Sandostatin® Lar

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Sandostatin® Lar

Skład:

Substancja czynna: oktreotyd w postaci octreotydu acetylanu;

1 buteleczka z proszkiem 10 mg zawiera 11,2 mg octreotydu acetylanu, co odpowiada 10 mg octreotydu;

1 buteleczka z proszkiem 20 mg zawiera 22,4 mg octreotydu acetylanu, co odpowiada 20 mg octreotydu;

1 buteleczka z proszkiem 30 mg zawiera 33,6 mg octreotydu acetylanu, co odpowiada 30 mg octreotydu;

Substancje pomocnicze: poli(DL-laktydo-co-glikolidy), manitol (E 421);

rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań:

1 wstępnie wypełniony strzykacz o pojemności 2,0 ml zawiera karboksymetylocelulozę sodową (sodową karboksylozę), manitol (E 421), wodę do wstrzykiwań, poloksymer 188.

Postać leku. Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań w zestawie z rozpuszczalnikiem.

Główne właściwości fizykochemiczne. Proszek od białego do białego z żółtawym odcieniem. Rozpuszczalnik: od przezroczystego do nie bardziej intensywnie opalescencyjnego niż zawiesina referencyjna I Europejskiej Farmakopei, roztwór od bezbarwnego do lekko żółtego lub brązawego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Preparaty hormonalne do stosowania systemowego (poza hormonami płciowymi i insuliną). Hormony przysadki, podwzgórza i ich analogi. Hormony podwzgórza. Somatostatyna i jej analogi. Oktreotyd.

Kod ATX H01C B02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Oktreotyd – syntetyczny oktapeptyd, pochodna naturalnego hormonu somatostatyny, o podobnych efektach farmakologicznych, ale znacznie dłuższym czasie działania. Lek hamuje patologicznie podwyższoną sekrecję hormonu wzrostu (GH), a także peptydów i serotoniny produkowanych w układzie endokrynnym przewodu pokarmowego i trzustki.

Badania na zwierzętach wykazały, że oktreotyd jest silniejszym inhibitorem sekrecji GH, glukagonu i insuliny niż somatostatyna; lek hamuje sekrecję GH i glukagonu z większą selektywnością.

U zdrowych ochotników oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje:

• sekrecję GH stymulowaną argininą, wysiłkiem fizycznym oraz hipoglikemią insulinową;
• sekrecję insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów endokrynnych układu gastroenteropankretycznego wywołaną przyjmowaniem pokarmu, a także sekrecję insuliny i glukagonu stymulowaną argininą;
• sekrecję hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowaną czynnikiem uwalniającym hormon tyreotropowy (TRH).

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje sekrecję GH silniej niż insuliny, a jego podawanie nie wiąże się z odrzutową hipersekrecją hormonów (np. GH u pacjentów z akromegalią).

Pacjentom z akromegalią Sandostatin® Lar, postać galenowa oktreotydu, można podawać w odstępach 4 tygodni, co zapewnia stałe stężenia terapeutyczne oktreotydu w surowicy krwi, prowadząc do stopniowego obniżenia poziomu GH i normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1) w surowicy krwi u większości pacjentów. U większości pacjentów Sandostatin® Lar wyraźnie zmniejsza objawy kliniczne choroby, takie jak ból głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, osteoartrologia oraz zespół cieśni nadgarstka. U znacznej części (50%) pacjentów z akromegalią, którzy wcześniej nie byli leczeni i u których stwierdzono gruczolaka przysadki z hipersekrecją GH, leczenie Sandostatinem® Lar prowadziło do zmniejszenia objętości guza o > 20%. Ponadto, krótkoterminowe badania wykazały, że stosowanie oktreotydu przed leczeniem chirurgicznym u niektórych pacjentów z gruczolakiem przysadki może prowadzić do zmniejszenia rozmiarów guza. Jednak leczenia chirurgicznego nie należy opóźniać.

U pacjentów z aktywnymi endokrynologicznie guzami przewodu pokarmowego i trzustki leczenie Sandostatinem® Lar zapewnia stałą kontrolę nad szeregiem objawów klinicznych związanych z chorobą. Działanie oktreotydu na różne typy aktywnych endokrynologicznie guzów przewodu pokarmowego i trzustki opisano poniżej.

Guzki karcynoidalne.

Podawanie oktreotydu może prowadzić do złagodzenia objawów, w szczególności uczucia zaczerwienienia i biegunki. W wielu przypadkach towarzyszy temu obniżenie stężenia serotoniny w osoczu krwi i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.

Guzny charakteryzujące się nadprodukcją peptydu jelitowego o działaniu wazoaaktywnym (VIP).

Charakterystyką biochemiczną tych guzów jest nadmierna synteza VIP. W większości przypadków stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia nasilenia sekretorycznej biegunki, typowej dla tej patologii, co poprawia jakość życia pacjenta. Tego towarzyszy zmniejszenie liczby zaburzeń równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemii, co pozwala na odstawienie podawania płynów i elektrolitów drogą dojelną i pozajelitową. U niektórych pacjentów, na podstawie tomografii komputerowej, obserwuje się spowolnienie lub zahamowanie postępu guza oraz nawet zmniejszenie jego rozmiarów, szczególnie przerzutów w wątrobie. Ulepszenie kliniczne zwykle wiąże się ze spadkiem (nawet do wartości normy) stężenia VIP w osoczu krwi.

Glukagonomy.

Podawanie oktreotydu prowadzi w większości przypadków do istotnego zmniejszenia liczby martwiczych, migrujących wysypek charakterystycznych dla tego stanu. Oktreotyd nie wywiera istotnego wpływu na nasilenie cukrzycy, która często występuje przy glukagonomach, i zazwyczaj nie prowadzi do zmniejszenia potrzeby stosowania insuliny lub doustnych leków obniżających poziom glukozy. U pacjentów z biegunką oktreotyd powoduje zmniejszenie jej nasilenia, co wiąże się ze wzrostem masy ciała.

Przy stosowaniu oktreotydu często obserwuje się szybkie obniżenie stężenia glukagonu w osoczu krwi, jednak przy długotrwałym leczeniu efekt ten nie utrzymuje się. Mimo to poprawa objawów klinicznych pozostaje stabilna przez dłuższy czas.

Gastrinomy/syndrom Zollingera–Ellisona.

Zasadniczo terapia inhibitorem pompy protonowej lub blokerem receptora histaminowego H2 hamuje hipersekrecję kwasu solnego w żołądku. Jednak inhibitory pompy protonowej lub blokery receptora H2 nie zawsze skutecznie łagodzą biegunki, które są również ważnym objawem choroby. U niektórych pacjentów Sandostatin® Lar wspomaga dalsze zmniejszenie hipersekrecji kwasu solnego i poprawę stanu klinicznego, w tym biegunki, poprzez zmniejszenie podwyższonego stężenia gastryny.

Insulinomy.

Podawanie oktreotydu obniża poziom immunoreaktywnej insuliny we krwi. U pacjentów z operacyjnym guzem oktreotyd może zapewnić przywrócenie i utrzymanie normoglikemii w okresie przedoperacyjnym. U pacjentów z nieoperacyjnymi guzami łagodnymi i złośliwymi kontrola glikemii może się poprawić bez jednoczesnego długotrwałego obniżenia poziomu insuliny we krwi.

Przerzutowe nowotory neuroendokrynne jelita lub pierwotne guzy o nieznanej lokalizacji, gdy inne możliwe lokalizacje pierwotne, poza jelitem, zostały wykluczone.

Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy III (PROMID) wykazało, że Sandostatin® Lar hamuje wzrost guzów u pacjentów z przerzutowymi nowotworami neuroendokrynnymi środkowego odcinka jelita (jelito cienkie, wyrostek robaczkowy, okrężnica ślepa i wstępująca okrężnica). 85 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej Sandostatin® Lar 30 mg co 4 tygodnie (n = 42) lub do grupy placebo (n = 43) przez okres 18 miesięcy lub do postępu choroby lub śmierci.

Główne kryteria włączenia obejmowały: brak wcześniejszej terapii, potwierdzony histologicznie diagnozę, lokalnie nieoperacyjne lub przerzutowe dobrze zróżnicowane guzy; funkcjonalnie aktywne lub nieaktywne nowotory neuroendokrynne/karcinomy; lokalizację pierwotnego guza w środkowym odcinku jelita (jelito cienkie, wyrostek robaczkowy, okrężnica ślepa i wstępująca okrężnica) lub nieznaną lokalizację pierwotnego guza, uznawaną za pochodzącą z środkowego odcinka jelita, jeśli pierwotna lokalizacja w trzustce, klatce piersiowej lub innym miejscu została wykluczona.

Pierwotnym punktem końcowym był czas do postępu guza lub śmierci z powodu guza (TTP).

Analiza zgodnie z przypisaną terapią (analiza ITT) wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badania wykazała, że 26 przypadków postępu lub zgonów związanych z guzem zaobserwowano w grupie Sandostatinu® Lar, podczas gdy w grupie placebo – 41 przypadków (HR = 0,32; 95 % CI: 0,19 – 0,55; p = 0,000015).

Przy przeprowadzeniu zachowawczej analizy ITT, w której 3 pacjentów zostało wykluczonych z randomizacji, stwierdzono, że 26 i 40 przypadków postępu lub śmierci z powodu guza zaobserwowano odpowiednio w grupie Sandostatinu® Lar i placebo (HR = 0,34; 95 % CI: 0,20–0,59; wartość p = 0,000072; rysunek).

W populacji zachowawczej analizy ITT (cITT), w której 3 pacjentów zostało wykluczonych z badania podczas randomizacji, w grupach Sandostatinu® Lar i placebo odnotowano odpowiednio 26 i 40 przypadków postępu lub śmierci z powodu guza.

Mediana czasu do postępu guza wynosiła 14,3 miesiąca (95 % CI: 11,0 – 28,8 miesiąca) w grupie Sandostatinu® Lar oraz 6 miesięcy (95 % CI: 3,7 – 9,4 miesiąca) w grupie placebo.

Przy analizie populacji przed protokołem, w której dodatkowych pacjentów wykluczono na końcu terapii przeprowadzonej w ramach badania, w grupach Sandostatinu® Lar i placebo zaobserwowano odpowiednio 19 i 38 przypadków postępu guza lub śmierci z powodu guza (HR = 0,24; 95 % CI: 0,13 – 0,45; wartość p = 0,0000036).

Rysunek. Ocena czasu do postępu guza metodą Kaplana – Meiera w grupach Sandostatinu® Lar i placebo (populacja przy zachowawczej analizie ITT)

Tabela 1

Wskaźniki czasu do rozpoczęcia postępu guza według analizy populacyjnej

Efekt terapii był podobny u pacjentów z guzami funkcjonalnie aktywnymi (HR=0,23; 95 % CI: 0,09 – 0,57) oraz nieaktywnymi (HR=0,25; 95 % CI: 0,10 – 0,59). Po 6 miesiącach leczenia stabilny stan odnotowano u 66 % pacjentów w grupie Sandostatinu® Lar oraz u 37 % pacjentów w grupie placebo.

Z uwagi na istotną skuteczność kliniczną Sandostatinu® Lar ustaloną w tym zaplanowanym analizie pośredniej, rekrutacja uczestników badania została zakończona.

Bezpieczeństwo Sandostatinu® Lar w tym badaniu było zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa.

Farmakokinetyka.

Po pojedynczej wewnątrzmięśniowej iniekcji Sandostatinu® Lar tymczasowy wstępny szczyt stężenia oktreotydu w surowicy osiągany jest w ciągu 1 godziny po podaniu, z późniejszym spadkiem w ciągu 24 godzin do poziomu niewykrywalnego. Po tym wstępnym szczycie w dniu 1 u większości pacjentów w ciągu następnych 7 dni stężenie oktreotydu pozostaje na poziomie subterapeutycznym. Następnie stężenie oktreotydu ponownie wzrasta, osiągając plateau około 14. dnia i pozostając na tym poziomie przez kolejne 3 – 4 tygodnie. Szczytowe stężenie w dniu 1 jest niższe niż stężenia w fazie plateau i nie przekracza 0,5 % całkowitego uwalniania leku w dniu 1. Około 42 dni po podaniu stężenie oktreotydu powoli spada, towarzysząc fazie terminalnej degradacji polimerowej matrycy postaci leku.

U pacjentów z akromegalią stężenie oktreotydu w fazie plateau po pojedynczym podaniu Sandostatinu® Lar w dawkach 10, 20 lub 30 mg wynosiło odpowiednio 358, 926 i 1710 ng/l. Stężenie oktreotydu w surowicy w fazie stacjonarnej, osiągane po 3 iniekcjach z 4-tygodniowymi odstępami, jest wyższe od 1,6 do 1,8 raza i wynosi do 1557 ng/l oraz 2384 ng/l po wielokrotnym podawaniu dawek 20 i 30 mg Sandostatinu® Lar odpowiednio.

U pacjentów z guzami karcynoidowymi średnia arytmetyczna (i mediana) stężenia oktreotydu w surowicy w fazie stacjonarnej po podaniu dawek 10, 20 i 30 mg Sandostatinu® Lar wynosiła odpowiednio 1231 (894), 2620 (2270) i 3928 (3010) pg/ml.

Brak kumulacji oktreotydu, jakiej można by oczekiwać na skutek nakładania się profili uwalniania podczas 28-tygodniowych iniekcji Sandostatinu® Lar.

Profil farmakokinetyczny oktreotydu po iniekcji Sandostatinu® Lar odzwierciedla profil uwalniania z polimerowej matrycy i jego degradację. Bezpośrednio po uwolnieniu do krążenia ogólnego oktreotyd rozkłada się zgodnie ze swoimi właściwościami farmakokinetycznymi opisanymi dla podania podskórnej. Objętość rozkładu oktreotydu w fazie stacjonarnej wynosi 0,27 l/kg, całkowity klirens – 160 ml/min. Wiązanie z białkami osocza osiąga 65 %, wiązanie z elementami morfotycznymi krwi jest bardzo niewielkie.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Akromegalia (u pacjentów z wcześniejszym doświadczeniem stosowania leku Sandostatin®):

• leczenie podstawowych objawów choroby w przypadkach, gdy nie osiągnięto wystarczającego efektu po leczeniu chirurgicznym lub terapii promieniowaniem;
• leczenie między cyklami terapii promieniowaniem, aż do osiągnięcia jej skuteczności.

Objawy funkcjonalnych guzów endokrynnych przewodu pokarmowego (u pacjentów z wcześniejszym doświadczeniem stosowania leku Sandostatin®):

• guzy karcynoidalne z obecnym zespołem karcynoidalnym;
• VIPomy;
• glukagonomy;
• gastrinomy / zespół Zollingera – Ellisona;
• insulinomy, w celu kontroli hipoglikemii w okresie przedoperacyjnym oraz w terapii wspomagającej;
• somatoliberinomy (guzy produkujące hormon uwalniający hormon wzrostu).

Przerzutowe nowotwory neuroendokrynne jelita lub w przypadku nieznanego położenia guza pierwotnego, gdy inne lokalizacje pierwotne, z wyjątkiem jelita, zostały wykluczone.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość indywidualna na oktreotyd lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku (w tym rozpuszczalnika).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Może być konieczna korekta dawkowania leków, takich jak beta-blokery, blokery kanałów wapniowych lub środki kontrolujące równowagę płynów i elektrolitów, przy jednoczesnym leczeniu Sandostatinem® Lar.

Może być konieczna korekta dawkowania insuliny i leków obniżających poziom glukozy we krwi przy jednoczesnym leczeniu Sandostatinem® Lar.

Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza wchłanianie cyklosporyny w przewodzie pokarmowym i spowalnia wchłanianie cytydyny.

Jednoczesne podawanie oktreotydu i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny.

Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą obniżać klirens metaboliczny substancji metabolizowanych przy udziale enzymów cytochromu P450, co może wynikać z hamowania sekrecji GH. Ze względu na niemożliwość wykluczenia takiego efektu oktreotydu, należy zachować ostrożność przy stosowaniu innych leków, które są metabolizowane głównie przez CYP 3A4 oraz mają wąski zakres terapeutyczny (np. chinidyna, terfenadyna).

Właściwości stosowania.

Ogólne

Ponieważ czasami może dochodzić do zwiększenia się guzów przysadki wydzielających GH, co może prowadzić do poważnych powikłań (np. zwężenie pola widzenia), istotne jest staranne monitorowanie stanu wszystkich pacjentów. W przypadku pojawienia się objawów zwiększenia się guza należy rozważyć konieczność zastosowania alternatywnych metod leczenia.

Terapeutyczny efekt obniżenia poziomu GH i normalizacja stężenia IGF-1 u kobiet z akromegalią może potencjalnie przywrócić płodność. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji w razie potrzeby podczas leczenia octreotydem.

U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie octreotydem należy kontrolować funkcję tarczycy.

Podczas terapii octreotydem należy kontrolować funkcję wątroby.

Zjawiska związane z układem sercowo-naczyniowym

Często zgłaszano przypadki bradykardii. Może być konieczna korekta dawki leków takich jak beta-blokery, blokery kanałów wapniowych, leki kontrolujące równowagę płynów lub równowagę elektrolitów.

Zgłoszono przypadki wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego (w tym pełnego bloku przedsionkowo-komorowego) u pacjentów otrzymujących wysokie dawki ciągłej infuzji (100 mikrogramów/godz.) oraz u pacjentów otrzymujących octreotyd w bolusie dożylnym (50 mikrogramów w bolusie, a następnie 50 mikrogramów/godz. w infuzji ciągłej). Dlatego nie należy przekraczać maksymalnej dawki 50 mikrogramów/godz. (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjenci otrzymujący octreotyd dożylnie w wysokich dawkach powinni być poddawani odpowiedniemu monitorowaniu kardiologicznemu.

Zjawiska związane z pęcherzem żółciowym

Cholelitiaza jest najczęstszym powikłaniem terapii Sandostatinem® i może być związana z zapaleniem pęcherza żółciowego oraz zgrubieniem ścian pęcherza żółciowego (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ponadto zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych jako powikłanie kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących Sandostatin® Lar w okresie postmarketingowym. Zaleca się wykonanie ultrasonografii pęcherza żółciowego przed rozpoczęciem leczenia Sandostatinem® Lar oraz ok. co 6 miesięcy w trakcie terapii.

Funkcja trzustki

Niewydolność wydzielnicza zewnątrzwydzielnicza trzustki (EPI) obserwowano u niektórych pacjentów otrzymujących terapię octreotydem z powodu neuroendokrynnych nowotworów przewodu pokarmowego i trzustki. Objawy EPI mogą obejmować steatoreę, stolec wodnisty, wzdęcia brzucha i utratę masy ciała. U pacjentów z objawami należy rozważyć przesiew i odpowiednie leczenie EPI zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

Metabolizm glukozy

Ze względu na hamowanie poziomu GH oraz uwalnianie glukagonu i insuliny, Sandostatin® Lar może zaburzać regulację poziomu glukozy. Może dochodzić do zaburzeń tolerancji glukozy po posiłku. W niektórych przypadkach w wyniku długotrwałego podawania może wystąpić utrzymująca się hiperglikemia, jak zaobserwowano u pacjentów poddawanych podskórnej iniekcji Sandostatynu®. Może również występować hipoglikemia.

U pacjentów z towarzyszącym cukrzycą typu I Sandostatin® Lar może wpływać na regulację glukozy, zmniejszając potrzebę w insuliny. U pacjentów niechorych na cukrzycę oraz u pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanym zapasem insuliny, podskórne podawanie Sandostatynu® może prowadzić do nasilenia glikemii po posiłku. W związku z tym zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenie przeciwcukrzycowe.

Ponieważ octreotyd w porównaniu z insuliną wykazuje względnie silniejszy hamujący wpływ na GH i glukagon, a także ze względu na krótszy czas trwania hamowania sekrecji insuliny u pacjentów z insulinozależną hipoglikemią, octreotyd może nasilać głębokość i czas trwania hipoglikemii. Stan takich pacjentów należy starannie kontrolować.

Odżywianie

Octreotyd może zaburzać u niektórych pacjentów wchłanianie tłuszczów pokarmowych.

U niektórych pacjentów otrzymujących leczenie octreotydem obserwowano obniżone poziomy witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. U pacjentów z wywiadem niedoboru witaminy B12 należy kontrolować poziom tej witaminy podczas terapii Sandostatinem® Lar.

Zawartość sodu

Preparat Sandostatin® Lar zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, dlatego preparat może być uznawany za bezsodowy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Dane dotyczące stosowania octreotydu u kobiet w ciąży są ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży), a wyniki ciąży są nieznane w ok. jednej trzeciej przypadków. Większość doniesień pochodzi z okresu postmarketingowego stosowania octreotydu, a odsetek kobiet w ciąży wśród pacjentek z akromegalią przekraczał 50%. Większość kobiet otrzymywała octreotyd w pierwszym trymestrze ciąży w dawce 100–1200 mikrogramów/dobę w formie Sandostatynu® podskórnie lub 10–40 mg/miesiąc Sandostatynu® Lar. Wrodzone wady odnotowano w ok. 4% przypadków ciąży, na podstawie przypadków z znanymi wynikami ciąży. W tych przypadkach nie podejrzewa się związku przyczynowego z octreotydem.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośrednich ani pośrednich szkodliwych efektów dotyczących toksyczności rozrodczej.

Jako środka ostrożności, należy unikać stosowania Sandostatynu® w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy octreotyd przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały wydalanie octreotydu z mlekiem matki. Pacjentkom podczas leczenia Sandostatinem® Lar należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią.

Płodność
Nie wiadomo, czy octreotyd wpływa na płodność człowieka. W przypadku stosowania leku u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią u noworodków płci męskiej obserwowano opóźnione opuszczenie jąder. Jednak w badaniach eksperymentalnych u samców i samic szczurów octreotyd nie wpływał na płodność przy dawkach do 1 mg/kg masy ciała na dobę.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sandostatin® Lar nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami, jeśli podczas leczenia Sandostatinem® Lar odczuwają zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Akromegalia

Leczenie Sandostatyną® Lar należy rozpoczynać od dawki 20 mg przez 3 miesiące, z odstępami między wstrzyknięciami co 4 tygodnie. Pacjenci leczeni Sandostatyną® mogą rozpocząć leczenie Sandostatyną® Lar następnego dnia po ostatnim podskórnej dawce Sandostatyny®. Dalsza korekta dawki powinna być przeprowadzana w zależności od stężenia GH we krwi, stężenia IGF-1 oraz objawów klinicznych choroby.

Pacjentom, u których w ciągu tego 3-miesięcznego okresu objawy kliniczne i parametry biochemiczne (GH, IGF-1) nie są w pełni kontrolowane (stężenie GH pozostaje powyżej 2,5 μg/l), dawkę można zwiększyć do 30 mg co 4 tygodnie. Jeśli po 3-miesięcznym okresie leczenia dawką 30 mg stężenie GH, IGF-1 i/lub objawy nie są w pełni kontrolowane, dawkę można zwiększyć do 40 mg co 4 tygodnie.

Pacjentom, u których po 3 miesiącach stosowania dawki 20 mg stężenie GH utrzymuje się na poziomie poniżej 1 μg/l, stężenie IGF-1 w surowicy krwi uległo normalizacji i ustąpiły poprzednie objawy akromegalii, można podawać 10 mg Sandostatyny® Lar co 4 tygodnie. Jednak u takich pacjentów przy stosowaniu niskiej dawki Sandostatyny® Lar zaleca się wzmocnienie kontroli stężenia GH i IGF-1 oraz objawów klinicznych choroby.

Ocena stężenia GH i IGF-1 u pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę Sandostatyny® Lar powinna być przeprowadzana co 6 miesięcy.

Nowotwory endokrynne przewodu pokarmowego i trzustki

Leczenie pacjentów z objawami związanymi z hormonalnie aktywnymi nowotworami neuroendokrynnymi przewodu pokarmowego i trzustki

Zaleca się rozpoczęcie terapii od wstrzyknięcia 20 mg Sandostatyny® Lar przez 3 miesiące, z odstępami między wstrzyknięciami co 4 tygodnie. W ciągu 2 tygodni po pierwszym wstrzyknięciu Sandostatyny® Lar należy kontynuować podskórne wstrzykiwanie Sandostatyny® w dotychczasowej skutecznej dawce.

Pacjentom, u których po 3 miesiącach leczenia objawy i markery biologiczne są odpowiednio kontrolowane, dawkę Sandostatyny® Lar można zmniejszyć do 10 mg co 4 tygodnie.

Pacjentom, u których po 3 miesiącach leczenia objawy i markery biologiczne są tylko częściowo kontrolowane, dawkę można zwiększyć do 30 mg co 4 tygodnie.

W dniach, w których podczas leczenia Sandostatyną® Lar nasilają się objawy związane z nowotworami przewodu pokarmowego i trzustki, zaleca się dodatkowe podskórne wstrzykiwanie Sandostatyny® w dawce, którą stosowano przed rozpoczęciem terapii Sandostatyną® Lar. Może to występować głównie w pierwszych 2 miesiącach leczenia, dopóki nie osiągnie się terapeutycznego stężenia oktreotydu.

Leczenie pacjentów z przerzutowymi nowotworami neuroendokrynnymi jelita cienkiego lub z pierwotnym ogniskiem nieznanej lokalizacji, gdy inne lokalizacje pierwotne, poza jelitem cienkim, zostały wykluczone

Zalecana dawka Sandostatyny® Lar wynosi 30 mg raz na 4 tygodnie. Terapię Sandostatyną® Lar w celu kontroli stanu nowotworu należy kontynuować nawet w przypadku braku postępu choroby.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Zaburzenie funkcji nerek nie wpływa na całkowite narażenie na oktreotyd podczas podawania go w formie Sandostatyny® podskórnie. W związku z tym nie ma potrzeby korekty dawki Sandostatyny® Lar u tych chorych.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

W badaniach z podaniem Sandostatyny® podskórnie i dożylnie stwierdzono, że u pacjentów z marskością wątroby wydalanie leku może być zmniejszone, co nie dotyczy pacjentów ze steatozą wątroby. W niektórych przypadkach pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby może być konieczna korekta dawki Sandostatyny® Lar.

Stosowanie u pacjentów starszych

W badaniach z podaniem Sandostatyny® podskórnie stwierdzono, że pacjentom w wieku 65 lat nie jest potrzebna korekta dawki.

Sposób stosowania

Sandostatyna® Lar przeznaczona jest do długotrwałego leczenia zgodnie z zaleceniami lekarza.

W celu maksymalnego zmniejszenia bólu w miejscu wstrzyknięcia zaleca się довести lek Sandostatyna® Lar do temperatury pokojowej przed podaniem.

Do przygotowania zawiesiny Sandostatyny® Lar oraz wykonania głębokiego wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego należy użyć komponentów zestawu do wstrzykiwań.

Sandostatyna® Lar podaje się w postaci głębokiego wstrzyknięcia do mięśnia. Przy powtarzanych wstrzyknięciach zaleca się zmieniać miejsce zastrzyku, naprzemiennie stosując prawy i lewy mięsień pośladkowy.

Instrukcje dotyczące wstrzyknięcia do mięśnia Sandostatyny® Lar

wyłącznie do głębokiego wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego:

Zawartość opakowania:

**

**

a jeden fiolka zawierająca lek Sandostatyna® Lar

b jeden wstępnie napełniony strzykawka z rozpuszczalnikiem

c jeden adapter do fiolki w plastikowym pojemniku

d jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań (0,91 mm × 38,1 mm; 19G × 1,5") w osłonie ochronnej

Dzieci.

Leczenie dzieci lekiem Sandostatin® Lar jest przeciwwskazane ze względu na brak doświadczenia klinicznego.

Przedawkowanie.

Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków przypadkowego przedawkowania Sandostatinem® Lar w zakresie dawek 100–163 mg/miesiąc. Jedynym efektem niepożądanym były napoty cieplne. Opisywano pacjentów z nowotworem, którzy otrzymywali dawki Sandostatinu® Lar do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Ogólnie dawki te były dobrze tolerowane. Zarejestrowano jednak takie efekty niepożądane, jak częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, lęk, utrata koncentracji uwagi.

Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa leku

Do najczęstszych działań niepożądanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, układu nerwowego, wątroby i pęcherza żółciowego, zaburzenia metaboliczne i troficzne.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych oktreotydu to: biegunka, ból brzucha, nudności, wzdęcia, ból głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Do innych częstych działań niepożądanych należą: zawroty głowy, ból w miejscu wstrzyknięcia, kamica żółciowa, dysfunkcja tarczycy (np. obniżony poziom TSH, obniżony poziom ogólnego T4 i wolnego T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.

Czasem działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą przypominać ostre niedrożność jelitową z nasilającym się wzdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, uczuciem ucisku i napięciem mięśni brzusznych.

Chociaż wydalanie tłuszczu z kałem może się nasilać, brak danych sugerujących, że długotrwałe leczenie Sandostatinem® Lar może prowadzić do rozwoju niedoborów troficznych spowodowanych zaburzeniami wchłaniania (malabsorpcja).

Bardzo rzadko zgłaszano ostre zapalenie trzustki, które rozwijało się w ciągu pierwszych godzin lub dni leczenia Sandostatinem® Lar i ustępowało po odstawieniu leku. Ponadto zgłaszano przypadki zapalenia trzustki spowodowanego kamieniem żółciowym u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie Sandostatinem® Lar.

U pacjentów zarówno z akromegalią, jak i z zespołem karcynoidowym, podczas terapii oktreotydem obserwowano następujące zmiany w EKG: wydłużenie odcinka QT, przesunięcie osi, wczesna repolaryzacja, niskie napięcie, przejście R/S, wczesne nasilenie fali R, niestandardowe zmiany fali ST-T. Nie stwierdzono związku pomiędzy tymi zjawiskami a oktreotydem, ponieważ wielu z tych pacjentów ma podstawowe choroby kardiologiczne.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały zarejestrowane podczas badań klinicznych oktreotydu i podano je według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze doniesienia. W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości.

Działania niepożądane leku zgłaszane podczas badań klinicznych

Badania po marketingowe

O niepożądane reakcje zgłaszano dobrowolnie i spontanicznie w okresie po marketingowym, przy czym nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości lub związku przyczynowo-skutkowego z przyjmowaniem leku.

Niepożądane reakcje na lek, o których zgłaszano w spontanicznych doniesieniach:

Opis niektórych działań niepożądanych

Pęcherz żółciowy i powiązane reakcje

Analogi somatostatyny mogą hamować kurczliwość pęcherza żółciowego i zmniejszać wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherza żółciowego lub powstawania osadu. W długoterminowych badaniach u 15–30% osób otrzymujących Sandostatin® w formie podskórnej zgłaszano powstawanie kamieni żółciowych. Częstość występowania w ogólnej populacji (w wieku 40–60 lat) wynosi od 5 do 20%. Długotrwałe działanie leku Sandostatin® Lar u pacjentów z akromegalią lub guzami układu gastroenteropankreatycznego wskazuje, że leczenie Sandostatin® Lar nie zwiększa częstości powstawania kamieni żółciowych w porównaniu z leczeniem lekami do wstrzykiwań podskórnych. Powstawanie kamieni żółciowych przebiega zazwyczaj bezobjawowo; leczenie objawowe obejmuje rozpuszczanie kamieni w pęcherzu żółciowym lub interwencję chirurgiczną.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W pojedynczych przypadkach działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą przypominać ostrą niedrożność jelitową, w tym postępujące wzdęcie brzucha, silny ból w nadbrzuszu, bolesność brzucha oraz napięcie mięśniowe.

Wiadomo, że przy kontynuowaniu leczenia Sandostatin® częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zmniejsza się.

Reakcje nadwrażliwości i reakcje anafilaktyczne

W okresie pogoniwalności zgłaszano reakcje nadwrażliwości i alergiczne, głównie dotykające skóry, rzadziej – jamy ustnej i dróg oddechowych. Zgłoszono pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Pacjenci otrzymujący Sandostatin® Lar zazwyczaj zgłaszali następujące reakcje w miejscu wstrzyknięcia: ból, zaczerwienienie, krwawienie, swędzenie, obrzęk lub zwapnienie; w większości przypadków nie była potrzebna pomoc medyczna.

Zaburzenia metabolizmu i odżywienia

Chociaż wydalanie tłuszczu z kałem może wzrastać, do chwili obecnej nie ma dowodów, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów składników odżywczych w wyniku złego wchłaniania.

Zaburzenia ze strony trzustki

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki ostrego zapalenia trzustki, które rozwijało się w ciągu pierwszych godzin lub dni po podaniu Sandostatin® podskórnie i ustępowało po odstawieniu leku. Ponadto przy długotrwałym podawaniu Sandostatin® podskórnie obserwowano przypadki zapalenia trzustki związanego z kamieniemią żółciową.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego

Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym podczas leczenia analogami somatostatyny. Badania EKG u pacjentów z akromegalią i u pacjentów z zespołem karcynoidowym podczas stosowania leku wykazały wydłużenie odcinka QT, odchylenie osi elektrycznej serca, wczesną repolaryzację, niskonapięciowy typ EKG, przesunięcie strefy przejściowej, wczesny ząb R oraz niestandardowe zmiany odcinka ST i zęba T. Ponieważ wielu z tych pacjentów cierpi na choroby serca, związek przyczynowo-skutkowy między występowaniem tych zjawisk a octreotydem octanem nie został ustalony.

Trombocytopenia

W okresie pogoniwalności zgłaszano rozwój trombocytopenii, szczególnie podczas leczenia Sandostatin® (dożylnie) u pacjentów z marskością wątroby, a także podczas leczenia Sandostatin® Lar. Uważa się, że zjawisko to ustępuje po zakończeniu leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie bilansu korzyści i ryzyka stosowania leku.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze 2–8 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Sandostatin® Lar w dniu wstrzyknięcia może znajdować się w temperaturze poniżej 25 °C.

Zawiesinę należy przygotowywać wyłącznie bezpośrednio przed wstrzyknięciem do mięśnia.

Niezgodność.

Ze względu na brak badań zgodności Sandostatin® Lar nie należy mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

Proszek w postaci mikrosfer w fiolce do wstrzykiwań o pojemności 6 ml z bezbarwnego szkła, zamkniętej gumową przeciwnicą szarego koloru z powłoką fluorokauczukową i aluminiową nakrętką typu flip-off w ciemnoniebieskim (dla dawki 10 mg), pomarańczowym (dla dawki 20 mg) lub ciemnoczerwonym (dla dawki 30 mg) kolorze.

Wstępnie wypełniony strzykawka z rozpuszczalnikiem o pojemności 3 ml z bezbarwnego szkła z dwiema gumowymi przeciwnicami szarego koloru, trzpieniem, tłokiem i nakrywką, jeden adapter do fiolki w plastikowym pojemniku, jedna igła.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG (wydanie serii);
2. Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A. (wydanie serii).

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Hiszpania / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain