno manifestato una reazione avversa di grado III-IV rispetto a 15 pazienti (5 %) nel gruppo placebo.

Insufficienza epatica.

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale di sunitinib nei pazienti con compromissione epatica di classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh. Sunitinib e il suo metabolita primario sono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una dose singola di sunitinib sono state simili nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. L'uso di sunitinib nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato. Negli studi su pazienti con cancro sono stati esclusi pazienti con ALT o AST > 2,5×LSN o, in caso di metastasi epatiche, > 5,0×LSN.

Insufficienza renale.

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale di sunitinib nei pazienti senza dialisi con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] 50-80 ml/min), moderata (CLcr 30-< 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min). Nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi non è necessario un aggiustamento della dose iniziale. Tuttavia, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l'esposizione a sunitinib è del 47 % inferiore nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi. Pertanto, le dosi successive possono essere aumentate gradualmente fino a 2 volte in base alla sicurezza e tollerabilità.

Encefalopatia iperammoniemica.

È stata osservata encefalopatia iperammoniemica con l'uso di sunitinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in cui si sviluppi letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale, è necessario misurare il livello di ammoniaca e iniziare un trattamento farmacologico adeguato.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Panoramica sul rischio.

Sulla base dei risultati degli studi sulla funzione riproduttiva sugli animali e del meccanismo d'azione, sunitinib può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedi sezione «Farmacodinamica»). Non esistono dati in donne in gravidanza per informare sul rischio associato al farmaco. Negli studi sullo sviluppo e sulla tossicità riproduttiva sugli animali, la somministrazione orale di sunitinib a femmine di ratto e coniglio gravide durante l'organogenesi ha portato a effetti teratogeni (malformazioni embrionali, cranio-facciali e scheletriche), rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiori a quelli osservati con l'AUC combinata (esposizione sistemica combinata di sunitinib e del suo metabolita attivo) nei pazienti che ricevevano la dose giornaliera raccomandata di 50 mg. È necessario avvertire le donne in età fertile del rischio potenziale per il feto. Il rischio di base previsto per malformazioni congenite maggiori e aborto spontaneo per questi gruppi non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di base per malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti sfavorevoli. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di base previsto per malformazioni congenite maggiori e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è rispettivamente del 2-4 % e del 15-20 %.

Allattamento.

Non ci sono informazioni sulla presenza di sunitinib e dei suoi metaboliti nel latte materno umano. Sunitinib e i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte di ratto a concentrazioni fino a 12 volte superiori rispetto al plasma. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei lattanti, si raccomanda alle donne che allattano di non allattare durante il trattamento con sunitinib e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose.

Uomini e donne in età fertile.

Sunitinib può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedi sezione «Gravidanza»).

Test in gravidanza.

Prima dell'inizio del trattamento con Sunitinib-Vista, è necessario verificare la gravidanza nelle donne in età fertile.

Contraccezione.

Donne.

È necessario raccomandare alle donne in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con sunitinib e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose.

Uomini. Sulla base dei risultati degli studi sulla funzione riproduttiva sugli animali, è necessario raccomandare ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Sunitinib-Vista e per 7 settimane dopo l'ultima dose.

Infertilità.

Sulla base dei risultati degli studi sulla funzione riproduttiva sugli animali, sunitinib può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sunitinib-Vista ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di capogiri durante il trattamento con sunitinib.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dose raccomandata per GIST e RCC progressiva.

La dose raccomandata del medicinale Sunitinib-Vista per GIST e RCC progressiva è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2). Sunitinib-Vista può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dose raccomandata per la terapia adiuvante del RCC.

La dose raccomandata del medicinale Sunitinib-Vista per la terapia adiuvante del RCC è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2), per nove cicli di 6 settimane ciascuno. Sunitinib-Vista può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dose raccomandata per il NET.

La dose raccomandata del medicinale Sunitinib-Vista per il NET è di 37,5 mg per via orale una volta al giorno in modo continuo, senza periodi programmati di pausa. Sunitinib-Vista può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Modificazione della dose.

Interruzione e/o modifica della dose con incrementi o decrementi di 12,5 mg in base alla tollerabilità e sicurezza individuale. La dose massima utilizzata nello studio sul NET è stata di 50 mg al giorno. Nello studio sulla terapia adiuvante del RCC, la dose minima utilizzata è stata di 37,5 mg.

Gli inibitori forti del CYP3A4, come il chetoconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o nullo di inibizione degli enzimi. Si dovrebbe prendere in considerazione la riduzione della dose di Sunitinib-Vista a un minimo di 37,5 mg (GIST e RCC) o 25 mg (NET) al giorno, se Sunitinib-Vista deve essere somministrato contemporaneamente a un inibitore forte del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Gli induttori forti del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib. Si raccomanda di scegliere un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o nullo di induzione enzimatica. Si dovrebbe prendere in considerazione l'aumento della dose di Sunitinib-Vista fino a un massimo di 87,5 mg (GIST e RCC) o 62,5 mg (NET) al giorno, se Sunitinib-Vista deve essere somministrato contemporaneamente a un induttore forte del CYP3A4. Se la dose viene aumentata, è necessario monitorare attentamente il paziente per segni di tossicità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con IRC sottoposti a emodialisi, non è richiesta alcuna correzione della dose iniziale. Tuttavia, considerando l'esposizione ridotta al farmaco nei pazienti con IRC rispetto ai pazienti con funzione renale normale, le dosi successive possono essere aumentate gradualmente fino a un massimo di due volte, sulla base dei dati di sicurezza e tollerabilità (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di Sunitinib-Vista nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale; tali casi erano associati ad effetti avversi in linea con il noto profilo di sicurezza di sunitinib oppure senza effetti avversi. Negli studi preclinici, la letalità è stata osservata già con l'amministrazione di 5 dosi giornaliere di 500 mg/kg (3000 mg/m2) nei ratti. A questa dose, i segni di tossicità includevano alterazioni della coordinazione muscolare, tremore della testa, ipoattività, secrezione oculare, piloerezione e disturbi gastrointestinali. Letalità e segni di tossicità analoghi sono stati osservati a dosi inferiori quando l'amministrazione è stata protratta per un periodo più lungo.

Trattamento. Il trattamento del sovradosaggio da sunitinib deve consistere in misure di supporto generali. Non esiste un antidoto specifico. Se indicato, l'eliminazione del farmaco non assorbito deve essere ottenuta mediante induzione del vomito o lavanda gastrica.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più gravi (inclusi esiti letali) associate all'uso di sunitinib sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione del tratto intestinale e sanguinamenti (ad esempio emorragia gastrointestinale, emorragia delle vie respiratorie, emorragia tumorale, emorragia delle vie urinarie o emorragia cerebrale).

Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (osservate negli studi clinici su pazienti con carcinoma renale metastatico, tumori stromali gastrointestinali e tumori neuroendocrini del pancreas) includono riduzione dell'appetito, alterazioni del gusto, ipertensione arteriosa, affaticamento, disturbi gastrointestinali (cioè diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), decolorazione della cute e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare. L'intensità di questi sintomi può ridursi durante il proseguimento del trattamento. Durante il trattamento può svilupparsi ipotiroidismo.

Tra le reazioni avverse comuni al farmaco vi sono disturbi del sistema ematopoietico (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia).

Tra gli eventi con esito letale ritenuti possibilmente correlati allo sunitinib vi sono insufficienza multiorgano, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenalica, pneumotorace, shock e morte improvvisa.

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse segnalate in pazienti con tumori stromali gastrointestinali, carcinoma renale metastatico e tumori neuroendocrini del pancreas. Le informazioni su queste reazioni avverse derivano da dati aggregati di 7115 pazienti. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi, frequenza e gravità (secondo i criteri NCI-CTCAE). L'elenco include anche reazioni avverse osservate negli studi clinici e nel periodo post-registrazione. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di incidenza. La frequenza è definita come molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), sconosciuto (non determinabile con i dati disponibili). Reazioni avverse registrate durante studi clinici (informazioni pubblicamente disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Frequente: infezioni virali^a, malattie infettive respiratorie^b, ascesso^*, infezioni fungine^d, infezioni delle vie urinarie, infezioni della cute^e (e flemmone), sepsi^f.

Non frequente: fascite necrotizzante^*, infezioni batteriche^g.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Molto frequente: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Frequente: linfopenia.

Non frequente: pancitopenia.

Raro: microangiopatia trombotica^h.

Disturbi del sistema immunitario.

Non frequente: ipersensibilità.

Raro: angioedema.

Disturbi del sistema endocrino.

Molto frequente: ipotiroidismo.

Non frequente: ipertiroidismo.

Raro: tiroidite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto frequente: riduzione dell'appetitoⁱ.

Frequente: disidratazione, ipoglicemia.

Raro: sindrome da lisi tumorale^*.

Disturbi psichici.

Molto frequente: insonnia.

Frequente: depressione.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto frequente: capogiri, cefalea, alterazione del gusto^j.

Frequente: neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, iperestesia.

Non frequente: emorragia intracranica, ictus^*, attacco ischemico transitorio. Raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile^*.

Sconosciuto: encefalopatia iperamonemica.

Disturbi della vista.

Frequente: edema periorbitale, edema delle palpebre, lacrimazione eccessiva.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio.

Frequente: ischemia miocardica^k, riduzione della frazione di eiezione^l.

Non frequente: insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico^m, insufficienza cardiaca^*, cardiomiopatia^*, versamento pericardico, allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Raro: insufficienza del ventricolo sinistro^*, tachicardia ventricolare tipo torsione di punta.

Molto frequente: ipertensione arteriosa.

Frequente: trombosi venosa profonda, vampate, iperemia.

Non frequente: emorragia tumorale^*.

Sconosciuto: aneurismi e dissecazione arteriosa^*

Disturbi del sistema toracico e del mediastino.

Molto frequente: dispnea, epistassi, tosse.

Frequente: embolia polmonare^*, versamento pleurico^*, emottisi, dispnea da sforzo, dolore orale e faringeoⁿ (e in gola e laringe), congestione nasale, secchezza della mucosa nasale.

Non frequente: emorragia polmonare^*, insufficienza respiratoria^*.

Disturbi del tratto gastrointestinale.

Molto frequente: stomatite^o, dolore addominale^p, vomito, diarrea, dispepsia, nausea, stitichezza.

Frequente: malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, emorragia gastrointestinale^*, esofagite^*, distensione addominale, disagio addominale, emorragia rettale, emorragia gengivale, ulcere orali, proctalgia, emorroidi, glossodinia, dolore orale, secchezza orale, meteorismo, disagio orale, eruttazione.

Non frequente: perforazione gastrointestinale (e intestinale)^q, pancreatite, fistola anale, colite^s.

Disturbi del fegato e delle vie biliari.

Non frequente: insufficienza epatica^*, colecistite^r, alterazione della funzionalità epatica. Raro: epatite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto frequente: alterazione del colore della cute^s, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, eruzioni cutanee^t, alterazione del colore dei capelli, secchezza della cute.

Frequente: desquamazione cutanea, reazioni cutanee^u, eczema, vesciche, eritema, alopecia, acne, prurito, iperpigmentazione cutanea, lesioni cutanee, ipercheratosi, dermatite, lesioni ungueali^v. Raro: eritema multiforme^*, sindrome di Stevens-Johnson^*, pioderma gangrenoso^*, necrolisi epidermica tossica^*.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Molto frequente: dolore agli arti, artralgia, dolore alla schiena.

Frequente: dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare.

Non frequente: osteonecrosi della mandibola, fistola^*.

Raro: rabdomiolisi^*, miopatia.

Disturbi renali e delle vie urinarie.

Frequente: insufficienza renale^*, insufficienza renale acuta^*, ematuria, proteinuria. Non frequente: emorragia delle vie urinarie.

Raro: sindrome nefrosica.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Molto frequente: infiammazione della mucosa, affaticamento eccessivo^w (e debolezza generale), edema^x (edema del volto, edema e edema periferico), febbre.

Frequente: dolore toracico, dolore, malattia influenzale, brividi.

Non frequente: alterazione della cicatrizzazione.

Esami di laboratorio.

Frequente: perdita di peso, riduzione del numero di leucociti, aumento della lipasi, riduzione del numero di piastrine, riduzione dell'emoglobina, aumento dell'amilasi^y, aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento della creatinina nel sangue, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'acido urico nel sangue.

Non frequente: aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento dell'ormone tireotropo nel sangue.

* Include casi letali.

Termini combinati:

a Faringite nasale e herpes orale.

b Bronchite, infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite e infezioni delle vie respiratorie.

c Ascesso, ascesso degli arti, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso epatico, ascesso del pancreas, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale.

d Candidosi esofagea e candidosi orale.

e Cellulite e infezioni della cute.

f Sepsi e shock settico.

g Ascesso addominale, sepsi addominale, diverticolite e osteomielite.

h Microangiopatia trombotica, purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica.

i Riduzione dell'appetito e anoressia.

j Alterazioni del senso del gusto, perdita del senso del gusto e alterazione del senso del gusto.

k Sindrome coronarica acuta, angina, angina instabile, occlusione dell'arteria coronarica e ischemia miocardica.

l Riduzione/scostamento dalla norma della frazione di eiezione.

m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico e infarto miocardico asintomatico.

n Dolore orale e faringeo, dolore in gola e laringe.

o Stomatite e stomatite aftosa.

p Dolore addominale, dolore nell'addome inferiore e superiore.

q Perforazione gastrointestinale e perforazione intestinale.

r Colecistite e colecistite acalcolosa.

s Ictericia della cute, alterazione del colore della cute e alterazione della pigmentazione.

t Dermatite simile alla psoriasi, eruzione esfoliativa, eruzione, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare ed eruzione con prurito.

u Reazioni cutanee e malattie della cute.

v Lesioni ungueali e alterazione del colore delle unghie.

w Affaticamento e astenia.

x Edema del volto, edema e edema periferico.

y Aumento dei livelli di amilasi.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Infezioni e infestazioni.

Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con e senza neutropenia), inclusi esiti letali. Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, compresa quella addominale, che in alcuni casi ha portato a esiti letali (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Nello studio di fase 3 GIST, la riduzione del numero assoluto di neutrofili di grado III e IV è stata segnalata rispettivamente nel 10% e nell'1,7% dei pazienti; nello studio di fase 3 RCC nel 16% e nell'1,6%; nello studio di fase 3 PNET nel 13% e nel 2,4%. La riduzione del numero di piastrine di grado III e IV è stata osservata rispettivamente nel 3,7% e nello 0,4% dei pazienti nello studio di fase 3 GIST, nell'8,2% e nell'1,1% nello studio di fase 3 mRCC e nel 3,7% e nell'1,2% nello studio di fase 3 PNET (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati segnalati sanguinamenti nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 GIST, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Nel 39% dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di RCC precedentemente non trattato si sono verificati sanguinamenti, rispetto all'11% dei pazienti trattati con interferone-α (IFN-α). Nel 17 (4,5%) pazienti trattati con sunitinib, rispetto a 5 (1,7%) trattati con IFN-α, si sono verificati sanguinamenti di grado III o superiore. Nel 26% dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di RCC refrattaria alle citochine si sono verificati sanguinamenti. Sanguinamenti, esclusa l'epistassi, sono stati segnalati nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 PNET, rispetto al 9,85% dei pazienti trattati con placebo (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Negli studi clinici, emorragie tumorali sono state osservate in circa il 2% dei pazienti con GIST.

Disturbi del sistema immunitario.

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema endocrino.

Sono state segnalate reazioni avverse di ipotiroidismo in 7 pazienti (4%) trattati con sunitinib in due studi su RCC refrattaria alle citochine; in 61 pazienti (16%) trattati con sunitinib e in 3 pazienti (<1%) nel gruppo IFN-α nello studio su RCC precedentemente non trattato.

Inoltre, un aumento degli indici dell'ormone tireotropo (TSH) è stato registrato in 4 pazienti con RCC refrattaria alle citochine (2%). Nel complesso, il 7% dei pazienti con RCC ha mostrato dati clinici o di laboratorio di ipotiroidismo sviluppatosi durante il trattamento. L'ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, rispetto all'1% nel gruppo placebo. Nello studio di fase 3 PNET, l'ipotiroidismo è stato registrato in 6 pazienti (7,2%) trattati con sunitinib e in 1 paziente (1,2%) trattato con placebo.

In due studi su pazienti con cancro al seno, è stato effettuato un monitoraggio prospettico della funzione tiroidea; sunitinib non è approvato per il trattamento del cancro al seno. In uno studio, l'ipotiroidismo è stato registrato in 15 pazienti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 (2,9%) trattati con terapia standard. Un aumento dei livelli di TSH nel sangue è stato registrato in 1 (0,9%) paziente trattato con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con terapia standard. Non sono stati segnalati casi di ipertiroidismo nei pazienti trattati con sunitinib e in 1 (1%) paziente trattato con terapia standard. In un altro studio, l'ipotiroidismo è stato osservato in 31 (13%) pazienti trattati con sunitinib e in 2 (0,8%) trattati con capecitabina. Un aumento di TSH nel sangue è stato registrato in 12 (5%) pazienti trattati con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con capecitabina. L'ipertiroidismo è stato osservato in 4 (1,7%) pazienti trattati con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con capecitabina. Una riduzione del livello di TSH nel sangue è stata osservata in 3 (1,3%) pazienti trattati con sunitinib e non osservata nei pazienti del gruppo capecitabina. Un aumento del livello di T4 è stato osservato in 2 (0,8%) pazienti trattati con sunitinib e in 1 (0,4%) paziente del gruppo capecitabina. Un aumento del livello di T3 è stato osservato in 1 (0,8%) paziente trattato con sunitinib e non osservato nei pazienti del gruppo capecitabina. Tutte le reazioni tiroidee erano di grado I-II di gravità (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Nei pazienti con tumori neuroendocrini del pancreas è stata osservata una maggiore frequenza di ipoglicemia rispetto al carcinoma renale metastatico e ai tumori stromali gastrointestinali. Tuttavia, la maggior parte di queste reazioni avverse osservate negli studi clinici è stata considerata non correlata al trattamento in studio.

Disturbi del sistema nervoso.

Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-registrazione sono state segnalate poche segnalazioni (<1%), alcune con esito letale, di soggetti con crisi convulsive e dati radiologici di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile. Crisi convulsive sono state osservate in pazienti con o senza dati radiologici di metastasi cerebrali (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alterazioni della funzione cardiaca.

Negli studi clinici sono stati segnalati riduzioni della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) ≥20% e al di sotto del limite inferiore della norma in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con RCC refrattaria alle citochine e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste alterazioni della FEVS non sono progressive e spesso migliorano durante il proseguimento del trattamento. Nello studio su RCC precedentemente non trattato, nel 27% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 15% di quelli trattati con IFN-α si è osservata una riduzione della FEVS al di sotto del limite inferiore della norma. In due pazienti (<1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

In pazienti con GIST sono stati segnalati insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza del ventricolo sinistro: nell'1,2% nel gruppo sunitinib e nell'1% nel gruppo placebo. Nello studio principale di fase 3 GIST (N=312), alterazioni della funzione cardiaca con esito letale correlate al farmaco sono state osservate nell'1% dei pazienti in ciascun gruppo di studio (sunitinib e placebo). Nello studio di fase 2 su pazienti con RCC refrattaria alle citochine, nell'0,9% dei pazienti è stato osservato infarto miocardico letale correlato al farmaco, mentre nello studio di fase 3 su pazienti con RCC precedentemente non trattato, lo 0,6% del gruppo IFN-α e lo 0% del gruppo sunitinib hanno avuto alterazioni della funzione cardiaca con esito letale. Nello studio di fase 3 PNET, 1 (1%) paziente trattato con sunitinib ha avuto insufficienza cardiaca letale correlata al farmaco.

Disturbi vascolari.

Ipertensione.

Negli studi clinici è stata molto frequentemente segnalata ipertensione. La dose di sunitinib è stata ridotta o la somministrazione temporaneamente interrotta in circa il 2,7% dei pazienti a causa di ipertensione. In nessuno di questi pazienti il trattamento con sunitinib è stato definitivamente interrotto. Un'ipertensione grave (>200 mmHg sistolica o >110 mmHg diastolica) è stata osservata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. L'ipertensione è stata osservata nel 33,9% circa dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di RCC precedentemente non trattato, rispetto al 3,6% dei pazienti trattati con IFN-α. Un'ipertensione grave è stata osservata nel 12% dei pazienti precedentemente non trattati e in <1% dei pazienti trattati con IFN-α. L'ipertensione è stata registrata nel 26,5% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 PNET, rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con placebo. Un'ipertensione grave è stata segnalata nel 10% dei pazienti con PNET trattati con sunitinib e nel 3% dei pazienti del gruppo placebo.

Tromboembolia venosa.

Negli studi clinici su GIST e RCC sono state segnalate reazioni di tromboembolia venosa correlate al farmaco in circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib.

Nello studio di fase 3 GIST, tromboembolia venosa è stata osservata in 7 pazienti (3%) trattati con sunitinib e in nessun paziente del gruppo placebo; 5 dei 7 avevano trombosi venosa profonda (TVP) di grado III e due di grado I o II. Quattro di questi 7 pazienti con GIST hanno interrotto il trattamento dopo il primo episodio di TVP.

Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 su RCC precedentemente non trattato e 4 pazienti (2%) nei 2 studi su RCC refrattaria alle citochine hanno riportato tromboembolia venosa. Nove di questi pazienti avevano embolia polmonare; uno di grado II e otto di grado IV. Otto di questi pazienti avevano TVP; uno di grado I, due di grado II, quattro di grado III e uno di grado IV. Un paziente con embolia polmonare nello studio su RCC refrattaria alle citochine ha interrotto la terapia. Nei pazienti con RCC precedentemente non trattato trattati con IFN-α sono stati registrati 6 (2%) casi di tromboembolia venosa; in 1 paziente (<1%) è stata osservata TVP di grado III e in 5 pazienti (1%) embolia polmonare di grado IV.

È stata segnalata tromboembolia venosa in 1 (1,2%) paziente del gruppo sunitinib e in 5 (6,1%) pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 PNET. Due pazienti del gruppo placebo avevano TVP: uno di grado II e uno di grado III.

Negli studi registrativi su GIST, RCC e PNET non sono stati segnalati casi con esito letale. Casi con esito letale sono stati osservati nel periodo post-registrazione.

Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e circa l'1,2% dei pazienti con RCC trattati con sunitinib negli studi di fase 3. Nei pazienti con PNET trattati con sunitinib nello studio di fase 3 non sono stati segnalati casi di embolia polmonare. Casi rari con esito letale sono stati osservati nel periodo post-registrazione.

I pazienti con embolia polmonare nei precedenti 12 mesi sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.

Nei pazienti trattati con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, alterazioni polmonari (cioè dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono state registrate in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, circa il 26,7% dei pazienti con RCC e nel 12% dei pazienti con PNET.

Circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e RCC, trattati con sunitinib negli studi clinici ha mostrato alterazioni polmonari.

Disturbi del tratto gastrointestinale.

La pancreatite è stata osservata raramente (<1%) in pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di GIST o RCC. Nello studio di fase 3 PNET non sono state segnalate pancreatiti correlate al farmaco (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati segnalati emorragie gastrointestinale con esito letale nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3 GIST.

Disturbi del fegato e delle vie biliari.

Sono stati segnalati casi di alterazione della funzionalità epatica, che possono includere alterazioni degli indici delle prove funzionali epatiche, epatite o insufficienza epatica (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni dei quali associati a insufficienza renale acuta. Ai pazienti con sintomi di tossicità muscolare deve essere fornita assistenza secondo le pratiche mediche standard vigenti.

Sono stati segnalati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi e regressione tumorale, che in alcuni casi hanno portato a esiti letali. In pazienti trattati con sunitinib sono stati descritti casi di osteonecrosi della mandibola, prevalentemente in presenza di fattori di rischio (ad esempio l'uso di bifosfonati endovenosi e/o patologie dentali pregresse che richiedevano interventi odontoiatrici invasivi) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Esami di laboratorio.

I dati ottenuti da studi preclinici (in vitro e in vivo) con sunitinib a dosi superiori alla dose raccomandata per l'uomo hanno mostrato che sunitinib può inibire il processo di ripolarizzazione del potenziale cardiaco (ad esempio allungamento dell'intervallo QT). Un allungamento dell'intervallo QTc >500 msec è stato osservato nello 0,5% e variazioni rispetto ai valori iniziali >60 msec in 1,1% di 450 pazienti con tumori solidi; entrambi questi parametri sono considerati potenzialmente significativi. Sunitinib a concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche ha prolungato l'intervallo QTcF (intervallo QT corretto secondo la formula di Fredericia).

L'allungamento dell'intervallo QTc è stato studiato in uno studio su 24 pazienti di età compresa tra 20 e 87 anni con neoplasie maligne in stadio avanzato. I risultati hanno dimostrato che sunitinib ha influenzato l'intervallo QTc (definito come variazione media corretta per placebo >10 msec con intervallo di confidenza [IC] al 90%, limite superiore >15 msec) a concentrazione terapeutica (giorno 3) usando il metodo di correzione rispetto al basale e a concentrazione superiore alla terapeutica (giorno 9), usando entrambi i metodi di correzione. Nessun paziente ha avuto un intervallo QTc >500 msec. Sebbene un effetto sull'intervallo QTcF sia stato osservato al giorno 3 a 24 ore dalla dose (cioè a concentrazione plasmatica terapeutica attesa dopo la dose iniziale raccomandata di 50 mg) usando il metodo di correzione rispetto al basale, il significato clinico di questa osservazione è incerto. Secondo una valutazione complessiva di ECG seriali nei periodi corrispondenti a concentrazioni terapeutiche o superiori, in nessun paziente della popolazione valutabile o nei pazienti randomizzati (ITT) è stato osservato un allungamento dell'intervallo QTc considerato "grave" (cioè ≥ grado III secondo i Criteri Comuni di Terminologia per gli Effetti Avversi [CTCAE], versione 3.0). A concentrazioni terapeutiche nel plasma, la differenza media massima rispetto al basale dell'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fredericia) è stata di 9 msec (IC 90%: 15,1 msec). A concentrazioni circa doppie rispetto alla terapeutica, la differenza media massima rispetto al basale dell'intervallo QTcF è stata di 15,4 msec (IC 90%: 22,4 msec). La moxifloxacina (400 mg), utilizzata come controllo positivo, ha mostrato una differenza media massima rispetto al basale dell'intervallo QTcF di 5,6 msec. Nessun soggetto ha mostrato un effetto sull'intervallo QTc superiore al grado II (CTCAE, versione 3.0) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sicurezza a lungo termine nel trattamento del RCC.

La sicurezza a lungo termine di sunitinib in pazienti con RCC è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti nei setting di prima linea, post-bevacizumab e post-citochine, su 5739 pazienti, di cui 807 (14%) sono stati trattati da 2 a 6 anni. Negli 807 pazienti sottoposti a trattamento prolungato con sunitinib, la maggior parte degli effetti avversi correlati a sunitinib (AEAR) si è manifestata nei primi 6 mesi-1 anno, rimanendo poi stabile o diminuendo nel tempo, ad eccezione dell'ipotiroidismo, che è progressivamente peggiorato nel tempo con nuovi casi che si sono verificati nel periodo di 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è stato associato a nuovi tipi di AEAR.

Pediatria.

È stato condotto uno studio di fase I con somministrazione orale di sunitinib con aumento della dose su 35 bambini e giovani adulti (età 2-21 anni) con tumori solidi refrattari, la maggior parte dei quali con diagnosi primaria di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti hanno riportato reazioni avverse, e nei pazienti precedentemente trattati con antracicline o sottoposti a radioterapia cardiaca, la maggior parte delle reazioni era grave (grado di tossicità ≥3) e includeva cardiotoxicità. Il rischio di reazioni avverse cardiache da sunitinib è risultato maggiore nei bambini precedentemente sottoposti a radioterapia cardiaca e trattati con antracicline rispetto a quelli non sottoposti a tale trattamento. Per questo gruppo di pazienti non è stata stabilita una dose massima tollerata di sunitinib a causa della tossicità dose-limitante (vedi sezione «Farmacodinamica»). Nei bambini non precedentemente trattati con antracicline o non sottoposti a radioterapia cardiaca, le reazioni avverse più comuni sono state tossicità gastrointestinale, neutropenia, affaticamento eccessivo e aumento dell'ALT.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione (PK) e di un'analisi farmacocinetica-farmacodinamica (PK/PD), sunitinib alla dose di 25 mg/m²/giorno secondo lo schema 4/2 in bambini (età 6-11 e 12-17 anni) con tumore stromale gastrointestinale dovrebbe garantire concentrazioni plasmatiche del farmaco, e quindi un profilo di sicurezza ed efficacia, simili a quelli osservati negli adulti con tumore stromale gastrointestinale trattati con 50 mg/giorno secondo lo schema 4/2.

Terapia adiuvante per RCC. La sicurezza di sunitinib è stata valutata nello studio S-TRAC, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC hanno ricevuto sunitinib 50 mg/giorno (n=306) secondo lo schema 4/2 o placebo (n=304). La durata mediana del trattamento è stata di 12,4 mesi (intervallo: 0,13-14,9) per sunitinib e 12,4 mesi (intervallo: 0,03-13,7) per placebo. L'interruzione del farmaco per reazione avversa è avvenuta nel 28% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 6% di quelli trattati con placebo. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del farmaco in >2% dei pazienti includono sindrome palmare-piantare e affaticamento/astenia. Interruzioni o ritardi della somministrazione sono stati osservati in 166 (54%) e 84 (28%) pazienti trattati rispettivamente con sunitinib e placebo. 140 pazienti (45,8%) su 306 nel gruppo sunitinib e 15 (5%) su 304 nel gruppo placebo hanno subito una riduzione della dose. Nella Tabella 7 è riportato il confronto della frequenza delle reazioni avverse comuni (≥10%) che si verificano nei pazienti trattati con sunitinib rispetto al placebo. Le reazioni avverse segnalate nello studio S-TRAC in ≥10% dei pazienti con RCC trattati con sunitinib e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo*

	Terapia adiuvante per il carcinoma a cellule renali
Reazione avversa	Sunitinib (N=306)		Placebo (N=304)
	Tutti i gradi %	Grado III–IV %	Tutti i gradi %	Grado III–IV %
Qualsiasi reazione avversa	99	60	88	15
Sistemici Stanchezza/astenia Edema localizzatoa Febbre	57 18 12	8 < 1 < 1	34 < 1 6	2 0 0
Apparato gastrointestinale Mucosite/stomatiteb Diarrhea Nausea Dispepsia Dolore addominalec Vomito Costipazione	61 57 34 27 25 19 12	6 4 2 1 2 2 0	15 22 15 7 9 7 11	0 < 1 0 0 < 1 0 0
Cardiovascolari Ipertensione arteriosad Edema/edema periferico	39 10	8 < 1	14 7	1 0
Dermatologici Sindrome mano-piede Alterazioni del colore dei capelli Erupzione cutaneae Decolorazione della pelle/ittero cutaneo Secchezza cutanea	50 22 24 18 14	16 0 2 0 0	10 2 12 1 6	< 1 0 0 0 0
Neurologici Alterazione del gusto f Cefalea	38 19	< 1 < 1	6 12	0 0
Apparato osteo-muscolare Dolore agli arti Artralgia	15 11	< 1 < 1	7 10	0 0
Sistema endocrino Ipotiroidismo/aumento di TSH	24	< 1	4	0
Metabolismo/alimentazione Anoressia/diminuzione dell'appetito	19	< 1	5	0
Emorragia Casi di emorragia, tutti i siti g	24	< 1	5	< 1
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 3.0. Abbreviazioni: PA – reazioni avverse; N – numero di pazienti; CCR – carcinoma a cellule renali. a Include edema localizzato, edema del volto, edema delle palpebre, edema della zona intorno agli occhi, gonfiore del volto e degli occhi. b Include infiammazione della mucosa, ulcera aftosa da stomatite, ulcera orale, ulcera linguale, dolore orofaringeo e dolore orale. c Include dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore. d Include ipertensione, aumento della pressione arteriosa, pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica e crisi ipertensiva. e Include dermatite, dermatite tipo psoriasica, eruzione con desquamazione, eruzione genitale, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzioni maculopapulose, eruzioni papulose e eruzione con prurito. f Include ageusia, ipogeusia e disgeusia. g Include epistassi, emorragia gengivale, emorragia rettale, emottisi, emorragia anale, emorragia dell'apparato gastrointestinale superiore, ematuria.

Le reazioni avverse di grado IV nei pazienti che assumevano sunitinib includevano sindrome mano-piede (1%), affaticamento (< 1%), dolore addominale (< 1%), stomatite (< 1%) e piressia (< 1%). Le reazioni avverse di grado IV nei pazienti che assumevano placebo includevano astenia (< 1%) e ipertensione arteriosa (< 1%). Le alterazioni di laboratorio di grado III-IV verificatesi in almeno il 2% dei pazienti trattati con sunitinib includevano neutropenia (13%), trombocitopenia (5%), leucopenia (3%), linfopenia (3%), aumento dell'alanina aminotransferasi (2%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (2%), iperglicemia (2%) e iperkaliemia (2%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 capsule in un blister; 4 blister in una confezione di cartone (per le dosi da 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg e 50 mg) oppure 4 capsule in un blister; 7 blister in una confezione di cartone (per le dosi da 37,5 mg e 50 mg).

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Remedika Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Acharnon Street, Limassol Industrial Estate, Building 5 - Hormones and Corticosteroids, Building 10 - Antineoplastic and Immunomodulating Agents, Limassol, 3056, Cipro

Produttore.

Pharmakea Premium Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.

HCH003, Gal Pharm Industrial Estate, Birkirkara, BGB 3000, Malta