Sumilar

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale SUMILAR (SUMILAR)

Composizione:

Principio attivo: besilato di amlodipina, ramipril;

1 capsula rigida contiene:

5 mg/5 mg: 6,934 mg di besilato di amlodipina equivalente a 5 mg di amlodipina base libera e

5 mg di ramipril oppure

10 mg/10 mg: 13,868 mg di besilato di amlodipina equivalente a 10 mg di amlodipina base libera e

10 mg di ramipril oppure

10 mg/5 mg: 13,868 mg di besilato di amlodipina equivalente a 10 mg di amlodipina base libera e

5 mg di ramipril oppure

5 mg/10 mg: 6,934 mg di besilato di amlodipina equivalente a 5 mg di amlodipina base libera e

10 mg di ramipril;

Eccipienti:

Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina, fosfato monocalcico anidro, amido di mais pregelatinizzato, amido di mais pregelatinizzato a bassa umidità, glicolato sodico di amido (tipo A), stearilfumarato sodico;

Involucro della capsula 10 mg/5 mg; 5 mg/5 mg; 5 mg/10 mg: biossido di titanio (E 171), gelatina, ossido di ferro rosso (E 172);

Involucro della capsula 10 mg/10 mg: ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172), biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Capsule rigide 5 mg/5 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 1, cappuccio opaco di colore rosa, corpo opaco di colore bianco, contenuto della capsula: polvere bianca o quasi bianca.

Capsule rigide 10 mg/10 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 1, cappuccio opaco di colore marrone, corpo opaco di colore bianco, contenuto della capsula: polvere bianca o quasi bianca.

Capsule rigide 10 mg/5 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 1, cappuccio opaco di colore rosso-marrone, corpo opaco di colore bianco, contenuto della capsula: polvere bianca o quasi bianca.

Capsule rigide 5 mg/10 mg: capsule rigide in gelatina di dimensione n. 1, cappuccio opaco di colore rosa scuro, corpo opaco di colore bianco, contenuto della capsula: polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'ACE. Inibitori dell'ACE in associazione con antagonisti del calcio. Ramipril e amlodipina. Codice ATC C09BB07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione del ramipril

Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell'angiotensina, chininasi II), che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nei tessuti in angiotensina II attiva, un vasocostrittore, nonché la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina. La riduzione della quantità di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina determinano una vasodilatazione.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione del rilascio di aldosterone. In media, la risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata inferiore nei pazienti di razza non nera (area afro-caraibica) con ipertensione (tipicamente con bassi livelli di renina e ipertensione) rispetto ad altre razze.

Effetto farmacodinamico

L'uso del ramipril determina una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di solito non si osservano variazioni significative della velocità del flusso plasmatico renale e della filtrazione glomerulare. In soggetti con ipertensione arteriosa, il ramipril riduce la pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza aumentare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo inizia entro 1-2 ore dall'assunzione del farmaco, raggiunge il massimo entro 3-6 ore e dura fino a 24 ore.

La massima riduzione della pressione arteriosa si verifica generalmente dopo 3-4 settimane di trattamento continuativo. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo si mantiene durante una terapia a lungo termine della durata di 2 anni.

L'interruzione improvvisa del ramipril non determina un rapido eccessivo aumento reattivo della pressione arteriosa.

Meccanismo d'azione dell'amlodipina

L'amlodipina inibisce l'ingresso transmembrana degli ioni calcio nel muscolo liscio cardiaco e vascolare (bloccante dei canali lenti o antagonista del calcio).

Il meccanismo dell'effetto antipertensivo del farmaco è determinato dall'effetto rilassante sul muscolo liscio vascolare.

Il meccanismo esatto d'azione dell'amlodipina nell'angina pectoris non è completamente chiaro, ma si sa che il farmaco riduce l'ischemia miocardica attraverso due vie:

1. L'amlodipina dilata le arteriole periferiche e, di conseguenza, riduce il carico di lavoro del cuore e la resistenza periferica totale. Poiché la frequenza cardiaca praticamente non cambia, la riduzione del carico cardiaco determina una diminuzione del fabbisogno miocardico di ossigeno.
2. Dilatando le principali arterie coronarie e le arteriole coronariche, sia nelle zone miocardiche non alterate che in quelle ischemizzate, migliora l'apporto di ossigeno. Grazie a questo meccanismo, aumenta la disponibilità di ossigeno al miocardio anche in caso di spasmo delle arterie coronarie (angina di Prinzmetal o angina variante).

Proprietà farmacologiche

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione una volta al giorno determina una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa nell'arco delle 24 ore, sia in posizione supina che in posizione eretta. A causa dell'inizio d'azione lento, l'ipotensione arteriosa acuta non è una caratteristica dell'uso del medicinale.

Nei pazienti con angina pectoris, la somministrazione una volta al giorno aumenta il tempo totale di esercizio fisico, il tempo fino all'insorgenza dell'angina e il tempo fino a un significativo abbassamento del tratto ST, riducendo sia la frequenza degli attacchi anginosi sia la necessità di utilizzare trinitrato di glicerile.

Il medicinale non è associato a effetti metabolici sfavorevoli: non ha avuto alcun effetto sui livelli di lipidi nel plasma, sulla glicemia e sui livelli di acido urico nel siero. Il medicinale è adatto per l'uso nei pazienti con asma.

Farmacocinetica

Ramipril

Assorbimento

Il ramipril viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale: la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base dei dati sull'escrezione urinaria, il grado di assorbimento è di almeno il 56%; l'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento di amlodipino. La biodisponibilità del metabolita attivo, ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45%.

La concentrazione massima nel plasma del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta 2–4 ore dopo l'assunzione del ramipril. La concentrazione plasmatica di equilibrio del ramiprilato dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno viene raggiunta approssimativamente al quarto giorno di trattamento.

Distribuzione

Il legame del ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73%, mentre quello del ramiprilato è di circa il 56%.

Metabolismo

Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, all'etere di dicetopiperazina, all'acido dicetopiperazina, ai glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione

I metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in più fasi. Grazie al forte legame con l'ACE e al lento distacco dall'enzima, il ramiprilato è caratterizzato da una fase terminale di eliminazione prolungata anche a concentrazioni plasmatiche molto basse.

Dopo somministrazione di ramipril una volta al giorno, l'emivita effettiva del ramiprilato è risultata compresa tra 13 e 17 ore per dosi di 5–10 mg ed è stata più lunga per dosi di 1,25–2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità dell'enzima di legare il ramiprilato in modo saturabile.

Pazienti con insufficienza renale

L'escrezione renale del ramiprilato è ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa, e l'eliminazione renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che diminuisce più lentamente rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, il metabolismo del ramipril a ramiprilato è rallentato a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche. I livelli plasmatici di ramipril in questi pazienti sono aumentati. La concentrazione massima di ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non differisce da quella osservata nei pazienti con funzionalità epatica normale.

Amlodipina

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'amlodipina viene ben assorbita. I livelli massimi nel sangue vengono raggiunti 6–12 ore dopo l'assunzione della dose. La sua biodisponibilità non dipende dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64% e l'80%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del farmaco è di circa 20 l/kg. La concentrazione plasmatica di equilibrio (5–15 ng/ml) viene raggiunta dopo 7–8 giorni di somministrazione giornaliera. Studi in vitro hanno mostrato che il 93–98% dell'amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo ed eliminazione

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90%) nel fegato a derivati piridinici inattivi. Il 10% del composto originale e il 60% dei metaboliti inattivi vengono eliminati con le urine, il 20–25% con le feci.

La riduzione della concentrazione plasmatica avviene in due fasi. L'emivita terminale plasmatica è di circa 35–50 ore, coerente con una somministrazione una volta al giorno.

La clearance totale è di 7 ml/min/kg (per pazienti con peso corporeo di 60 kg: 25 l/ora). Nei pazienti anziani questo valore è di 19 l/ora.

Uso nei pazienti anziani

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e più giovani. La clearance dell'amlodipina è generalmente leggermente ridotta, il che nei pazienti anziani determina un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e dell'emivita del farmaco. L'aumento dell'AUC e dell'emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde a quanto atteso per questa fascia d'età (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

L'amlodipina viene ampiamente biotrasformata in metaboliti inattivi. Il 10% dell'amlodipina viene escreto in forma invariata nelle urine. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale possono essere utilizzate dosi abituali di amlodipina. L'amlodipina non è dializzabile.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

L'emivita dell'amlodipina è più lunga nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell’ipertensione arteriosa in pazienti la cui pressione arteriosa è adeguatamente controllata con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente alla stessa dose prevista nella combinazione, ma sotto forma di compresse singole.

Controindicazioni.

• Uso concomitante di medicinali contenenti aliskiren in caso di diabete mellito o insufficienza renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) nel paziente.
• Angioedema anamnestico (ereditario, idiopatico o angioedema precedentemente verificatosi durante il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II).
• Trattamento extracorporeo che determina il contatto del sangue con superfici cariche negativamente.
• Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria renale del rene unico funzionante.
• Gravidanza o progetto di gravidanza.
• Stati ipotensivi o emodinamicamente instabili.
• Ipotensione grave.
• Shock (incluso lo shock cardiogeno).
• Ostruzione del deflusso dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
• Età pediatrica.
• Ipersensibilità all’amlodipina, ai derivati delle diidropiridine, al ramipril o ad altri inibitori dell’ACE (enzima convertitore dell’angiotensina), o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• L’uso concomitante con sacubitril/valsartan aumenta il rischio di sviluppare angioedema. Non è possibile utilizzare amlodipina/ramipril prima di 36 ore dopo l’assunzione di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Per quanto riguarda il ramipril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina (SRA) con inibitori dell’ACE (IAEC), antagonisti dei recettori dell’angiotensina (ARA) o aliskiren.

È controindicato l’uso concomitante di IAEC, inclusi il ramipril, o di ARA con aliskiren nei pazienti con insufficienza renale grave o moderata (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Combinazioni controindicate

L’uso di Sumilar in combinazione con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale moderata o grave (VFG < 60 ml/min/1,73 m²) e non è raccomandato per altri pazienti.

I metodi di terapia extracorporea che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con l’uso di alcune membrane ad alto flusso (ad esempio membrane di poliacrilonitrile) e l’afaresi con dextrano solfato, sono controindicati poiché esiste un rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi. In tali casi, è necessario valutare l’uso di un altro tipo di membrana per la dialisi o l’impiego di un altro gruppo di medicinali antipertensivi.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo dopo 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di ramipril.

Farmaci che aumentano il rischio di sviluppare angioedema

Studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) con inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità epatica (inclusa insufficienza epatica acuta) rispetto alla monoterapia. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e degli elettroliti nei pazienti che assumono ramipril e altri farmaci che influenzano il SRA.

Avvertenze per l’uso

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene la concentrazione di potassio nel siero sia generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con ramipril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori alimentari contenenti potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero. Non è raccomandato l’uso concomitante di ramipril con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim o co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché si sa che il trimetoprim, come l’amiloride, agisce come diuretico risparmiatore di potassio. Un rischio aumentato di iperkaliemia è stato osservato nei pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell’ACE e trimetoprim o la sua combinazione fissa con co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo). Se l’uso concomitante non può essere evitato, i medicinali devono essere prescritti con cautela e con un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Saline di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri farmaci il cui uso è associato ad un aumento del livello di potassio nel plasma (ad esempio antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina, spironolattone, triamterene). È possibile un’iperkaliemia con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE; pertanto è necessario un attento monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, etanolo in grandi quantità, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Si deve prevedere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (per informazioni sui diuretici, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze (ad esempio isoproterenolo, dobutamina, dopamina, adrenalina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare il numero delle cellule ematiche. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche.

Saline di litio. Sotto l’effetto degli inibitori dell’ACE può verificarsi una riduzione dell’escrezione di litio, che può portare ad un aumento della concentrazione di litio e della sua tossicità. È necessario il monitoraggio del livello di litio.

Farmaci antidiabetici, in particolare insulina. Possibili reazioni ipoglicemiche. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico. Si deve prevedere una riduzione dell’effetto antipertensivo del ramipril. Inoltre, l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può portare ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale e di iperkaliemia.

Co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), può esserci un rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia.

Un aumento della frequenza di iperkaliemia è stato osservato nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE e trimetoprim.

Farmaci che aumentano il rischio di sviluppare angioedema

L’uso concomitante di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicato poiché può aumentare il rischio di sviluppare angioedema. L’uso di sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di ramipril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan è stato interrotto, la terapia con ramipril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan.

L’uso concomitante di inibitori della NEP (ad esempio racecadotril), inibitori mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus), vildagliptin e inibitori dell’ACE può aumentare il rischio di sviluppare angioedema. Tali medicinali devono essere prescritti con cautela dopo l’inizio della terapia.

Per quanto riguarda l’amlodipina

Effetto di altri medicinali sull’amlodipina

Inibitori del CYP3A4. L’uso concomitante di amlodipina con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, antibiotici macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare ad un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. L’interpretazione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. Nei pazienti che ricevono claritromicina in combinazione con amlodipina, esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti quando amlodipina viene somministrata contemporaneamente a claritromicina.

Pertanto, potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4. L’uso concomitante di noti induttori del CYP3A4 può ridurre la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, durante e dopo la terapia combinata, specialmente con forti induttori del CYP3A4 (in particolare rifampicina, erba di San Giovanni), è necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose.

L’amlodipina deve essere prescritta con cautela in associazione con induttori del CYP3A4.

Pompelmo o succo di pompelmo. Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché la biodisponibilità in alcuni pazienti può aumentare, portando ad un effetto potenziato di riduzione della pressione arteriosa.

Dantrolene (infusione). Negli animali si è osservata fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare (talvolta con esito fatale) in seguito all’ipercaliemia dopo somministrazione di verapamil e infusione endovenosa di dantrolene. A causa del rischio di ipercaliemia, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti a rischio di ipertermia maligna e durante il trattamento dell’ipertermia maligna.

Effetto dell’amlodipina su altri medicinali

Farmaci con proprietà antipertensive. L’effetto ipotensivo dell’amlodipina potenzia l’effetto ipotensivo di altri farmaci antipertensivi.

Atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina. Studi clinici sull’interazione del farmaco hanno dimostrato che l’amlodipina non influenza la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin e ciclosporina.

Simvastatina. L’uso concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Tacrolimus

Esiste un rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l’uso concomitante di amlodipina. Per evitare la tossicità del tacrolimus, durante l’uso concomitante di amlodipina è necessario un regolare monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.

Ciclosporina

Non sono stati condotti studi di interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o in altri gruppi, ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, nei quali è stata osservata una variabile aumento della concentrazione residua di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti con trapianto renale che assumono amlodipina, si deve considerare la possibilità di monitorare le concentrazioni di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Inibitori mTOR

Gli inibitori mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A.

L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A.

Con l’uso concomitante di inibitori mTOR, l’amlodipina può aumentare l’effetto di questi ultimi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ramipril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Il blocco doppio del RAAS mediante associazione di Sumilar con aliskiren non è raccomandato, poiché comporta un rischio aumentato di ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale. L'uso di Sumilar in associazione con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa

Pazienti con attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

I pazienti con attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un marcato calo acuto della pressione sanguigna e di peggioramento della funzionalità renale a causa dell'inibizione dell'ACE, in particolare quando un inibitore dell'ACE o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o alla prima dose aumentata.

È necessario prevedere un significativo attivamento del sistema renina-angiotensina-aldosterone e garantire un monitoraggio medico, compreso il monitoraggio della pressione sanguigna, nei seguenti casi:

• ipertensione grave;
• scompenso cardiaco congestizio decompensato;
• ostruzione emodinamicamente significativa dell'afflusso e del deflusso dal ventricolo sinistro (stenosi della valvola aortica o mitrale);
• stenosi unilaterale dell'arteria renale con un secondo rene funzionante;
• cirrosi epatica e/o ascite;
• disidratazione esistente o potenziale e/o deplezione salina (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• intervento chirurgico grave recente o anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa;
• insufficienza cardiaca transitoria o cronica;
• dopo infarto miocardico;
• rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta;
• età avanzata.

Prima dell'inizio del trattamento, si raccomanda di correggere stati di disidratazione, ipovolemia o eccessiva perdita di sali (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, la possibilità di effettuare tali interventi correttivi deve essere attentamente valutata rispetto al rischio di sovraccarico volumetrico).

La fase iniziale del trattamento richiede una particolare sorveglianza medica.

Interventi chirurgici

Si raccomanda, se possibile, di interrompere il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), come il ramipril, un giorno prima di un intervento chirurgico.

Monitoraggio della funzionalità renale

Prima dell'inizio, durante il trattamento e in occasione di aggiustamenti posologici, specialmente nelle prime settimane di terapia, è necessario valutare la funzionalità renale. Un controllo particolarmente attento è richiesto nei pazienti con alterata funzionalità renale. Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, soprattutto nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale.

Ipersensibilità / angioedema

Sono stati riportati casi di angioedema in pazienti in trattamento con inibitori dell'ECA, in particolare ramipril.

In caso di sviluppo di angioedema, il ramipril deve essere sospeso.

L'uso concomitante di ramipril con sacubitril/valsartan è controindicato poiché può aumentare il rischio di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di ramipril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con ramipril non deve essere iniziata prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan.

L'uso concomitante di inibitori dell'ECA con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie).

È necessaria cautela nell'assegnare racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin ai pazienti già in trattamento con un inibitore dell'ECA.

In caso di sviluppo di angioedema, l'uso di ramipril deve essere immediatamente sospeso. Devono essere adottate immediatamente misure di emergenza. Il paziente deve essere monitorato per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ECA, in particolare ramipril. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

La probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni aumentano con l'uso di inibitori dell'ECA. Prima della desensibilizzazione, si deve considerare la sospensione temporanea del trattamento con ramipril.

Monitoraggio degli elettroliti: iperkaliemia

In alcuni pazienti che assumono inibitori dell'ECA, in particolare ramipril, si può verificare iperkaliemia. Gli inibitori dell'ECA possono causare iperkaliemia attraverso l'inibizione del rilascio di aldosterone.

I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti anziani (> 70 anni), pazienti con diabete mellito non controllato o quelli che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio (ad esempio eparina, trimetoprim, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e in particolare antagonisti dell'aldosterone o antagonisti dei recettori dell'angiotensina), o quelli con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l'uso concomitante di tali agenti è necessario, si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di potassio nel siero. I pazienti in trattamento con inibitori dell'ECA devono usare con cautela i diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina, e devono essere monitorati per quanto riguarda i livelli ematici di potassio e la funzionalità renale.

L'uso concomitante di inibitori dell'ECA con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di ramipril.

Monitoraggio degli elettroliti: iponatriemia

In alcuni pazienti che hanno assunto ramipril, è stato osservato il sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico con conseguente sviluppo di iponatriemia. Si raccomanda un controllo regolare del livello di sodio nel siero del sangue negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati raramente riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia; sono stati inoltre riportati casi di soppressione del midollo osseo. Si raccomanda il monitoraggio del numero di leucociti per rilevare una possibile leucopenia. Un monitoraggio più frequente è raccomandato all'inizio del trattamento o in caso di alterata funzionalità renale, presenza di malattie collagene concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o uso concomitante di altri medicinali che possono causare alterazioni ematiche.

Differenze razziali

Gli inibitori dell'ECA causano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come altri inibitori dell'ECA, il ramipril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa della maggiore prevalenza, in questi pazienti con ipertensione, di uno stato caratterizzato da bassi livelli di renina.

Tosse

Con l'uso di inibitori dell'ECA è stata riportata tosse. Nei casi tipici, essa è descritta come non produttiva, persistente e che scompare dopo l'interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare che la tosse può essere causata dal trattamento con inibitori dell'ECA.

Amlodipina

La sicurezza ed efficacia dell'amlodipina nel trattamento dell'ipertensione critica non sono state stabilite.

Pazienti con insufficienza cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV secondo la classificazione della New York Heart Association) è stato riportato un aumento della frequenza di edema polmonare nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo. Ai pazienti con scompenso cardiaco congestizio, i bloccanti dei canali del calcio, in particolare l'amlodipina, devono essere somministrati con cautela poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità futura.

Pazienti con alterata funzionalità epatica

Nei pazienti con alterata funzionalità epatica, l'emivita dell'amlodipina è prolungata e l'AUC è più elevata, tuttavia

non sono fornite raccomandazioni per l'aggiustamento della dose.

L'assunzione di amlodipina deve essere effettuata con cautela a partire dal limite inferiore del range posologico, sia all'inizio del trattamento che in occasione di aumenti della dose.

Ai pazienti con alterata funzionalità epatica potrebbe essere necessario un aumento graduale della dose e un controllo attento.

Uso nei pazienti anziani.

La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani.

Uso nell'insufficienza renale.

L'amlodipina può essere utilizzata in questi pazienti alle dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di insufficienza renale. L'amlodipina non è dializzabile.

Potassio nel siero

Gli inibitori dell'ECA possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente lieve nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, nei pazienti con alterata funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ECA, e i livelli ematici di potassio e la funzionalità renale devono essere monitorati.

Avvertenze speciali riguardo agli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè praticamente "senza sodio".

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ramipril.

Il ramipril è controindicato durante la gravidanza. Gli inibitori dell'ECA possono causare malattie e morte fetali o neonatali quando somministrati a donne in gravidanza.

L'uso di inibitori dell'ECA durante il II e III trimestre di gravidanza è associato a lesioni fetali e neonatali, compresa ipotensione arteriosa, ipoplasia del cranio nei neonati, anuria, insufficienza renale reversibile o irreversibile e casi letali. Sono stati inoltre riportati oligoidramnios, probabilmente dovuti a disfunzione renale fetale; in tali casi, l'oligoidramnios è associato a contratture degli arti fetali, deformità cranio-facciali e sviluppo ipoplastico dei polmoni. Sono stati inoltre riportati casi di parto prematuro, ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio, sebbene non sia chiaro se questi siano causati dall'effetto degli inibitori dell'ECA. Inoltre, l'uso di inibitori dell'ECA durante il I trimestre di gravidanza è associato a un potenziale aumento del rischio di malformazioni congenite.

In caso di conferma della gravidanza, l'uso di inibitori dell'ECA deve essere interrotto il più rapidamente possibile e deve essere garantito un monitoraggio regolare dello sviluppo fetale. Le donne in età fertile non devono assumere inibitori dell'ECA (incluso ramipril). Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio e gli inibitori dell'ECA (incluso ramipril) devono essere prescritti solo dopo un'accurata consulenza e valutazione dei rischi e benefici individuali.

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che intendono diventare incinte. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, l'assunzione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, sostituita con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. Se necessario il trattamento, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti durante il trattamento con bloccanti dei canali del calcio. Non ci sono informazioni cliniche sufficienti sull'eventuale impatto dell'amlodipina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Sumilar può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di utilizzare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di abbassamento della pressione sanguigna, come vertigini, cefalea, affaticamento o nausea) possono influire negativamente sulla capacità del paziente di concentrarsi e sulla rapidità di reazione, costituendo quindi un rischio in situazioni in cui tale capacità è particolarmente importante (guida di veicoli a motore e lavoro con macchinari).

Ciò può verificarsi, in particolare, all'inizio del trattamento o durante il passaggio da altri farmaci.

Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento e durante modifiche della posologia.

Modalità e posologia

Dosi

La dose raccomandata è di una capsula al giorno.

Sumilar deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, con o senza cibo. Le capsule non devono essere masticate né frantumate.

La combinazione fissa non è adatta per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose può essere aggiustata modificando la dose di Sumilar o considerando la titolazione individuale dei singoli componenti del farmaco. Le capsule devono essere assunte con un’adeguata quantità di liquido (ad esempio acqua potabile).

Pazienti in trattamento con diuretici

Nei pazienti in trattamento con diuretici va osservata cautela a causa del possibile rischio di disidratazione e/o deplezione salina. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio.

Dose massima giornaliera: una capsula da 10 mg/10 mg.

Insufficienza renale

Per stabilire la dose iniziale e di mantenimento ottimale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere aggiustata individualmente mediante titolazione separata della ramipril e dell’amlodipino (per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo dei farmaci contenenti i singoli principi attivi).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose giornaliera di ramipril deve essere determinata in base al clearance della creatinina:

• se il clearance della creatinina è ≥ 60 ml/min, non è necessario aggiustare la dose iniziale; la dose massima giornaliera è di 10 mg;

• se il clearance della creatinina è < 60 ml/min e nei pazienti in dialisi con ipertensione arteriosa, Sumilar è raccomandato solo dopo che sia stata stabilita la dose ottimale di ramipril pari a 5 mg. La dose massima giornaliera di ramipril è di 5 mg. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il farmaco deve essere somministrato alcune ore dopo l’emodialisi.

Non è necessario aggiustare la dose di amlodipino nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L’amlodipino non è dializzabile; pertanto deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti in dialisi.

Durante il trattamento con Sumilar, è necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. In caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento con Sumilar deve essere interrotto e sostituito con i singoli componenti del farmaco (principi attivi), la cui dose sia stata adeguatamente aggiustata.

Insufficienza epatica

Questa formulazione non deve essere somministrata ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è raccomandata la dose iniziale più bassa, con un aumento graduale della dose.

La dose iniziale di ramipril deve essere ridotta e la successiva titolazione deve essere più lenta, poiché il rischio di effetti indesiderati è maggiore.

L’uso di Sumilar non è raccomandato nei pazienti molto anziani (oltre 80 anni) e nei pazienti debilitati.

Pediatria

Sumilar è controindicato nei bambini (sotto i 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

Riguardo al ramipril

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico e insufficienza renale. Il paziente deve essere attentamente monitorato. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le misure di supporto comprendono la detossificazione iniziale (lavanda gastrica, assorbenti) e interventi per ripristinare la stabilità emodinamica, in particolare l’uso di agonisti alfa-1 degli adrenorecettori o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, è solo in minima parte eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Riguardo all’amlodipino

L’esperienza umana riguardo al sovradosaggio intenzionale è limitata.

È stato raramente riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione meccanica. Tra i fattori predisponenti all’edema polmonare non cardiogeno vi possono essere le prime manovre di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) effettuate per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

Effetti indesiderati.

Relativamente al ramipril

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con ramipril comprendono iperkaliemia, cefalea, capogiri, ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope, tosse (tosse non produttiva), bronchite, sinusite, dispnea, infiammazione del tratto gastrointestinale, dispepsia gastrica, dolore addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, in particolare maculopapulari, crampi muscolari, mialgia, dolore toracico e affaticamento. Gli effetti indesiderati gravi comprendono iperkaliemia, neutropenia/agranulocitosi, pancitopenia, anemia emolitica, infarto del miocardio, angioedema, vasculite, broncospasmo, pancreatite acuta, insufficienza epatica, insufficienza renale acuta, epatite, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme.

Relativamente all'amlodipina

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con amlodipina comprendono sonnolenza, capogiri, cefalea, palpitazioni, vampate di calore, dolore addominale, nausea, edema alle caviglie, edema e affaticamento. Gli effetti indesiderati gravi comprendono leucopenia, trombocitopenia, infarto del miocardio, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, vasculite, pancreatite acuta, epatite, angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa e sindrome di Stevens-Johnson.

La frequenza di insorgenza delle reazioni avverse è stata indicata mediante la seguente scala convenzionale:

molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 e < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100); raro (≥ 1/10000 e < 1/1000); molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Durante il trattamento con ramipril e amlodipina somministrati singolarmente sono state riportate le seguenti reazioni avverse:

Classe di organi e sistemi	Frequenza	Ramipril	Amlodipina
Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico	Non comune	Eosinofilia
	Occasionali	Diminuzione del numero di leucociti (in particolare neutropenia o agranulocitosi), diminuzione del numero di globuli rossi, riduzione dei livelli di emoglobina, numero di piastrine
	Rari		Leucopenia, trombocitopenia
	Frequenza sconosciuta	Insufficienza del midollo osseo, pancitopenia, anemia emolitica
Dal punto di vista del sistema immunitario	Rari		Reazioni allergiche
	Frequenza sconosciuta	Reazioni anafilattiche o anafilatoidi, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari
Dal punto di vista del sistema endocrino	Frequenza sconosciuta	Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)
Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione	Comune	Aumento del livello di potassio nel sangue
	Non comune	Anoressia, riduzione dell'appetito
	Rari		Iperglicemia
	Frequenza sconosciuta	Diminuzione del livello di sodio nel sangue
Dal punto di vista della psiche	Non comune	Depressione dell'umore, ansia, agitazione, irrequietezza, disturbi del sonno, in particolare insonnia e sonnolenza	Insonnia, alterazioni dell'umore (in particolare ansia), depressione
	Occasionali	Stato confusionale	Confusione mentale
	Frequenza sconosciuta	Disturbi dell'attenzione
Dal punto di vista del sistema nervoso	Comune	Cefalea, vertigini	Insonnia, vertigini, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento)
	Non comune	Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia	Tremore, disgeusia, perdita di coscienza, ipoestesia, parestesia
	Occasionali	Tremore, disturbi dell'equilibrio
	Rari		Ipotensione, neuropatia periferica
	Frequenza sconosciuta	Ischemia cerebrale, in particolare ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, disturbi delle abilità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia	Disturbi extrapiramidali
Dal punto di vista degli organi della vista	Comune		Disturbi visivi, in particolare diplopia
	Non comune	Disturbi visivi, in particolare vista offuscata
	Occasionali	Congiuntivite
Dal punto di vista degli organi dell'udito e dell'equilibrio	Non comune		Acufene
	Occasionali	Peggioramento dell'udito, acufene
Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio	Comune	Ipotensione arteriosa, abbassamento ortostatico della pressione sanguigna, sincope	Palpitazioni, vampate di calore
	Non comune	Ischemia miocardica, in particolare angina pectoris o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico, vampate di calore	Ipotensione arteriosa, aritmia, in particolare bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale
	Occasionali	Stenosi vascolare, insufficiente perfusione, vasculite
	Rari		Infarto miocardico, vasculite
	Frequenza sconosciuta	Fenomeno di Raynaud
Dal punto di vista dell'apparato respiratorio	Comune	Tosse non produttiva con sensazione di solletico, bronchite, sinusite, dispnea	Dispnea
	Non comune	Broncospasmo, in particolare peggioramento dell'asma, naso chiuso	Tosse, rinite
Dal punto di vista del sistema gastrointestinale	Comune	Infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, disagio addominale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito	Dolore addominale, nausea, dispepsia, disturbi della peristalsi intestinale (in particolare diarrea e costipazione)
	Non comune	Pancreatite (sono stati riportati casi isolati di esiti letali con inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, dolore nella parte superiore dell'addome, gastrite, costipazione, secchezza della bocca	Vomito, secchezza della bocca
	Occasionali	Glossite
	Rari		Pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale
	Frequenza sconosciuta	Stomatite aftosa
Disturbi epatobiliari	Non comune	Aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata
	Occasionali	Icterus colestatico, lesioni epatocellulari
	Rari		Epatite*, ittero*, aumento dei livelli degli enzimi epatici*
	Frequenza sconosciuta	Insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (sono stati riportati casi isolati di esiti letali)
Dal punto di vista della pelle e dei suoi annessi	Comune	Eruzione cutanea, in particolare maculopapulare
	Non comune	Angioedema; in casi molto rari ostruzione delle vie respiratorie a causa di angioedema, sono stati riportati casi isolati di esiti letali per ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema; prurito, iperidrosi	Alopecia, porpora, decolorazione della pelle, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema, orticaria
	Occasionali	Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi
	Rari	Reazione di fotosensibilità	Angioedema, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, fotosensibilità
	Frequenza sconosciuta	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pemfigo, peggioramento del psoriasi, dermatite simile al psoriasi, esantema o enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia	Necrolisi epidermica tossica
Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico	Comune	Crampi muscolari, mialgia	Gonfiore delle caviglie, crampi muscolari
	Non comune	Artralgia	Artralgia, mialgia, dolore alla schiena
Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario	Non comune	Insufficienza renale, in particolare insufficienza renale acuta, aumento della diuresi, peggioramento della proteinuria esistente, aumento dei livelli di urea nel sangue, aumento dei livelli di creatinina nel sangue	Disturbi della minzione, enuresi notturna, aumento della frequenza della minzione
Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune	Impotenza erettile temporanea, riduzione della libido	Impotenza, ginecomastia
	Frequenza sconosciuta	Ginecomastia	Edema
Disturbi generali	Comune	Dolore al petto, affaticamento	Stanchezza, astenia
	Non comune	Febbre	Dolore al petto, dolore, disagio
	Occasionali	Astenia
Esami	Non comune		Aumento o diminuzione del peso corporeo

* Più spesso insieme a colestasi.

Ramipril

Negli studi clinici sulla sicurezza del ramipril nei bambini di età compresa tra 2 e 16 anni, si è riscontrato che la natura e la gravità degli effetti indesiderati sono simili a quelli negli adulti, ma gli effetti indesiderati nei bambini si verificano più frequentemente:

• tachicardia, congestione nasale e rinite hanno una frequenza di insorgenza "frequente" nei pazienti pediatrici e "non frequente" negli adulti;

• congiuntivite ha una frequenza di insorgenza "frequente" nei pazienti pediatrici e "rara" negli adulti;

• tremore e orticaria hanno una frequenza di insorgenza "non frequente" nei pazienti pediatrici e "rara" negli adulti.

Il profilo complessivo di sicurezza del ramipril nei pazienti pediatrici non differisce sostanzialmente da quello degli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC. Conservare nell'imballaggio originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 7 capsule rigide in un blister, 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Lek Farmaceutična družba d.d. / Lek Pharmaceuticals d.d.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

Verovškova 57, Lubiana 1526, Slovenia / Verovskova 57, Ljubljana 1526, Slovenia.