Sermion®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Sermion® (SERMION®)

Composizione:

Principio attivo: nicergolina;

1 compressa contiene 5 mg o 10 mg di nicergolina;

Eccipienti: calcio idrogenofosfato diidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, sodio carbossimetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), saccarosio, talco, gomma arabica, gomma sandracca, magnesio carbonato, colofonia, cera carnauba, giallo tramonto (E 110) (per le compresse da 5 mg).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film zuccherino.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 5 mg: compresse rotonde, bombate, rivestite con film zuccherino di colore arancione;

compresse da 10 mg: compresse rotonde, bombate, rivestite con film zuccherino di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti che agiscono sul sistema cardiovascolare. Vasodilatatori periferici. Alcaloidi dell'ergot. Nicergolina. Codice ATC C04AE02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Niceridolina è un derivato dell’ergolina con attività di blocco alfa-1-adrenergico in caso di somministrazione parenterale. Dopo somministrazione orale, la niceridolina subisce un rapido e ampio metabolismo con formazione di diversi metaboliti, responsabili di ulteriori attività a diversi livelli del sistema nervoso centrale.

Dopo somministrazione orale, Sermion**®** manifesta numerosi effetti neurofarmacologici: non solo aumenta l’apporto e il consumo di glucosio nel cervello, potenzia la biosintesi di proteine e acidi nucleici, ma agisce anche su diverse sistemi neurotrasmettitoriali.

Sermion***®*** migliora le funzioni colinergiche cerebrali negli animali anziani. L’uso prolungato di niceridolina negli anziani di ratti ha impedito il declino legato all’età del livello di acetilcolina (nella corteccia cerebrale e nel corpo striato), riducendo inoltre il rilascio di acetilcolina (nell’ippocampo) in condizioni di invivo. Dopo somministrazione orale prolungata di Sermion***®*** è stata osservata anche un’aumentata attività della colina-acetiltransferasi e una maggiore densità dei recettori muscarinici. Inoltre, negli studi invitro e invivo, la niceridolina riduceva significativamente l’attività della colinesterasi. In questi studi sperimentali, gli effetti neurochimici sono stati osservati contemporaneamente a un miglioramento costante delle reazioni comportamentali. Ad esempio, nel test del labirinto, negli animali adulti trattati a lungo con Sermion® si è osservato lo sviluppo di reazioni simili a quelle negli animali giovani.

Durante l’uso di Sermion® negli animali è stato possibile ridurre le manifestazioni di deficit cognitivo indotto da diversi agenti (ipossia, terapia elettroconvulsivante (ECT), scopolamina). La somministrazione orale di Sermion® a basse dosi aumenta il metabolismo della dopamina negli animali adulti, in particolare nell’area mesolimbica, probabilmente attraverso la modulazione dei recettori dopaminergici. Sermion® migliora i meccanismi di trasduzione del segnale cellulare negli animali adulti. Sia dopo somministrazione singola che prolungata del farmaco è stato osservato un aumento del metabolismo del fosfoinositide basale e di quello sensibile all’agonista. Sermion® aumenta inoltre l’attività e il trasporto alla membrana delle isoforme della proteina chinasi C dipendenti dal calcio. Questi enzimi partecipano al meccanismo di secrezione del precursore solubile della proteina amiloide, portando a un aumento del suo rilascio e a una riduzione della produzione del patologico beta-amiloide, come dimostrato in colture di neuroblastoma umano.

Grazie al suo effetto antiossidante e alla capacità di attivare gli enzimi di detossificazione, Sermion® previene la morte delle cellule nervose causata dallo stress ossidativo e dall’apoptosi. Sermion® attenua la riduzione legata all’età dell’espressione dell’mRNA della sintetasi neurale dell’ossido nitrico, che potrebbe contribuire al miglioramento della funzione cognitiva.

Gli studi di farmacodinamica nell’uomo sono stati condotti utilizzando tecniche di EEG computerizzato su volontari giovani e anziani, nonché su pazienti anziani con disturbi cognitivi. Sermion® ha normalizzato i risultati dell’EEG nei pazienti anziani e nei pazienti adulti più giovani in condizioni di ipossia, aumentando le attività α- e β- e riducendo le attività δ- e θ-. Nei pazienti con demenza lieve o moderata di varia origine (demenza senile di tipo Alzheimer e demenza multi-infartuale), dopo un uso prolungato di Sermion® (per 2–6 mesi) sono state osservate modifiche positive nei potenziali evocati e nella risposta allo stimolo; tali modifiche correlano con il miglioramento dei sintomi clinici. Alla luce di quanto sopra, è evidente che la niceridolina agisce modulando un ampio spettro di meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nella patogenesi della demenza.

In studi clinici doppi cieco controllati con placebo hanno partecipato oltre 1500 pazienti con demenza (di tipo Alzheimer, vascolare e mista) che hanno ricevuto niceridolina alla dose di 60 mg al giorno o placebo. Dopo un trattamento a lungo termine con niceridolina è stato osservato un prolungato riduzione dei sintomi cognitivi e comportamentali associati alla demenza. Il miglioramento clinico nei pazienti è apparso dopo 2 mesi di trattamento e si è mantenuto per un anno di terapia.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, la niceridolina viene rapidamente ed quasi completamente assorbita. Il picco di radioattività dopo somministrazione a volontari sani di basse dosi (4–5 mg) di niceridolina marcata con H3 è stato osservato dopo 1,5 ore. Tuttavia, dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche (30 mg) di niceridolina marcata con C14 a volontari sani, il picco di radioattività nel siero è stato osservato 3 ore dopo l’assunzione della dose. Dopo somministrazione orale di niceridolina (15 mg) a volontari sani, l’area sotto la curva della radioattività nel siero è risultata pari all’81% e al 6% rispetto ai valori calcolati per i due principali metaboliti della niceridolina – MDL e MMDL rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di picco di MDL sono state raggiunte circa 3–5 ore dopo somministrazione singola o multipla della compressa da 30 mg. La concentrazione plasmatica di picco di MMDL è stata raggiunta circa 0,5–1 ora dopo somministrazione singola della compressa da 30 mg.

Distribuzione.

La biodisponibilità assoluta della niceridolina dopo somministrazione orale è di circa il 5% a causa dell’effetto di primo passaggio. In base ai livelli del principale metabolita MDL, è stato stabilito che nei volontari sani, dopo somministrazione orale di dosi da 30–60 mg, la farmacocinetica della niceridolina è lineare. Dopo somministrazione orale singola di niceridolina alla dose di 30 mg, non è stato osservato un effetto significativo del cibo sulla farmacocinetica di MDL e MMDL.

La distribuzione del farmaco nei tessuti è rapida ed estesa, come indicato dalla breve fase di distribuzione della radioattività nel siero. Il volume di distribuzione della niceridolina nel compartimento centrale (stimato approssimativamente dividendo la dose per la concentrazione di niceridolina nel plasma nel primo campione prelevato dopo somministrazione endovenosa della dose nominale di 2 mg) è relativamente elevato (224 l), il che potrebbe riflettere la distribuzione della niceridolina nelle cellule ematiche e/o nei tessuti. La niceridolina si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche umane, con un'affinità quattro volte maggiore per l’α-1-glicoproteina acida rispetto all’albumina sierica. La percentuale di legame è relativamente costante quando la concentrazione di niceridolina aumenta da 1 µg/ml a 500 µg/ml. Entrambi i metaboliti della niceridolina, MDL e MMDL, mostrano bassi livelli di legame, rispettivamente circa 14,7% e 34,7%, nell’intervallo di concentrazioni da 50 a 200 ng/ml.

Metabolismo ed escrezione.

Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso le urine. Entro 120 ore dalla somministrazione, circa l’82% della dose totale di niceridolina marcata con isotopo radioattivo viene escreta dai reni e il 10% con le feci. La niceridolina subisce un ampio metabolismo principalmente attraverso l’idrolisi dei legami esterei con formazione di MMDL, seguita poi da MDL tramite demetilazione (mediata dall’isoenzima CYP2D6). Pertanto, la farmacocinetica della niceridolina e dei suoi metaboliti è influenzata nei pazienti con deficit genetico di CYP2D6. I metaboliti attivi formati (MMDL e MDL) vengono coniugati con acido glucuronico. La quota del principale metabolita MDL corrisponde al 51% della dose totale e al 76% della radioattività rilevata nelle urine dopo somministrazione orale di una dose da 15 mg. Il valore medio del periodo di emivita terminale di MDL è compreso tra circa 11 e 20 ore.

Popolazioni pazienti particolari. L’impatto del danno renale sulla farmacocinetica della niceridolina è stato valutato in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (Clcr) 60–80 ml/min), moderata (Clcr 30–50 ml/min) e grave (Clcr 10–25 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale lieve (n=5), moderata (n=5) e grave (n=4) sono state osservate differenze significative nella quantità di MDL escreto nelle urine entro 120 ore dopo somministrazione orale di niceridolina alla dose di 30 mg (38,1%, 42,6% e 25,7% rispettivamente della dose somministrata); per MMDL i valori corrispondenti erano 1,7%, 0,6% e 0,2%. Nei pazienti con compromissione renale grave è stata osservata una riduzione significativa dell’escrezione urinaria di MDL rispetto alle altre due gruppi. Inoltre, nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave è stato osservato un riduzione media dell’escrezione urinaria di MDL (0–72 ore) rispettivamente del 32%, 32% e 59% rispetto ai pazienti con funzione renale normale che hanno partecipato a un altro studio con compressa da 30 mg.

La farmacocinetica della niceridolina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica.

La farmacocinetica della niceridolina non è stata studiata nei bambini.

L’impatto dell’età (nei pazienti anziani) sulla farmacocinetica della niceridolina non è stato completamente studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Disturbi metabolici cerebrovascolari acuti e cronici causati da aterosclerosi, trombosi ed embolia dei vasi cerebrali; disturbi transitori della circolazione cerebrale (attacchi ischemici transitori).

Cefalea.

Come terapia aggiuntiva nell’ipertensione arteriosa sistemica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale o agli alcaloidi del vischio; infarto miocardico recente, emorragia acuta, ipotensione ortostatica, bradicardia grave.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale deve essere usato con cautela in associazione con:

agenti ipotensivi: il nicergolina può potenziarne l’effetto. La nicergolina può potenziare l’effetto cardiaco dei beta-bloccanti;

simpatomimetici (alfa e beta): la nicergolina può esercitare un’azione antagonista rispetto all’effetto vasocostrittore dei farmaci simpaticomimetici, a causa del blocco dei recettori alfa-adrenergici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

medicinali metabolizzati dall’isoenzima CYP2D6: poiché la nicergolina è metabolizzata dall’isoenzima CYP2D6, non si può escludere la possibilità di interazioni con altri medicinali che seguono lo stesso percorso metabolico;

antiaggreganti ed anticoagulanti (ad esempio con acido acetilsalicilico): potenzia l’effetto sull’emostasi, con conseguente aumento del tempo di sanguinamento;

medicinali che influenzano il metabolismo dell’acido urico: la nicergolina può provocare un aumento asintomatico della concentrazione plasmatica di acido urico.

Caratteristiche dell'uso.

Gli studi con somministrazione singola o multipla di nicergolina hanno dimostrato che la nicergolina può ridurre la pressione arteriosa sistolica e, in misura molto minore, la pressione arteriosa diastolica nei pazienti con pressione arteriosa normale e nei pazienti con pressione arteriosa elevata. Questi effetti possono variare, poiché altri studi non hanno evidenziato modifiche della pressione arteriosa sistolica o diastolica.

Nei pazienti che assumono nicergolina, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di simpaticomimetici (agonisti dei recettori alfa e beta, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con angina da sforzo e marcata aterosclerosi. All'inizio del trattamento è possibile lo sviluppo di ipotensione ortostatica.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con iperuricemia o storia di gotta e/o durante un trattamento concomitante con medicinali che possono influenzare il metabolismo e l'escrezione dell'acido urico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

È stato riportato che l'insorgenza di fibrosi (ad esempio fibrosi polmonare, cardiaca, delle valvole cardiache e fibrosi retroperitoneale) è associata all'uso di alcuni alcaloidi dell'ergot che possiedono attività agonista sui recettori serotoninergici 5-HT2β.

Sono stati riportati casi di ergotismo (inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e costrizione dei vasi periferici) con l'uso di alcuni alcaloidi dell'ergot e dei loro derivati.

Prima di prescrivere questa classe di medicinali, i medici devono essere informati sui segni di sovradosaggio da ergot.

Il medicinale contiene saccarosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, con sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o con deficit di saccarasi-isomaltasi.

Sermion®, compresse da 5 mg, contiene giallo tramonto (E 110), che può causare reazioni allergiche.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa. I pazienti sottoposti a dieta iposodica possono essere informati che questo medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La nicergolina non esercita effetti tossici sulla funzione riproduttiva di femmine di ratti e conigli gravidi. Non sono stati condotti studi clinici su donne in gravidanza. Considerando le indicazioni del medicinale Sermion®, il suo uso in donne in gravidanza o in allattamento è improbabile. Durante la gravidanza, la nicergolina deve essere somministrata solo nei casi in cui il beneficio potenziale per la paziente supera i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se la nicergolina passi nel latte materno; pertanto Sermion® non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Fertilità

La nicergolina non influenza la fertilità nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Sebbene gli effetti clinici del medicinale Sermion® siano utilizzati per migliorare l'attenzione e la concentrazione, l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è mai stato studiato. In ogni caso, è necessario adottare cautela, tenendo conto della patologia di base dei pazienti. Nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare che occasionalmente possono manifestarsi capogiri o sonnolenza (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose giornaliera raccomandata del medicinale è di 5-10 mg tre volte al giorno ad intervalli regolari, preferibilmente tra i pasti, per un trattamento continuo.

Le modalità di somministrazione, la durata del trattamento e la via di somministrazione dipendono dall'entità delle singole manifestazioni cliniche della malattia.

Sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica e tollerabilità, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti di età avanzata.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Poiché l'escrezione renale rappresenta la principale via di eliminazione (80%) della nicergolina e dei suoi metaboliti, si raccomanda una riduzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (livello di creatinina nel siero ≥ 2 mg/ml) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

L'effetto terapeutico si manifesta gradualmente. Poiché il trattamento viene generalmente protratto per un periodo prolungato, il medico deve valutare la necessità di proseguire la terapia almeno ogni 6 mesi.

Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia della nicergolina nei bambini non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio.

In caso di somministrazione di nicergolina in dosi elevate, può verificarsi una temporanea riduzione della pressione arteriosa. Di norma non è richiesto un trattamento specifico; è sufficiente porre il paziente in posizione orizzontale per alcuni minuti. In casi eccezionali di insufficiente apporto ematico al cervello e al cuore, si raccomandano simpaticomimetici e un costante monitoraggio dei valori pressori.

Effetti indesiderati

Le categorie di frequenza sono espresse come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi psichici. Non comune: eccitazione ansiosa, confusione, insonnia.

Disturbi del sistema nervoso. Non comune: sonnolenza, capogiri, cefalea; frequenza non nota: sensazione di calore*.

Disturbi vascolari. Non comune: ipotensione arteriosa, emorragia cutanea.

Disturbi gastrointestinali. Comune: senso di disagio addominale; non comune: diarrea, nausea, stitichezza.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; frequenza non nota: eruzioni cutanee*.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Frequenza non nota: fibrosi*.

Risultati degli esami. Non comune: aumento della concentrazione ematica di acido urico.

*La valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si basa sugli studi riportati nel Riassunto Completo delle Caratteristiche del Prodotto (effetti indesiderati verificatisi dopo l’inizio del trattamento per qualsiasi motivo). Questa analisi combinata sulla sicurezza include i dati di otto (8) studi controllati in doppio cieco, nei quali 1246 pazienti assumevano nicergolina. La "regola del tre" non è stata applicata poiché il database del Riassunto Completo delle Caratteristiche del Prodotto della nicergolina includeva meno di 3000 pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del prodotto è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti normativi.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Compresse da 5 mg: 15 compresse in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 10 mg: 25 compresse in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Italia S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Località Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italia /
Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.