Sandostatin® LAR

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SANDOSTATIN® LAR (SANDOSTATIN® LAR®)

Composizione:

Principio attivo: octreotide sotto forma di acetato di octreotide;

1 flaconcino con polvere da 10 mg contiene 11,2 mg di acetato di octreotide, corrispondente a 10 mg di octreotide;

1 flaconcino con polvere da 20 mg contiene 22,4 mg di acetato di octreotide, corrispondente a 20 mg di octreotide;

1 flaconcino con polvere da 30 mg contiene 33,6 mg di acetato di octreotide, corrispondente a 30 mg di octreotide;

Eccipienti: poli(DL-lattide-co-glicolide), mannite (E 421);

solvente per la sospensione iniettabile:

1 siringa preriempita da 2,0 ml contiene carbossimetilcellulosa sodica (carmellosa sodica), mannite (E 421), acqua per preparazioni iniettabili, poloxamer 188.

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione iniettabile in confezione con solvente.

Principali caratteristiche fisico-chimiche. Polvere da bianca a bianca con sfumatura giallastra. Solvente: soluzione da trasparente a non più opalescente della sospensione di riferimento I della Farmacopea Europea, da incolore a leggermente giallastra o brunastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati ormonali per uso sistemico (esclusi gli ormoni sessuali e l'insulina). Ormoni ipofisari, ipotalamici e loro analoghi. Ormoni ipotalamici. Somatostatina e analoghi. Octreotide.

Codice ATC H01C B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'octreotide è un ottapeptide sintetico, derivato dell'ormone naturale somatostatina, con effetti farmacologici simili ma con una durata d'azione significativamente maggiore. Il farmaco inibisce la secrezione patologicamente elevata dell'ormone della crescita (GH), nonché di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastroenteropancreatico.

Studi sugli animali hanno dimostrato che l'octreotide è un inibitore più potente della secrezione di GH, glucagone e insulina rispetto alla somatostatina; inoltre, inibisce la secrezione di GH e glucagone con maggiore selettività.

Nei volontari sani, l'octreotide, in modo simile alla somatostatina, inibisce:

• la secrezione di GH stimolata da arginina, sforzo fisico e ipoglicemia indotta da insulina;
• la secrezione di insulina, glucagone, gastrina e altri peptidi del sistema endocrino gastroenteropancreatico indotta dall'assunzione di cibo, nonché la secrezione di insulina e glucagone stimolata dall'arginina;
• la secrezione dell'ormone tireotropo (TSH) stimolata dal fattore di rilascio dell'ormone tireotropo (TRH).

A differenza della somatostatina, l'octreotide inibisce maggiormente la secrezione di GH rispetto a quella di insulina e la sua somministrazione non è associata a un rimbalzo della secrezione ormonale (ad esempio, GH nei pazienti con acromegalia).

Nei pazienti con acromegalia, Sandostatin® LAR, formulazione farmaceutica dell'octreotide, può essere somministrato ogni 4 settimane, garantendo livelli terapeutici costanti di octreotide nel siero e determinando una riduzione progressiva dei livelli di GH e la normalizzazione della concentrazione nel siero del fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1) nella maggior parte dei pazienti. Nella maggior parte dei pazienti, Sandostatin® LAR riduce in modo significativo i sintomi clinici della malattia, come cefalea, sudorazione eccessiva, parestesia, affaticamento, osteoartalgia e sindrome del tunnel carpale. In una percentuale significativa (50%) di pazienti con acromegalia non precedentemente trattati e con adenoma ipofisario con ipersecrezione di GH, il trattamento con Sandostatin® LAR ha determinato una riduzione del volume tumorale superiore al 20%. Inoltre, studi a breve termine indicano che l'uso di octreotide prima dell'intervento chirurgico in alcuni pazienti con adenoma ipofisario può portare a una riduzione delle dimensioni del tumore. Tuttavia, non si deve ritardare il trattamento chirurgico.

Nei pazienti con tumori endocrinoattivi del tratto gastrointestinale e del pancreas, il trattamento con Sandostatin® LAR assicura un controllo costante di diversi sintomi clinici correlati alla malattia. Di seguito sono descritti gli effetti dell'octreotide su diversi tipi di tumori endocrinoattivi del tratto gastrointestinale e del pancreas.

Tumori carcinoidi.

L'amministrazione di octreotide può portare a un miglioramento dei sintomi, in particolare vampate di calore e diarrea. In molti casi, ciò è associato a una riduzione della concentrazione plasmatica di serotonina e a una diminuzione dell'escrezione urinaria di acido 5-idrossiindolacetico.

Tumori caratterizzati da iperproduzione del peptide intestinale vasoattivo (VIP).

La caratteristica biochimica di questi tumori è la sovrapproduzione di VIP. Nella maggior parte dei casi, l'uso di octreotide determina una riduzione della gravità della diarrea secretoria, tipica di questa patologia, migliorando così la qualità della vita del paziente. Ciò si accompagna a una riduzione delle alterazioni associate nell'equilibrio elettrolitico, come l'ipokaliemia, consentendo di interrompere la somministrazione enterale e parenterale di liquidi ed elettroliti. In alcuni pazienti, secondo dati di tomografia computerizzata, si osserva un rallentamento o l'arresto della progressione tumorale e persino una riduzione delle dimensioni del tumore, in particolare delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è solitamente associato a una riduzione (fino a valori normali) della concentrazione plasmatica di VIP.

Glucagonomi.

L'amministrazione di octreotide determina, nella maggior parte dei casi, una riduzione significativa delle lesioni eruttive migranti necrotizzanti, tipiche di questa condizione. L'octreotide non ha alcun effetto significativo sulla gravità del diabete mellito, spesso osservato nei glucagonomi, e generalmente non determina una riduzione del fabbisogno di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti orali. Nei pazienti con diarrea, l'octreotide determina una riduzione della gravità della stessa, associata a un aumento del peso corporeo.

Con l'uso di octreotide si osserva spesso una rapida riduzione della concentrazione plasmatica di glucagone, tuttavia tale effetto non si mantiene con un trattamento prolungato. Allo stesso tempo, il miglioramento sintomatico rimane stabile per un lungo periodo.

Gastrinomi / sindrome di Zollinger-Ellison.

La terapia con inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori H2 dell'istamina inibisce principalmente l'ipersecrezione di acido cloridrico nello stomaco. Tuttavia, inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori H2 dell'istamina non riescono sempre a controllare adeguatamente la diarrea, che rappresenta anch'essa un sintomo importante della malattia. In alcuni pazienti, Sandostatin® LAR contribuisce a un'ulteriore riduzione dell'ipersecrezione di acido cloridrico e a un miglioramento clinico, compresa la diarrea, riducendo la concentrazione elevata di gastrina.

Insulinomi.

L'amministrazione di octreotide riduce il livello di insulina immunoreattiva nel sangue. Nei pazienti con tumore operabile, l'octreotide può garantire il ripristino e il mantenimento della normoglicemia nel periodo preoperatorio. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, il controllo della glicemia può migliorare anche senza una riduzione prolungata simultanea del livello di insulina nel sangue.

Tumori neuroendocrini metastatici dell'intestino o tumori primitivi di localizzazione sconosciuta, quando altre localizzazioni primarie, eccetto l'intestino, sono state escluse.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III (PROMID) ha dimostrato che Sandostatin® LAR inibisce la crescita tumorale nei pazienti con tumori neuroendocrini metastatici dell'intestino medio (intestino tenue, appendice, cieco e colon ascendente). 85 pazienti sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con Sandostatin® LAR 30 mg ogni 4 settimane (n = 42) o placebo (n = 43) per un periodo di 18 mesi o fino alla progressione tumorale o alla morte.

I principali criteri di inclusione erano: assenza di trattamento precedente, diagnosi istologicamente confermata, tumori localmente inoperabili o metastatici ben differenziati; tumori neuroendocrini/carcinomi funzionalmente attivi o inattivi; localizzazione del tumore primitivo nell'intestino medio (intestino tenue, appendice, cieco e colon ascendente) o tumore primitivo di localizzazione sconosciuta attribuito all'intestino medio, qualora fossero state escluse localizzazioni primarie nel pancreas, nel torace o in altri siti.

Il punto finale primario era il tempo alla progressione tumorale o alla morte per tumore (TTP).

L'analisi per protocollo assegnato (analisi ITT) di tutti i pazienti randomizzati ha mostrato 26 eventi di progressione o decessi correlati al tumore nel gruppo Sandostatin® LAR, contro 41 nel gruppo placebo (HR=0,32; IC 95%: 0,19–0,55; p=0,000015).

Nell'analisi conservativa ITT, in cui 3 pazienti sono stati esclusi dalla randomizzazione, si sono osservati 26 e 40 eventi di progressione o decesso per tumore rispettivamente nei gruppi Sandostatin® LAR e placebo (HR=0,34; IC 95%: 0,20–0,59; valore p=0,000072; figura).

Nella popolazione dell'analisi ITT conservativa (cITT), in cui 3 pazienti sono stati esclusi dallo studio durante la randomizzazione, nei gruppi Sandostatin® LAR e placebo si sono verificati rispettivamente 26 e 40 casi di progressione o morte per tumore.

La mediana del tempo alla progressione tumorale è stata di 14,3 mesi (IC 95%: 11,0–28,8 mesi) nel gruppo Sandostatin® LAR e di 6 mesi (IC 95%: 3,7–9,4 mesi) nel gruppo placebo.

Nell'analisi della popolazione per protocollo, in cui ulteriori pazienti sono stati esclusi alla fine del trattamento ricevuto nello studio, si sono osservati rispettivamente 19 e 38 casi di progressione tumorale o morte per tumore nei gruppi Sandostatin® LAR e placebo (HR=0,24; IC 95%: 0,13–0,45; valore p=0,0000036).

Figura. Stima del tempo alla progressione tumorale secondo il metodo di Kaplan-Meier nei gruppi Sandostatin® LAR e placebo (popolazione dell'analisi ITT conservativa)

Tabella 1

Parametri del tempo alla progressione tumorale secondo l'analisi della popolazione

Analisi	Casi TTP		TTP medio, mesi [95 % CI]		RR [95 % CI], p*
	Sandostatin® LAR	Placebo	Sandostatin® LAR	Placebo
ITT	26	41	ND	ND	0,32 [95 % CI: 0,19-0,55] p=0,000015
cITT	26	40	14,3 [95 % CI: 11,0 – 28,8]	6,0 [95 % CI: 3,7-9,4]	0,34 [95 % CI: 0,20-0,59] p=0,000072
ND – non disponibili dati; RR – rischio relativo, TTP – tempo alla progressione tumorale, ITT – analisi per intento a trattare; cITT – analisi ITT conservativa; *test log-rank stratificato per attività funzionale

L'effetto del trattamento è stato simile nei pazienti con tumori funzionalmente attivi (HR=0,23; IC 95%: 0,09 – 0,57) e inattivi (HR=0,25; IC 95%: 0,10 – 0,59). Dopo 6 mesi di trattamento, una stabilità della malattia è stata osservata nel 66% dei pazienti del gruppo Sandostatin® LAR e nel 37% dei pazienti del gruppo placebo.

A causa dell'evidente efficacia clinica di Sandostatin® LAR dimostrata in questo predefinito analisi intermedia, il reclutamento dei partecipanti allo studio è stato interrotto.

La sicurezza di Sandostatin® LAR in questo studio era coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito.

Farmacocinetica.

Dopo una singola iniezione intramuscolare di Sandostatin® LAR, si raggiunge entro 1 ora un picco temporaneo della concentrazione sierica di octreotide, seguito da una riduzione entro 24 ore fino a livelli non rilevabili. Successivamente a questo picco iniziale, nel giorno 1, nei più pazienti la concentrazione di octreotide rimane subterapeutica per i successivi 7 giorni. Dopodiché, la concentrazione di octreotide aumenta nuovamente, raggiungendo una fase plateau intorno al giorno 14 e mantenendosi a questo livello per le successive 3 – 4 settimane. La concentrazione massima nel giorno 1 è inferiore alle concentrazioni nella fase plateau e non supera lo 0,5% del rilascio totale del farmaco entro il giorno 1. Circa 42 giorni dopo, la concentrazione di octreotide diminuisce lentamente, accompagnando la fase terminale di degradazione della matrice polimerica della forma farmaceutica.

Nei pazienti con acromegalia, la concentrazione di octreotide nella fase plateau dopo una singola somministrazione di Sandostatin® LAR alle dosi di 10, 20 o 30 mg è stata rispettivamente di 358, 926 e 1710 ng/l. La concentrazione di octreotide nel siero in fase stazionaria, raggiunta dopo 3 iniezioni a intervalli di 4 settimane, è 1,6 - 1,8 volte più alta e raggiunge fino a 1557 ng/l e 2384 ng/l dopo somministrazioni ripetute di 20 e 30 mg di Sandostatin® LAR rispettivamente.

Nei pazienti con tumori carcinoidi, la media aritmetica (e mediana) della concentrazione di octreotide nel siero in fase stazionaria dopo somministrazione delle dosi di 10, 20 e 30 mg di Sandostatin® LAR è stata rispettivamente di 1231 (894), 2620 (2270) e 3928 (3010) pg/ml.

Non si osserva accumulo di octreotide come previsto dall'accumulo dei profili di rilascio durante le iniezioni mensili di Sandostatin® LAR per 28 mesi.

Il profilo farmacocinetico di octreotide dopo iniezione di Sandostatin® LAR riflette il profilo di rilascio dalla matrice polimerica e la sua degradazione. Immediatamente dopo il rilascio nella circolazione sistemica, l'octreotide si distribuisce secondo le sue proprietà farmacocinetiche descritte per la somministrazione sottocutanea. Il volume di distribuzione di octreotide in fase stazionaria è di 0,27 l/kg, il clearance totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 65%, mentre il legame con gli elementi figurati del sangue è molto modesto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Acromegalia (in pazienti con esperienza di trattamento con Sandostatin®):

• trattamento delle manifestazioni principali della malattia nei casi in cui non si ottiene un effetto sufficiente con il trattamento chirurgico o con la radioterapia;
• trattamento tra i cicli di radioterapia, fino al raggiungimento dell’efficacia di quest’ultima.

Sintomi di tumori endocrini funzionali del tratto gastrointestinale (in pazienti con esperienza di trattamento con Sandostatin®):

• tumori carcinoidi con sindrome carcinoidica presente;
• VIPomi;
• glucagonomi;
• gastrinomi / sindrome di Zollinger-Ellison;
• insulinomi, per il controllo dell’ipoglicemia nel periodo preoperatorio, nonché per la terapia di mantenimento;
• somatoliberinomi (tumori che producono il fattore di rilascio dell’ormone della crescita).

Tumori neuroendocrini metastatici dell’intestino o con localizzazione primaria sconosciuta, quando altre localizzazioni primarie, diverse dall’intestino, sono state escluse.

Controindicazioni.

Ipersensibilità individuale all’octreotide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (incluso il solvente).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Può essere necessario aggiustare la posologia di farmaci come i beta-bloccanti, i bloccanti dei canali del calcio o gli agenti per il controllo dell’equilibrio idroelettrolitico durante un trattamento concomitante con Sandostatin® LAR.

Può essere necessario aggiustare la posologia dell’insulina e dei farmaci ipoglicemizzanti durante un trattamento concomitante con Sandostatin® LAR.

È stato dimostrato che l’octreotide riduce l’assorbimento intestinale del ciclosporina e rallenta l’assorbimento della cimetidina.

L’amministrazione concomitante di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Dati pubblicati limitati indicano che gli analoghi della somatostatina possono ridurre il clearance metabolico di sostanze metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450, probabilmente a causa dell’inibizione della secrezione dell’ormone della crescita (GH). Poiché non può essere escluso un effetto simile dell’octreotide, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di altri farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto (ad esempio chinidina, terfenadina).

Caratteristiche nell'uso.

Generali

Poiché talvolta le dimensioni dei tumori ipofisari secernenti GH possono aumentare, causando complicazioni serie (ad esempio restringimento del campo visivo), è fondamentale monitorare attentamente tutti i pazienti. In caso di segni di aumento delle dimensioni della massa tumorale, si dovrà considerare la necessità di ricorrere ad altre forme di trattamento.

L'effetto terapeutico della riduzione del livello di GH e la normalizzazione della concentrazione di IGF-1 nelle donne con acromegalia possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Durante il trattamento con octreotide, alle donne in età fertile si dovrà raccomandare l'uso di metodi contraccettivi adeguati, se necessario.

Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con octreotide, si dovrà monitorare la funzionalità della tiroide.

Durante la terapia con octreotide, si dovrà monitorare la funzionalità epatica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

È stato spesso riportato il verificarsi di bradicardia. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di farmaci come beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, farmaci che regolano l'equilibrio idrico o elettrolitico.

Sono stati osservati casi di blocco atrioventricolare (incluso il blocco atrioventricolare completo) in pazienti che ricevevano infusioni continue ad alte dosi (100 microgrammi/ora) e in pazienti che ricevevano octreotide per via endovenosa in bolo (50 microgrammi in bolo seguiti da 50 microgrammi/ora per infusione continua). Pertanto, non si dovrà superare la dose massima di 50 microgrammi/ora (vedi Sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). I pazienti che ricevono octreotide per via endovenosa ad alte dosi devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio cardiaco.

Effetti sulla colecisti

La colelitiasi è la complicanza più comune del trattamento con Sandostatin® e può essere associata a colecistite e ispessimento della parete della colecisti (vedi sezione «Reazioni avverse»). Inoltre, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di colangite come complicanza della colelitiasi in pazienti trattati con Sandostatin® LAR. Si raccomanda di effettuare un'ecografia della colecisti prima dell'inizio del trattamento con Sandostatin® LAR e successivamente ogni circa 6 mesi.

Funzionalità del pancreas

L'insufficienza esocrina del pancreas (IEP) è stata osservata in alcuni pazienti sottoposti a terapia con octreotide per tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici. I sintomi dell'IEP possono includere steatorrea, diarrea, meteorismo e perdita di peso. Negli individui con sintomi, si dovrà considerare lo screening e un trattamento appropriato dell'IEP secondo le raccomandazioni cliniche.

Metabolismo del glucosio

Poiché l'octreotide inibisce il livello di GH e il rilascio di glucagone e insulina, Sandostatin® LAR può alterare la regolazione della glicemia. Può verificarsi un'alterazione della tolleranza al glucosio dopo il pasto. In alcuni casi, a seguito di un uso prolungato, può insorgere una iperglicemia persistente, come osservato in pazienti trattati con Sandostatin® per via sottocutanea. Può anche verificarsi ipoglicemia.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo I concomitante, Sandostatin® LAR può influenzare la regolazione della glicemia, riducendo il fabbisogno di insulina. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti con diabete di tipo II con riserva insulinica parzialmente compromessa, la somministrazione sottocutanea di Sandostatin® può portare a un aumento della glicemia dopo il pasto. Per questo motivo, si raccomanda il monitoraggio della tolleranza al glucosio e un trattamento antidiabetico adeguato.

Poiché l'octreotide ha, rispetto all'insulina, un effetto inibitorio relativamente maggiore su GH e glucagone, e poiché l'inibizione della secrezione di insulina è meno prolungata, nei pazienti con insulino-resistenza l'octreotide può aumentare l'intensità e la durata dell'ipoglicemia. Lo stato di questi pazienti dovrà essere attentamente monitorato.

Alimentazione

L'octreotide può alterare, in alcuni pazienti, l'assorbimento dei grassi alimentari.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide sono stati osservati livelli ridotti di vitamina B12 e risultati anomali nel test di Schilling. Nei pazienti con anamnesi di carenza di vitamina B12, si dovrà monitorare il livello di questa vitamina durante la terapia con Sandostatin® LAR.

Contenuto di sodio

Il medicinale Sandostatin® LAR contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose ed è pertanto da considerarsi praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di octreotide in donne in gravidanza sono limitati (meno di 300 esiti di gravidanza), e in circa un terzo dei casi gli esiti della gravidanza sono sconosciuti. La maggior parte dei dati proviene da segnalazioni post-marketing di octreotide, e la percentuale di donne in gravidanza tra le pazienti con acromegalia era superiore al 50%. La maggior parte delle donne ha ricevuto octreotide nel primo trimestre di gravidanza alla dose di 100–1200 microgrammi/giorno sotto forma di Sandostatin® per via sottocutanea o 10–40 mg/mese di Sandostatin® LAR. Anomalie congenite sono state riportate in circa il 4% dei casi di gravidanza con esito noto. Per questi casi non è stato sospettato un legame causale con octreotide.

Negli studi sugli animali non sono stati evidenziati effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva.

Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Sandostatin® durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se octreotide passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di octreotide nel latte materno. Le pazienti in trattamento con Sandostatin® LAR devono astenersi dall'allattamento al seno.

Fertilità

Non è noto se octreotide influisca sulla fertilità umana. Nell'uso del medicinale in donne in gravidanza e durante l'allattamento, in neonati di sesso maschile è stata osservata una ritardata discesa dei testicoli. Tuttavia, negli studi sperimentali su ratti maschi e femmine, octreotide non ha influenzato la fertilità alle dosi fino a 1 mg/kg/die.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sandostatin® LAR non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti si dovrà raccomandare di prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari qualora durante il trattamento con Sandostatin® LAR dovessero manifestarsi capogiri, astenia/fatica o cefalea.

Modalità e dosi di somministrazione.

Acromegalia

Il trattamento con Sandostatin® LAR dovrebbe essere iniziato con una dose di 20 mg per 3 mesi, con intervallo di 4 settimane tra le iniezioni. I pazienti in trattamento con Sandostatin® possono iniziare il trattamento con Sandostatin® LAR il giorno successivo all'ultima somministrazione sottocutanea di Sandostatin®. La successiva regolazione della dose deve essere effettuata in base ai livelli plasmatici di GH, alla concentrazione di IGF-1 e ai sintomi clinici della malattia.

Nei pazienti in cui, durante questo periodo di 3 mesi, le manifestazioni cliniche e i parametri biochimici (GH, IGF-1) non sono adeguatamente controllati (concentrazioni di GH superiori a 2,5 µg/l), la dose può essere aumentata a 30 mg ogni 4 settimane. Se dopo un periodo di 3 mesi di trattamento con la dose di 30 mg le concentrazioni di GH e IGF-1 e/o i sintomi non sono adeguatamente controllati, la dose può essere aumentata a 40 mg ogni 4 settimane.

Nei pazienti in cui, dopo 3 mesi di trattamento con 20 mg del farmaco, la concentrazione di GH rimane inferiore a 1 µg/l, la concentrazione di IGF-1 nel siero è normalizzata e i sintomi precedenti dell'acromegalia sono scomparsi, è possibile somministrare 10 mg di Sandostatin® LAR ogni 4 settimane. Tuttavia, in questi pazienti trattati con una bassa dose di Sandostatin® LAR, si raccomanda un monitoraggio più rigoroso delle concentrazioni di GH e IGF-1 e dei sintomi clinici della malattia.

La valutazione delle concentrazioni di GH e IGF-1 nei pazienti che ricevono una dose stabile di Sandostatin® LAR dovrebbe essere effettuata ogni 6 mesi.

Tumori endocrini del tratto gastrointestinale e del pancreas

Trattamento dei pazienti con sintomi correlati a tumori neuroendocrini ormonoattivi del tratto gastrointestinale e del pancreas.

La terapia dovrebbe essere iniziata con la somministrazione di 20 mg di Sandostatin® LAR per 3 mesi, con intervallo di 4 settimane tra le iniezioni. Nei 2 settimani successivi alla prima iniezione di Sandostatin® LAR, deve essere continuata la somministrazione sottocutanea di Sandostatin® alla dose precedentemente efficace.

Nei pazienti in cui i sintomi e i marcatori biologici sono adeguatamente controllati dopo 3 mesi di trattamento, la dose di Sandostatin® LAR può essere ridotta a 10 mg ogni 4 settimane.

Nei pazienti in cui i sintomi e i marcatori biologici sono solo parzialmente controllati dopo 3 mesi di trattamento, la dose può essere aumentata a 30 mg ogni 4 settimane.

Nei giorni in cui, durante il trattamento con Sandostatin® LAR, si verificano un peggioramento dei sintomi correlati ai tumori del tratto gastrointestinale e del pancreas, si raccomanda la somministrazione sottocutanea aggiuntiva di Sandostatin® alla dose precedentemente utilizzata prima dell'inizio della terapia con Sandostatin® LAR. Questo può verificarsi soprattutto nei primi 2 mesi di trattamento, fino al raggiungimento della concentrazione terapeutica di octreotide.

Trattamento dei pazienti con tumori neuroendocrini metastatici dell'intestino medio o con tumore primitivo di localizzazione sconosciuta, quando altre localizzazioni primitive, escluso l'intestino medio, sono state escluse.

La dose raccomandata di Sandostatin® LAR è di 30 mg una volta ogni 4 settimane. La terapia con Sandostatin® LAR per il controllo della malattia tumorale deve essere continuata anche in assenza di progressione della malattia.

Uso nei pazienti con compromissione renale

La compromissione della funzionalità renale non influenza l'esposizione sistemica all'octreotide durante la somministrazione sottocutanea di Sandostatin®. Pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose di Sandostatin® LAR in questi pazienti.

Uso nei pazienti con compromissione epatica

Durante uno studio con somministrazione sottocutanea e endovenosa di Sandostatin®, si è osservato che nei pazienti con cirrosi epatica l'eliminazione del farmaco può essere ridotta, a differenza di quanto accade nei pazienti con steatosi epatica. In alcuni casi, nei pazienti con compromissione epatica può essere necessaria una modifica della dose di Sandostatin® LAR.

Uso nei pazienti anziani

Uno studio con somministrazione sottocutanea di Sandostatin® ha dimostrato che nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è richiesta alcuna modifica della dose.

Modalità di somministrazione

Sandostatin® LAR è indicato per un trattamento prolungato, come prescritto dal medico.

Per ridurre al minimo il dolore nel sito di iniezione, si raccomanda di portare il farmaco Sandostatin® LAR alla temperatura ambiente prima della somministrazione.

Per la preparazione della sospensione di Sandostatin® LAR e per la somministrazione di un'iniezione intramuscolare profonda nel muscolo gluteo, devono essere utilizzati i componenti della confezione per iniezione.

Sandostatin® LAR deve essere somministrato come iniezione intramuscolare profonda. In caso di somministrazioni ripetute, si raccomanda di alternare il sito di iniezione tra il muscolo gluteo destro e sinistro.

Istruzioni per l'iniezione intramuscolare di Sandostatin® LAR

esclusivamente per iniezione intramuscolare profonda nel muscolo gluteo:

Contenuto della confezione:

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a un flaconcino contenente il farmaco Sandostatin® LAR
b una siringa preriempita con solvente
c un adattatore per flaconcino in un contenitore di plastica
d un ago per iniezione sicuro (0,91 mm × 38,1 mm; 19G × 1,5") con copricapo protettivo

Seguire attentamente le istruzioni riportate di seguito per la corretta preparazione del medicinale Sandostatin® LAR prima della somministrazione per via intramuscolare profonda. La sospensione di Sandostatin® LAR deve essere preparata immediatamente prima dell'uso. L'iniezione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico esperto.
	Passo 1 Togliere il medicinale Sandostatin® LAR dal frigorifero e verificare che abbia raggiunto la temperatura ambiente. Di solito ciò richiede da 30 a 60 minuti, ma non più di 24 ore. Lavarsi le mani con acqua calda e sapone. Posizionare il kit su una superficie piana e pulita. Rimuovere la pellicola protettiva dal vassoio contenente il set per iniezione. Rimuovere il tappo dal flaconcino contenente il medicinale Sandostatin® LAR.
	Passo 2 Pulire il setto di gomma del flaconcino con un batuffolo imbevuto di alcol. Attenzione: non toccare il setto di gomma dopo averlo pulito con alcol. Rimuovere la pellicola protettiva dal contenitore di plastica contenente l'adattatore per flaconcino. NON estrarre l'adattatore dal contenitore di plastica. Posizionare il contenitore di plastica con l'adattatore sopra il flaconcino e premere verso il basso fino a quando si sente un caratteristico clic. Rimuovere verticalmente verso l'alto il contenitore di plastica dall'adattatore per flaconcino.
	Passo 3 Rimuovere il tappo dalla siringa contenente il solvente e avvitare la siringa sull'adattatore per flaconcino. Spingere lentamente lo stantuffo verso il basso fino alla posizione finale per trasferire tutto il solvente nel flaconcino.
	Passo 4 Lasciare il flaconcino in posizione verticale fino a quando il solvente non ha completamente bagnato il medicinale Sandostatin® LAR (almeno 2-5 minuti). In questo periodo preparare il paziente per l'iniezione. Attenzione! È normale che, a causa di una leggera pressione interna nel flaconcino, lo stantuffo della siringa si sollevi leggermente.
	Passo 5 Dopo la ricostituzione, spingere nuovamente lo stantuffo della siringa verso il basso e portarlo alla posizione finale. Mantenendo premuto lo stantuffo, agitare il flaconcino con movimenti orizzontali moderati per mescolare il contenuto per circa 30 secondi. Verificare visivamente che il medicinale si sia completamente disciolto (si deve formare una sospensione omogenea e lattiginosa). Se il medicinale non si è completamente disciolto, continuare ad agitare il flaconcino per altri 30 secondi.
	Passo 6 Posizionare siringa e flaconcino capovolti, lentamente tirare lo stantuffo verso di sé per trasferire il contenuto dal flaconcino alla siringa. Svitare la siringa dall'adattatore per flaconcino. Il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo la preparazione.
	Passo 7 Avvitare l'ago sulla siringa. Rimuovere il cappuccio protettivo tirando delicatamente. Rovesciare con attenzione la siringa, mantenendo l'omogeneità del contenuto. Battere delicatamente sulla siringa con un dito per rimuovere tutte le bolle d'aria visibili. La soluzione ricostituita di Sandostatin® LAR è pronta per l'uso immediato.
	Passo 8 Sandostatin® LAR deve essere somministrato esclusivamente per via intramuscolare profonda. È controindicata la somministrazione endovenosa del medicinale. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol. Inserire completamente l'ago nel gluteo destro o sinistro. Tirare leggermente lo stantuffo della siringa per verificare che l'ago non sia entrato in un vaso sanguigno; in caso affermativo, cambiare la posizione dell'ago. Spingere lentamente lo stantuffo della siringa per somministrare la dose richiesta. Al termine dell'iniezione, rimuovere l'ago dal sito di iniezione e attivare il meccanismo di sicurezza come mostrato di seguito.
	Passo 9 Attivare il meccanismo di sicurezza dell'ago con una sola mano in uno dei modi indicati di seguito. A. Premere la parte mobile del dispositivo di sicurezza contro una superficie rigida, ad esempio un tavolo. B. Premere con il dito indice sulla parte mobile del dispositivo di sicurezza. Ricordare di tenere sempre le dita lontane dall'ago. Il rumore di clic conferma l'attivazione corretta del meccanismo di sicurezza. Smaltire immediatamente il flaconcino e la siringa con l'ago in un contenitore per materiali taglienti o in un altro contenitore rigido chiuso per lo smaltimento.

Bambini.

L'uso del medicinale Sandostatin® LAR è controindicato nei bambini a causa della mancanza di esperienza clinica.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi limitati di sovradosaggio accidentale di Sandostatin® LAR (dose compresa tra 100 e 163 mg/mese). L'unico effetto indesiderato osservato è stato il flush. Sono stati riportati pazienti affetti da cancro che hanno ricevuto dosi di Sandostatin® LAR fino a 60 mg/mese e fino a 90 mg ogni 2 settimane. Queste dosi sono state generalmente ben tollerate. Tuttavia, sono stati osservati effetti indesiderati quali pollachiuria, affaticamento, depressione, ansia e perdita di concentrazione.

Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza del farmaco – breve descrizione

Tra gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con octreotide vi sono disturbi a carico del sistema gastrointestinale, del sistema nervoso, del fegato e della colecisti, nonché alterazioni del metabolismo e della nutrizione.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati negli studi clinici con octreotide sono stati diarrea, dolore addominale, nausea, meteorismo, cefalea, litiasi biliare, iperglicemia e stitichezza. Altri effetti indesiderati comuni sono stati vertigini, dolore locale, calcoli biliari, disfunzione della tiroide (ad esempio riduzione dei livelli di TSH, riduzione dei livelli di T4 totale e di T4 libero), evacuazioni molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

Talvolta gli effetti indesiderati gastrointestinali possono simulare un'ostruzione intestinale acuta, con distensione addominale progressiva, intenso dolore epigastrico, sensibilità e contrattura muscolare dell'area addominale.

Sebbene l'escrezione di grassi con le feci possa aumentare, non vi sono dati che indichino come un trattamento prolungato con Sandostatin® LAR possa portare a deficit nutrizionali dovuti a malassorbimento.

Molto raramente sono stati riportati casi di pancreatite acuta, insorta nelle prime ore o nei primi giorni di trattamento con Sandostatin® LAR e regredita dopo l'interruzione del farmaco. Inoltre, sono stati segnalati casi di pancreatite secondaria a litiasi biliare in pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con Sandostatin® LAR.

In pazienti con acromegalia e in quelli con sindrome da carcinoide, durante il trattamento con octreotide sono state osservate alterazioni all'ECG come allungamento dell'intervallo QT, deviazione dell'asse, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, aumento precoce dell'onda R, alterazioni non specifiche del tratto ST-T. Non è stato stabilito un nesso causale tra questi eventi e l'octreotide, poiché molti di questi pazienti presentano una patologia cardiologica di base.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati negli studi clinici con octreotide e sono elencati in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000), inclusi i singoli casi segnalati. Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati del farmaco riportati durante gli studi clinici

Alterazioni gastrointestinali Molto frequenti: diarrea, dolore addominale, nausea, costipazione, meteorismo. Frequenti: dispepsia, vomito, distensione addominale, steatorrea, evacuazioni frequenti e molli, discolorazione delle feci.

Alterazioni del sistema nervoso Molto frequenti: cefalea. Frequenti: capogiri.

Alterazioni del sistema endocrino Frequenti: ipotiroidismo, alterazioni della funzione tiroidea (ad esempio livelli ridotti di TSH, livelli ridotti di T4 totale, livelli ridotti di T4 libero).

Alterazioni del sistema epatobiliare Molto frequenti: calcolosi biliare. Frequenti: colecistite, calcoli biliari, iperbilirubinemia.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Molto frequenti: iperglicemia. Frequenti: ipoglicemia, alterata tolleranza al glucosio, anoressia. Non comuni: disidratazione.

Alterazioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione Molto frequenti: reazioni nel sito di iniezione. Frequenti: astenia.

Parametri di laboratorio Frequenti: aumento dei livelli delle transaminasi.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Frequenti: prurito, eruzioni cutanee, alopecia.

Alterazioni del sistema respiratorio Frequenti: dispnea.

Alterazioni del cuore Frequenti: bradicardia. Non comuni: tachicardia.

Studi post-marketing

Le reazioni avverse durante il periodo post-marketing sono state segnalate spontaneamente e in modo volontario; pertanto, non sempre è possibile stabilire con certezza la frequenza o il rapporto di causalità con l'assunzione del medicinale.

Reazioni avverse al medicinale segnalate in segnalazioni spontanee:

Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Trombocitopenia.

Alterazioni del sistema immunitario Anafilassi, allergia/reazioni di ipersensibilità.

Malattie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria.

Alterazioni del sistema epatobiliare Pancreatite acuta, epatite acuta senza colestasi, epatite colestasica, colestasi, ittero, ittero colestasico.

Alterazioni del sistema cardiaco Aritmie.

Indagini Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gammaglutammiltransferasi.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Vescica biliare e reazioni correlate

Gli analoghi della somatostatina possono inibire la contrattilità della colecisti e ridurre la secrezione biliare, il che può portare a patologie della colecisti o alla formazione di sedimenti. La formazione di calcoli biliari è stata riportata nel 15-30% dei soggetti trattati con Sandostatin® per via sottocutanea in studi a lungo termine. La frequenza della malattia nella popolazione generale (età compresa tra 40 e 60 anni) è compresa tra il 5 e il 20%. L'esperienza a lungo termine con Sandostatin® LAR in pazienti con acromegalia o tumori gastroenteropancreatici dimostra che il trattamento con Sandostatin® LAR non aumenta l'incidenza della formazione di calcoli biliari rispetto al trattamento con formulazioni per somministrazione sottocutanea. La formazione di calcoli biliari è generalmente asintomatica; il trattamento sintomatico dei calcoli comprende la dissoluzione nella colecisti e l'intervento chirurgico.

Disturbi gastrointestinali

In singoli casi, le reazioni avverse gastrointestinali possono simulare un'ostruzione intestinale acuta, inclusi meteorismo progressivo, dolore intenso nell'area epigastrica, dolore addominale e tensione muscolare.

È noto che con la prosecuzione del trattamento con il medicinale la frequenza delle reazioni avverse gastrointestinali diminuisce.

Reazioni di ipersensibilità e reazioni anafilattiche

Durante il periodo post-commercializzazione sono state riportate reazioni di ipersensibilità e reazioni allergiche che interessano principalmente la cute, raramente la cavità orale e le vie respiratorie. Sono stati riportati casi isolati di shock anafilattico.

Reazioni nel sito di iniezione

I pazienti trattati con Sandostatin® LAR hanno generalmente riportato le seguenti reazioni nel sito di iniezione: dolore, arrossamento, emorragia, prurito, gonfiore o indurimento; nella maggior parte dei casi non è stato necessario alcun intervento medico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sebbene l'eliminazione di grassi con le feci possa aumentare, finora non ci sono prove che il trattamento prolungato con octreotide possa portare a carenze nutrizionali a causa di malassorbimento.

Disturbi del pancreas

Sono stati riportati casi molto rari di pancreatite acuta, insorta nelle prime ore o nei primi giorni dopo la somministrazione sottocutanea di Sandostatin® e risolta dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, durante il trattamento prolungato con Sandostatin® per via sottocutanea sono stati osservati casi di pancreatite associata a calcolosi biliare.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio

La bradicardia è un effetto avverso comune durante il trattamento con analoghi della somatostatina. Studi ECG in pazienti con acromegalia e in pazienti con sindrome carcinoide durante il trattamento con il medicinale hanno mostrato: allungamento dell'intervallo QT, deviazione dell'asse elettrico cardiaco, ripolarizzazione precoce, tipo di basso voltaggio dell'ECG, spostamento della zona di transizione, onda R precoce e cambiamenti non specifici del segmento ST e dell'onda T. Poiché molti di questi pazienti soffrono di malattie cardiache, non è stato stabilito un rapporto di causalità tra lo sviluppo di questi fenomeni e l'acetato di octreotide.

Trombocitopenia

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di trombocitopenia, in particolare durante il trattamento con Sandostatin® (per via endovenosa) in pazienti con cirrosi epatica, nonché durante il trattamento con Sandostatin® LAR. Si ritiene che questo fenomeno sia transitorio e si risolva dopo l'interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto.

Scadenza. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Sandostatin® LAR può essere conservato il giorno dell’iniezione a una temperatura inferiore a 25 °C.

La sospensione deve essere preparata esclusivamente immediatamente prima dell’iniezione intramuscolare.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, Sandostatin® LAR non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezione.

Polvere sotto forma di microsfere in un flaconcino da 6 ml per iniezione in vetro incolore, chiuso con tappo di gomma grigio con rivestimento in fluorocaucciù e capsula in alluminio del sistema flip-off di colore blu scuro (per dosaggi da 10 mg), arancione (per dosaggi da 20 mg) o rosso scuro (per dosaggi da 30 mg).

Siringa preriempita con solvente da 3 ml in vetro incolore con due tappi di gomma grigi, stantuffo, pistone e capsula, un adattatore per flacone in un contenitore di plastica, un ago.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG (rilascio del lotto);
2. Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A. (rilascio del lotto).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.