Sevikar
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE SEVIKAR (SEVIKAR)
Composizione:
sostanza attiva: olmesartan medoxomil; amlodipina besilato;
1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipina besilato 6,944 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg;
oppure olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 6,944 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg;
oppure olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 13,888 mg, corrispondente ad amlodipina 10 mg;
sostanze ausiliarie: amido pregelatinizzato di mais, cellulosa microcristallina silicata (contenente 98% di cellulosa microcristallina (Ph. Eur.) e 2% di biossido di silicio colloidale anidro (Ph. Eur.)), croscarmellosa sodica, stearato di magnesio (di origine vegetale);
il rivestimento filmogeno contiene: Opadry II 85F18422 bianco oppure Opadry II 85F22093 giallo, oppure Opadry II 85F25467 rosso (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
per la dose 20 mg/5 mg: compresse bianche rotonde, rivestite con film, di dimensioni 6 mm, con impresso «C73» su un lato;
per la dose 40 mg/5 mg: compresse cremose rotonde, rivestite con film, di dimensioni 8 mm, con impresso «C75» su un lato;
per la dose 40 mg/10 mg: compresse rotonde marrone-rosse, rivestite con film, di dimensioni 8 mm, con impresso «C77» su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico.
Apparato cardiocircolatorio. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Combinazioni di antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Antagonisti dell'angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio. Olmesartan medoxomil e amlodipina. Codice ATC C09D B02.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Sevikar è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil, un antagonista recettoriale dell'angiotensina II, e amlodipina besilato, un bloccante dei canali del calcio. La combinazione di queste due sostanze attive ha un effetto sinergico e determina una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto a ciascuna sostanza attiva somministrata singolarmente.
In uno studio fattoriale, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, condotto su 1940 pazienti (71 % di razza caucasica e 29 % di altre razze), è stato dimostrato che il trattamento con Sevikar determina una riduzione statisticamente significativa della pressione sistolica e diastolica rispetto alla monoterapia con i singoli componenti. La riduzione media della pressione sistolica/diastolica era dose-dipendente: -24/-14 mmHg (per la combinazione fissa 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (per la combinazione fissa 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (per la combinazione fissa 40 mg/10 mg).
Sevikar 40 mg/5 mg riduceva ulteriormente la pressione sistolica/diastolica in posizione seduta di 2,5/1,7 mmHg rispetto a Sevikar 20 mg/5 mg. Analogamente, Sevikar 40 mg/10 mg riduceva ulteriormente la pressione sistolica/diastolica in posizione seduta di 4,7/3,5 mmHg rispetto a Sevikar 40 mg/5 mg.
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori obiettivo di pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) è stata del 42,5 %, 51,0 % e 49,1 % con Sevikar alle dosi di 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg e 40 mg/10 mg, rispettivamente.
L'effetto ipotensivo principale di Sevikar si manifesta generalmente entro le prime 2 settimane di terapia.
In un secondo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di amlodipina a pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con olmesartan medoxomil 20 mg per 8 settimane.
Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo olmesartan medoxomil 20 mg, la pressione sistolica/diastolica si è ridotta di 10,6/7,8 mmHg nelle successive 8 settimane. Con l'aggiunta di 5 mg di amlodipina, si è ottenuta una riduzione della pressione sistolica/diastolica di -16,2/-10,6 mmHg dopo 8 settimane (p = 0,0006). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori obiettivo di pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) è stata del 44,5 % con la combinazione 20 mg/5 mg rispetto al 28,5 % con 20 mg di olmesartan medoxomil.
In ulteriori studi è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di diverse dosi di olmesartan medoxomil a pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con amlodipina 5 mg per 8 settimane.
Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione sistolica/diastolica si è ridotta di 9,9/5,7 mmHg nelle successive 8 settimane. L'aggiunta di 20 mg di olmesartan medoxomil ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -15,3/-9,3 mmHg, mentre l'aggiunta di 40 mg di olmesartan medoxomil ha determinato una riduzione di -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori obiettivo di pressione arteriosa (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete e < 130/80 mmHg nei pazienti diabetici) è stata del 29,9 % nel gruppo di monoterapia con amlodipina 5 mg, del 53,5 % nel gruppo trattato con Sevikar 20 mg/5 mg e del 50,5 % nel gruppo Sevikar 40 mg/5 mg.
Non sono disponibili dati randomizzati su pazienti con ipertensione non controllata che permettano di confrontare l'efficacia della terapia combinata con Sevikar alle dosi medie con l'aumento della dose di amlodipina o olmesartan medoxomil in monoterapia.
I risultati di tre studi confermano che l'effetto ipotensivo di Sevikar, somministrato una volta al giorno, si mantiene con un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni, con un rapporto tra i valori minimi e massimi della pressione sistolica e diastolica compreso tra il 71 % e l'82 %. L'efficacia nel corso della giornata è stata confermata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa.
L'effetto ipotensivo di Sevikar non dipende dall'età e dal sesso del paziente, né dalla presenza di diabete mellito.
In due studi aperti non randomizzati a lungo termine, l'efficacia sostenuta di Sevikar 40 mg/5 mg è stata dimostrata nel 49-67 % dei pazienti dopo un anno di trattamento.
Olmesartan medoxomil (sostanza attiva di Sevikar)
Olmesartan medoxomil, contenuto in Sevikar, è un antagonista selettivo dei recettori dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1). Nel corpo, olmesartan medoxomil si trasforma rapidamente nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan. L'angiotensina II è l'ormone vasocostrittore principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II provoca vasocostrizione, stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone, ha effetti cardiostimolanti e favorisce la riassunzione renale di sodio. Olmesartan inibisce gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secreto dell'angiotensina II bloccando i recettori AT1 nei tessuti, compresi i muscoli lisci vascolari e le ghiandole surrenali. L'azione di olmesartan non dipende dalla fonte o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II determina un aumento della renina plasmatica e della concentrazione di angiotensina I e angiotensina II, nonché una lieve riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone. Nell'ipertensione arteriosa, olmesartan medoxomil determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dose-dipendente.
Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con l'uso prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.
Con l'assunzione di olmesartan medoxomil una volta al giorno nei pazienti ipertesi, si ottiene una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa nell'arco di 24 ore tra le somministrazioni.
L'effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è simile con somministrazione una o due volte al giorno alla stessa dose giornaliera. La riduzione massima della pressione arteriosa si ottiene dopo 8 settimane di trattamento, anche se un effetto ipotensivo significativo è osservabile già dopo 2 settimane.
L'effetto di olmesartan medoxomil sulla morbilità e mortalità non è stato stabilito.
Uno studio randomizzato sull'uso di olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2 con livelli normali di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, aveva lo scopo di determinare se la terapia con olmesartan potesse ritardare l'insorgenza della microalbuminuria. Durante un periodo medio di follow-up di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'ACE o i BRA.
Lo studio ha dimostrato un significativo riduzione del rischio riguardo al tempo di insorgenza della microalbuminuria a favore di olmesartan nel punto finale primario. Dopo aggiustamento per le differenze nei valori di pressione arteriosa (PA), questa riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) nel gruppo placebo.
Nel punto finale secondario, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) che assumevano placebo. La mortalità per cause cardiovascolari è stata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7 %) e 3 pazienti (0,1 %)), nonostante una frequenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6 %) e 8 pazienti (0,4 %)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8 %) e 26 pazienti (1,2 %)) e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5 %) e 12 pazienti (0,5 %)). La mortalità totale è stata più alta nel gruppo olmesartan (26 pazienti (1,2 %) e 15 pazienti (0,7 %)), principalmente a causa della maggiore mortalità cardiovascolare.
Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), è stato valutato l'effetto di olmesartan sugli esiti renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e in Cina con diabete di tipo 2 e nefropatia avanzata. Durante un periodo medio di follow-up di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, inclusi inibitori dell'ACE.
Il punto finale primario combinato (tempo al primo raddoppio della creatininemia sierica, malattia renale allo stadio terminale, morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto da 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1 %) e da 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4 %) (HR 0,97 (IC 95 % da 0,75 a 1,24); p = 0,791). Il punto finale secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto da 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e da 53 pazienti che assumevano placebo (18,7 %). Questo punto finale combinato cardiovascolare includeva mortalità cardiovascolare in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan e in 3 (1,1 %) pazienti che assumevano placebo; la mortalità totale era del 19 (6,7 %) e del 20 (7,0 %), ictus non letale 8 (2,8 %) e 11 (3,9 %) e infarto miocardico non letale 3 (1,1 %) e 7 (2,5 %), rispettivamente.
Amlodipina (sostanza attiva di Sevikar)
Amlodipina, contenuta in Sevikar, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali di tipo L, dipendenti dal potenziale, nel cuore e nei muscoli lisci. Dati sperimentali indicano che amlodipina interagisce sia con i siti di legame delle diidropiridine che con altri siti. Amlodipina ha una relativa selettività vascolare e agisce maggiormente sulle cellule muscolari lisce vascolari rispetto ai cardiomiociti. L'effetto ipotensivo di amlodipina è dovuto all'azione diretta rilassante sulle cellule muscolari lisce delle arterie, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e quindi una riduzione della pressione arteriosa.
Nell'ipertensione arteriosa, amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dose-dipendente. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con il trattamento prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.
Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione supina, seduta e ortostatica nei pazienti ipertesi. Il trattamento prolungato con amlodipina non è associato a cambiamenti significativi della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamine. Nei pazienti ipertesi con funzione renale normale, amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza renale, aumenta la velocità di filtrazione glomerulare e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né indurre proteinuria.
Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca e negli studi clinici con stress test (classi II-IV NYHA), amlodipina non ha peggiorato lo stato dei partecipanti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, frazione di eiezione del ventricolo sinistro e segni e sintomi clinici.
In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classi III-IV NYHA) in trattamento con digossina, diuretici e inibitori dell'ACE, è stato dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di morte o di eventi avversi cardiovascolari nei pazienti con insufficienza cardiaca.
In un ulteriore studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) su pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di malattia coronarica, in trattamento con inibitori dell'ACE, digitale e diuretici a dosi costanti, amlodipina non ha influenzato la mortalità totale né quella specifica per cause cardiovascolari. In questo gruppo di pazienti è stato osservato un aumento degli episodi di edema polmonare associati all'assunzione di amlodipina, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.
Terapia preventiva per l'infarto miocardico (ALLHAT)
Per confrontare approcci terapeutici recenti, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco sull'impatto sulla morbilità e mortalità chiamato "Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT): amlodipina 2,5-10 mg/giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril 10-40 mg/giorno (inibitore dell'ACE) come trattamento di prima linea e il diuretico tiazidico clortalidone 12,5-25 mg/giorno in ipertensione da lieve a moderata. In totale, 33357 pazienti ipertesi di età superiore ai 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia coronarica, inclusi infarto miocardico o ictus pregressi (più di 6 mesi prima dell'arruolamento) o altre malattie cardiovascolari aterosclerotiche (51,5 %), diabete di tipo 2 (36,1 %), colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9 %), fumo al momento dello studio (21,9 %).
Il punto finale primario dello studio era la combinazione di morte per malattia coronarica o infarto miocardico non letale. Non sono state osservate differenze significative riguardo al punto finale primario tra amlodipina e clortalidone: RR (OR) 0,98 IC 95 % (0,90-1,07) p = 0,65. Per quanto riguarda i punti finali secondari, la frequenza di insufficienza cardiaca (componente del punto finale combinato cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % e 7,7 %, OR 1,38, IC 95 % [1,25-1,52] p < 0,001). Tuttavia, non ci sono state differenze significative riguardo alla mortalità per qualsiasi causa tra amlodipina e clortalidone (OR 0,96, IC 95 % [0,89-1,02], p = 0,20).
Altre informazioni
La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET era uno studio condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare anamnestica o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D era uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato un effetto favorevole significativo sugli esiti renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. A causa delle proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.
La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio condotto per valutare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La morte per cause cardiovascolari e gli episodi di ictus sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di eventi avversi e di eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale di Sevikar, la concentrazione massima di olmesartan medoxomil e amlodipina nel plasma si raggiunge rispettivamente dopo 1,5-2 e 6-8 ore. La velocità e il grado di assorbimento delle due sostanze attive in Sevikar corrispondono a quelli osservati quando le sostanze sono somministrate singolarmente. La biodisponibilità di olmesartan medoxomil e amlodipina in Sevikar non dipende dall'assunzione di cibo.
Olmesartan medoxomil (sostanza attiva di Sevikar)
Assorbimento e distribuzione
Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente trasformato nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Olmesartan medoxomil non trasformato o il gruppo laterale medoxomil non sono stati rilevati nel plasma o nei prodotti di escrezione. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan in forma di compresse è del 25,6 %.
La concentrazione massima media (Cmax) di olmesartan nel plasma si raggiunge circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta in modo approssimativamente lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg.
Il cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olmesartan in base al sesso del paziente.
Olmesartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99,7 %), ma il rischio di interazioni competitive clinicamente significative con altri farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche è basso. Questo è confermato dall'assenza di interazioni tra olmesartan medoxomil e warfarin. Olmesartan si lega in misura trascurabile alle cellule ematiche. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16-29 l).
Metabolismo ed eliminazione
La clearance plasmatica totale di olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (CV 19 %) e relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora).
Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16 % della sostanza radioattiva è stato ritrovato nell'urina (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione), mentre il resto è stato escreto con le feci. Sulla base della biodisponibilità sistemica del 25,6 %, si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia dai reni (circa 40 %) che dal sistema epatobiliare (circa 60 %). Tutta la radioattività rilevata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica di olmesartan è minima. Poiché la maggior parte di olmesartan viene escreta con la bile, il suo uso è controindicato nei pazienti con ostruzione biliare (vedi sezione "Controindicazioni").
Il periodo di emivita terminale di olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato stazionario si raggiunge dopo le prime somministrazioni e non si osserva ulteriore cumulo dopo 14 giorni di trattamento ripetuto. La clearance renale è di circa 0,5-0,7 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco.
Interazioni farmacologiche
Farmaco sequestrante degli acidi biliari colesevelam
La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colesevelam cloridrato in volontari sani ha determinato una riduzione del 28 % della Cmax di olmesartan e del 39 % dell'AUC di olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato. L'emivita di olmesartan è stata ridotta del 50-52 % indipendentemente dal fatto che i farmaci fossero somministrati contemporaneamente o che olmesartan fosse somministrato 4 ore prima del colesevelam cloridrato (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").
Amlodipina (sostanza attiva di Sevikar)
Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche, amlodipina viene ben assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel sangue dopo 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa 64-80 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che quasi il 97,5 % di amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.
L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento di amlodipina.
Metabolismo ed eliminazione
Il periodo di emivita plasmatica di una dose giornaliera singola varia da 35 a 50 ore. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60 % della dose somministrata viene escreto con le urine, di cui circa il 10 % come amlodipina invariata.
Olmesartan medoxomil e amlodipina (sostanze attive di Sevikar)
Gruppi specifici di pazienti
Pazienti pediatrici (fino a 18 anni)
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
È stato dimostrato che nell'ipertensione arteriosa l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) di olmesartan allo stato stazionario aumenta di circa il 35 % negli anziani (65-75 anni) rispetto al gruppo più giovane e di circa il 44 % negli anziani molto anziani (≥ 75 anni) (vedi sezione "Posologia e modo di somministrazione"). Questo può essere spiegato da un lieve deterioramento della funzione renale legato all'età in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, per i pazienti anziani si raccomanda lo stesso schema posologico degli altri pazienti, ma si raccomanda cautela nell'aumentare la dose del farmaco.
Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile nei pazienti anziani e giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che determina un aumento dell'AUC e della durata dell'emivita. L'aumento dell'AUC e la durata dell'emivita nei pazienti con insufficienza cardiaca corrispondono alle aspettative per questo gruppo d'età (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario è rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % più alta rispetto a volontari sani (vedi sezioni "Posologia e modo di somministrazione", "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
Amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10 % della sostanza viene escreto nelle urine in forma invariata. La variazione della concentrazione plasmatica di amlodipina non è correlata al grado di compromissione renale. A questi pazienti amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. Amlodipina non viene rimossa con emodialisi.
Compromissione epatica
Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono stati rispettivamente del 6 % e del 65 % più alti in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata rispetto a volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione in volontari sani, pazienti con compromissione epatica lieve o moderata era rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Con somministrazione ripetuta, l'AUC media di olmesartan in pazienti con compromissione epatica moderata era del 65 % più alta rispetto a volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan in pazienti con compromissione epatica e volontari sani erano simili. Olmesartan medoxomil non è stato valutato in pazienti con grave compromissione epatica (vedi sezioni "Posologia e modo di somministrazione", "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
Sono disponibili solo dati clinici molto limitati sull'uso di amlodipina in pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento dell'emivita, che determina un aumento dell'AUC di circa il 40-60 % (vedi sezioni "Posologia e modo di somministrazione", "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
Dati preclinici di sicurezza
Sulla base del profilo tossicologico preclinico di ciascuna sostanza attiva, non è previsto un aumento della tossicità per il medicinale combinato poiché queste sostanze agiscono su organi diversi: olmesartan medoxomil agisce sui reni, amlodipina sul cuore.
In uno studio di tossicità di 3 mesi con il medicinale combinato olmesartan medoxomil/amlodipina somministrato per via orale a ripetizione su ratti, sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri eritrocitari e alterazioni renali (entrambi gli effetti possono essere attribuiti a olmesartan medoxomil), alterazioni intestinali (dilatazione della lume e ispessimento diffuso della mucosa dell'ileo e del colon), alterazioni delle ghiandole surrenali (ipertrofia delle cellule della zona glomerulare della corteccia e vacuolizzazione delle cellule della zona fascicolata), nonché ipertrofia dei dotti delle ghiandole mammarie, che può essere attribuita ad amlodipina. Queste alterazioni non integrano i dati preesistenti sulla tossicità dei singoli componenti e non indicano l'insorgenza di nuovi effetti tossici o di tossicità sinergica.
Olmesartan medoxomil (sostanza attiva di Sevikar)
Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti recettoriali AT1 e inibitori dell'ACE: aumento dell'azotemia (BUN) e della creatinina nel sangue, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Questi effetti collaterali, indotti dall'azione farmacologica di olmesartan medoxomil, sono stati osservati anche in studi preclinici con altri antagonisti recettoriali AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotti con l'assunzione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie animali è stata osservata un'aumentata attività renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Queste alterazioni, tipiche della classe degli inibitori dell'ACE e altri antagonisti recettoriali AT1, probabilmente non hanno rilevanza clinica.
Come altri antagonisti recettoriali AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, tali effetti sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg. Nel complesso, i risultati di un'ampia valutazione della genotossicità indicano che l'azione genotossica di olmesartan nell'uso clinico è improbabile.
In uno studio di 2 anni su ratti o in uno studio di 6 mesi sulla carcinogenicità su topi transgenici, non sono state osservate proprietà cancerogene di olmesartan medoxomil.
Negli studi di tossicità sugli organi riproduttivi su ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha mostrato effetti teratogeni. Come con altri antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è stata ridotta e nelle femmine trattate negli ultimi stadi della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata dilatazione delle pelvi renali. Come con altri farmaci antipertensivi, olmesartan medoxomil è risultato più tossico per le conigli gravide rispetto ai ratti gravidi, ma non ha mostrato effetti fetotossici.
Amlodipina (sostanza attiva di Sevikar)
Tossicità riproduttiva
Studi sulla funzione riproduttiva su ratti e topi hanno mostrato ritardo del parto, aumento della durata delle doglie e riduzione della sopravvivenza della prole con dosi di circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in base al peso corporeo (mg/kg).
Alterazioni della fertilità
Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte la dose massima raccomandata per l'uomo di 10 mg, calcolata in base a mg/m², assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg). In un altro studio, in cui i maschi di ratti hanno ricevuto amlodipina besilato per 30 giorni a dosi equivalenti alla dose umana calcolata in base a mg/m², è stata osservata una riduzione dei livelli plasmatici di ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché una riduzione della concentrazione dello sperma, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.
Carcinogenesi, mutagenesi
Studi su ratti e topi che hanno ricevuto amlodipina con il cibo per due anni a concentrazioni calcolate per ottenere dosi di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/giorno non hanno mostrato segni di carcinogenicità. La dose più alta (per i topi equivalente alla dose massima raccomandata di 10 mg calcolata in base a mg/m², per i ratti due volte superiore alla dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.
Studi sulla mutagenesi non hanno rilevato effetti legati al farmaco a livello genico o cromosomico.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento dell'ipertensione essenziale.
Sevikar è indicato in adulti nei quali la monoterapia con olmesartan medoxomil o amlodipina non ha fornito un adeguato controllo della pressione arteriosa (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacodinamica»).
Controindicazioni.
Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).
− Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Gravidanza e allattamento»).
− Grave insufficienza epatica e ostruzione delle vie biliari (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
− L'associazione di Sevikar con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica»).
Poiché contiene amlodipina, Sevikar è inoltre controindicato nei pazienti con:
− grave ipotensione arteriosa;
− shock (incluso lo shock cardiogeno);
− ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
− insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Potenziali interazioni indotte dall'associazione con il medicinale Sevikar
È necessario usare cautela nella somministrazione concomitante
Altri agenti ipotensivi
L'effetto ipotensivo di Sevikar può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri agenti ipotensivi (ad esempio, alfa-bloccanti, diuretici).
Potenziali interazioni legate al principio attivo olmesartan medoxomil contenuto in Sevikar
Associazione non raccomandata
Inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren
I dati degli studi clinici mostrano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), mediante l'associazione di inibitori dell'ACE con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, determina un aumento della frequenza di eventi avversi, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Farmacodinamica»).
Medicinali che influenzano i livelli di potassio
La somministrazione concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina, inibitori dell'ACE) può determinare un aumento della concentrazione sierica di potassio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Quando si prescrivono medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con Sevikar, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione sierica di potassio.
Preparati a base di litio
Durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e raramente con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, si è osservato un aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e tossicità dei suoi preparati. Per tale motivo, non si raccomanda la somministrazione concomitante di Sevikar con preparati a base di litio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Se necessario, durante la somministrazione concomitante di Sevikar e preparati a base di litio, si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli sierici di litio.
L'associazione richiede cautela
Antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi
Quando si associano antagonisti dell'angiotensina II con FANS, è possibile un ridotto effetto ipotensivo. Inoltre, la somministrazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e determinare un aumento della concentrazione sierica di potassio. Pertanto, durante questa terapia combinata, si raccomanda una valutazione regolare della funzionalità renale e un'adeguata idratazione del paziente.
Medicinale colesevelam, legante degli acidi biliari
La somministrazione concomitante di colesevelam cloridrato, un legante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan, nonché il tempo di dimezzamento. L'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato riduce l'effetto dell'interazione farmacologica. Si raccomanda di considerare l'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima di colesevelam cloridrato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
Informazioni aggiuntive
È stata osservata una moderata riduzione della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo il trattamento con antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio).
Olmesartan medoxomil non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil con pravastatina non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di questi farmaci in volontari sani.
In vitro, olmesartan medoxomil non ha mostrato un'inibizione clinicamente significativa degli enzimi CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 nell'uomo, e ha mostrato un effetto induttivo minimo o nullo sull'attività del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali il cui metabolismo avviene tramite gli enzimi sopra elencati del citocromo P450.
Potenziali interazioni legate al principio attivo amlodipina contenuto in Sevikar
Influenza di altri medicinali sull'effetto dell'amlodipina
Inibitori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può potenziare notevolmente l'effetto dell'amlodipina, con possibile aumento del rischio di ipotensione. Le manifestazioni cliniche di tali modifiche farmacocinetiche possono essere più marcate nei pazienti anziani. Il rischio di ipotensione è aumentato. Si raccomanda un'attenta valutazione del paziente. Potrebbe essere necessario un monitoraggio clinico e un'eventuale aggiustamento della dose.
Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose sia durante che dopo la terapia concomitante, specialmente in caso di associazione con induttori forti del CYP3A4 (come la rifampicina o l'Hypericum perforatum).
Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità del farmaco, con conseguente potenziamento dell'effetto ipotensivo.
Dantrolene (infusione)
Negli studi su animali, dopo la somministrazione di verapamil e l'infusione endovenosa di dantrolene, si sono verificati fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare con esito fatale, a causa dello sviluppo di iperkaliemia. Data il rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna o durante il trattamento di questa condizione, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina.
Influenza dell'amlodipina sull'effetto di altri medicinali
L'effetto ipotensivo dell'amlodipina si somma a quello di altri farmaci che riducono la pressione arteriosa.
Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.
Simvastatina
La somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha determinato un aumento dell'esposizione alla simvastatina del 77% rispetto alla somministrazione di simvastatina da sola. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.
Tacrolimus
Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con la somministrazione concomitante di amlodipina. Per evitare la tossicità del tacrolimus durante la terapia concomitante con amlodipina, è necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, un aggiustamento della dose.
Inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin)
Gli inibitori di mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. La somministrazione concomitante di inibitori di mTOR con amlodipina può aumentare l'esposizione agli inibitori di mTOR.
Ciclosporina
In uno studio clinico prospettico su pazienti sottoposti a trapianto renale, la somministrazione concomitante di amlodipina ha determinato un aumento medio del 40% della concentrazione minima sierica di ciclosporina. L'associazione di Sevikar con ciclosporina può potenziarne l'effetto. Nella somministrazione concomitante con amlodipina, si raccomanda di considerare la necessità di monitorare la concentrazione minima sierica di ciclosporina e, se necessario, di ridurre la dose di ciclosporina.
Caratteristiche particolari di impiego.
Pazienti con ipovolemia o carenza di sodio
Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia causate da terapia diuretica intensiva, restrizione della dieta salina, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Si raccomanda di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento con Sevikar oppure di effettuare un attento monitoraggio del paziente all’inizio della terapia.
Altre condizioni associate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono in larga misura dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con malattia renale, inclusa stenosi dell’arteria renale), si possono verificare ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta in risposta ad altri farmaci che agiscono su questo sistema (come gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II).
Ipertensione renovascolare
L’uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante è associato a un aumentato rischio di ipotensione grave e insufficienza renale.
Alterazioni della funzionalità renale e trapianto renale
Nei pazienti con alterata funzionalità renale trattati con Sevikar si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio e creatinina nel siero. L’uso di Sevikar non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min). Non esiste esperienza sull’uso di Sevikar nei pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale o nei pazienti con insufficienza renale terminale (ad esempio clearance della creatinina < 12 ml/min) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione», «Farmacocinetica»).
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esistono evidenze che l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS con l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Se una terapia con duplice blocco del RAAS è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa.
L’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.
Alterazioni della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un aumento dell’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil (vedi sezione «Farmacocinetica»). Sevikar deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipina deve iniziare con la dose più bassa e si deve procedere con cautela sia all’inizio della terapia che durante l’aumento della dose. Sevikar è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).
Iperkaliemia
Come per altri antagonisti dell’angiotensina II e inibitori dell’ACE, durante il trattamento con Sevikar può verificarsi iperkaliemia, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale e/o scompenso cardiaco (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti a rischio si raccomanda un controllo frequente dei livelli sierici di potassio.
Il farmaco deve essere usato con cautela in associazione con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.); in questi casi si raccomanda un controllo regolare dei livelli ematici di potassio.
Farmaci a base di litio
Come per altri antagonisti dell’angiotensina II, l’uso concomitante di Sevikar e farmaci a base di litio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Stenosi della valvola aortica o mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
A causa della presenza di amlodipina in Sevikar, come per tutti i farmaci vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nell’uso nei pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Aldesteronismo primario
I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensinico. Pertanto, l’uso di Sevikar non è raccomandato in questi pazienti.
Scompenso cardiaco
A causa dell’inibizione del sistema angiotensina-aldosterone, nei pazienti predisposti può verificarsi un’alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell’angiotensina può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) insufficienza renale acuta e/o morte.
Nei pazienti con scompenso cardiaco, la terapia deve essere condotta con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo con amlodipina in pazienti con scompenso cardiaco grave (NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipina è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli antagonisti dei canali del calcio, inclusa l’amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari futuri e mortalità.
Enteropatia simile alla celiachia
In rari casi sono stati riportati episodi di diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, insorti dopo alcuni mesi o anni dall’inizio del trattamento con olmesartan; la causa è probabilmente una reazione locale di ipersensibilità ritardata. Gli esiti di biopsia della mucosa intestinale in questi pazienti mostrano spesso atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con olmesartan e in assenza di altre cause evidenti, si deve interrompere immediatamente l’olmesartan e non deve essere riavviato. Se la diarrea persiste per oltre una settimana dopo l’interruzione del farmaco, si deve considerare la necessità di una consulenza specialistica (ad esempio da un gastroenterologo).
Edema angioneurotico intestinale
Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusa l’olmesartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono verificati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si risolvono dopo l’interruzione degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, si deve interrompere l’olmesartan e avviare un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.
Differenze etniche
Come per altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, l’effetto antipertensivo di Sevikar può essere leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.
Pazienti anziani
La dose deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Gravidanza
Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza.
Se si ritiene necessario continuare la terapia antipertensiva, nelle pazienti che pianificano una gravidanza si deve sostituire l’antagonista del recettore dell’angiotensina II con un’alternativa antipertensiva con profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o allattamento»).
Altro
Come per tutti i farmaci antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o alterazioni della circolazione cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.
Sevikar contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, pertanto è considerato praticamente privo di sodio.
Uso in gravidanza o allattamento
Sevikar è controindicato in gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).
Gravidanza
Non esistono dati sull’uso di Sevikar in donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva di Sevikar negli animali.
Olmesartan medoxomil (principio attivo di Sevikar)
L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).
I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni definitive, ma non si può escludere completamente tale rischio. È ragionevole supporre un rischio analogo anche per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, poiché non sono stati condotti studi epidemiologici controllati su questi farmaci. Alle pazienti che pianificano una gravidanza si raccomanda di passare ad altri farmaci antipertensivi con profilo di sicurezza dimostrato in gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, tale terapia deve essere interrotta immediatamente e, se necessario, si deve iniziare un trattamento alternativo.
Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II hanno effetti tossici sul feto (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).
Se gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II vengono assunti nel secondo o terzo trimestre, è necessario monitorare la funzionalità renale e il processo di ossificazione delle ossa craniche del feto mediante ecografia. I neonati nati da madri che hanno assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere monitorati per possibili episodi di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).
Amlodipina (principio attivo di Sevikar)
I dati ottenuti da un numero limitato di osservazioni in donne in gravidanza non hanno evidenziato effetti dannosi dell’amlodipina o di altri antagonisti dei canali del calcio sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del travaglio.
Allattamento
L’olmesartan viene escreto nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se l’olmesartan passi nel latte materno delle donne. L’amlodipina viene escreta nel latte umano. La quota della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata in un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sul neonato non è noto.
Durante l’allattamento, l’uso di Sevikar non è raccomandato e si preferiscono terapie alternative con un profilo di sicurezza meglio documentato durante l’allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato prematuro.
Fertilità
Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con antagonisti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale impatto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati di sicurezza preclinici»).
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari
Sevikar può influire in modo lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Talvolta, nei pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi, possono verificarsi cefalea, vertigini, nausea e affaticamento, con conseguente riduzione della reattività. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.
Modalità e posologia di somministrazione.
Adulti
La dose raccomandata del medicinale Sevikar è di 1 compressa al giorno.
Sevikar 20 mg/5 mg può essere prescritto ai pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata alla monoterapia con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg oppure con amlodipina alla dose di 5 mg.
Sevikar 40 mg/5 mg può essere prescritto ai pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata alla terapia con Sevikar 20 mg/5 mg.
Sevikar 40 mg/10 mg può essere prescritto ai pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata alla terapia con Sevikar 40 mg/5 mg.
Prima di prescrivere un medicinale combinato con dosi fisse dei componenti attivi, si raccomanda un aggiustamento graduale delle dosi di ciascun componente somministrato separatamente. Se necessario, è possibile una sostituzione diretta dei farmaci singoli con il medicinale combinato.
Per comodità, i pazienti che assumono olmesartan medoxomil e amlodipina sotto forma di compresse separate possono essere passati alle compresse di Sevikar contenenti gli stessi componenti in dosi equivalenti.
Il medicinale Sevikar può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
In generale, nei pazienti anziani non è necessario modificare la dose raccomandata; tuttavia, l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»).
Quando si aumenta la dose di olmesartan medoxomil fino alla dose massima (40 mg al giorno), è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa del paziente.
Compromissione renale
La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 20-60 ml/min) è di 20 mg una volta al giorno, poiché l’esperienza con dosi più elevate in questo gruppo di pazienti è limitata. Sevikar non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»).
Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e della creatinina.
Compromissione epatica
Sevikar deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’olmesartan medoxomil deve essere iniziato alla dose iniziale di 10 mg una volta al giorno. La dose massima per questi pazienti non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica sottoposti a terapia concomitante con diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non esistono dati sull’uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con insufficienza epatica grave.
Come per altri antagonisti del calcio, nei pazienti con disfunzione epatica il tempo di emieliminazione dell’amlodipina risulta prolungato; non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per la posologia. Pertanto, Sevikar deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. La farmacocinetica dell’amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata. L’assunzione di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave deve essere iniziata alla dose più bassa e aumentata lentamente. Sevikar è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).
Modalità di somministrazione
Le compresse devono essere inghiottite intere, con un quantitativo sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere il medicinale ogni giorno alla stessa ora.
Bambini
Sicurezza ed efficacia di Sevikar nei bambini e adolescenti (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.
Sovradosaggio.
Sintomi
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Sevikar. Gli effetti più probabili di un sovradosaggio con olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; in caso di stimolazione parasimpatica (nervo vago) può verificarsi bradicardia. Un sovradosaggio di amlodipina può causare un eccessivo vasodilatazione periferica, associata a un marcato abbassamento della pressione arteriosa e, possibilmente, a tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione generalizzata grave e prolungata, fino allo shock con esito letale.
Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio con amlodipina, che può manifestarsi con un ritardo nell’insorgenza (24-48 ore dopo l’assunzione) e può richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca potrebbero rappresentare fattori scatenanti.
Trattamento
Se il medicinale è stato assunto di recente, è indicato il lavaggio gastrico. In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dopo l’ingestione orale di amlodipina riduce significativamente l’assorbimento di questa sostanza.
In caso di ipotensione clinicamente significativa dovuta a un sovradosaggio di Sevikar, è necessario un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un accurato monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, posizione delle gambe sollevata, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. L’uso di agenti vasopressori, in assenza di controindicazioni, può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa. Per contrastare il blocco dei canali del calcio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.
Poiché l’amlodipina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, l’eliminazione mediante emodialisi è improbabile. Non esistono informazioni sull’eventuale eliminazione dell’olmesartan mediante dialisi.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso del medicinale Sevikar sono stati edemi periferici (11,3%), cefalea (5,3%) e vertigini (4,5%).
Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e durante la sorveglianza post-commercializzazione, nonché le reazioni avverse segnalate spontaneamente sono riportati nella tabella seguente. Nella tabella sono inoltre riportati gli effetti indesiderati osservati con ciascun principio attivo del medicinale (olmesartan medoxomil e amlodipina) somministrati singolarmente, in base al loro profilo di sicurezza noto.
Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| MedDRA Organi e sistemi |
Effetto indesiderato |
Frequenza |
||
| Combinazione di olmesartan e amlodipina |
Olmesartan |
Amlodipina |
||
| Emorragie e sistema linfatico |
Leucopenia |
Molto raro |
||
| Trombocitopenia |
Non comune |
Molto raro |
||
| Sistema immunitario |
Reazione allergica/ipersensibilità al farmaco |
Raro |
Molto raro |
|
| Reazione anafilattica |
Non comune |
|||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Iperglicemia |
Molto raro |
||
| Iperkaliemia |
Non comune |
Raro |
||
| Ipertrigliceridemia |
Comune |
|||
| Iperuricemia |
Comune |
|||
| Psichiatrici |
Confusione |
Raro |
||
| Depressione |
Non comune |
|||
| Insonnia |
Non comune |
|||
| Irritabilità |
Non comune |
|||
| Diminuzione della libido |
Non comune |
|||
| Alterazione dell'umore (inclusa ansia) |
Non comune |
|||
| Sistema nervoso |
Vertigini |
Comune |
Comune |
Comune |
| Disgeusia |
Non comune |
|||
| Cefalea |
Comune |
Comune |
Comune (soprattutto all'inizio del trattamento) |
|
| Ipertonia |
Molto raro |
|||
| Ipoestesia |
Non comune |
Non comune |
||
| Sonnolenza |
Non comune |
|||
| Parestesia |
Non comune |
Non comune |
||
| Neuropatia periferica |
Molto raro |
|||
| Vertigini posturali |
Non comune |
|||
| Disturbi del sonno |
Non comune |
|||
| Sonnolenza |
Raro |
Comune |
||
| Perdita di coscienza |
Raro |
Non comune |
||
| Tremore |
Non comune |
|||
| Disturbi extrapiramidali |
Frequenza sconosciuta |
|||
| Patologie dell'occhio |
Disturbi della vista (inclusa diplopia) |
Comune |
||
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
Acufene |
Non comune |
||
| Vertigini |
Non comune |
Non comune |
||
| Patologie cardiache |
Angina |
Non comune |
Non comune (incluso peggioramento dell'angina) |
|
| Aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) |
Non comune |
|||
| Infarto del miocardio |
Molto raro |
|||
| Battito cardiaco accelerato |
Non comune |
Comune |
||
| Tachicardia |
Non comune |
|||
| Patologie vascolari |
Ipotensione arteriosa |
Non comune |
Raro |
Non comune |
| Ipotensione ortostatica |
Non comune |
|||
| Pallore |
Raro |
Comune |
||
| Vasculite |
Molto raro |
|||
| Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
Bronchite |
Comune |
||
| Tosse |
Non comune |
Comune |
Non comune |
|
| Dispnea |
Non comune |
Comune |
||
| Faringite |
Comune |
|||
| Rinite |
Comune |
Non comune |
||
| Patologie gastrointestinali |
Dolore addominale |
Comune |
Comune |
|
| Disturbi intestinali (inclusa stitichezza e diarrea) |
Comune |
|||
| Stitichezza |
Non comune |
|||
| Diarrhea |
Non comune |
Comune |
||
| Secchezza orale |
Non comune |
Non comune |
||
| Dispepsia |
Non comune |
Comune |
Comune |
|
| Gastrite |
Molto raro |
|||
| Gastroenterite |
Comune |
|||
| Iperplasia gengivale |
Molto raro |
|||
| Nausea |
Non comune |
Comune |
Comune |
|
| Pancreatite |
Molto raro |
|||
| Dolore nell'addome superiore |
Non comune |
|||
| Vomito |
Non comune |
Non comune |
Non comune |
|
| Enteropatia simile alla celiachia (vedere sezione "Avvertenze speciali") |
Molto raro |
|||
| Angioedema intestinale |
Raro |
|||
| Patologie epatiche e biliari |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici |
Comune |
Molto raro (nella maggior parte dei casi in presenza di colestasi) |
|
| Epatite |
Molto raro |
|||
| Ictericia |
Molto raro |
|||
| Epatite autoimmune* |
Sconosciuto |
|||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Alopecia |
Non comune |
||
| Angioedema |
Raro |
Molto raro |
||
| Dermitite allergica |
Non comune |
|||
| Eritema multiforme |
Molto raro |
|||
| Esantema |
Non comune |
Non comune |
||
| Dermatite esfoliativa |
Molto raro |
|||
| Aumento della sudorazione |
Non comune |
|||
| Fotosensibilizzazione |
Molto raro |
|||
| Prurito |
Non comune |
Non comune |
||
| Emorragie cutanee |
Non comune |
|||
| Edema di Quincke |
Molto raro |
|||
| Eruzione cutanea |
Non comune |
Non comune |
Non comune |
|
| Cambiamento del colore della pelle |
Non comune |
|||
| Sindrome di Stevens-Johnson |
Molto raro |
|||
| Necrolisi epidermica tossica |
Frequenza sconosciuta |
|||
| Orticaria |
Raro |
Non comune |
Non comune |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Edema delle gambe |
Comune |
||
| Artralgia |
Non comune |
|||
| Artrite |
Comune |
|||
| Dolore alla schiena |
Non comune |
Comune |
Non comune |
|
| Spasmi muscolari |
Non comune |
Raro |
Comune |
|
| Mialgia |
Non comune |
Non comune |
||
| Dolore agli arti |
Non comune |
|||
| Dolore alle ossa |
Comune |
|||
| Patologie renali e urinarie |
Insufficienza renale acuta |
Raro |
||
| Ematuria |
Comune |
|||
| Aumento della frequenza urinaria |
Non comune |
|||
| Disturbi della minzione |
Non comune |
|||
| Nicturia |
Non comune |
|||
| Polakiuria |
Non comune |
|||
| Insufficienza renale |
Raro |
|||
| Infezioni delle vie urinarie |
Comune |
|||
| Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria |
Disfunzione erettile/impotenza |
Non comune |
Non comune |
|
| Ginecomastia |
Non comune |
|||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Astenia |
Non comune |
Non comune |
Comune |
| Dolore al torace |
Comune |
Non comune |
||
| Edema facciale |
Raro |
Non comune |
||
| Stanchezza |
Comune |
Comune |
Comune |
|
| Stati simil-influenzali |
Comune |
|||
| Sonnolenza |
Raro |
|||
| Malessere |
Non comune |
Non comune |
||
| Edema |
Comune |
Molto comune |
||
| Dolore |
Comune |
Non comune |
||
| Edema periferico |
Comune |
Comune |
||
| Edema dei tessuti molli |
Comune |
|||
| Risultati di esami aggiuntivi |
Aumento della creatinina nel sangue |
Non comune |
Raro |
|
| Aumento della creatinfosfocinasi nel sangue |
Comune |
|||
| Diminuzione del potassio nel sangue |
Non comune |
|||
| Aumento dell'urea nel sangue |
Comune |
|||
| Aumento dell'acido urico nel sangue |
Non comune |
|||
| Aumento della gamma-glutamil transferasi nel sangue |
Non comune |
|||
| Diminuzione del peso corporeo |
Non comune |
|||
| Aumento del peso corporeo |
Non comune |
|||
*Durante il periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si sono risolti alla sospensione dell'olmesartan.
Sono stati riportati diversi casi di rabdomiolisi temporalmente associati all'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati segnalati alcuni casi di sviluppo di sindrome extrapiramidale.
Segnalazione delle reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità . 5 anni.
Condizioni di conservazione.
Non richiede condizioni particolari di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
14 compresse rivestite con film in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Daiichi Sankyo Europe GmbH.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Luitpoldstraße 1, Pfaffenhofen a.d. Ilm, Baviera, 85276, Germania.