Sermion®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Sermion®

SkÅ ad:

substancja czynna: nicergolina;

1 tabletka zawiera nicergolinu 5 mg lub 10 mg;

substancje pomocnicze: wapnia fosforanu dihydraz, celuloza mikrokryształowa, magnezu stearyna, sodowa karboksymetyloceluloza, tytanu dioksyd (E 171), sacharoza, talk, żywica akacjowa, żywica sandarakowa, magnezu węglan, żywica fenolowa, wosk karneobolski, żółty zachód (E 110) (dla tabletek 5 mg).

Postać leku. Tabletki pokryte powÅ‚okÄ cukrowÄ .

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg: okrÄ gÅ‚e, wypukÅ‚e tabletki pokryte powÅ‚okÄ cukrowÄ o kolorze pomaraÅ„czowym;

tabletki 10 mg: okrÄ gÅ‚e, wypukÅ‚e tabletki pokryte powÅ‚okÄ cukrowÄ o kolorze biaÅ‚ym.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki dziaÅ‚ajÄ ce na ukÅ‚ad sercowo-sÄ›udowy. Leki rozszerzajÄ ce naczynia obwodowe. Alkaloidy Å›lazu. Nicergolina. Kod ATC C04AE02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Nikergolina jest pochodną ergoliny o działaniu blokującym α1-adrenergiczne po podaniu parenteralnym. Po podaniu doustnym nikergolina ulega szybkiemu i znaczącemu metabolizmowi, w wyniku którego powstaje szereg metabolitów, które również wykazują aktywność na różnych poziomach ośrodkowego układu nerwowego.

Po podaniu doustnym Sermion**®** wykazuje liczne efekty neurofarmakologiczne: nie tylko zwiększa dopływ i zużycie glukozy w mózgu, nasila biosyntezę białek i kwasów nukleinowych, ale również wpływa na różne układy neuroprzekaźników.

Sermion***®*** poprawia funkcje cholinergiczne w mózgu u starych zwierząt. Długotrwałe stosowanie nikergoliny u starych szczurów zapobiegało wiekowo zależnemu obniżeniu poziomu acetylocholiny (w kortexie mózgu i ciele prążkowatym), a także zmniejszało uwalnianie acetylocholiny (w hipokampie) w warunkach in vivo. Po długotrwałym doustnym stosowaniu Sermion***®*** obserwowano również wzrost aktywności cholinoacylotransferazy oraz wzrost gęstości receptorów muskarynowych. Co więcej, w badaniach in vitro i in vivo nikergolina istotnie obniżała aktywność acetylocholinesterazy. W tych badaniach eksperymentalnych efekty neurochemiczne występowały równolegle z trwałym poprawieniem reakcji behawioralnych. Na przykład w teście labiryntowym u dojrzałych zwierząt, którym przez długi czas podawano Sermion®**, zaobserwowano rozwój reakcji podobnych do tych występujących u młodych zwierząt.

Podczas stosowania Sermion®** u zwierząt udało się również zmniejszyć objawy niedostateczności funkcji poznawczych wywołane różnymi czynnikami (hipoksją, elektrowstrząsową terapią (EKT), skopolaminą). Doustne podawanie Sermion®** w niskich dawkach zwiększa metabolizm dopaminy u dojrzałych zwierząt, szczególnie w obszarze mezolimbicznym, najprawdopodobniej poprzez modulację receptorów dopaminergicznych. Sermion®** poprawia mechanizmy transdukcji sygnału w komórkach u dojrzałych zwierząt. Zarówno po jednorazowym, jak i długotrwałym doustnym podaniu zaobserwowano wzrost metabolizmu bazalnego i agonistycznie wrażliwego fosfoinozytydu. Sermion®** zwiększa również aktywność i translokację do błony komórkowej wapniowozależnych izoform kinazy białkowej C. Enzymy te uczestniczą w mechanizmie sekrecji rozpuszczalnego prekursora białka amyloidalnego, co prowadzi do zwiększenia jego uwalniania i zmniejszenia produkcji patologicznego beta-amylodu, co wykazano w hodowlach ludzkiej neuroblastomy.

Dzięki swojemu działaniu przeciwutleniającemu i zdolności aktywowania enzymów detoksykacji, Sermion®** zapobiega śmierci komórek nerwowych wywołanej stresem oksydacyjnym i apoptozą. Sermion®** osłabia wiekowe zmniejszenie ekspresji mRNA neuronalnej syntazy tlenku azotu, co również może wpływać na poprawę funkcji poznawczych.

Badania farmakodynamiki u ludzi przeprowadzono z wykorzystaniem komputerowej EEG u młodych i starszych ochotników, a także u starszych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi. Sermion®** normalizował wyniki EEG u starszych pacjentów oraz u młodszych pacjentów w warunkach hipoksji, zwiększając aktywność α i β oraz zmniejszając aktywność δ i θ. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym stopniem demencji różnego pochodzenia (demencja starcza typu Alzheimera i demencja wieloinfarctowa) po długotrwałym stosowaniu Sermion®** (przez 2–6 miesięcy) obserwowano pozytywne zmiany potencjałów wywołanych i odpowiedzi na bodźce; te zmiany korelują z poprawą objawów klinicznych. W związku z powyższym, wyraźne jest, że nikergolina działa poprzez szeroko zakrojoną modulację różnych mechanizmów komórkowych i molekularnych uczestniczących w patogenezie demencji.

W podwójnie ślepych, placebo kontrolowanych badaniach klinicznych wzięło udział ponad 1500 pacjentów z demencją (typu Alzheimera, naczyniową i mieszaną), którzy otrzymywali nikergolinę w dawce 60 mg na dobę lub placebo. Po długotrwałym leczeniu nikergoliną zaobserwowano trwałe zmniejszenie objawów zaburzeń poznawczych i behawioralnych związanych z demencją. Poprawa stanu pacjentów pojawiała się po 2 miesiącach leczenia i utrzymywała się przez rok terapii.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym nikergolina jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana. Maksymalny poziom radioaktywności po podaniu niskich dawek (4–5 mg) znakowanej H3 nikergoliny zdrowym ochotnikom osiągany był po 1,5 godziny. Natomiast po doustnym podaniu terapeutycznych dawek (30 mg) znakowanej C14 nikergoliny maksymalny poziom radioaktywności w osoczu odnotowano po 3 godzinach od przyjęcia dawki. Po doustnym podaniu nikergoliny (15 mg) u zdrowych ochotników pole pod krzywą radioaktywności osocza wynosiło odpowiednio 81 % i 6 % wartości obliczonych dla dwóch głównych metabolitów nikergoliny – MDL i MMDL. Szczytowe stężenia MDL we krwi osiągane były około 3–5 godzin po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu tabletek 30 mg. Szczytowe stężenie MMDL we krwi osiągane było około 0,5–1 godziny po jednorazowym podaniu tabletek 30 mg.

Rozkład.

Absolutna biodostępność nikergoliny po podaniu doustnym wynosi około 5 % z powodu efektu pierwszego przejścia. Na podstawie pomiarów poziomu głównego metabolitu MDL ustalono, że farmakokinetyka nikergoliny u zdrowych ochotników po doustnym podaniu dawek 30–60 mg jest liniowa. Po jednorazowym doustnym podaniu nikergoliny w dawce 30 mg nie zaobserwowano istotnego wpływu pokarmu na farmakokinetykę MDL i MMDL.

Rozkład leku w tkankach jest szybki i szeroki, co odzwierciedla krótką fazę rozkładu radioaktywności osocza. Objętość rozkładu nikergoliny w kompartmentie centralnym (szacowana w przybliżeniu jako stosunek dawki do stężenia nikergoliny we krwi w pierwszym okresie pobierania próbki po wstrzyknięciu dożylnym nominalnej dawki 2 mg) jest stosunkowo wysoka (224 l), co potencjalnie odzwierciedla rozkład nikergoliny w komórkach krwi i/lub tkankach. Nikergolina w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej, przy czym powinność do α-kwasowego glikoproteinu jest czterokrotnie wyższa niż do albuminy surowicy. Procent wiązania jest względnie stały, gdy stężenie nikergoliny wzrasta od 1 μg/ml do 500 μg/ml. Oba metabolity nikergoliny, MDL i MMDL, charakteryzują się niskim poziomem wiązania, odpowiednio około 14,7 % i 34,7 %, w zakresie stężeń 50–200 ng/ml.

Metabolizm i wydalanie.

Lek wydzielany jest głównie z moczem. W ciągu 120 godzin po podaniu około 82 % całkowitej ilości znakowanej radioizotopem nikergoliny wydalone jest z moczem, a 10 % – z kałem. Nikergolina ulega znaczącemu metabolizmowi głównie poprzez hydrolizę wiązań estrowych z powstaniem MMDL, a następnie MDL poprzez demetylację (za pomocą działania katalitycznego izoenzymu CYP2D6). Dlatego farmakokinetyka nikergoliny i jej metabolitów może być zaburzona u pacjentów z deficytem genetycznym CYP2D6. Powstające aktywne metabolity (MMDL i MDL) podlegają koniugacji z kwasem glukuronkowym. Udział głównego metabolitu MDL wynosi 51 % całkowitej dawki oraz 76 % radioaktywności wykrytej w moczu po doustnym podaniu dawki 15 mg. Średnia wartość okresu półwylu wydalania końcowego MDL mieści się w zakresie około 11–20 godzin.

Osobliwe populacje pacjentów. Wpływ zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę nikergoliny oceniano u pacjentów z lekkim (klirens kreatyniny (Clcr) 60–80 ml/min), umiarkowanym (Clcr 30–50 ml/min) i ciężkim (Clcr 10–25 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z lekkim (n=5), umiarkowanym (n=5) i ciężkim (n=4) zaburzeniem funkcji nerek zaobserwowano istotne różnice w ilości MDL wydalanego z moczem w ciągu 120 godzin po doustnym podaniu nikergoliny w dawce 30 mg (odpowiednio 38,1 %, 42,6 % i 25,7 % podanej dawki); dla MMDL odpowiednie wartości wynosiły 1,7 %, 0,6 % i 0,2 %. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek stwierdzono istotne zmniejszenie wydalania MDL z moczem w porównaniu z dwiema innymi grupami. Ponadto u pacjentów z lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zaobserwowano średnie zmniejszenie wydalania MDL z moczem (0–72 godziny) odpowiednio o 32 %, 32 % i 59 % w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek uczestniczącymi w innym badaniu z podawaniem tabletek po 30 mg.

Farmakokinetyka nikergoliny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka nikergoliny nie była badana u dzieci.

Wpływ wieku (u pacjentów starszych) na farmakokinetykę nikergoliny nie został w pełni zbadany.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Ostre i przewlekłe zaburzenia metaboliczne naczyniowo-mózgowe spowodowane miażdżycą, zakrzepicą i zatorowością naczyń mózgowych; przemijające zaburzenia krążenia mózgowego (przemijające ataki niedokrwienne).

Bóle głowy.

Jako terapia wspomagająca w nadciśnieniu tętniczym systemowym.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku lub alkaloidy sporyszu; niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, krwawienie ostre, hipotensja ortostatyczna, ciężka bradykardia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Lek należy stosować z ostrożnością w połączeniu z:

lekami hipotensyjnymi: nicyergolina może nasilać ich działanie. Nicyergolina może nasilać wpływ beta-blokerów na serce;

sympatomietykami (alfa i beta): nicyergolina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektu zwężania naczyń przez środki sympatomietyczne, na skutek blokady receptorów adrenergicznych alfa (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2D6: ponieważ nicyergolina metabolizowana jest przez izoenzym CYP2D6, nie można wykluczyć możliwości interakcji z innymi lekami metabolizowanymi tym samym szlakiem;

lekami przeciwpłytkowymi i lekami przeciwkrzepliwymi (np. z kwasem acetylosalicylowym): nasila działanie na hemostazę, co może wydłużać czas krwawienia;

lekami wpływającymi na metabolizm kwasu moczowego: nicyergolina może powodować bezobjawowe podwyższenie stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Badania z jednorazowym lub wielokrotnym stosowaniem nicyderydyny wykazały, że może ona obniżać ciśnienie tętnicze skurczowe oraz w mniejszym stopniu ciśnienie tętnicze rozkurczowe u pacjentów z normalnym ciśnieniem tętniczym i u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Te efekty mogą być zróżnicowane, ponieważ inne badania nie wykazały zmian ciśnienia tętniczego skurczowego ani rozkurczowego.

Pacjentom przyjmującym nicyderydynę należy ostrożnie stosować leki sympatomiimetyczne (agonisty receptorów α i β, zob. sekcję „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy oddziaływania”).

Należy ostrożnie stosować lek u pacjentów z dławicą piersiową wysiłkową i znacznym miażdżycą. Na początku leczenia możliwe jest wystąpienie hipotensji ortostatycznej.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z hiperurykemią lub z przeszłością podagry oraz/lub podczas współbieżnego leczenia lekami, które mogą wpływać na metabolizm i wydalenie kwasu moczowego (zob. sekcję „Działania niepożądane”).

Występowanie włóknienia (np. włóknienia płuc, serca, zastawek serca i włóknienia opłucnej) było związane ze stosowaniem niektórych alkaloidów konwali, które wykazują aktywność agonistyczną wobec receptorów 5-HT2β serotoniny.

Opisywano występowanie objawów ergotyzmu (w tym nudności, wymioty, biegunki, ból brzucha i zwężenie naczyń obwodowych) podczas stosowania niektórych alkaloidów konwali i ich pochodnych.

Przed zastosowaniem tej grupy leków lekarze powinni zapoznać się z objawami przedawkowania alkaloidów konwali.

Lek zawiera sacharozę, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z dziedziczną rzadką nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy.

Sermion®, tabletki 5 mg, zawiera żółty koloryt E 110, który może powodować reakcje alergiczne.

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę. Pacjentów stosujących dietę niskosodową można poinformować, że lek ten jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nicyderydyna nie wykazuje działania toksycznego na funkcję rozrodczą ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badań klinicznych u ciężarnych kobiet. Biorąc pod uwagę wskazania do stosowania Sermion®, mało prawdopodobne jest jego stosowanie u kobiet w ciąży i karmiących piersią. W okresie ciąży nicyderydynę należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla pacjentki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy nicyderydyna przenika do mleka matki, dlatego Sermion® nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią.

Plodność

Nicyderydyna nie wpływa na płodność szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Chociaż kliniczne działanie leku Sermion® wykorzystuje się do poprawy uwagi i koncentracji, jego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów nigdy nie był badany. Niemniej należy zachować ostrożność, biorąc pod uwagę podstawową chorobę pacjentów. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość okresowego występowania zawrotów głowy lub senności (zob. sekcję „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka dzienna leku wynosi 5–10 mg trzy razy na dobę w równych odstępach czasu, najlepiej między posiłkami, w trybie ciągłym.

Schematy dawkowania, długość leczenia oraz droga podania zależą od nasilenia poszczególnych objawów klinicznych choroby.

Na podstawie wyników badań farmakokinetyki i tolerancji nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Ponieważ wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji (80%) nycergolinu i jego metabolitów, u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 mg/ml) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Efekt leczenia pojawia się stopniowo. Ponieważ leczenie trwa zazwyczaj dłuższy czas, co najmniej co 6 miesięcy lekarz powinien ocenić celowość kontynuowania terapii.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nycergolinu u dzieci nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

Przedawkowanie.

Stosowanie nycergolinu w wysokich dawkach może prowadzić do tymczasowego obniżenia ciśnienia tętniczego. Zwykle nie jest wymagane specjalne leczenie – wystarczy ułożyć pacjenta w pozycji poziomej na kilka minut. W wyjątkowych przypadkach niedokrwienia mózgu i serca zaleca się podawanie sympatykomimetyków oraz ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Efekty uboczne.

Kategorie częstości wyrażone są jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Zaburzenia psychiczne. Rzadko: pobudzenie lękowe, dezorientacja, bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Rzadko: senność, zawroty głowy, ból głowy; częstość nieznana: uczucie gorąca*.

Zaburzenia ze strony naczyń. Rzadko: hipotensja tętnicza, zaczerwienienie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Często: uczucie dyskomfortu w brzuchu; rzadko: biegunka, nudności, zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Rzadko: świąd; częstość nieznana: wysypka*.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Częstość nieznana: włóknienie*.

Wyniki badań. Rzadko: podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi.

*Ocena częstości działań niepożądanych oparta była na badaniach zawartych w Kompletnym Podsumowaniu Bezpieczeństwa (reakcje występujące po rozpoczęciu leczenia z dowolnej przyczyny). Ten połączony analiz bezpieczeństwa obejmuje dane ośmiu (8) podwójnie ślepych badań kontrolowanych z udziałem pacjentów z łagodną lub umiarkowaną demencją, wśród których 1246 pacjentów przyjmowało nikergolina. Zasada trójki nie była stosowana, ponieważ w bazie danych Kompletnego Podsumowania Bezpieczeństwa nikergoliny było mniej niż 3000 pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym środkiem umożliwiającym dalsze monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownikom ochrony zdrowia zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Tabletki 5 mg: 15 tabletek w blisterze; 2 blistry w pudełku kartonowym.

Tabletki 10 mg: 25 tabletek w blisterze; 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Pfizer Italia S.r.l./Pfizer Italia S.r.l.

Adres miejsca produkcji i miejsca prowadzenia działalności.

Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Włochy / Italy.