Seltawir

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Seltawir (SELTAWIR)

Skład:

substancja czynna: osetlamivir;

1 kapsułka twarda zawiera fosforan osetlamiviru odpowiadający 30 mg osetlamiviru;

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, talk, povidon, sodowa krzemionka karboksylowa, stearylofumaran sodu, twarda kapsułka żelatynowa nr 4;

skład kapsułki: tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna, woda oczyszczona;

1 kapsułka twarda zawiera fosforan osetlamiviru odpowiadający 45 mg osetlamiviru;

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, talk, povidon, sodowa krzemionka karboksylowa, stearylofumaran sodu, twarda kapsułka żelatynowa nr 4;

skład kapsułki: tlenek żelaza czarny (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna, woda oczyszczona;

1 kapsułka twarda zawiera fosforan osetlamiviru odpowiadający 75 mg osetlamiviru;

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, talk, povidon, sodowa krzemionka karboksylowa, stearylofumaran sodu, twarda kapsułka żelatynowa nr 2;

skład kapsułki: tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna, woda oczyszczona.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne:

30 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 4 z kapselkiem i korpuskiem jasnożółtego koloru, z oznaczeniem niebieskim kolorem „30 mg” na kapselku i „M 53” – na korpusie, zawierające granulki od białego do prawie białego koloru;

45 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 4 z kapselkiem i korpuskiem szarego koloru, z oznaczeniem niebieskim kolorem „45 mg” na kapselku i „M 54” – na korpusie, zawierające granulki od białego do prawie białego koloru;

75 mg: twarde kapsułki żelatynowe nr 2 z kapselkiem jasnożółtego koloru i korpuskiem szarego koloru, z oznaczeniem niebieskim kolorem „75 mg” na kapselku i „M 55” – na korpusie, zawierające granulki od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory neuraminidazy. Osetlamivir. Kod ATC J05A H02.

Właściwości farmakodynamiczne

Ozielatamivir fosforan jest prolekarem aktywnego metabolitu (oczeltamiviru karboksylanu). Aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymu neuraminidazy wirusów grypy, który stanowi glikoproteinę na powierzchni wirionu. Aktywność wirusowego enzymu neuraminidazy jest istotna dla przenikania wirusa do niezainfekowanych komórek, uwalniania nowo utworzonych cząstek wirusowych z komórek zainfekowanych oraz dalszego rozprzestrzeniania się wirusa w organizmie.

Oczeltamiviru karboksylan hamuje neuraminidazę wirusów grypy typów A i B in vitro. Oczeltamivir fosforan tłumi replikację wirusa oraz jego patogenność in vitro. Oczeltamivir po podaniu doustnym hamuje replikację wirusów grypy typów A i B oraz ich patogenność w modelach infekcji grypowej u zwierząt in vivo przy ekspozycji przeciwwirusowej osiąganej u ludzi po podaniu dawki 75 mg 2 razy dziennie.

Aktywność przeciwwirusowa oczeltamiviru została potwierdzona w badaniach eksperymentalnych u zdrowych ochotników w odniesieniu do wirusów grypy typów A i B.

Wartości IC50 oczeltamiviru dla enzymu neuraminidazy klinicznych izolatów wirusów grypy typu A wahają się od 0,1 do 1,3 nmol, a dla wirusów grypy typu B wynoszą 2,6 nmol. W opublikowanych danych badań odnotowano wyższe wartości IC50 dla wirusów grypy typu B, z medianą 8,5 nmol.

Odporność na oczeltamivir
Ryzyko pojawienia się wirusów grypy o zmniejszonej wrażliwości lub wyraźnej oporności na oczeltamivir badano w trakcie badań klinicznych. Rozwój oporności na oczeltamivir u wirusa podczas leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, wahał się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt w wieku do 1 roku. Dzieci wydalające wirus oporny na oczeltamivir ogólnie wydalały wirus przez dłuższy okres czasu w porównaniu z dziećmi z wirusem nieopornym. Jednak wywołana leczeniem oporność na oczeltamivir nie wpływała na odpowiedź na terapię i nie prowadziła do przedłużenia objawów grypy.

Ogólnie wyższe częstości oporności na oczeltamivir obserwowano u dorosłych i nastolatków z osłabionym układem odpornościowym, którzy otrzymywali standardową lub podwójną dawkę oczeltamiviru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie standardowej i 2,7% (2/74) w grupie podwójnej], w porównaniu z danymi z badań obejmujących dorosłych i nastolatków bez innych chorób, którzy otrzymywali leczenie oczeltamivirem. Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, to byli pacjenci po przeszczepie (8/10 pacjentów w grupie standardowej i 2/2 pacjentów w grupie podwójnej). Większość pacjentów z wirusem opornym na oczeltamivir była zainfekowana wirusem grypy typu A i wydalała wirus przez dłuższy okres czasu.

Częstość oporności na oczeltamivir u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (≤12 lat), które otrzymywały lek Seltawir w dwóch badaniach, wynosiła 20,7% (6/29). Spośród sześciu dzieci z osłabionym układem odpornościowym, u których podczas leczenia zaobserwowano rozwój oporności na oczeltamivir, trzech pacjentów otrzymywało dawkę standardową, a trzech — wysoką (podwójną lub potrójną) dawkę. Większość z nich cierpiała na ostrą białaczkę limfoblastyczną i miała nie więcej niż 5 lat.

Częstość rozwoju oporności na oczeltamivir w badaniach klinicznych

*Pełne genotypowanie we wszystkich badaniach nie było przeprowadzane.

Profilaktyka grypy

Nie stwierdzono wystąpienia oporności na lek związanego z zastosowaniem leku Seltawir w dotychczas przeprowadzonych klinicznych badaniach profilaktyki grypy po ekspozycji (7 dni), w rodzinach po ekspozycji (10 dni) oraz sezonowej profilaktyki grypy (42 dni) u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. W 12-tygodniowym badaniu profilaktycznym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie obserwowano wystąpienia oporności.

Dane kliniczne i obserwacyjne. U wirusów grypy typu A i B wyizolowanych od pacjentów bez ekspozycji na oziel­tamiwir, in vitro wykryto naturalne mutacje związane ze zmniejszoną wrażliwością na ozieltamiwir. Szczepy oporne, wyselekcjonowane podczas leczenia ozieltamiwirem, wyizolowano u pacjentów z prawidłowym i osłabionym układem odpornościowym. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oraz u najmłodszych dzieci ryzyko rozwoju oporności na ozieltamiwir podczas leczenia wirusem jest wyższe.

Stwierdzono, że wirusy oporne na ozieltamiwir, wyizolowane od pacjentów stosujących ozieltamiwir, oraz oporne na ozieltamiwir laboratoryjne szczepy wirusów grypy zawierają mutacje w neuraminidazach N1 i N2. Mutacje oporności miały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku sporadycznie wykrywano naturalnie występującą oporność związaną z mutacją H275Y w sezonowych szczepach H1N1. Okazuje się, że wrażliwość na ozieltamiwir oraz rozpowszechnienie takich wirusów zmienia się sezonowo i geograficznie. W 2008 roku mutację H275Y wykryto u > 99 % krążących izolatów grypy H1N1 w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („grypa świńska”) był niemal jednorodnie wrażliwy na ozieltamiwir, przy czym napływały sporadyczne doniesienia o oporności podczas stosowania leku w celu profilaktyki i leczenia.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu ozieltamiwir fosforan (prolek) jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i w znacznym stopniu przekształcany w metabolit aktywny (karboksylat ozieltamiwiru) pod wpływem esteraz wątrobowych. Co najmniej 75 % przyjętej doustnie dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci metabolitu aktywnego, mniej niż 5 % – w postaci leku pierwotnego. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i metabolitu aktywnego są proporcjonalne do dawki, dlatego nie zależą od jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem.

Rozkład

U człowieka średni objętość rozkładu metabolitu aktywnego w stanie stacjonarnym (około 23 l) odpowiada objętości płynu pozakomórkowego organizmu. Ponieważ aktywność neuraminidazy jest położona pozakomórkowo, karboksylat ozieltamiwiru dociera do wszystkich głównych miejsc lokalizacji infekcji grypowej.

Łączenie się metabolitu aktywnego z białkami osocza krwi człowieka jest niskie (około 3 %).

Metabolizm

Ozieltamiwir w znacznym stopniu przekształca się w karboksylat ozieltamiwiru pod wpływem esteraz znajdujących się głównie w wątrobie. Ani ozieltamiwir fosforan, ani metabolit aktywny nie są substratami ani inhibitorami głównych izoenzymów układu cytochromu P450 w badaniach in vitro. Żadne koniugaty fazy 2 dla obu związków nie zostały wykryte in vivo.

Wydalanie

Ozieltamiwir, który został wchłonięty, wydala się głównie (> 90 %) poprzez przekształcenie w karboksylat ozieltamiwiru, który nie ulega dalszej transformacji i jest wydalany z moczem. U większości pacjentów maksymalne stężenie metabolitu aktywnego w osoczu krwi obniża się z okresem półtrwania wynoszącym 6–10 godzin. Metabolit w pełni aktywny wydala się nerkami. Klirens nerkowy (18,8 l/h) przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej (7,5 l/h), co wskazuje na dodatkowe wydalanie leku również poprzez sekrecję kanalikową. Z kałem wydala się mniej niż 20 % przyjętego doustnie leku oznaczonego radioaktywnie.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach

Dzieci w wieku od 1 roku

Farmakokinetykę ozieltamiwiru badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w badaniu farmakokinetycznym z jednorazowym przyjęciem leku. Farmakokinetykę przy wielokrotnym przyjmowaniu leku badano u niewielkiej liczby dzieci w badaniu klinicznym oceny skuteczności. U najmłodszych dzieci wydalanie proleku i metabolitu aktywnego przebiegało szybciej niż u dorosłych, co prowadziło do niższej ekspozycji wyrażonej w mg/kg dawki. Przyjmowanie leku w dawce 2 mg/kg zapewnia taką samą ekspozycję karboksylatu ozieltamiwiru, jaką osiąga się u dorosłych po jednorazowym przyjęciu 75 mg leku (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka ozieltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku od 12 lat jest taka sama jak u dorosłych.

Pacjenci w wieku starszym

U chorych w wieku starszym (65–78 lat) ekspozycja metabolitu aktywnego w stanie stacjonarnym była o 25–35 % wyższa niż u młodszych pacjentów (< 65 lat) przy stosowaniu analogicznych dawek ozieltamiwiru. Okres półtrwania leku u osób w wieku starszym jest podobny jak u młodszych pacjentów. Na podstawie ekspozycji na lek i jego skuteczności nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w wieku starszym, z wyjątkiem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Przyjmowanie ozieltamiwiru fosforanu w dawce 100 mg 2 razy na dobę przez 5 dni przez pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia nerek wykazało, że ekspozycja na karboksylat ozieltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia obniżenia funkcji nerek. Wskazówki dotyczące dawkowania znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Na podstawie wyników badań in vitro nie przewiduje się istotnego zwiększenia ekspozycji na ozieltamiwir ani istotnego zmniejszenia ekspozycji na aktywny metabolit ozieltamiwiru u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobiety w ciąży

Zbiorczy populacyjny analiz farmakokinetyczny wskazuje, że schemat dawkowania leku Seltawir opisany w sekcji „Sposób stosowania i dawki” prowadzi do niższej ekspozycji (średnio o 30 % we wszystkich trymestrach) metabolitu aktywnego u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Niemniej niższa przewidywana ekspozycja nadal przekracza stężenia hamujące (wartości IC95) oraz zakresy szczepów wirusa grypy na poziomie terapeutycznym. Ponadto dane z badań obserwacyjnych potwierdzają korzyści z obecnego schematu dawkowania dla tej grupy pacjentów. W związku z tym nie zaleca się modyfikacji dawki dla kobiet w ciąży w leczeniu lub profilaktyce grypy (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Analizy populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że stosowanie ozieltamiwiru dorosłym i dzieciom (< 18 lat) z osłabionym układem odpornościowym (zgodnie z opisem w sekcji „Sposób stosowania i dawki”) prowadzi do zwiększenia przewidywanej ekspozycji (około 5–50 %) metabolitu aktywnego w porównaniu z pacjentami z prawidłowym układem odpornościowym i porównywalnym klirensie kreatyniny. Ze względu na szeroki zakres bezpieczeństwa metabolitu aktywnego nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Jednak u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i zaburzeniami funkcji nerek dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Analiza danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dwóch badań z udziałem pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wykazała brak istotnych dodatkowych korzyści z zastosowania dawek przekraczających dawkę standardową.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie grypy

Preparat wskazany jest u dorosłych i dzieci od 1. roku życia z objawami grypy w okresie krążenia wirusa grypy. Skuteczność została wykazana, gdy leczenie rozpoczynano w ciągu 2 dni od pierwszych objawów.

Profilaktyka grypy:

• profilaktyka grypy u dorosłych i dzieci od 1. roku życia po kontakcie z osobą z klinicznie zdiagnozowaną grypą w okresie krążenia wirusa grypy;
• stosowanie preparatu w celu profilaktyki grypy należy rozpatrywać w każdym przypadku indywidualnie, biorąc pod uwagę okoliczności i grupę pacjentów wymagających ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku niezgodności między krążącym wirusem grypy a wirusem grypy, przeciwko któremu przeprowadzono szczepienie, oraz podczas pandemii) profilaktykę sezonową można stosować u osób od 1. roku życia.

Stosowanie preparatu nie zastępuje szczepień przeciwko grypie

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i profilaktyce grypy powinno opierać się na oficjalnych zaleceniach. Decyzję o stosowaniu osełtamiwiru w leczeniu i profilaktyce należy podejmować biorąc pod uwagę charakterystykę krążących wirusów grypy, dostępną informację o wrażliwości wirusów grypy na leki w każdym sezonie, wpływ choroby w różnych regionach geograficznych oraz grupę pacjentów.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na osełtamiwir fosforan lub którykolwiek składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Właściwości farmakokinetyczne osełtamiwiru, takie jak słabe wiązanie z białkami i metabolizm niezależny od układów CYP450 i glukuronidazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), wskazują na niskie prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami.

Probenecyd

Podczas jednoczesnego przyjmowania osełtamiwiru i probenecydu nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowego szlaku wydzielania kanalikowego nerek, prowadzi do podwojenia ekspozycji na aktywny metabolit osełtamiwiru.

Amoksycylina

Osełtamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznej z amoksycyliną, której eliminacja zachodzi tym samym szlakiem co osełtamiwiru, co sugeruje słabe oddziaływanie osełtamiwiru tym szlakiem.

Wydalanie przez nerki

Klinicznie istotna interakcja z innymi lekami obejmująca konkurencję o wydzielanie kanalikowe nerkowe jest mało prawdopodobna ze względu na znane granice bezpieczeństwa większości tych leków, charakterystykę eliminacji aktywnych metabolitów (filtracja kłębuszkowa i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz objętość wydalania drogami. Należy jednak zachować ostrożność przy przepisywaniu osełtamiwiru pacjentom przyjmującym leki o podobnym szlaku wydalania i wąskim zakresie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon).

Informacje dodatkowe

Nie wykazano farmakokinetycznych interakcji między osełtamiwiru a jego aktywnym metabolitem podczas jednoczesnego stosowania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cyymetydyną i lekami przeciwwżołowych (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, węglan wapnia), rymanatadyną lub warfaryną (u pacjentów przyjmujących stabilne dawki warfaryny i nie chorujących na grypę).

W badaniach klinicznych fazy III stosowania osełtamiwiru w leczeniu i profilaktyce grypy preparat podawano jednocześnie z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak inhibitory ACE (enalapryl, kapotryl), diuretyki tiazydowe (bendrofluoazyd), antybiotyki (penicylina, cefalosporyna, azitromycyna, erytromycyna i doksycyklina), blokery receptorów H2 (ranitydyna, cyymetydyna), beta-blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudofedryna), opioidy (kodeina), kortykosteroidy, leki rozkurczające oskrzela w formie inhalacyjnej, leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen i paracetamol). Podczas stosowania leku Seltawir razem z wymienionymi lekami nie odnotowano zmian w profilu bezpieczeństwa ani częstości występowania działań niepożądanych.

Mechanizm interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi jest nieobecny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Osełtamiwir jest skuteczny wyłącznie w chorobach wywołanych wirusami grypy. Nie ma danych dotyczących skuteczności osełtamiwiru w przypadku chorób wywołanych przez inne patogeny niż wirusy grypy.

Stosowanie leku nie zastępuje szczepień przeciwko grypie. Stosowanie leku nie powinno wpływać na badania osób pod kątem corocznych szczepień przeciwko grypie. Ochrona przed grypą trwa tylko przez okres przyjmowania leku. Lek Seltawir należy stosować w celu zapobiegania i leczenia grypy wyłącznie w obecności wiarygodnych danych epidemiologicznych wskazujących na obecność wirusa. Wykazano, że wrażliwość obecnie krążących szczepów wirusa grypy na lek wykazuje dużą zmienność, dlatego lekarz powinien uwzględniać najnowsze informacje dotyczące wrażliwości na osełtamiwir obecnie krążących wirusów przed podjęciem decyzji o stosowaniu leku.

Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości

W okresie po wprowadzeniu na rynek leku zgłaszano przypadki anafilaksji oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym toksycznego zespółu martwiczo-obumierającego nabłonka (TEN), zespółu Stevensa-Johnsona oraz wielopostaciowej rumieniówki. W przypadku wystąpienia takich reakcji lub podejrzenia ich wystąpienia należy przerwać stosowanie leku Seltawir i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciężkie choroby współistniejące

Brak informacji dotyczącej bezpieczeństwa i skuteczności stosowania osełtamiwiru u pacjentów z ciężkimi lub niestabilnymi chorobami, u których istnieje nieuniknione ryzyko hospitalizacji.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Bezpieczeństwo i skuteczność osełtamiwiru w leczeniu i zapobieganiu grypie u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie zostały ustalone.

Choroby serca/płuc

Skuteczność osełtamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego nie została ustalona. U takich pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania powikłań między grupami leczonymi a grupą placebo.

Ciężka niewydolność nerek

Korekta dawki leku wskazana jest u dorosłych i u dorosłych niepełnoletnich (≥13 – <18 lat) z ciężką niewydolnością nerek w przypadku stosowania w celu leczenia i zapobiegania. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania leku u dzieci w wieku od 1 roku z niewydolnością nerek w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

U pacjentów z grypą (głównie u dzieci i młodzieży) podczas stosowania leku zaobserwowano przypadki zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Takie zaburzenia odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w zachowaniu, a korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia należy ocenić z należytą ostrożnością dla każdego pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Unieszkodliwienie nieużywanego leku oraz leku z przeterminowanym terminem ważności
Należy zminimalizować wpływanie leku na środowisko zewnętrzne. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. system zbioru odpadów (jeśli taki istnieje).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Grypa wiąże się z negatywnym wpływem na przebieg ciąży, rozwój płodu oraz z ryzykiem znacznych wad wrodzonych, w tym wad serca. Duża liczba danych dotyczących stosowania osełtamiwiru w czasie ciąży, uzyskanych w okresie po rejestracji oraz w trakcie badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków ekspozycji w pierwszym trymestrze), wskazuje na brak działania malformacyjnego lub toksycznego dla płodu/nówka wywołanego osełtamiwirem.

Jednakże w jednym z badań obserwacyjnych, pomimo braku zwiększenia ogólnego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące znaczących wad wrodzonych serca, zdiagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były przekonujące. W tym badaniu częstość występowania znaczących wad wrodzonych serca po ekspozycji na osełtamiwir w pierwszym trymestrze wyniosła 1,76% (7 noworodków z 397 ciąż) w porównaniu do 1,01% w przypadku ciąż bez ekspozycji na osełtamiwir w populacji ogólnej (stosunek ryzyka 1,75, 95% przedział ufności od 0,51 do 5,98). Kliniczne znaczenie tych danych jest niejasne, ponieważ badanie to miało ograniczoną liczbę uczestników. Ponadto badanie to nie było wystarczająco duże, aby wiarygodnie ocenić poszczególne typy znaczących wad wrodzonych. Ponadto nie było możliwe pełne porównanie kobiet z ekspozycją na osełtamiwir i bez niej, a w szczególności ustalenie, czy chorowały one na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą.

W razie potrzeby stosowanie leku Seltawir w czasie ciąży może być rozważone z uwzględnieniem dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa i korzyści, a także patogenności obecnie krążącego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią

U ssących szczurów osełtamiwir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka matki. Istnieje bardzo ograniczona ilość informacji dotyczących dzieci, których matki otrzymywały osełtamiwir w okresie laktacji, oraz dotyczących wydzielania osełtamiwiru do mleka matki człowieka. Ograniczone dane wskazują, że osełtamiwir i jego aktywny metabolit zostały wykryte w mleku matki, jednak ich poziomy były niskie, co może prowadzić do otrzymywania przez niemowlę podterapeutycznej dawki. Biorąc pod uwagę te dane, a także patogenność obecnie krążącego szczepu wirusa grypy oraz stan kobiety karmiącej piersią, można rozważyć przepisanie osełtamiwiru w przypadku wyraźnej potencjalnej korzyści dla kobiety karmiącej piersią.

Plodność

Na podstawie danych przedklinicznych brak dowodów na wpływ leku Seltawir na płodność mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie wpływa.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Dawkowanie

Lek w dawce 75 mg można stosować jako:

• 1 kapsułkę 75 mg lub
• 1 kapsułkę 30 mg oraz dodatkowo 1 kapsułkę 45 mg.

Dorośli i nastolatkowie w wieku od 13 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni u dorosłych i nastolatków (≥13 – <18 lat) o masie ciała powyżej 40 kg.

Leczenie należy rozpocząć w pierwszym lub drugim dniu pojawienia się objawów grypy.

Dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i nastolatkowie w wieku 13–18 lat) o masie ciała powyżej 40 kg zalecany schemat dawkowania leku Seltawir to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni.

Profilaktyka po kontakcie. Zalecana dawka leku w profilaktyce grypy po kontakcie z chorym to 75 mg 1 raz na dobę doustnie przez 10 dni u dorosłych i nastolatków (≥13 – <18 lat) o masie ciała powyżej 40 kg. Stosowanie leku należy rozpocząć nie później niż w ciągu pierwszych 2 dni po kontakcie.

Profilaktyka w sezonie epidemicznym grypy. Zalecana dawka w profilaktyce w sezonie epidemicznym grypy to 75 mg 1 raz na dobę przez 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym).

Dzieci w wieku ≥1 – <13 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku z uwzględnieniem masy ciała do leczenia niemowląt i dzieci w wieku od 1 roku

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w pierwszym lub drugim dniu pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji. Zalecany tryb dawkowania leku

Profilaktyka podczas sezonowej epidemii grypy. Profilaktyka podczas sezonowej epidemii grypy u dzieci w wieku do 12 lat nie była badana.

Dozowanie w przypadkach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w celu leczenia lub profilaktyki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka osetlamiwiru u dzieci z zaburzeniami funkcji wątroby nie były badane.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Leczenie grypy. Korekta dawki leku jest wymagana u dorosłych i u młodzieży (≥13 – <18 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz tabela 1).

Tabela 1

* Dane uzyskane w wyniku badań u chorych poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otrzewnowemu (CAPD); klirens karboksylatu ozełtamiwiru, jak się oczekuje, będzie wyższy przy stosowaniu automatycznego stałego cyklicznego dializowania otrzewnowego (CCPD). Tryb leczenia może być zmieniony z CCPD na CAPD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Profilaktyka grypy. Korekta dawki leku jest wymagana u dorosłych i nastolatków (≥13 – <18 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz tabela 2).

Tabela 2

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych CAPD; klirens karboksylanu ozyeltamiviru będzie, jak się oczekuje, wyższy przy stosowaniu automatycznego CAPD. Tryb leczenia może być zmieniony z CAPD na APD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Brak wystarczających danych do udzielenia rekomendacji dotyczących dawkowania dzieciom w wieku do 12 lat z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, z wyjątkiem przypadków umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia funkcji nerek.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie. Zalecana dawka doustna dla dorosłych wynosi 75 mg ozyeltamiviru 2 razy na dobę przez 10 dni. Leczenie należy rozpocząć tak szybko jak to możliwe w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa. Zalecana jest sezonowa profilaktyka grypy przez 12 tygodni u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (patrz sekcje „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” i „Efekty niepożądane”).

Dzieci

Stosować u dzieci od 1 roku życia o masie ciała powyżej 10 kg, które są w stanie połknąć kapsułę.

Przedawkowanie

Doniesienia o przedawkowaniu leku pochodzą z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu na rynek. W większości zarejestrowanych przypadków przedawkowania nie zgłaszano efektów niepożądanych.

Efekty niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania były pod względem charakteru i rodzajów podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu dawek terapeutycznych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Nie istnieje specyficzny przeciwdziałacz.

Dzieci

Częściej zgłaszano przypadki przedawkowania u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u dzieci.

Działania niepożądane

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Seltawir opiera się na danych dotyczących leczenia grypy u 6049 dorosłych/podopiecznych oraz 1473 dzieci, które otrzymywały lek Seltawir lub placebo, oraz na danych dotyczących zapobiegania grypie u 3990 dorosłych/podopiecznych oraz 253 dzieci, które otrzymywały lek Seltawir lub placebo w badaniach klinicznych. Ponadto, 245 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 7 podopiecznych i 39 dzieci) otrzymywało Seltawir w leczeniu grypy, a 475 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 18 dzieci, 10 – w grupie leku Seltawir, 8 – w grupie placebo) otrzymywało Seltawir lub placebo w zapobieganiu grypie.

U dorosłych/podopiecznych przyjmujących lek Seltawir w badaniach dotyczących leczenia grypy najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były nudności i wymioty, w badaniach dotyczących zapobiegania grypie – nudności. Większość tych działań niepożądanych była zgłaszana pojedynczo, miały one charakter przejściowy i pojawiały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia, ustępując samorzutnie po 1–2 dniach. U dzieci najczęstszym niepożądanym zjawiskiem były wymioty. W większości przypadków te działania niepożądane nie prowadziły do odstawienia leku Seltawir.

W okresie pogwarancyjnym stosowania ozyeltamiviru rzadko zgłaszano następujące poważne działania niepożądane: reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idne, zaburzenia ze strony wątroby (zapalenie wątroby typu błyskawicowego, zaburzenia funkcji wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy, krwawienie przewodu pokarmowego oraz zaburzenia neurologiczne i psychiczne (dotyczące zaburzeń neurologicznych i psychicznych patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Do opisu częstości działań niepożądanych używano następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana częstość (< 1/10000). Działania niepożądane zostały zakwalifikowane do odpowiednich kategorii na podstawie analizy połączonych danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i podopiecznych

Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach dotyczących stosowania leku Seltawir w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i podopiecznych oraz w okresie pogwarancyjnym przy stosowaniu zalecanej dawki (75 mg 2 razy na dobę przez 5 dni w leczeniu oraz 75 mg 1 raz na dobę przez okres do 6 tygodni w zapobieganiu), wymieniono poniżej.

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów, którzy otrzymywali lek Seltawir w zalecanych dawkach w zapobieganiu (75 mg 1 raz na dobę przez okres do 6 tygodni), był podobny do profilu obserwowanego w badaniach leczenia, mimo dłuższego czasu trwania badań zapobiegawczych:

infekcje i inwazje: często – zapalenie oskrzeli, opryszczka zwykła, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, zapalenie zatok;
zmiany ze strony układu krwi i chłonnego: bardzo rzadko – trombocytopenia;
zmiany ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcja nadwrażliwości; bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idne;
zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko – pobudzenie, patologiczne zachowanie, niepokój, dezorientacja, majaczenie, delirium, halucynacje, koszmary nocne, samookaleczenia;
zmiany ze strony układu nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – bezsenność; rzadko – zaburzenia świadomości, drgawki;
zmiany ze strony narządu wzroku: bardzo rzadko – zaburzenia widzenia;
zmiany ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zaburzenia rytmu serca;
zmiany ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – kaszel, rhinorrea, ból gardła;
zmiany ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – wymioty, ból brzucha (w tym w górnych odcinkach), dyspepsja; bardzo rzadko – krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy krwotoczne;
zmiany ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; bardzo rzadko – zapalenie wątroby typu błyskawicowego, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby;
zmiany ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zapalenie skóry, wysypka, egzema, pokrzywka; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, zespół wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliozy; nieznana częstość – alergia, obrzęk twarzy;
ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – zawroty głowy (w tym zawroty głowy), osłabienie, ból, hipertermia, ból kończyn.

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci

Ogółem 1473 dzieci (w tym zdrowe dzieci w wieku 1–12 lat oraz dzieci z astmą w wieku 6–12 lat) wzięło udział w badaniach klinicznych ozyeltamiviru w leczeniu grypy. Spośród nich 851 dzieci otrzymywało leczenie zawiesiną ozyeltamiviru. Ogółem 158 dzieci otrzymywało zalecaną dawkę leku Seltawir 1 raz dziennie w badaniach zapobiegania po zastosowaniu leku w warunkach domowych (n = 99), w 6-tygodniowych badaniach zapobiegania sezonowego (n = 49) oraz w 12-tygodniowych badaniach zapobiegania sezonowego u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (n = 10).

Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach dotyczących stosowania leku Seltawir w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci (przy stosowaniu dawek opartych na wieku – od 30 do 75 mg 1 raz dziennie):

infekcje i inwazje: często – zapalenie ucha środkowego; nieznana częstość – zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok;
zmiany ze strony układu nerwowego: często – ból głowy;
zmiany ze strony układu krwi i chłonnego: nieznana częstość – limfadenopatia;
zmiany ze strony narządu wzroku: często – zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból);
zmiany ze strony narządu słuchu i przedsionkowego: często – ból w uszach; rzadko – zmiany w błonie bębenkowej;
zmiany ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel, zatkany nos; często – rhinorrea; nieznana częstość – astma (w tym zaostrzenia), krwawienia z nosa;
zmiany ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – wymioty; często – nudności, ból brzucha (w tym w górnych odcinkach), dyspepsja; nieznana częstość – biegunka;
zmiany ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zapalenie skóry (w tym zapalenie skóry alergiczne i atopowe).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia psychiczne i neurologiczne

Grypa może być związana z różnorodnymi objawami neurologicznymi i zachowawczymi, które mogą obejmować halucynacje, delirium i nieadekwatne zachowanie, czasem zakończone śmiercią. Te zjawiska mogą występować jako przejaw zapalenia mózgu lub encefalopatii, ale mogą również pojawiać się bez wyraźnego ciężkiego schorzenia.

U pacjentów z grypą stosujących lek Seltawir w okresie pogwarancyjnym odnotowano również przypadki drgawek i delirium (w tym objawy takie jak zmiana poziomu świadomości, dezorientacja, nieadekwatne zachowanie, majaczenie, halucynacje, pobudzenie, niepokój, koszmary nocne), które w pojedynczych przypadkach prowadziły do przypadkowych samookaleczeń lub śmierci. Te zjawiska były obserwowane głównie u dzieci i podopiecznych i często miały nagły początek i szybkie zakończenie. Nie wiadomo, czy zaburzenia psychoneurologiczne są związane ze stosowaniem leku Seltawir, ponieważ zaburzenia psychoneurologiczne odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku.

Zaburzenia hepatobiliopętowe

U pacjentów z chorobą przypominającą grypę obserwowano zaburzenia układu hepatobiliopętowego, w tym przypadki zapalenia wątroby i podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych. Do tych przypadków należą śmiertelne przypadki fulminantnego zapalenia wątroby/niewydolności wątroby.

Dodatkowe informacje dotyczące wybranych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego

Badana populacja w leczeniu grypy obejmowała zdrowych dorosłych/podopiecznych oraz pacjentów z czynnikami ryzyka (pacjentów z zwiększone ryzykiem powikłań związanych z grypą, np. pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Ogólnie profil bezpieczeństwa u podopiecznych i dorosłych z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego był jakościowo porównywalny z profilem u zdrowych podopiecznych/dorosłych.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem standardowej lub wysokiej (podwójnej lub potrójnej) dawki leku Seltawir. Profil bezpieczeństwa leku Seltawir obserwowany w tych badaniach odpowiadał profilowi obserwowanemu w poprzednich badaniach klinicznych, w których lek Seltawir stosowano w leczeniu grypy u pacjentów bez niedoboru odporności we wszystkich grupach wiekowych (pacjentów bez innych chorób lub pacjentów z czynnikami ryzyka [choroby współistniejące serca i/lub układu oddechowego]). Najczęstszym działaniem niepożądanym u dzieci z osłabionym układem odpornościowym były wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu zapobiegania u 475 osób z osłabionym układem odpornościowym, w tym u 18 dzieci w wieku 1–12 lat, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy otrzymywali ozyeltamivir, był porównywalny z profilem obserwowanym w badaniach klinicznych stosowania leku Seltawir w zapobieganiu.

Dzieci z astmą oskrzelową

Ogólnie profil działań niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo porównywalny z profilem u zdrowych dzieci pod względem innych chorób.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

5 lat.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

10 kapsuł w blisterze. 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.