Sevikar

ULOTKA DO WNIOSKU O ZASTOSOWANIE LEKU SEVIKAR (SEVIKAR)

Skład:

substancja czynna: olmészartanum medoxomil; amlodipinum besylatum;

1 tabletka powlekana zawiera olmészartanum medoxomil 20 mg, amlodipinum besylatum 6,944 mg, co odpowiada amlodipinowi 5 mg;

lub olmészartanum medoxomil 40 mg, amlodipinum besylatum 6,944 mg, co odpowiada amlodipinowi 5 mg;

lub olmészartanum medoxomil 40 mg, amlodipinum besylatum 13,888 mg, co odpowiada amlodipinowi 10 mg;

substancje pomocnicze: amylodextrinum prae-gelatinatum maydis, cellulosa microcrystallina silicata (zawiera 98% cellulosa microcrystallina (Ph. Eur.) oraz 2% silicium dioxide colloidal anhydricum (Ph. Eur.)), croscarmellosum natrium, acidum stearicum magnum (pochodzenia roślinnego);

powłoka filmowa zawiera: Opadry II 85F18422 biały lub Opadry II 85F22093 żółty, lub Opadry II 85F25467 czerwony (alkohol poliwinylowy, tlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, talk, żółty tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla dawki 20 mg/5 mg: białe, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 6 mm, z oznaczeniem tłoczonym „C73” po jednej stronie;

dla dawki 40 mg/5 mg: kremowe, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 8 mm, z oznaczeniem tłoczonym „C75” po jednej stronie;

dla dawki 40 mg/10 mg: brązowoczerwone, okrągłe tabletki powlekane, o średnicy 8 mm, z oznaczeniem tłoczonym „C77” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Układ sercowo-naczyniowy. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Kombinacje blokerów receptora angiotensyny II. Antagoniści angiotensyny II i blokery kanałów wapniowych. Olmészartanum medoxomil i amlodipin. Kod ATC C09D B02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Sevikar to lek kombinowany zawierający olmesartanu medoxomil — antagonistę receptorów angiotensyny II — oraz amlodypinę besylan — bloker kanałów wapniowych. Kombinacja tych dwóch substancji czynnych wykazuje efekt synergiczny i prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż każda substancja czynna stosowana oddzielnie.

W ośmiotygodniowym, podwójnie ślepej, randomizowanym, placebo kontrolowanym badaniu z udziałem 1940 pacjentów (71 % pacjentów należało do rasy europejskiej, a 29 % — do innych ras) wykazano, że leczenie lekiem Sevikar prowadziło do istotnie większego obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w porównaniu z monoterapią odpowiednimi składnikami. Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego zależało od dawki: -24/-14 mmHg (dla stałej kombinacji 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (dla stałej kombinacji 40 mg/5 mg) i -30/-19 mmHg (dla stałej kombinacji 40 mg/10 mg).

Sevikar, 40 mg/5 mg, obniżał ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe w pozycji siedzącej dodatkowo o 2,5/1,7 mmHg w porównaniu z Sevikarem, 20 mg/5 mg. Analogicznie Sevikar, 40 mg/10 mg, obniżał ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe w pozycji siedzącej dodatkowo o 4,7/3,5 mmHg w porównaniu z Sevikarem, 40 mg/5 mg.

Udział pacjentów, u których osiągnięto docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy i < 130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 42,5 %, 51,0 % i 49,1 % przy stosowaniu leku Sevikar w dawkach 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg i 40 mg/10 mg odpowiednio.

Główny efekt hipotensyjny leku Sevikar osiągany jest zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii.

W drugim podwójnie ślepy, randomizowanym, placebo kontrolowanym badaniu oceniano skuteczność dodania amlodypiny do schematu leczenia pacjentów rasy europejskiej z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię olmesartanu medoxomil w dawce 20 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko olmesartanu medoxomil w dawce 20 mg, ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 10,6/7,8 mmHg w ciągu kolejnych 8 tygodni. Dodanie 5 mg amlodypiny pozwoliło w ciągu 8 tygodni osiągnąć obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego o -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006). Udział pacjentów, u których osiągnięto docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy i < 130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 44,5 % dla kombinacji 20 mg/5 mg w porównaniu z 28,5 % dla 20 mg olmesartanu medoxomil.

W dalszych badaniach oceniano skuteczność dodania różnych dawek olmesartanu medoxomil do schematu leczenia pacjentów rasy europejskiej z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię amlodypiną w dawce 5 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko amlodypiny w dawce 5 mg, ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 9,9/5,7 mmHg w ciągu kolejnych 8 tygodni. Dodanie 20 mg olmesartanu medoxomil doprowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego o -15,3/-9,3 mmHg, a dodanie 40 mg olmesartanu medoxomil — o -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).

Udział pacjentów, u których osiągnięto docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mmHg u pacjentów bez cukrzycy i < 130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 29,9 % w grupie monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg, 53,5 % w grupie stosowania Sevikar, 20 mg/5 mg, i 50,5 % w grupie Sevikar, 40 mg/5 mg.

Brak randomizowanych danych dotyczących pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, które pozwoliłyby porównać wyniki terapii kombinowanej lekiem Sevikar w dawkach średnich z efektem podwyższenia dawki amlodypiny i olmesartanu przy monoterapii.

Wyniki trzech badań potwierdzają, że efekt hipotensyjny leku Sevikar przy częstotliwości przyjmowania raz na dobę utrzymywał się przy 24-godzinnym odstępie między dawkami, przy czym stosunek wartości minimalnych do maksymalnych wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego wahał się od 71 do 82 %. Efektywność leku w ciągu doby została potwierdzona podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego.

Efekt hipotensyjny leku Sevikar nie zależał od wieku i płci pacjenta oraz od obecności u pacjenta cukrzycy.

W dwóch otwartych, nierandomizowanych badaniach rozszerzonych skuteczność utrzymywalna leku Sevikar, 40 mg/5 mg, została wykazana u 49–67 % pacjentów po roku stosowania.

Olmesartanu medoxomil (substancja czynna Sevikar)

Olmesartanu medoxomil, składnik leku Sevikar, jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu pierwszego (AT1). W organizmie olmesartanu medoxomil szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit — olmesartan. Angiotensyna II jest głównym hormonem czynnym układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającym ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń, stymuluje syntezę i uwalnianie aldosteronu, stymuluje serce oraz prowadzi do nerkowej resorpcji sodu. Olmesartan hamuje działanie angiotensyny II na naczynia i wydzielanie aldosteronu poprzez blokadę receptorów AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 angiotensyny II prowadzi do zwiększenia stężenia reniny w osoczu oraz stężenia angiotensyny I i angiotensyny II, a także do pewnego zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu. W nadciśnieniu tętniczym olmesartanu medoxomil powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego zależne od dawki.

Nie obserwowano wystąpienia hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym stosowaniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po odstawieniu leku.

Stosowanie olmesartanu medoxomil u chorych na nadciśnienie tętnicze raz na dobę prowadzi do skutecznego i płynnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami.

Poziom działania przeciwhipertensyjnego przy stosowaniu leku raz lub dwa razy na dobę w tej samej dawce dobowej był taki sam. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, choć istotny efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmesartanu medoxomil na zachorowalność i śmiertelność nie został ustalony.

Badanie randomizowane dotyczące stosowania olmesartanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2 z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych miało na celu ustalenie, czy terapia olmesartanem może opóźnić pojawienie się mikroalbuminurii. W ciągu średniego okresu obserwacji trwającego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi, z wyjątkiem inhibitorów ACE lub BRA.

W pierwotnym punkcie końcowym badanie wykazało istotne zmniejszenie ryzyka czasu pojawienia się mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Po skorygowaniu różnic w wartościach ciśnienia tętniczego (CT) zmniejszenie ryzyka przestało być istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8 % (210 z 2139) w grupie placebo.

W drugorzędnym punkcie końcowym zjawiska sercowo-naczyniowe odnotowano u 96 pacjentów (4,3 %) przyjmujących olmesartan i u 94 pacjentów (4,2 %) przyjmujących placebo. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmesartanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7 %) i 3 pacjentów (0,1 %)), mimo podobnej częstości występowania udaru mózgu bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6 %) i 8 pacjentów (0,4 %)), zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8 %) i 26 pacjentów (1,2 %)) oraz śmiertelności nie związanej z przyczynami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5 %) i 12 pacjentów (0,5 %)). Ogólna śmiertelność w grupie olmesartanu była wyższa (26 pacjentów (1,2 %) i 15 pacjentów (0,7 %)), głównie z powodu wyższej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmesartanu na wynik chorób nerek i sercowo-naczyniowych u 577 randomizowanych pacjentów w Japonii i Chinach z cukrzycą typu 2 i zaawansowaną nefropatią. W ciągu średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwciśnieniowymi, w tym inhibitorami ACE.

Pierwotny połączony punkt końcowy (czas pierwszego pojawienia się podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroba nerek w stadium terminalnym, śmierć z dowolnej przyczyny) osiągnięto u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów, którzy otrzymywali placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI od 0,75 do 1,24); p = 0,791). Drugorzędny połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy osiągnięto u 40 pacjentów przyjmujących olmesartan (14,2 %) i u 53 pacjentów przyjmujących placebo (18,7 %). Ten połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów przyjmujących olmesartan i u 3 (1,1 %) pacjentów przyjmujących placebo; ogólny wskaźnik śmiertelności wynosił odpowiednio 19 (6,7 %) i 20 (7,0 %), udar mózgu bez śmiertelnego skutku — 8 (2,8 %) i 11 (3,9 %) oraz zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku — 3 (1,1 %) i 7 (2,5 %).

Amlodypina (substancja czynna Sevikar)

Amlodypina, składnik leku Sevikar, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje transmembranowy transport jonów wapnia przez kanały zależne od potencjału typu L w sercu i mięśniach gładkich. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodypina ma względną wazoselektywność i bardziej wpływa na komórki mięśni gładkich naczyń niż na kardiomiocyty. Efekt hipotensyjny amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźniającego działania na komórki mięśni gładkich tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i, w konsekwencji, obniżenia ciśnienia tętniczego.

W nadciśnieniu tętniczym amlodypina powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego zależne od dawki. Nie obserwowano wystąpienia hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po odstawieniu leku.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycjach leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i normalną funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejszała opór naczyń nerkowych i zwiększała szybkość filtracji kłębuszkowej oraz skuteczną szybkość przepływu osocza przez nerki, nie zmieniając frakcji filtracji i nie wywołując rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca, a także w badaniach klinicznych z testem wysiłkowym przy niewydolności serca (klasy II–IV według NYHA) amlodypina nie pogarszała stanu uczestników badania ocenianego pod względem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz pod względem objawów klinicznych i objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III–IV według NYHA), którzy otrzymywali doustnie cyfrynę, diuretyki i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelnego skutku ani wzrostu śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszym długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) amlodypiny z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę wieńcową, leczonych inhibitorami ACE, lekami z grupy digitalis i diuretykami w stałych dawkach, amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność ani na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów odnotowano zwiększenie przypadków rozwoju obrzęku płuc związanego z przyjmowaniem amlodypiny, jednak nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z taką przy stosowaniu placebo.

Profilaktyczne leczenie zawału mięśnia sercowego (ALLHAT)

W celu porównania nowoczesnych podejść terapeutycznych przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane badanie wpływu na zachorowalność i śmiertelność o nazwie „Badanie dotyczące zastosowania antyhipertensyjnej i lipidotwórczej terapii w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego” (ALLHAT): amlodypina w dawce 2,5–10 mg/dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10–40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako terapia pierwszego wyboru oraz diuretyk tiazydowy chlortalidon w dawce 12,5–25 mg/dobę przy nadciśnieniu tętniczym od lekkiego do umiarkowanego stopnia. Ogółem 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat zostało randomizowanych i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby wieńcowej, w tym przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (ponad 6 miesięcy przed dołączeniem do badania) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), poziom cholesterolu HDL < 35 mg/dl (11,6 %), przerost lewej komory rozpoznany za pomocą elektrokardiografii lub echokardiografii (20,9 %), palenie tytoniu w czasie uczestnictwa w badaniu (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym badania było połączenie choroby wieńcowej z końcem śmiertelnym lub zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodypiną a chlortalidonom: OR (RR 0,98 95 % CI (0,90–1,07) p = 0,65. Co do drugorzędnych punktów końcowych badania, częstość wystąpienia niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego choroby sercowo-naczyniowej) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonom (10,2 % i 7,7 %, OR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52] p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią amlodypiną a chlortalidonom (OR 0,96, 95 % CI [0,89–1,02], p = 0,20).

Inna informacja

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 towarzyszoną objawom uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych i na śmiertelność z ich powodu, podczas gdy w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane pacjentom z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) to badanie przeprowadzone w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub z obiema chorobami. Badanie to zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i przypadki wystąpienia udaru mózgu były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o zdarzeniach niepożądanych i poważnych zdarzeniach niepożądanych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu leku Sevikar maksymalne stężenie olmesartanu medoxomil i amlodypiny w osoczu osiągane jest odpowiednio po 1,5–2 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania dwóch substancji czynnych leku Sevikar odpowiadają ich szybkości i wchłanianiu przy stosowaniu oddzielnie. Biodostępność olmesartanu medoxomil i amlodypiny w składzie leku Sevikar nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Olmesartanu medoxomil (substancja czynna Sevikar)

Wchłanianie i rozkład

Olmesartanu medoxomil to lek prolekowy. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit — olmesartan — pod działaniem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. W osoczu lub produktach wydalania nie wykryto nieprzekształconego olmesartanu medoxomil ani bocznego łańcucha grupy medoxomilowej. Średnia absolutna biodostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosiła 25,6 %.

Średnie maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu w osoczu osiągane jest około 2 godziny po doustnym podaniu. Stężenie olmesartanu w osoczu wzrasta w przybliżeniu liniowo wraz ze wzrostem dawki pojedynczej do 80 mg.

Pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartanu medoxomil można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Nie wykazano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce olmesartanu w zależności od płci pacjenta.

Olmesartan aktywnie wiąże się z białkami krwi (99,7 %), jednak ryzyko klinicznie istotnej konkurencyjnej interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami krwi jest wystarczająco niskie. Potwierdzeniem tego jest brak takiej interakcji między olmesartanu medoxomil a warfaryną. Olmesartan w niewielkim stopniu wiąże się z komórkami krwi. Średni objętość rozkładu po dożylnej aplikacji jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Ogólny klirens osoczowy olmesartanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19 %) i jest stosunkowo niewielki w porównaniu z przepływem krwi wątrobowej (około 90 l/godz.).

Po jednorazowym doustnym podaniu olmesartanu medoxomil znakowanego izotopem 14C, 10–16 % substancji radioaktywnej obserwowano w moczu (większość w ciągu 24 godzin po podaniu), a reszta substancji radioaktywnej była wydalana z kałem. Na podstawie dostępności systemowej wynoszącej 25,6 % można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40 %), jak i układem wątrobowo-żółciowym (około 60 %). Cała wykryta radioaktywność została zidentyfikowana jako olmesartan. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Enterohepatalna recyrkulacja olmesartanu jest minimalna. Ponieważ większość olmesartanu jest wydalana z żółcią, stosowanie go pacjentom z obturacją przewodów żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacji olmesartanu po wielokrotnym doustnym podaniu waha się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po pierwszych kilku dawkach, a po 14 dniach wielokrotnego podawania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. i nie zależał od dawki leku.

Interakcje lekowe

Lek wiążący kwasy żółciowe — kolesewelam

Wspólne podanie 40 mg olmesartanu medoxomil i 3750 mg kolesewelam hydrochloranu u zdrowych ochotników prowadziło do obniżenia Cmax olmesartanu o 28 % i AUC olmesartanu o 39 %. Mniejszy wpływ, obniżenie Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio, obserwowano, gdy olmesartanu medoxomil podawano 4 godziny przed przyjęciem kolesewelam hydrochloranu. Okres półtrwania olmesartanu skrócono o 50–52 % niezależnie od tego, czy leki podawano wspólnie, czy przyjmowanie olmesartanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem kolesewelam hydrochloranu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodypina (substancja czynna Sevikar)

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana i osiąga maksymalne stężenie we krwi po 6–12 godzinach po przyjęciu. Biodostępność absolutna wynosi około 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania amlodypiny.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania z osocza po jednorazowej dawce dobowej waha się od 35 do 50 godzin. Amlodypina w znacznym stopniu jest metabolizowana w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. Oколо 60 % podanej dawki wydalane jest z moczem, z czego około 10 % stanowi amlodypina w niezmienionej formie.

Olmesartanu medoxomil i amlodypina (substancje czynne Sevikar)

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia)

Wykazano, że przy nadciśnieniu tętniczym AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”) olmesartanu w stanie równowagi wzrastała o około 35 % u pacjentów starszych (65–75 lat) z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodszą grupą i o około 44 % u bardzo starszych pacjentów (≥ 75 lat) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Można to wyjaśnić umiarkowanym obniżeniem funkcji nerek zależnym od wieku w tej grupie pacjentów. Jednak dla pacjentów w wieku podeszłym zaleca się ten sam schemat dawkowania, co dla innych pacjentów, przy czym zaleca się ostrożne zwiększanie dawki leku.

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest taki sam u pacjentów starszych i młodszych. U pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiada oczekiwanym wartościom dla tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego, umiarkowanego i ciężkiego stopnia AUC olmesartanu w stanie równowagi była wyższa odpowiednio o 62 %, 82 % i 179 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amlodypina w znacznym stopniu jest metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % substancji jest wydalane z moczem w niezmienionej formie. Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim chorym amlodypinę można przepisywać w dawkach standardowych. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą hemodializy.

Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmesartanu były o 6 % i o 65 % wyższe u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Frakcja niezwiązana olmesartanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u chorych z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Przy wielokrotnym podawaniu średnia AUC olmesartanu u chorych z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu u chorych z zaburzeniem funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne. Olmesartanu medoxomil nie oceniano u chorych z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u chorych z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U chorych z zaburzeniem funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Ze względu na profil toksyczności klinicznej każdej substancji czynnej nie oczekuje się zwiększonej toksyczności dla leku kombinowanego, ponieważ te substancje oddziałują na różne narządy: olmesartanu medoxomil działa na nerki, a amlodypina — na serce.

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności leku kombinowanego olmesartanu medoxomil/amlodypina na szczurach przy wielokrotnym podawaniu doustnym zaobserwowano następujące zmiany: obniżenie parametrów erytrocytów i zmiany w nerkach (oba te efekty mogą być wywołane przez olmesartanu medoxomil), zmiany w przewodzie pokarmowym (poszerzenie światła i dyfuzyjne zgrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy), nadnerczach (przerost komórek strefy kłębuszkowej kory i wakuolizacja komórek strefy pasmowatej), a także przerost przewodów gruczołów mlekowych, który może być wywołany przez amlodypinę. Te zmiany nie uzupełniają wcześniej uzyskanych danych o toksyczności pojedynczych składników leku i nie świadczą o pojawieniu się nowych efektów toksycznych ani o obecności toksyczności synergicznej.

Olmesartanu medoxomil (substancja czynna Sevikar)

W badaniach chronicznej toksyczności na szczurach i psach efekty olmesartanu medoxomil były podobne do efektów innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: wzrost stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), histologiczne objawy uszkodzenia nerek (regeneracyjne zmiany nabłonka nerkowego, zgrubienie błony podstawnej, poszerzenie kanalików). Te działania niepożądane wywołane działaniem farmakologicznym olmesartanu medoxomil obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptorów AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez doustne przyjmowanie chlorku sodu. U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu i przerost/przerostowość komórek juxtaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów ACE i innych antagonistów receptorów AT1, prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.

Podobnie jak inne antagonisty receptorów AT1, olmesartanu medoxomil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Jednak podobne efekty zostały odtworzone w kilku badaniach in vivo, w których olmesartanu medoxomil podawano w bardzo wysokich dawkach doustnych, aż do 2000 mg/kg. Ogólnie wyniki kompleksowego badania genotoksyczności wskazują, że działanie genotoksyczne olmesartanu przy zastosowaniu klinicznym jest mało prawdopodobne.

W ramach 2-letniego badania na szczurach lub 6-miesięcznego badania kancerogennego na transgenicznych myszach nie wykazano właściwości kancerogennych olmesartanu medoxomil.

W badaniach toksyczności narządów rozrodczych u szczurów olmesartanu medoxomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku stosowania innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmesartanu medoxomil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic przyjmujących lek w późnych etapach ciąży i podczas laktacji zaobserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Jak i inne leki hipotensyjne, olmesartanu medoxomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, ale nie wywierał przy tym działania fetotoksycznego.

Amlodypina (substancja czynna Sevikar)

Toxyczność reprodukcyjna

Badania funkcji rozrodczych u szczurów i myszy wykazały opóźnienie porodu, wydłużenie czasu porodu i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy przyjmowaniu dawek około 50 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Zaburzenia płodności

Nie wykazano wpływu na płodność u szczurów przyjmujących amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed skojarzeniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8 razy (przy masie ciała pacjenta równej 50 kg) przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, wynoszącą 10 mg, przeliczoną na mg/m²). W innym badaniu, w którym samce szczurów przyjmowały amlodypinę besylan przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka przeliczoną na mg/m², zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Kancerogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które przyjmowały amlodypinę z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach obliczonych do odtworzenia dawek 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały oznak kancerogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy odpowiada maksymalnej zalecanej dawce 10 mg przeliczonej na mg/m², a dla szczurów — dwa razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka) była bliska maksymalnej dawce tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały związanych z lekiem efektów na poziomie genów lub chromosomów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Sevikar wskazany jest u dorosłych pacjentów, u których monoterapia olmészartanem medoxomilem lub amlodipinem nie zapewnia odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).

− Ciąża i planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

− Ciężka niewydolność wątroby i niedrożność dróg żółciowych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

− Jednoczesne stosowanie leku Sevikar i leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakodynamika”).

Z uwagi na zawartość amlodipinu lek Sevikar jest również przeciwwskazany pacjentom, u których:

− ciężka hipotensja tętnicza;

− wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);

− zaburzenia odpływu krwi z lewej komory serca (np. przy ciężkiej stenozie aorty);

− niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia serca.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Potencjalne interakcje wywołane łączeniem z lekiem Sevikar

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Inne leki obniżające ciśnienie

Działanie hipotensyjne leku Sevikar może być wzmocnione przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie (np. alfa-blokery, diuretyki).

Potencjalne interakcje związane z substancją czynną leku Sevikar – olmészartanem medoxomilem

Stosowanie współbieżne nie jest zalecane

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldesteron (RAAS), związana ze współbieżnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, prowadzi do zwiększenia częstości występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego środka działającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakodynamika”).

Leki wpływające na poziom potasu

Jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku przepisywania leków wpływających na poziom potasu w połączeniu z lekiem Sevikar zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu.

Leki litowe

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) i rzadziej z antagonistami receptorów angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i jego toksyczność. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Sevikar i leków litowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W razie konieczności jednoczesnego stosowania leku Sevikar i leków litowych zaleca się regularną kontrolę stężenia litu w osoczu.

Współbieżne stosowanie wymaga ostrożności

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ

W przypadku jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II z NLPZ możliwe jest osłabienie działania hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia funkcji nerek i prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu. Dlatego przy takiej terapii wspólnej zaleca się regularną ocenę funkcji nerek oraz monitorowanie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Lek koleswelam wiążący kwasy żółciowe

Jednoczesne stosowanie koleswelamu chlorowodorkowego, wiążącego kwasy żółciowe, zmniejsza wpływ systemowy i stężenie szczytowe olmészartanu w osoczu oraz skraca okres półtrwania. Podawanie olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem koleswelamu chlorowodorkowego zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem koleswelamu chlorowodorkowego (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dodatkowe informacje

Zauważono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmészartanu medoxomilu po leczeniu lekami przeciwwskazowymi (hydroksydami magnezu i glinu).

Olmészartan medoxomil nie wpływa istotnie na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny ani farmakokinetykę cyfogenu. Jednoczesne stosowanie olmészartanu medoxomilu z prawastatyną nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tych leków u zdrowych ochotników.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego działania hamującego olmészartanu na enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 in vitro u ludzi oraz zaobserwowano minimalny lub zerowy efekt indukcyjny na aktywność cytochromu P450 u szczurów. W związku z tym klinicznie istotnych interakcji między olmészartanem a lekami, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem wymienionych wyżej enzymów cytochromu P450, można się nie spodziewać.

Potencjalne interakcje związane z substancją czynną leku Sevikar – amlodipinem

Wpływ innych leków na działanie amlodipinu

Inhibitory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu amlodipinu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, makrolidami typu erytromycyny lub klaritromycyny, werapamilem lub diltiazemem) działanie amlodipinu może być znacznie wzmocnione, co może również prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotensji. Objawy kliniczne takich zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów w podeszłym wieku. Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji. Zaleca się dokładne badanie pacjentów. Może być konieczna obserwacja kliniczna i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodipinu w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę zarówno podczas, jak i po terapii współbieżnej, szczególnie w przypadku terapii współbieżnej z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny).

Nie zaleca się przyjmowania amlodipinu wraz z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrastać biodostępność leku, co przejawia się wzmocnieniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja)

Podczas badań na zwierzętach doświadczalnych po podaniu werapamilu i dożylnej aplikacji dantrolenu obserwowano migotanie komór i załamanie krążeniowe z końcem śmiertelnym w wyniku rozwoju hiperkaliemii. Ze względu na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów predysponowanych do wystąpienia złośliwej hipertermii, a także w trakcie terapii złośliwej hipertermii, zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodipin.

Wpływ amlodipinu na działanie innych leków

Działanie hipotensyjne amlodipinu sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji leków amlodipin nie wpływał na farmakokinetykę atorwastatyny, cyfogenu ani warfaryny.

Symwastatyna

Jednoczesne wielokrotne dawki amlodipinu 10 mg i symwastatyny 80 mg prowadziły do zwiększenia wpływu symwastatyny o 77% w porównaniu z samym przyjmowaniem symwastatyny. Dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodipin nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus

Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodipinem. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu przy współbieżnym stosowaniu amlodipinu, konieczny jest regularny monitoring poziomu takrolimusu we krwi, a w razie potrzeby – dostosowanie dawkowania.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny)

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodipin – słaby inhibitor CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodipin może zwiększać działanie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna

W trakcie prospektywnego badania klinicznego z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki zaobserwowano wzrost stężenia minimalnego cyklosporyny średnio o 40% przy jednoczesnym stosowaniu z amlodipinem. Współbieżne stosowanie leku Sevikar i cyklosporyny może wzmocnić działanie cyklosporyny. Przy współbieżnym stosowaniu z amlodipinem należy rozważyć konieczność kontroli stężenia minimalnego cyklosporyny we krwi, a w razie potrzeby – zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Pacjenci z hipowolemia lub niedoborem sodu

U pacjentów z hipowolemią i/lub hiponatremią, wynikającą z intensywnej terapii diuretykami, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów, może wystąpić objawowa hipotensja, szczególnie po przyjęciu pierwszej dawki. Zaleca się korygowanie tych stanów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sevikar lub zapewnienie ścisłej obserwacji pacjenta na początku terapii.

Inne stany związane ze stymulacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Pacjenci, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek w dużym stopniu zależy od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ (takie jak antagonisty receptorów angiotensyny II) ostrą hipotensją, azotemią, oligurią lub rzadko – ostrą niewydolnością nerek.

Hipertensja reninowa

Stosowanie leków oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się z podwyższonym ryzykiem ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

Podczas stosowania leku Sevikar u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie leku Sevikar nie jest zalecane pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Brak doświadczenia w stosowaniu leku Sevikar u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym (np. klirens kreatyniny < 12 ml/min) (patrz sekcje „Sposób stosowania”, „Farmakokinetyka”).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją doniesienia, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod opieką specjalisty oraz przy ścisłej kontroli funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nerkową cukrzycą (nefropatią cukrzycową).

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się ekspozycja na amlodypiny i olmesartan medoksomil (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Sevikar należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby przyjmowanie amlodypiny należy rozpocząć od najniższej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. Lek Sevikar jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Hiperkaliemia

Tak jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE, leczenie lekiem Sevikar może powodować hiperkaliemię, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek i/lub niewydolności serca (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom z tej grupy ryzyka zaleca się częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy.

Lek należy stosować z ostrożnością w połączeniu z suplementami potasu, moczopętnymi zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu (heparyna itp.); w takich przypadkach zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu we krwi.

Leki litowe

Tak jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie leku Sevikar i leków litowych nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie ujścia aorty lub zastawki mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Z uwagi na zawartość amlodypiny w leku Sevikar, tak jak w przypadku wszystkich leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z zwężeniem ujścia aorty lub zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki obniżające ciśnienie działające na układ renina-angiotensynowy. Dlatego stosowanie Sevikaru nie jest zalecane tym pacjentom.

Niewydolność serca

Z uwagi na hamowanie układu angiotensyna-aldosteron możliwe jest zaburzenie funkcji nerek u podatnych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i antagonistami receptorów angiotensyny może towarzyszyć oliguria i/lub postępująca azotemia oraz (rzadko) ostra niewydolność nerek i/lub śmierć.

Pacjentom z niewydolnością serca leczenie należy prowadzić z ostrożnością. W długotrwałym, randomizowanym badaniu placebo-kontrolowanym amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o rozwoju obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba celiakopodobna

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, rozwijającą się po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan; przyczyną jest prawdopodobnie lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u takich pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli takie objawy wystąpią u pacjenta podczas leczenia olmesartanem i nie ma innych oczywistych przyczyn, należy natychmiast przerwać stosowanie olmesartanu i nie ponawiać jego przyjmowania. Jeśli biegunka nie ustępuje w ciągu tygodnia po odstawieniu leku, należy rozważyć konieczność konsultacji u odpowiedniego specjalisty (np. gastroenterologa).

Obrzęk angioneurotyczny jelita

Opisano przypadki obrzęku angioneurotycznego jelita u pacjentów przyjmujących blokery receptorów angiotensyny II, w tym olmesartan (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli rozpoznano obrzęk angioneurotyczny jelita, należy przerwać stosowanie olmesartanu i rozpocząć odpowiedni monitoring do całkowitego ustąpienia objawów.

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, efekt obniżania ciśnienia lekiem Sevikar u osób rasy czarnej może być nieco mniejszy niż u innych pacjentów, prawdopodobnie z powodu większego rozpowszechnienia niskiego poziomu reniny w tej populacji.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zwiększenie dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ciąża

Antagoniści receptorów angiotensyny II są przeciwwskazani w czasie ciąży.

Jeśli kontynuowanie leczenia hipotensyjnego jest konieczne, pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zmienić antagonistów receptorów angiotensyny II na alternatywną terapię przeciwcienienną, której profil bezpieczeństwa w ciąży jest udokumentowany. Jeśli ciąża zostanie zdiagnozowana, leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne

Tak jak przy stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Lek Sevikar zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę powlekaną, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Sevikar jest przeciwwskazany kobietom w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Sevikar u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań toksyczności Sevikaru w odniesieniu do narządów rozrodczych na zwierzętach.

Olmesartan medoksomil (substancja czynna Sevikaru)

Stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane w ciąży i kobietom planującym zajście w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka takich efektów. Można założyć, że istnieje podobne ryzyko w odniesieniu do antagonistów receptorów angiotensyny II, ponieważ nie przeprowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących tych leków. Pacjentkom planującym zajście w ciążę zaleca się przejście na inne leki przeciwcienienne, których bezpieczeństwo w ciąży zostało udowodnione. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia antagonistami receptorów angiotensyny II, leczenie to należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywną.

W II i III trymestrze antagoniści receptorów angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie osifikacji kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane dокliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II w II lub III trymestrze konieczna jest kontrola funkcji nerek i procesu osifikacji kości czaszki u płodu za pomocą USG. Noworodki matek przyjmujących antagoniści receptorów angiotensyny II należy obserwować pod kątem możliwego wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Amlodypina (substancja czynna Sevikaru)

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych kobiet nie wykazały, że amlodypina lub inne blokery kanałów wapniowych powodują szkodliwy wpływ na rozwój płodu. Jednak istnieje ryzyko przedłużenia czasu trwania porodu.

Karmienie piersią

Olmesartan wydostaje się do mleka u karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy olmesartan przenika do mleka kobiet. Amlodypina wydostaje się do mleka ludzkiego. Dawkę matki otrzymywaną przez niemowlę szacuje się na 3–7% dawki matki, z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowlęcia jest nieznany.

Podczas karmienia piersią stosowanie leku Sevikar nie jest zalecane, a preferowane są terapie alternatywne o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków i wcześniaków.

Niepłodność

Opisano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główce plemnika u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniach na szczurach stwierdzono niepożądane działanie na płodność samców (patrz sekcja „Dane dокliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Sevikar może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych urządzeń.

Czasami u pacjentów przyjmujących leki obniżające ciśnienie mogą występować bóle głowy, zawroty głowy, nudności i zwiększona senność, co może obniżyć szybkość reakcji. Należy zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli

Zalecana dawka leku Sevikar to 1 tabletka na dobę.

Sevikar, 20 mg/5 mg, można przepisać pacjentom, u których nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi organizmu na monoterapię olmészartanem medoxomilem w dawce 20 mg lub amlodipinem w dawce 5 mg.

Sevikar, 40 mg/5 mg, można przepisać pacjentom, u których nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi organizmu na leczenie lekiem Sevikar, 20 mg/5 mg.

Sevikar, 40 mg/10 mg, można przepisać pacjentom, u których nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi organizmu na leczenie lekiem Sevikar, 40 mg/5 mg.

Przed zastosowaniem leku kombinowanego o stałych dawkach składników aktywnych zaleca się stopniowe dobrać dawki tych składników jako leków pojedynczych. W razie potrzeby możliwe jest bezpośrednie zastąpienie leków pojedynczych lekiem kombinowanym.

Dla wygody pacjentów, którzy otrzymują olmészartan medoxomil i amlodipin w postaci oddzielnych tabletek, można przejść na tabletki Sevikar zawierające te składniki w odpowiednich dawkach.

Lek Sevikar można przyjmować niezależnie od posiłku.

Pacjenci w wieku podeszłym (powyżej 65 roku życia)

Zazwyczaj u pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana zmiana zalecanej dawki leku, jednak dawkę należy zwiększać ostrożnie (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

W przypadku zwiększenia dawki olmészartanu medoxomilu do dawki maksymalnej (40 mg na dobę) należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze.

Zaburzenia funkcji nerek

Maksymalna dawka olmészartanu medoxomilu dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do umiarkowanych (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg raz na dobę, ponieważ doświadczenie w stosowaniu wyższych dawek u tej grupy pacjentów jest ograniczone. Lek Sevikar nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek Sevikar należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkich do umiarkowanych (patrz punkty „Szczególne środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”). W przypadku umiarkowanych zaburzeń funkcji wątroby olmészartan medoxomil należy zaczynać w dawce początkowej 10 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 20 mg raz na dobę. W przypadku terapii towarzyszącej diuretykami i (lub) innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu olmészartanu medoxomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, u pacjentów z dysfunkcją wątroby wydłuża się czas półwylu amlodypiny; zaleceń dotyczących dawkowania nie ustalono. Dlatego lek Sevikar należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana. Stosowanie amlodypiny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i powoli ją zwiększać. Lek Sevikar jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Tabletki należy połykać całe, popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Nie należy żuć tabletek. Lek zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sevikar u dzieci (do 18 roku życia) nie były badane. Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku Sevikar. Najbardziej prawdopodobnymi skutkami przedawkowania olmészartanu medoxomilu są hipotensja i tachykardia; może również wystąpić bradykardia w przypadku stymulacji przywspółczulnej (nerwu błędnego). Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernej dilatacji naczyń obwodowych, towarzyszącej wyraźnemu obniżeniu ciśnienia tętniczego i, być może, do tachykardii odruchowej. Istnieją doniesienia o długotrwałej, ciężkiej hipotensji ogólnoustrojowej aż do wstrząsu z końcem śmiertelnym.

Rzadko donosi się o niekardiogennym obrzęku płuc jako następstwie przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnieniem (24–48 godzin po przyjęciu) i wymaga sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna resuscytacja płynowa) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Leczenie

Jeśli lek został przyjęty niedawno, wskazane jest przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego natychmiast lub w ciągu 2 godzin po przyjęciu amlodypiny doustnie istotnie zmniejsza wchłanianie tej substancji.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej hipotensji w wyniku przedawkowania leku Sevikar wymagana jest aktywna pomoc układu sercowo-naczyniowego, w tym dokładne monitorowanie funkcji serca i płuc, uniesienie kończyn dolnych, kontrola objętości krwi krążącej i diurezy. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego może być przydatne zastosowanie środków zwężających naczynia, o ile nie ma przeciwwskazań. W celu przezwyciężenia blokady kanałów wapniowych zaleca się podanie wapnia glukonianu dożylnie.

Ponieważ amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jej wydalenie za pomocą dializy jest mało prawdopodobne. Brak informacji o możliwości wydalenia olmészartanu za pomocą dializy.

Efekty uboczne.

Najczęstszymi efektami ubocznymi występującymi podczas stosowania leku Sevikar były obrzęki obwodowe (11,3%), ból głowy (5,3%) oraz zawroty głowy (4,5%).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych i badań pokreacyjnych dotyczących bezpieczeństwa, a także reakcje niepożądane zgłaszane spontanicznie, przedstawiono w poniższej tabeli. Dodatkowo w tabeli umieszczono reakcje niepożądane obserwowane podczas stosowania każdego z substancji czynnych leku oddzielnie (olmesartanu medoxomilu i amlodypiny), z uwzględnieniem ich ustalonego profilu bezpieczeństwa.

Do klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

*W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłoszono kilka przypadków rabdomiolizy, które pod względem czasowym wiązano z przyjmowaniem blokerów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres przydatności do użycia. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletów powlekanych, w blistrze; 2 blistry w kartonowym opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Lokalizacja producentów oraz adres miejsca prowadzenia ich działalności.

Luitpoldstraße 1, Pfaffenhofen a.d. Ilm, Bawaria, 85276, Niemcy.