Sumilar

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU SUMILAR (SUMILAR)

Skład:

substancja czynna: amlodypiny bazyłian, ramipryl;

1 kapsułka twarda zawiera:

5 mg/5 mg: 6,934 mg amlodypiny bazylianu odpowiadające 5 mg amlodypiny w postaci wolnej zasady oraz

5 mg ramiprylu lub

10 mg/10 mg: 13,868 mg amlodypiny bazylianu odpowiadające 10 mg amlodypiny w postaci wolnej zasady oraz

10 mg ramiprylu lub

10 mg/5 mg: 13,868 mg amlodypiny bazylianu odpowiadające 10 mg amlodypiny w postaci wolnej zasady oraz

5 mg ramiprylu lub

5 mg/10 mg: 6,934 mg amlodypiny bazylianu odpowiadające 5 mg amlodypiny w postaci wolnej zasady oraz

10 mg ramiprylu;

substancje pomocnicze:

zawartość kapsułki: celuloza mikrokryształowa, wapnia wodorofosforan bezwodny, skrobia kukurydziana prażelatynizowana, skrobia kukurydziana prażelatynizowana o niskiej wilgotności, skrobi glikolan sodu (typ A), stearylofumaran sodu;

otoczka kapsułki 10 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg: dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna, tlenek żelaza czerwony (E 172);

otoczka kapsułki 10 mg/10 mg: tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Kapsułki twarde 5 mg/5 mg: twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze №1, czapeczka nieprzezroczysta różowa, korpus nieprzezroczysty biały, zawartość kapsułek – biały lub prawie biały proszek.

Kapsułki twarde 10 mg/10 mg: twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze №1, czapeczka nieprzezroczysta brązowa, korpus nieprzezroczysty biały, zawartość kapsułek – biały lub prawie biały proszek.

Kapsułki twarde 10 mg/5 mg: twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze №1, czapeczka nieprzezroczysta czerwono-brązowa, korpus nieprzezroczysty biały, zawartość kapsułek – biały lub prawie biały proszek.

Kapsułki twarde 5 mg/10 mg: twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze №1, czapeczka nieprzezroczysta ciemno-różowa, korpus nieprzezroczysty biały, zawartość kapsułek – biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane – inhibitory ACE. inhibitory ACE w kombinacji z antagonistami wapnia. ramipryl i amlodypina. Kod ATC C09BB07.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylocykarboksypeptydazę I (synonimy: enzym konwertujący angiotensynę, kininaza II), który katalizuje przekształcanie angiotensyny I w tkankach do aktywnego wazokonstryktora – angiotensyny II, a także rozpad aktywnego wazodylatacyjnego bradykininy. Zmniejszenie ilości angiotensyny II i hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu, ramiprylat prowadzi do zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Średnio odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE była mniejsza u pacjentów rasy nieczarnoskórej (z regionu afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zazwyczaj w grupach z niskim poziomem reniny i nadciśnieniem), niż u innych ras.

Wpływ farmakodynamiczny

Stosowanie ramiprylu prowadzi do wyraźnego obniżenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian przepływu osocza przez nerki i filtracji kłębuszkowej. U osób z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez zwiększania częstości akcji serca.

U większości pacjentów efekt przeciw nadciśnieniowy rozpoczyna się 1–2 godziny po podaniu leku, osiąga maksimum po 3–6 godzinach i trwa przez 24 godziny.

Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj odnotowuje się po 3–4 tygodniach ciągłego leczenia. Stwierdzono, że efekt przeciw nadciśnieniowy utrzymuje się w ramach długoterminowej terapii trwającej 2 lata.

Nagłe odstawienie ramiprylu nie prowadzi do szybkiego i nadmiernego reaktywnego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina hamuje transbłonowy napływ jonów wapnia do mięśni gładkich serca i naczyń (bloker kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapnia).

Mechanizm działania przeciw nadciśnieniowego leku wynika z efektu rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń.

Dokładny mechanizm działania amlodypiny w przypadku choroby wieńcowej nie został ustalony, ale wiadomo, że lek zmniejsza ischmię mięśnia sercowego na dwa sposoby:

1. Amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i w wyniku zmniejszenia obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia ogólnego obwodowego oporu tętniczego. Ponieważ częstość skurczów serca praktycznie się nie zmienia, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
2. Poprzez rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych i arterioł wieńcowych zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach ischmicznych mięśnia sercowego, poprawia dopływ tlenu. Dzięki temu mechanizmowi zwiększa dostarczanie tlenu do mięśnia sercowego nawet w przypadku skurczu tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala lub angina wariantna).

Właściwości farmakologiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie jednorazowe w ciągu doby zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego przez cały 24-godzinny okres, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, ostra hipotensja nie jest charakterystyczna dla stosowania leku.

U pacjentów z chorobą wieńcową dawkowanie jednorazowe w ciągu doby zwiększa całkowity czas wydatkowania fizycznego, czas do wystąpienia dławicy piersiowej i czas do znaczącego obniżenia odcinka ST, a także zmniejsza zarówno częstotliwość napadów dławicy piersiowej, jak i konieczność stosowania nitrogliceryny.

Lek nie wiąże się z żadnymi niekorzystnymi efektami metabolicznymi: nie miał wpływu na poziom lipidów w osoczu, poziom glukozy we krwi oraz poziom kwasu moczowego w surowicy. Lek jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z astmą.

Farmakokinetyka

Ramipryl

Wchłanianie

Ramipryl jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu: maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny. Na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem, stopień wchłaniania wynosi co najmniej 56 %; przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny. Bio dostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45 %.

Maksymalne stężenie ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, w osoczu osiągane jest 2–4 godziny po podaniu ramiprylu. Stężenie stanu równowagi ramiprylatu w osoczu po stosowaniu zwykłych dawek ramiprylu raz dziennie osiągane jest około 4. dnia leczenia.

Rozkład

Wiązanie ramiprylu z białkami surowicy krwi wynosi około 73 %, a ramiprylatu – około 56 %.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz do esteru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego, glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenia ramiprylatu w osoczu obniżają się w kilku fazach. Dzięki silnemu wiązaniu z ACE i powolnemu odłączaniu się od enzymu, ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną fazą terminalnego wydalania przy bardzo niskich stężeniach w osoczu.

Po podawaniu ramiprylu raz dziennie efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosił 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i był dłuższy dla dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wiąże się ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu w sposób nasycalny.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wydalanie ramiprylatu z nerek jest obniżone u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, a wydalanie ramiprylatu z moczem jest proporcjonalne do klirensu kreatyniny. Powoduje to wzrost stężenia ramiprylatu w osoczu, który obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności wątrobowych esteraz. Stężenia ramiprylu w osoczu krwi u tych pacjentów są zwiększone. Maksymalne stężenie ramiprylatu u tych pacjentów nie różni się jednak od stężenia u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

Amlodypina

Wchłanianie

Po podaniu doustnym amlodypina jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenia we krwi osiągane są 6–12 godzin po podaniu dawki. Jej biodostępność nie zależy od przyjmowania pokarmu. Bezwzględna biodostępność wynosi 64–80 %.

Rozkład

Objętość rozkładu leku wynosi około 20 l/kg. Stężenie stanu równowagi w osoczu krwi (5–15 ng/ml) osiągane jest po 7–8 dniach kolejnego stosowania raz dziennie. Badania in vitro wykazały, że 93–98 % amlodypiny w krwiobiegu jest związane z białkami osocza.

Metabolizm i wydalanie

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana (około 90 %) w wątrobie do nieaktywnych pochodnych pirydynowych. 10 % pierwotnej substancji i 60 % nieaktywnych metabolitów wydalanych jest z moczem, 20–25 % – z kałem.

Obniżenie stężenia w osoczu odbywa się dwufazowo. Terminalny okres półtrwania w osoczu wynosi około 35–50 godzin, co jest zgodne z dawkowaniem raz dziennie.

Całkowity klirens wynosi 7 ml/min/kg (dla pacjentów o masie ciała 60 kg – 25 l/h). U pacjentów w podeszłym wieku ten wskaźnik wynosi 19 l/h.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym i młodszym wieku. Klirens amlodypiny jest zazwyczaj nieco obniżony, co u pacjentów w podeszłym wieku prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) i okresu półtrwania leku. Zwiększenie AUC i okres półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla tej grupy wiekowej pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek

Amlodypina jest szeroko biotransformowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % amlodypiny wydzielane jest w niezmienionej formie z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Pacjentom z zaburzoną funkcją nerek można stosować zwykłe dawki amlodypiny. Amlodypina nie poddaje się dializie.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby

Okres półtrwania amlodypiny jest dłuższy u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane przez pojedyncze leki stosowane jednocześnie w tej samej dawce, co w kombinacji, ale w postaci oddzielnych tabletek.

Przeciwwskazania.

• Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²).
• W wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny, idiopatyczny lub wcześniej występujący obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II).
• Leczenie pozanaczyniowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku.
• Znaczny, dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerki jedynego działającego nerki.
• Ciąża lub planowanie ciąży.
• Stany hipotensyjne lub hemodynamicznie niestabilne.
• Ciężka hipotensja.
• Szok (w tym szok kardiogenny).
• Zatorowość drog odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aortalne).
• Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.
• Dziecięcy wiek.
• Nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, ramipryl lub inne inhibitory ACE (enzymu konwertującego angiotensynę) lub jakiekolwiek substancje pomocnicze leku.
• Jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Nie można stosować amlodypiny/ramiprylu wcześniej niż 36 godzin po zastosowaniu sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W odniesieniu do ramiprylu

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna (RAAS) przez inhibitory ACE (IAPE), blokery receptora angiotensyny (BRA) lub aliskiren.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, w tym ramiprylu, lub BRA z aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Przeciwwskazane kombinacje

Stosowanie Sumilaru w kombinacji z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) i nie jest zalecane innym pacjentom.

Metody terapii pozanaczyniowej prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o wysokiej przepuszczalności (np. błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza LDL z dekstranem siarczanem, są przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych. W takich przypadkach należy rozważyć użycie innego typu membran do dializy lub zastosowanie innego rodzaju leków przeciw nadciśnieniu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Leczenie ramiprylem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu. Leczenie sacubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki ramiprylu.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Badania kliniczne wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przez inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II lub aliskiren wiąże się ze zwiększeniem częstości występowania hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji wątroby (w tym ostrej niewydolności wątroby) w porównaniu z monoterapią. Zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego, funkcji nerek oraz poziomu elektrolitów u pacjentów przyjmujących ramipryl i inne środki wpływające na RAAS.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas, substytuty soli zawierające potas

Chociaż stężenie potasu w osoczu krwi zwykle pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów przyjmujących ramipryl może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy diety zawierające potas lub substytuty soli z potasem mogą prowadzić do istotnego wzrostu poziomu potasu w osoczu krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ramiprylu z innymi lekami zwiększającymi poziom potasu w osoczu krwi, takimi jak trimetoprym lub ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa podobnie jak amilorid jako diuretyk zatrzymujący potas. Zwiększony ryzyko hiperkaliemii obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE i trimetoprym lub jego stałą kombinację z ko-trimoksazolem (trimetoprym/sulfametoksazol). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przyjmowania, leki należy przepisywać ostrożnie i z częstym monitorowaniem poziomu potasu w osoczu krwi.

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas i inne leki, których stosowanie wiąże się ze wzrostem poziomu potasu w osoczu krwi (w szczególności antagoniści angiotensyny II, trimetoprym, takrolimus, cyklosporyna, spironolakton, triamteren). Możliwa hiperkaliemia przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE, dlatego konieczny jest dokładny monitoring poziomu potasu w osoczu krwi.

Środki przeciw nadciśnieniu (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, środki znieczulające, etanol w dużych ilościach, baklofen, alfuzozyna, doksalozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna). Należy oczekiwać zwiększonego ryzyka hipotensji tętniczej (informacje dotyczące diuretyków patrz w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Wazopresyjne sympatykomimetyki i inne substancje (np. izoprotenerol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą zmniejszać działanie przeciw nadciśnieniowe ramiprylu. Zaleca się kontrolę wskaźników ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, immunosupresory, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje mogące zmieniać liczbę komórek krwi. Zwiększona prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych.

Sole litu. Pod wpływem inhibitorów ACE może zmniejszyć się wydalanie litu, co może prowadzić do wzrostu stężenia litu i zwiększenia jego toksyczności. Konieczny jest monitoring poziomu litu.

Środki przeciw cukrzycy, w szczególności insulina. Możliwe reakcje hipoglikemiczne. Zaleca się kontrolę poziomu glukozy we krwi.

Niesterydowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy. Należy oczekiwać zmniejszenia działania przeciw nadciśnieniowego ramiprylu. Ponadto jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może prowadzić do wzrostu ryzyka pogorszenia funkcji nerek i kaliemii.

Ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol)

U pacjentów przyjmujących jednocześnie ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol) może wystąpić zwiększony ryzyko rozwoju hiperkaliemii.

Zwiększenie częstości hiperkaliemii obserwowano u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE i trimetoprym.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie ramiprylu z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie sacubitrilu/valsartanu nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki ramiprylu. Jeśli leczenie sacubitrilem/valsartanem zostało przerwane, terapia ramiprylem nie powinna być rozpoczynana wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów NEP (np. racecadotrylu), inhibitorów mTOR (takich jak sirolimus, everolimus, temsirolimus), wildaagliptyny i inhibitorów ACE może zwiększyć ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Takie leki należy przepisywać ostrożnie po rozpoczęciu terapii.

W odniesieniu do amlodypiny

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidowe antybiotyki, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego wzrostu ekspozycji na amlodypinę. Kliniczna interpretacja tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej wyrażona u pacjentów starszych. U pacjentów przyjmujących klaritromycynę w kombinacji z amlodypiną istnieje zwiększony ryzyko hipotensji tętniczej.

Zaleca się dokładny monitoring stanu pacjentów, gdy amlodypina jest stosowana jednocześnie z klaritromycyną.

W związku z tym może być konieczny monitoring kliniczny i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4. Jednoczesne stosowanie znanych induktorów CYP3A4 może obniżać stężenie amlodypiny w osoczu. W związku z tym w trakcie i po zakończeniu terapii skojarzonej, szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec), należy kontrolować ciśnienie krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Amlodypinę należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z induktorami CYP3A4.

Grapefruit lub sok grejpfrutowy. Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność, co prowadzi do wzmocnienia efektów obniżania ciśnienia krwi.

Dantrolen (infuzja). U zwierząt obserwowano śmiertelną migotanie komór i kolaps sercowo-naczyniowy (czasem zakończony śmiercią) w związku z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dożylnej aplikacji dantrolenu. Z powodu ryzyka hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów z ryzykiem złośliwej hipertermii oraz podczas leczenia złośliwej hipertermii.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Leki z właściwościami przeciw nadciśnieniowymi. Efekt hipotensyjny amlodypiny potencjalnie wzmaga efekt hipotensyjny innych leków przeciw nadciśnieniu.

Atorwastatyna, digoksyna, warfaryna lub cyklosporyna. Badania kliniczne dotyczące interakcji leków wykazały, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny, warfaryny i cyklosporyny.

Simwastatyna. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg simwastatyny prowadziło do 77% wzrostu ekspozycji na simwastatynę w porównaniu z samą simwastatyną. U pacjentów przyjmujących amlodypinę dawkę simwastatyny należy ograniczyć do 20 mg dziennie.

Takrolimus

Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny konieczny jest regularny monitoring poziomu takrolimusu we krwi i w razie potrzeby korekta dawkowania.

Cyklosporyna

Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny nie były przeprowadzane u zdrowych ochotników ani innych grupach, z wyjątkiem pacjentów z przeszczepioną nerką, u których obserwowano zmienny wzrost stężenia resztkowego cyklosporyny (średnio o 0–40%). U pacjentów z przeszczepioną nerką stosujących amlodypinę należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia cyklosporyny i w razie potrzeby zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Inhibitory mTOR

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A.

Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodypina może zwiększyć ich działanie.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Ramipryl

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Podwójna blokada RAAS poprzez kombinację Sumilaru z aliskirenem nie jest zalecana ze względu na zwiększony ryzyko hipotensji, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek. Stosowanie Sumilaru w połączeniu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Pacjenci z wysokim ryzykiem hipotensji tętniczej

Pacjenci z nadaktywnym układem renina-angiotensyna-aldosteron

Pacjenci z nadaktywnym układem renina-angiotensyna-aldosteron są narażeni na ostre, znaczne obniżenie ciśnienia krwi oraz pogorszenie funkcji nerek w wyniku hamowania ACE, szczególnie gdy inhibitor ACE lub lek towarzyszący (diuretyk) jest stosowany po raz pierwszy lub po raz pierwszy zwiększono dawkę.

Należy oczekiwać znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz zapewnić nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia krwi, u pacjentów z:

• ciężką nadciśnieniem;
• dekompenzowaną niewydolnością serca;
• hemodynamicznie istotnym zwężeniem dopływu lub odpływu z lewej komory serca (zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej);
• jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• istniejącym lub potencjalnym odwodnieniem i/lub utratą soli (w tym pacjentów przyjmujących diuretyki);
• po przebytym poważnym zabiegu chirurgicznym lub podczas znieczulenia substancjami powodującymi hipotensję tętniczą;
• przejściową lub trwałą niewydolnością serca;
• po zawale mięśnia sercowego;
• ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji;
• starszym wiekiem.

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygować stany odwodnienia, hipowolemii lub nadmiernej utraty soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca możliwość przeprowadzenia takich korekt należy dokładnie rozważyć w kontekście ryzyka przeciążenia objętościowego).

Początkowy etap leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego.

Zabiegi chirurgiczne

Zaleca się, jeśli to możliwe, przerwanie leczenia inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), takimi jak ramipryl, na dobę przed zabiegiem chirurgicznym.

Monitorowanie funkcji nerek

Przed rozpoczęciem, w trakcie leczenia oraz przy dostosowywaniu dawki, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii, należy ocenić funkcję nerek. Szczególnie dokładna kontrola jest wymagana u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Istnieje ryzyko pogorszenia funkcji nerek, przede wszystkim u pacjentów z niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Podatność na działanie / obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl.

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy odstawić ramipryl.

Jednoczesne stosowanie ramiprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/walsartanem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki ramiprylu. Jeśli leczenie sakubitrylem/walsartanem zostało przerwane, terapię ramiprylem nie powinno się rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wildagliptyną może zwiększyć ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez nich).

W przypadku pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) oraz wildagliptyny.

Jeśli rozwinie się obrzęk naczynioruchowy, stosowanie ramiprylu należy natychmiast odstawić. Należy natychmiast podjąć działania ratujące życie. Pacjent powinien być pod nadzorem przez co najmniej 12–24 godziny i może zostać wypisany dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.

Zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęku jelitowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl. U takich pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

Prawdopodobieństwo i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się podczas stosowania inhibitorów ACE. Przed przeprowadzeniem desensytyzacji należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia ramiprylem.

Monitorowanie elektrolitów: hiperkaliemia

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl, obserwowano hiperkaliemię. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię poprzez hamowanie uwalniania aldosteronu.

Do grupy ryzyka hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, osoby starsze (> 70 lat), pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą lub ci, którzy stosują sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi (np. heparyna, trimetoprymina, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprymina/sulfametoksazol, a szczególnie antagoniści aldosteronu lub antagoniści receptorów angiotensyny) lub ci, u których występują takie stany jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Jeśli jednoczesne stosowanie powyższych środków jest konieczne, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas oraz antagoniści receptorów angiotensyny, a także kontrolować stężenie potasu we krwi oraz funkcję nerek.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania”). Leczenie ramiprylem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu. Leczenie sakubitrylem/walsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki ramiprylu.

Monitorowanie elektrolitów: hiponatremia

U niektórych pacjentów stosujących ramipryl obserwowano zespół niedostatecznej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ADH) z późniejszym rozwojem hiponatremii. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy krwi u osób starszych oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza

Rzadko zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, a także trombocytopenii i anemii; zgłaszano również przypadki supresji szpiku kostnego. Zaleca się kontrolę liczby leukocytów w celu wykrycia możliwego rozwoju leukopenii. Częstsze monitorowanie zaleca się na początku leczenia lub w przypadku zaburzeń funkcji nerek, współistniejących chorób tkanki łącznej (np. toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina układowa) lub jednoczesnego stosowania innych leków, które mogą powodować zmiany w obrazie krwi.

Różnice rasowe

Inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy częściej u pacjentów czarnoskórych niż u przedstawicieli innych ras. Jak i inne inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów czarnoskórych niż u przedstawicieli innych ras, prawdopodobnie ze względu na częstsze występowanie u tych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stanu charakteryzującego się niskim stężeniem reniny.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. W typowych przypadkach był on opisywany jako nieproduktywny, trwały i ustępujący po odstawieniu leku. W trakcie różnicowania przyczyn kaszlu należy wziąć pod uwagę, że kaszel może być spowodowany leczeniem inhibitorami ACE.

Amlodypina

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w kryzie nadciśnieniowym nie zostały ustalone.

Pacjenci z niewydolnością serca.

Pacjentów z niewydolnością serca należy leczyć ostrożnie. W długotrwałym, randomizowanym badaniu z kontrolą placebo u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji New York Heart Association) zgłaszano wyższą częstość obrzęku płuc w grupie amlodypiny niż w grupie placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności w przyszłości.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby czas półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC wyższa, jednakże

nie podano zaleceń dotyczących dostosowania dawki.

Stosowanie amlodypiny należy prowadzić ostrożnie, począwszy od dawki z dolnego zakresu dawkowania, zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby może być wymagane powolne zwiększanie dawki oraz dokładny nadzór.

Stosowanie u pacjentów w wieku starszym.

Dawkę u pacjentów w wieku starszym należy zwiększać ostrożnie.

Stosowanie przy niewydolności nerek.

Amlodypinę można stosować pacjentom z niewydolnością nerek w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie są związane ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie poddaje się dializie.

Stężenie potasu w surowicy krwi

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zastępcy soli), diuretyki zatrzymujące potas, trimetopryminę lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprymina/sulfametoksazol, a szczególnie antagoniści aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny, może rozwinąć się hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas oraz blokery receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością pacjentom przyjmującym inhibitory ACE, a stężenie potasu i funkcję nerek w surowicy krwi należy kontrolować.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że w zasadzie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Ramipryl.

Ramipryl jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Inhibitory ACE mogą powodować chorobowość i śmierć płodu lub noworodka u kobiet w ciąży.

Stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży wiąże się z uszkodzeniami płodu i noworodka, w tym hipotensją tętniczą, hipoplazją czaszki u noworodków, anurią, odwracalną lub nieodwracalną niewydolnością nerek oraz przypadkami śmiertelnymi. Zgłaszano również oligohydramnios, prawdopodobnie spowodowany zaburzeniem funkcji nerek u płodu; oligohydramnios w tej sytuacji wiąże się z kontrakturami kończyn płodu, deformacjami twarzoczaszki oraz hipoplazją płuc. Zgłaszano również przypadki poronień, opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego oraz otwartej przewody tętnicznej, choć nie wiadomo, czy są one spowodowane wpływem inhibitorów ACE. Ponadto stosowanie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży wiąże się z potencjalnie zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych.

W przypadku potwierdzenia ciąży należy jak najszybciej przerwać stosowanie inhibitorów ACE i zapewnić regularne monitorowanie rozwoju płodu. Kobietom planującym zajście w ciążę nie należy stosować inhibitorów ACE (w tym ramiprylu). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku, a inhibitory ACE (w tym ramipryl) należy przepisywać dopiero po dokładnej konsultacji i rozważeniu indywidualnych ryzyk i korzyści.

Preparat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona podczas terapii, przyjmowanie leku należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią. W razie potrzeby leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Płodność. Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne główki plemników u niektórych pacjentów podczas stosowania blokerów kanałów wapniowych. Brakuje informacji klinicznych dotyczących potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sumilar może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. Niektóre niepożądane działania (np. objawy obniżenia ciśnienia krwi, takie jak zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności) mogą negatywnie wpływać na zdolność skupienia uwagi i szybkość reakcji pacjenta, a tym samym stanowić ryzyko w sytuacjach, gdy ta zdolność jest szczególnie ważna (podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami).

Może to wystąpić, w szczególności na początku leczenia lub podczas zmiany dawki innych leków.

Zaleca się ostrożność, szczególnie na początku leczenia i przy zmianie dawkowania.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Zalecana dawka dzienna to jedna kapsułka.

Sumilar należy przyjmować raz dziennie, o tej samej porze dnia, z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułek nie należy żuć ani rozdrabniać.

Kombinacja stała nie jest odpowiednia do leczenia wstępnego.

W razie potrzeby dostosowania dawki można zmodyfikować dawkę Sumilaru lub rozważyć możliwość indywidualnego dobowania składników leku. Kapsułki należy popijać dostateczną ilością płynu (np. wodą pitną).

Pacjenci przyjmujący leki moczopędne

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki moczopędne ze względu na możliwość odwodnienia i/lub wypłukiwania soli. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek oraz poziom potasu w osoczu.

Maksymalna dawka dzienna – jedna kapsułka 10 mg/10 mg.

Niewydolność nerek

W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i utrzymania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, dawkę należy dostosować indywidualnie, stosując oddzielne dobowanie dawek ramiprilu i amlodypiny (w celu uzyskania dodatkowych informacji patrz instrukcje dotyczące stosowania leków zawierających pojedyncze substancje czynne).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek dawkę dzienną ramiprilu należy ustalać w zależności od klirensu kreatyniny:

– jeśli klirens kreatyniny wynosi ≥ 60 ml/min, nie trzeba dostosowywać dawki początkowej; maksymalna dawka dzienna – 10 mg;

– jeśli klirens kreatyniny < 60 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie z nadciśnieniem tętniczym, stosowanie Sumilaru zaleca się jedynie wtedy, gdy optymalna dawka ramiprilu ustalona dla pacjenta wynosi 5 mg. Maksymalna dawka dzienna ramiprilu wynosi 5 mg. Pacjentom poddawanym hemodializie lek należy podawać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Nie trzeba dostosowywać dawki amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Amlodypina nie podlega dializie, dlatego należy stosować ją z szczególną ostrożnością u pacjentów poddawanych dializie.

Podczas terapii Sumilar należy obserwować funkcję nerek oraz poziomy potasu w osoczu. W przypadku pogorszenia się funkcji nerek stosowanie Sumilaru należy przerwać i zastąpić go oddzielnymi składnikami leku (substancjami czynnymi), których dawki zostały odpowiednio skorygowane.

Niewydolność wątroby

W tej postaci lek nie stosuje się u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku zaleca się najniższą dawkę początkową, dawkę należy zwiększać ostrożnie.

Należy zmniejszyć dawkę początkową ramiprilu, a dalsze dobowanie powinno być bardziej stopniowe, ponieważ ryzyko wystąpienia działań niepożądanych jest większe.

Nie zaleca się stosowania Sumilaru u bardzo starych (powyżej 80 roku życia) i osłabionych pacjentów.

Dzieci

Sumilar jest przeciwwskazany u dzieci (do 18 roku życia) ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

W odniesieniu do ramiprilu

Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z nasilonym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem), bradykardię, zaburzenia elektrolitowe oraz niewydolność nerek. Pacjent wymaga ścisłej obserwacji. Leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający. Środki wspierające obejmują wstępną dezintoksykację (przemywanie żołądka, przyjmowanie środków adsorbujących) oraz działania mające na celu przywrócenie stabilności hemodynamicznej, w tym stosowanie agonistów receptorów alfa-1 lub angiotensyny II (angiotensynamid). Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprilu, w niewielkim stopniu jest usuwany z obiegu ogólnego podczas hemodializy.

W odniesieniu do amlodypiny

Doświadczenie w zakresie celowego przedawkowania leku u ludzi jest ograniczone.

Rzadko zgłaszano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu wspieranie perfuzji i wyrzutu serca.

Efekty uboczne.

W odniesieniu do ramiprilu

Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia ramiprilem to hiperkaliemia, ból głowy, zawroty głowy, hipotensja, hipotensja ortostatyczna, omdlenia, kaszel (kaszel nieproduktywny), zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, zapalenie przewodu pokarmowego, niestrawność żołądka, ból brzucha, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, wysypka skórna, w tym makulopapularna, skurcze mięśni, mialgia, ból klatki piersiowej, osłabienie. Do poważnych działań niepożądanych należą hiperkaliemia, neutropenia/agranulocytoza, pancytopenia, anemia hemolityczna, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń, skurcz oskrzeli, ostry zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, ostra niewydolność nerek, zapalenie wątroby, dermatyt odłupkowy, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona i zespół wielopostaciowej erytemy.

W odniesieniu do amlodypiny

Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia amlodypiną to senność, zawroty głowy, ból głowy, przyspieszone bicie serca, napoty gorąca, ból brzucha, nudności, obrzęki w okolicy kostek, obrzęki i osłabienie. Do poważnych działań niepożądanych należą leukopenia, trombocytopenia, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, tachykardia komorowa, zapalenie naczyń, ostry zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, zespół wielopostaciowej erytemy, dermatyt odłupkowy i zespół Stevensa-Johnsona.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych oznaczano według następującej skali warunkowej:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100); pojedyncze przypadki (≥ 1/10000 i < 1/1000); rzadkie (< 1/10000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Podczas leczenia oddzielnie ramiprilem oraz amlodypiną zgłaszano następujące działania niepożądane:

* Najczęściej razem z cholestazą.

Ramipril

W trakcie badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa ramiprilu u dzieci w wieku od 2 do 16 lat stwierdzono, że charakter i stopień ciężkości działań niepożądanych są podobne jak u dorosłych, jednak działania niepożądane u dzieci występują częściej:

-tachykardia, zatkanie nosa i katar oczoplucowy występują „często” u pacjentów pediatrycznych i „rzadko” u dorosłych;

-zapalenie spojówek występuje „często” u pacjentów pediatrycznych i „pojedynczo” u dorosłych;

-drżenie i pokrzywka występują „rzadko” u pacjentów pediatrycznych i „pojedynczo” u dorosłych.

Ogólny profil bezpieczeństwa ramiprilu u pacjentów pediatrycznych istotnie nie różni się od profilu u dorosłych.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 7 kapsułek twardych w blisterze, 4 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Lek Farmaceutyczna firma d.d./Lek Pharmaceuticals d.d.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Verovškova 57, Ljubljana 1526, Słowenia/Verovškova 57, Ljubljana 1526, Slovenia.